Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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NUEVAS TERAPIA GÉNICAS INNOVADORAS PARA LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL.

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Uno de cada 11.000 bebés nace con ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (AME) - también conocida como enfermedad de Werdnig-Hoffman-, y el 60% tienen el tipo 1.

La ATROFIA MUSCULAR ESPINAL es una de las enfermedades neuromusculares hereditarias más comunes, es un trastorno degenerativo de la neurona motora que conduce a la atrofia muscular y la insuficiencia respiratoria.

• Pierden lentamente la capacidad de mover sus brazos y piernas. Aquellos con la forma más severa, SMA tipo 1, finalmente pierden la capacidad de respirar por sí solos y rara vez sobreviven más allá de los 2 años de edad.

Los bebés con AME nacen sin el gen que promueve la producción de proteína de neurona motora de supervivencia (SMN).

Sin esta proteína, las células nerviosas en la médula espinal y el tallo cerebral dejan de funcionar y comienzan a desaparecer

Dos nuevos tratamientos innovadores para la atrofia muscular espinal (AME) tipo 1 han demostrado ser altamente efectivos en ensayos clínicos.

"Terapia de reemplazo génico de dosis única para la atrofia muscular espinal", en bebés con AME tipo 1 tratados con AVXS-101 en un estudio de Fase 1.

15 pacientes con AME 1 recibieron una dosis única de intravenosa de adenovirus asociado al serotipo del virus 9, que lleva ADN complementario de la proteína de neurona motora de supervivencia SMN que codificando la proteína SMN que falta.

El tratamiento es seguro, que era el objetivo principal de la prueba.

Pero también mostraron que los 15 pacientes estaban vivos sin la necesidad de ventilación mecánica permanente, a los 20 meses de edad.

El virus, aunque inofensivo, desencadena una respuesta inmune que puede evitar una segunda ronda de tratamiento si los efectos comienzan a disminuir a medida que el niño crece.

En este momento, los investigadores aún no saben si es posible una segunda ronda.

"Nusinersen versus Control en la atrofia muscular espinal de inicio infantil"

Nusinersen es un fármaco oligonucleotídico antisentido que modifica el empalme de ARN pre-mensajero del gen SMN2 y, por lo tanto, promueve el aumento de la producción de proteína SMN de longitud completa.

SPINRAZA® (nusinersen) se probó en 80 bebés en 31 hospitales como parte de un ensayo de fase III, antes de su aprobación en 2016.

El fármaco se dirige al gen SMN2, un gen de reserva para el gen SMN1 que falta en estos bebés. Se inyecta en el líquido de la médula espinal. Los pacientes se someten a cuatro "dosis de carga" a través de punciones lumbares dentro de los primeros dos meses, y reciben dosis de mantenimiento cada cuatro meses.

• La proteína de tamaño completo fabricada a partir del gen SMN2 es idéntica a la proteína elaborada a partir de un gen similar llamado SMN1; sin embargo, se produce mucho menos proteína SMN de tamaño completo a partir del gen SMN2, en comparación con el gen SMN1

Demostró que el 41% de los niños tratados con Spinraza habían alcanzado mejoras del desarrollo motor en un análisis interino de seis meses. Ninguno en el grupo de control lo hizo

Esa información, revelada por primera vez en 2016, dio lugar a que la prueba se suspendiera temprano, lo que permitió que los bebés del grupo de control recibieran el tratamiento con Spinraza en un estudio abierto.

También resultó en una aprobación rápida de Spinraza en los EE. UU. sólo cuatro meses después, seguida de la aprobación europea en 2017.

Un análisis final elevó al 51% que alcanzaron mejoras motoras, mientras que aquellos en el tratamiento simulado se mantuvieron en 0%.

El riesgo de muerte fue un 63% menor en el grupo SPINRAZA® (nusinersen) en comparación con el grupo control

Un posible problema es que Spinraza se administra en el canal espinal, lo que significa que los tejidos fuera del cerebro y la médula espinal no se exponen al tratamiento.

A pesar de su nombre, SMN (abreviatura de neurona motora de supervivencia) no es una proteína exclusiva de las neuronas motoras. Existe en otros órganos y tejidos, como el músculo.

Y puede ser que necesite exposición sistémica, particularmente en el músculo

La terapia génica, si se demuestra que es efectiva y aprobada, podría combinarse con Spinraza. Pero dado el alto costo de estos tratamientos, puede no ser factible para las autoridades sanitarias o las aseguradoras cubrir ambos.

Ni el fármaco Spinraza, ni la terapia génica son una cura para la ATROFIA MUSCULAR ESPINAL tipo 1, por ahora.

CONCLUSIONES

1. La ATROFIA MUSCULAR ESPINAL es una enfermedad neuromuscular hereditaria y el 60% es del tipo 1, que rara vez sobreviven más allá de los 2 años   de edad.

2. Actualmente no tiene cura, pero 2 ensayos clínicos recientes han abierto una esperanza con una supervivencia más prolongada, y una mejor función motora.

3. Pero ni la Terapia de reemplazo génico intravenosa, ni la inyección intratecal de un oligonucleotídico antisentido que modifica el empalme de ARN pre-mensajero del gen SMN2, curan la enfermedad, por ahora.

REFERENCIAS

Jerry R. Mendell et al. Single-Dose Gene-Replacement Therapy for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med 2017; 377:1713-1722

Richard S. Finkel et al. Nusinersen versus Sham Control in Infantile-Onset Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med 2017; 377:1723-1732

Ans T. van der Ploeg. The Dilemma of Two Innovative Therapies for Spinal Muscular Atrophy. N Engl J Med 2017; 377:1786-1787

TRADUCCIÓN, RESUMEN Y COMENTARIOS

PROF. DR. GALAN