Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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EN PACIENTES CON MIGRAÑA Y DEFICIENCIA DE RIBOFLAVINA (VITAMINA B2) EL SUPLEMENTO DE 200 a 400 mg/ día FUE EFCAZ EN EL 81% LIBRES DE MIGRAÑA A LOS 2 AÑOS.

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Es  ampliamente reconocido en la literatura el vínculo entre la riboflavina y la migraña.

La riboflavina disminuyó la frecuencia de los ataques de dolor de cabeza y su duración en ensayos aleatorizados y controlados.

La terapia basada en riboflavina es considerada efectiva o posiblemente efectiva en varios niveles de recomendación por varias instituciones, incluidas la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Estadounidense de Dolor de Cabeza. Evidencia de nivel B.

 Un estudio reciente en 42 pacientes (84% mujeres; edad media, 35,5 años) con migraña cuyos niveles de riboflavina en suero estaban en el rango deficiente. La cohorte incluyó pacientes que experimentaron migraña con aura y sin aura, así como otros pacientes con migraña crónica.

Todos los pacientes experimentaron al menos una reducción del 50% en la frecuencia y gravedad de la migraña después del tratamiento con riboflavina. Además, el 81% de los participantes estaban libres de migraña a los 2 años.

RELACIÓN ENTRE LA MIGRAÑA Y LAS MITOCONDRIAS

La riboflavina mejora la disfunción mitocondrial y protege contra el estrés oxidativo.

Aproximadamente hay una frecuencia tres veces mayor de prevalencia de migraña en mujeres que en hombres,  sugiriendo una forma ligada al cromosoma X de esta enfermedad, o a la transmisión mitocondrial, o a ambas. Sin embargo, si los cambios en las mitocondrias pueden contribuir a la patogénesis de la migraña, no solo el ADNmt, sino también los genes nucleares que codifican los componentes mitocondriales y regulan sus funciones, pueden desempeñar un papel

La disfunción mitocondrial puede estar asociada con un aumento de la excitabilidad neuronal que resulta en una mayor susceptibilidad a la migraña. Cualquier deterioro mitocondrial en el cerebro probablemente conduce a un déficit en la energía mitocondrial, que a su vez puede ser un desencadenante de migraña. Algunos resultados positivos sobre la influencia de una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos (cetogénica) en el curso de la migraña y la epilepsia parecen respaldar esta suposición, porque dicha dieta estimula el metabolismo mitocondrial.

La observación de la acción protectora de la riboflavina y la coenzima Q10 proporciona un apoyo adicional, ya que ambos mejoran la función del sistema de transporte de electrones mitocondriales (ETS, cadena respiratoria) contra la migraña.

La riboflavina (vitamina B2) pertenece a las vitaminas del complejo B que desempeñan un papel importante como coenzimas en muchas reacciones enzimáticas de flavoproteína. Se presenta en dos formas activas, el mononucleótido de flavina (FMN) y el dinucleótido de adenina de flavina (FAD), que son importantes para los procesos mitocondriales vitales, incluido el metabolismo de aminoácidos, purinas y ácidos grasos, así como la reacción redox. Y se ha demostrado que el suplemento de riboflavina mejora el cuadro clínico de varias enfermedades mitocondriales, incluidas las miopatías asociadas a déficit de complejos I y II.

La deficiencia de riboflavina es más común en los países en desarrollo de Asia y África. Los adultos mayores, pacientes alcohólicos y las mujeres que toman píldoras anticonceptivas tienen más probabilidades de sufrir deficiencia de riboflavina, ya que el cuerpo no puede absorber mucha riboflavina cuando toma píldoras anticonceptivas.

La deficiencia de energía es especialmente importante en los músculos y el tejido neural, particularmente cuando se combina con otro estrés, y contribuye a muchos síntomas de miopatías mitocondriales.

  • Tales miopatías asociadas con trastornos neurológicos se denominan encefalomiopatías mitocondriales.

Varios síntomas neurológicos ocurren también en la migraña, incluidos dolores de cabeza, discapacidad auditiva y convulsiones. Por lo tanto, algunas encefalomiopatías mitocondriales y la migraña pueden compartir vías similares de patogénesis, por lo que es razonable buscar antecedentes genéticos de la migraña en el ADNmt.

Además, esta asociación permite especular sobre la conexión entre la migraña y los cambios epigenéticos, que se informan para los trastornos comórbidos de la migraña.

El sistema de transporte de electrones (ETS) – o también llamado cadena respiratoria mitocondrial - está constituido por complejos codificados por el ADN  mitocondrial y nuclear, y proporciona energía para toda la célula. Sin embargo, incluso el ETS que funciona normalmente produce especies reactivas de oxígeno (ROS) y su mal funcionamiento aumenta el nivel de ROS. La importancia y la función de las mitocondrias no deben limitarse a la producción de energía, ya que también desempeña un papel importante en la homeostasis del calcio, en la termogénesis, en la vía intrínseca de la apoptosis, en la transducción de señales y  otros fenómenos.

LA EPIGENÉTICA DEL  ADN MITOCONDRIAL Y SU POTENCIAL EN LA MIGRAÑA

La epigenética trata de los mecanismos de regulación de la expresión génica, que no están directamente asociados con cambios en las secuencias de ADN.

Dos mecanismos epigenéticos principales están relacionados con la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y la regulación del ARN.

Se pueden considerar dos aspectos de la regulación epigenética en la fisiopatología de la migraña.

  1. Uno está relacionado con cambios transitorios en el perfil epigenético, que pueden dar lugar a cambios en el fenotipo.
  2. El otro está asociado con tales cambios en el patrón epigenético, que se perpetúan de una generación a la siguiente y contribuyen a los casos familiares de la enfermedad.

La conversación cruzada entre mitocondrias y núcleos también se puede expresar por los cambios en el perfil epigenético nuclear reflejados en el funcionamiento de las mitocondrias, lo que a su vez da como resultado cambios globales en todo el organismo, como en el caso de la extensión de la vida útil mitocondrial dependiente de estrés.

Las enfermedades mitocondriales complejas no pueden relacionarse exclusivamente con ADNmt, ya que están asociadas con proteínas mitocondriales codificadas por genes nucleares. Por lo tanto, se debe realizar un análisis genómico complejo que incluya componentes mitocondriales y nucleares del genoma humano en la investigación sobre la patogénesis de estas enfermedades.

La variación mitocondrial debe estudiarse en estudios de pedigrí de grandes familias para encontrar una correlación entre la mutación de ADNmt y la migraña para identificar eventualmente las variantes causales verdaderas. Además, estos estudios también deberían incluir la variabilidad en genes nucleares relevantes.

Actualmente, la base de datos de proteínas mitocondriales humanas MitoProteome enumera 3.625 proteínas, incluidas las isoformas y las variantes de ensamblaje, que pueden asignarse a las mitocondrias

La conversación cruzada bidireccional entre el ADN nuclear y el mitocondrial es esencial para la homeostasis celular y su funcionamiento adecuado. Las mitocondrias dependen de la contribución nuclear para gran parte de su funcionalidad, pero recientemente se ha reconocido que sus actividades controlan la expresión de genes nucleares y la función celular de muchas maneras diferentes.

Los mecanismos epigenéticos, que sintonizan la expresión génica en respuesta a estímulos ambientales, son eventos reguladores clave en las interacciones mitocondriales y nucleares. Los hallazgos emergentes indican que los factores epigenéticos pueden ser objetivos o instrumentos de diálogo cruzado mitocondrial-nuclear.

CONCLUSIONES

  1. La terapia basada en riboflavina es considerada efectiva o posiblemente efectiva en varios niveles de recomendación por varias instituciones, incluidas la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Estadounidense de Dolor de Cabeza. Evidencia de nivel B.
  2. Aquí se destaca la alta eficacia del suplemento oral 200-400 mg/día de riboflavina , en pacientes con migraña asociada de deficiencia de riboflavina. Es aconsejable en pacientes con migraña realizar una cuantificación de vitamina B2 en sangre.
  3. Las mujeres que toman píldoras anticonceptivas tienen más probabilidades de sufrir deficiencia de riboflavina, ya que el cuerpo no puede absorber mucha riboflavina cuando toma píldoras anticonceptivas.
  4. Cualquier deterioro mitocondrial en el cerebro probablemente conduce a un déficit en la energía mitocondrial, que a su vez puede ser un desencadenante de migraña. La riboflavina mejora la disfunción mitocondrial y protege contra el estrés oxidativo.
  5. La evaluación de la importancia del genoma mitocondrial / epigenoma en la fisiopatología de la migraña requiere nuevos métodos y enfoques.

REFERENCIAS

  1. Achari M , Escamilla‐Ocana C, Talieh‐Amjadi N.Riboflavin and Micronutrient Deficiencies in Patients with Migraine. A Case Series with Documented Blood Levels and Response to Treatment of Nutritional Deficiencies. American Headache Society (AHS) Annual Meeting 2019: Abstract P42. Presented July 12, 2019.
  2. Fila M, Pawłowska E, Blasiak J. Mitochondria in migraine pathophysiology - does epigenetics play a role?. Arch Med Sci. 2019 ;15:944-956. doi: 10.5114/aoms.2019.8606

PROF. DR. FERNANDO GALÁN