Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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Papel crítico de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) en el equilibrio entre mitofagia y la biogénesis mitocondrial en la enfermedad MELAS. (Critical role of AMP-activated protein kinase in the balance between mitophagy and mitochondrial biogenesis in MELAS disease.)

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Juan Garrido-Maravera, Marina Villanueva Paza, Mario D. Cordero, Juan Bautista-Lorite, Manuel Oropesa-Ávila, Mario de la Mata, Ana Delgado Pavóna, Isabel de Lavera, Elizabet Alcocer-Gómeza,  Fernando Galán, Patricia Ybot González, David Cotán, Sandra Jackson, José A. Sánchez-Alcázar.

Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease

Volume 1852, Issue 11, November 2015, Pages 2535–2553

 

Abstract

MELAS syndrome is a mitochondrial disorder that is caused mainly by the m.3243A > G mutation in mitochondrial DNA. Here, we report on how the severity of pathophysiological alterations is differently expressed in fibroblasts derived from patients with MELAS disease. We evaluated mitophagy activation and mitochondrial biogenesis which are the main mechanisms regulating the degradation and genesis of mitochondrial mass in MELAS fibroblasts and transmitochondrial cybrids. Our results suggest a critical balance between mitophagy and mitochondrial biogenesis which leads to the expression of different degrees of pathological severity among MELAS fibroblast cell lines according to their heteroplasmy load and the activation of AMP-activated protein kinase (AMPK). AMPK-activators such as 5-aminoimidazole-4-carboxamide 1-β-D-ribofuranoside (AICAR) or coenzyme Q10 (CoQ) increased peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PGC-1α) nuclear translocation, mitochondrial biogenesis, antioxidant enzyme system response, autophagic flux and improved pathophysiological alterations in MELAS fibroblasts with the most severe phenotype. Our findings support the hypothesis that mitochondrial biogenesis, increased antioxidant response and autophagy clearance serve as compensatory mechanisms in response to mitophagic degradation of dysfunctional mitochondria and point out that AMPK is an important player in this balance.

TRADUCCION

Síndrome de MELAS es un trastorno mitocondrial que es causado principalmente por la mutación m.3243A> G en el ADN mitocondrial. Aquí, se presenta en la forma en que la gravedad de las alteraciones fisiopatológicas se expresan de forma diferente en los fibroblastos procedentes de pacientes con enfermedad MELAS. Se evaluó la activación mitofagica y la biogénesis mitocondrial, que son los principales mecanismos que regulan la degradación y la génesis de la masa mitocondrial en fibroblastos MELAS y cíbridos transmitochondriales.

Nuestros resultados sugieren un equilibrio crítico entre mitofagia y la biogénesis mitocondrial que conduce a la expresión de diferentes grados de gravedad patológica entre líneas celulares de fibroblastos MELAS de acuerdo con su carga de heteroplasmia y la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). AMPK-activadores tales como 5-aminoimidazol-4-carboxamida 1-β-D-ribofuranósido (AICAR) o la coenzima Q10 (CoQ) aumentó el receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PGC-1α) translocación nuclear, la biogénesis mitocondrial, la respuesta del sistema enzima antioxidante , el flujo de autofagia y la mejora de las alteraciones fisiopatológicas en fibroblastos MELAS con el fenotipo más grave.

Nuestros resultados apoyan la hipótesis de que la biogénesis mitocondrial, la respuesta antioxidante aumentada y el aclaramiento autofágico sirven como mecanismos de compensación en respuesta a la degradación mitofágica de las mitocondrias disfuncionales y señalan que la AMPK juega un papel importante en este equilibrio.