FALLO DE LOS ENSAYOS CLINICOS BASADOS EN NUEVOS FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA AMILODE BETA (Aβ) EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad neurodegenerativa que ocasiona demencia progresiva.
Se caracteriza por cambios neuropatológicos que incluyen ovillos neurofibrilares intraneuronales y placas neuríticas extracelulares.
El componente predominante de las placas es el péptido amiloide-beta (Aβ). Hoy en día se piensa que la producción de Aß aberrante es un componente temprano en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.
La acumulación de amiloide comienza probablemente muchos años antes del inicio de los síntomas.
DIAGNÓSTICO DE LE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
El patrón oro para el diagnóstico de Alzheimer es el examen neuropatológico del cerebro post-mortem (después de muerto), incluyendo la detección de depósitos de proteína Aβ y tau mediante métodos inmunohistoquímicos
Sin embargo, hasta la fecha, la mayoría de los métodos sofisticados para el diagnóstico de Alzheimer aún no son lo suficientemente precisos, son costosos y el acceso está limitado a ciertos grupos de pacientes, de ahí que continúe la búsqueda de nuevos enfoques metodológicos
APROXIMACIÓN AL DIAGNÓSTICO POR TÉCNICAS DE IMAGEN
· LA TAC puede mostrar la atrofia del hipocampo que está altamente asociada con la enfermedad de Alzheimer, pero la especificidad no está bien establecida. Sensibilidad del 81% y una especificidad ≈ 67%
· LA RM en pacientes con enfermedad de Alzheimer y demencia moderada, los volúmenes del hipocampo permitieron una clasificación correcta en el 85% de los pacientes. En pacientes con enfermedad de Alzheimer y demencia leve, la sensibilidad fue del 77% y la especificidad del 80%
· Los estudios de escaneo SPECT que muestran diferencias entre pacientes con enfermedad de Alzheimer y personas normales revelan sensibilidades y especificidades elevadas del 80-90%.
o Y la hipoperfusión bilateral temporo-parietal muestran un valor predictivo positivo del 82% para la enfermedad de Alzheimer
· La FDG-PET en Alzheimer tiene una sensibilidad del 94% y una especificidad del 73%.
o También se puede utilizar para predecir correctamente un curso progresivo de demencia con una sensibilidad del 91% y un curso no progresivo con una especificidad del 75%
Los esfuerzos para desarrollar un ligando específico para las placas de Aß pueden mejorar aún más la sensibilidad de la exploración de PET para el diagnóstico precoz de la enfermedad de Alzheimer:
· Florbetapir F-18 (AMYViD) fue aprobado por la FDA en abril de 2012 como un agente de diagnóstico por imágenes. Está indicado para la obtención de imágenes cerebrales PET de placas neuriticas beta-amiloides en adultos
· En octubre de 2013, la FDA aprobó la inyección de Flutemetamol F18 (Vizamyl), para el uso en imágenes cerebrales de PET en adultos sometidos a evaluación para la enfermedad de Alzheimer y la demencia.
o El flutemetamol F18 se adhiere a la beta-amiloide en el cerebro y produce una imagen de PET que puede usarse para evaluar su presencia.
· Un tercer agente, el florbetaben F-18 (Neuraceq), fue aprobado por la FDA en marzo de 2014
ENSAYOS CLINICOS FALLIDOS CON FÁRMACOS INHIBIDORES DE LA AMILODE BETA (Aβ) EN 2016 Y 2017
LILLY “SOLANEZUMAB”
Solanezumab es un anticuerpo IgG1 monoclonal humanizado dirigido contra el péptido amiloide-beta (Aβ). Reconoce monómero soluble, no fibrilar que limpia las proteínas amiloides de la sangre y el líquido cefalorraquídeo. Las proteínas pueden pasar a formar placas en el cerebro.
La razón terapéutica es que puede ejercer un beneficio al secuestrar y eliminar pequeñas especies solubles de Aβ que son directamente tóxicas para la función sináptica.
Lilly en 2016 detuvo su propia fase prodrómica III para solanezumab después de concluir que no había ninguna razón lógica para creer que podría tener éxito después de que el estudio en pacientes con una forma leve de la enfermedad de perder la memoria terminó en desastre.
MERCK “VERUBECESTAT”
Es un inhibidor de beta-secretasa (BACE ) y así la capacidad de esta enzima para fabricar la amiloide-beta (Aβ).
Merck anunció en 2017 el fracaso de verubecestat como inhibidor de la amiloide-beta (Aβ) en el Alzheimer leve a moderado después de que el comité externo de evaluación, concluyó que no tenía ninguna posibilidad de éxito
¿QUÉ NOS QUEDA?
Los tratamientos sintomáticos que ya teníamos.
Los inhibidores de la colinesterasa y la memantina que han demostrado suficiente seguridad y eficacia.
Estos agentes son tratamientos sintomáticos, mejorando temporalmente la memoria y los problemas de pensamiento, y su efecto clínico es modesto.
No tratan la causa subyacente de la Enfermedad de Alzheimer y no ralentizan la evolución.
PROF. DR. FERNANDO GALAN