MUTACIONES AL AZAR: LA TERCERA FUENTE DE MUTACIONES EN EL CÁNCER
Es conocido por estudios de grandes poblaciones, que el cáncer a menudo afecta a las personas que siguen todas las reglas de una vida saludable – es decir no fumador, dieta y peso saludable, poca o ninguna exposición a carcinógenos conocidos – y no tienen antecedentes familiares de la enfermedad.
¿Entonces el medio ambiente y la herencia no son suficientes para explicar el CÁNCER?
Aquí es donde entran los errores aleatorios durante la replicación del ADN.
ERRORES DE REPLICACIÓN (R) Y REPARACIÓN DEL ADN
La replicación del ADN.
· Considere el innumerable número de veces que sus células se dividen para hacerte lo que eres, no sólo durante el desarrollo, sino incluso ahora, como un adulto maduro.
· Luego, considere que cada vez que una célula humana se divide y su ADN se reproduce, tiene que copiar y transmitir exactamente la misma secuencia de 3 mil millones de nucleótidos a sus células hijas.
· Finalmente, considere el hecho de que en la vida, nada es perfecto. Mientras que la mayoría del ADN se replica con bastante fidelidad, los errores ocurren.
Reparación de los errores.
Y para reparar esos errores existen varios procesos de reparación del ADN.
· Estos reconocen imperfecciones estructurales entre los nucleótidos mal emparejados, cortando los equivocados y colocando los correctos en su lugar.
· Pero algunos errores de replicación después de una reparación fallida, siguen apareciendo y se convierten en mutaciones permanentes después de la siguiente división celular.
· Esto se debe a que una vez que se establecen tales errores, la célula ya no los reconoce como errores, y pueden ser transmitidas de una generación celular a la siguiente y conducir al CÁNCER
Por supuesto, no todas las mutaciones son "malas".
Pero, debido a que muchas mutaciones pueden causar cáncer, la reparación del ADN es obviamente una propiedad crucialmente importante de las células del cuerpo humano.
Sin embargo, demasiado de lo bueno puede ser peligroso.
· Si la reparación del ADN fuera perfecta y no se hubieran acumulado mutaciones, no habría variación genética, y esta variación serviría como materia prima para la evolución.
· El cuerpo humano ha desarrollado así los medios para reparar su ADN eficientemente pero no demasiado eficientemente, dejando suficiente variabilidad genética para que la evolución continúe.
Pray, L. (2008) DNA Replication and Causes of Mutation. Nature Education 1(1):214
EL AZAR COMO CAUSA PRINCIPAL DEL CÁNCER
Hasta hace dos años, los expertos en oncología defendían con unanimidad que las mutaciones responsables del cáncer en humanos procedían de dos fuentes principales:
· la herencia
· y el medio ambiente.
Sin embargo, en 2015 un estudio publicado en Science por Cristian Tomasetti y Bert Vogelstein puso en la palestra una tercera fuente: EL AZAR.
Los controvertidos resultados fueron ampliamente rechazados por la comunidad científica, ya que no incluían cánceres como el de mama o próstata y reflejaban solamente la incidencia en Estados Unidos.
Recientemente en 2017, los mismos investigadores -Tomasetti y Vogelstein - de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore, en Estados Unidos, han vuelto a publicar- en la revista médica Science 2017- con hallazgos similares. Evaluaron la incidencia de cáncer en 69 países, representando una variedad de entornos distribuidos en todo el mundo y representando 4.800 millones de personas (dos tercios de la población mundial
Se estudió la relación entre el número de divisiones de células madre normales y el riesgo de 17 tipos de cáncer en 69 países en todo el mundo.
Los datos revelaron una fuerte correlación (mediana = 0,80) entre la incidencia de cáncer y las divisiones de células madre normales en todos los países, independientemente de su entorno.
El papel principal de las mutaciones en la replicación del ADN (R) en la etiología del cáncer fue apoyado por un enfoque independiente, basado únicamente en la secuenciación del genoma del cáncer y los datos epidemiológicos, lo que sugiere que las mutaciones en la replicación del ADN (R) son responsables de dos tercios de las mutaciones en los cánceres humanos
Se ha documentado ampliamente que aproximadamente tres mutaciones ocurren cada vez que una célula madre humana normal se divide.
· Por lo tanto, inferimos que las causas de raíz de la correlación entre las divisiones de células madre y la incidencia de cáncer fueron las mutaciones del gen conductor que aleatoriamente resulta de estas divisiones.
En los cánceres que se asocian menos fuertemente con factores ambientales, como los del páncreas, cerebro, hueso o próstata, la mayoría de las mutaciones son atribuibles a los errores en la replicación del ADN (R).
Estos resultados abordan explícita y cuantitativamente la diferencia entre la etiología del cáncer y la prevención del cáncer.
Estos conceptos no son equivalentes.
Un cáncer en el que el 50% de las mutaciones son debidas a mutaciones en la replicación del ADN (R) todavía puede prevenirse.
· La razón de esto es que generalmente requiere más de una mutación para desarrollar la enfermedad.
· Un cáncer que requiere dos mutaciones es todavía evitable si una de las mutaciones se debía a los errores en la replicación del ADN (R) y la otra debido a un factor ambiental evitable.
Existen al menos cuatro fuentes de mutaciones en la replicación del ADN (R) en las células normales:
· efectos cuánticos en el emparejamiento de bases,
· errores cometidos por polimerasas,
· desaminación hidrolítica de bases
· y daño por especies de oxígeno reactivo producidas endógenamente u otros metabolitos.
o El último de estos podría teóricamente ser reducido por la administración de fármacos antioxidantes .
Los efectos de los cuatro podrían, en principio, reducirse introduciendo genes de reparación más eficientes en los núcleos de las células somáticas o mediante otros medios creativos.
PREVENCIÓN
Como resultado del envejecimiento de la población humana, el cáncer es hoy la causa más común de muerte en el mundo.
La prevención primaria es la mejor manera de reducir las muertes por cáncer.
El reconocimiento de un tercer factor - los errores en la replicación del ADN (R) - que contribuye a las mutaciones de cáncer no disminuye la importancia de la prevención primaria, pero enfatiza que no todos los cánceres pueden prevenirse evitando factores de riesgo ambiental
Afortunadamente, la prevención primaria no es el único tipo de prevención que existe o puede mejorar en el futuro.
La prevención secundaria, es decir, la detección temprana y la intervención, también pueden salvar vidas.
· Para los cánceres en los que todas las mutaciones son el resultado de R, la prevención secundaria es la única opción.
Cristian Tomasetti, Lu Li, Bert Vogelstein. Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science 2017; 355: . 1330-1334
¿QUÉ APORTAN ESTOS NUEVOS DATOS?
1. Las mutaciones por errores en la replicación del ADN (R) son responsables de dos tercios de las mutaciones en los cánceres humanos.
2. Pero algunos errores de replicación después de una reparación fallida, siguen apareciendo y se convierten en mutaciones permanentes después de la siguiente división celular.
3. Esto se debe a que una vez que se establecen tales errores, la célula ya no los reconoce como errores, y pueden ser transmitidas de una generación celular a la siguiente y conducir al CÁNCER
4. En los cánceres que se asocian menos fuertemente con factores ambientales, como los del páncreas, cerebro, hueso o próstata, la mayoría de las mutaciones son atribuibles a mutaciones en la replicación del ADN (R).
5. El reconocimiento de un tercer factor - los errores en la replicación del ADN (R) - que contribuye a las mutaciones del cáncer no disminuye la importancia de la prevención primaria, pero enfatiza que no todos los cánceres pueden prevenirse evitando factores de riesgo ambiental
6. Para los cánceres en los que todas las mutaciones son el resultado de los errores en la replicación del ADN (R), la prevención secundaria es la única opción.
a. La prevención secundaria, es decir, la detección temprana y la intervención, también pueden salvar vidas.
TRADUCCIÓN, RESUMEN Y COMENTARIOS
PROF. DR. FERNANDO GALAN