Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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MITOCONDRIAS CIRCULAN LIBRES EN LA SANGRE Y SON RESPIRATORIAMENTE COMPETENTES. 2020

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¿La sangre que creíamos conocer tan bien contiene elementos que habían sido indetectables hasta ahora? La respuesta es sí, según un equipo de investigadores de Inserm, la Université de Montpellier y el Montpellier Cancer Institute (ICM) que trabajan en el Montpellier Cancer Research Institute (IRCM), que ha revelado la presencia de mitocondrias funcionales completas en la circulación sanguínea. Estos orgánulos que son responsables de la respiración celular hasta ahora solo se habían encontrado fuera de las células en casos muy específicos. Los hallazgos del equipo, publicados en The FASEB Journal, profundizarán nuestro conocimiento de la fisiología y abrirán nuevas vías para el tratamiento.

Las mitocondrias son orgánulos que se encuentran en las células eucariotas. Un lugar de respiración celular, son las "baterías" de las células y juegan un papel importante en el metabolismo energético y la comunicación intercelular.

El ADN mitocondrial humano (ADNmt) es bicatenario, circular y relativamente pequeño: a 16,6 kbp, el ADNmt humano está compuesto por 37 genes que codifican dos rRNAs, 22 tRNAs y 13 polipéptidos, todos los cuales son componentes de los complejos enzimáticos OXPHOS

Debido a que probablemente se originaron a partir de ancestros procariotas, las mitocondrias son en gran medida autosuficientes: son capaces de mantener, transcribir y traducir ADNmt de forma interna e independiente

El número de copias de ADNmt se considera una medida indirecta de la función mitocondrial y su cuantificación en sangre periférica, refleja principalmente el número de copias de ADNmt en leucocitos y plaquetas

Su particularidad es poseer su propio genoma, transmitido únicamente por la madre y separado del ADN contenido en el núcleo. Las mitocondrias a veces se pueden observar fuera de las células en forma de fragmentos encapsulados dentro de las microvesículas. Bajo ciertas condiciones muy específicas, las plaquetas también son capaces de liberar mitocondrias intactas en el espacio extracelular.

Los investigadores utilizaron hallazgos previos que mostraron que el plasma de una persona sana contiene hasta 50,000 veces más ADN mitocondrial que el ADN nuclear. Ellos plantearon la hipótesis de que para que fuera detectable y cuantificable en la sangre de esta manera, el ADN mitocondrial tenía que estar protegido por una estructura de suficiente estabilidad. Para identificar dicha estructura, se analizaron muestras de plasma de alrededor de 100 personas sanas. Este análisis reveló la presencia en la circulación sanguínea de estructuras altamente estables que contienen genomas mitocondriales completos. Tras el examen de su tamaño y densidad, así como la integridad de su ADN mitocondrial, estas estructuras observadas mediante microscopía electrónica (hasta 3,7 millones por ml de plasma) se revelaron como mitocondrias intactas y funcionales.

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Microscopía electrónica. Mitocondrias extracelulares funcionales observadas en la circulación sanguínea.

Durante el período de investigación de siete años, los científicos utilizaron tantos enfoques técnicos y metodológicos como sea posible para validar esta presencia de mitocondrias extracelulares circulantes en la sangre. "Cuando consideramos la gran cantidad de mitocondrias extracelulares que se encuentran en la sangre, tenemos que preguntarnos por qué tal descubrimiento no se había hecho antes", señala Thierry. "Nuestro equipo ha acumulado experiencia en la detección específica y sensible del ADN en la sangre, trabajando en la fragmentación del ADN extracelular derivado de las mitocondrias en particular", agrega.

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A. Vista esquemática adaptada de la estrategia de amplificación por PCR de largo alcance (LR) para probar la integridad del genoma mitocondrial. Los amplicones superpuestos amplifican todo el genoma mitocondrial mediante el uso de las dos secuencias htm1 y htm2 o las tres secuencias mito1, mito2 y mito3.

B. El análisis de productos de PCR en un gel de agarosa al 0,8% revela los amplicones esperados en el pellet de 16 000 g (16 gP) de los medios de cultivo celular y del plasma, lo que demuestra la presencia de un genoma mitocondrial completo.

¿Cuál es el papel de estas mitocondrias extracelulares?

La respuesta a eso podría estar vinculada a la estructura del ADN mitocondrial, similar a la del ADN bacteriano, lo que le da la capacidad de inducir respuestas inmunes e inflamatorias. Con base en esta observación, los investigadores plantean la hipótesis de que estas mitocondrias circulantes podrían estar implicadas en muchos procesos fisiológicos y / o patológicos que requieren comunicación entre las células (como los mecanismos de inflamación). De hecho, estudios recientes han demostrado la capacidad de ciertas células para transferir mitocondrias entre ellas, como las células madre con células dañadas. "Las mitocondrias extracelulares podrían realizar diversas tareas como mensajeras para todo el cuerpo", especifica Thierry. Además de su importancia para nuestro conocimiento de fisiología, este descubrimiento podría conducir a mejoras en el diagnóstico, monitoreo y tratamiento de ciertas enfermedades. De hecho, el equipo de investigación ahora dedica su atención a evaluar las mitocondrias extracelulares como biomarcadores en el diagnóstico prenatal no invasivo y el cáncer.

Fuente: Inserm (Instituto Nacional de la Salud y la Investigación Médica). Instituto Nacional Francés de Investigación en Salud y Medicina.

CONCLUSIONES

La presencia de mitocondrias libres en la circulación sanguínea pasó desapercibida en el estado fisiológico normal. Esto podría explicarse por la alta dilución de estas mitocondrias en el plasma.

Han sido observados  genomas mitocondriales completos intactos en la fracción de ADN libre de células en personas sanas y pacientes con enfermedad mitocondrial.

¿Cuál es el papel de estas mitocondrias extracelulares? estas mitocondrias circulantes podrían estar implicadas en muchos procesos fisiológicos y / o patológicos que requieren comunicación entre las células

Este descubrimiento podría conducir a mejoras en el diagnóstico, monitoreo y tratamiento de ciertas enfermedades.

REFERENCIAS

Al Amir Dache Z, Otandault A, Tanos R, Pastor B, Meddeb R, Sanchez C, Arena G, Lasorsa L, Bennett A, Grange T, El Messaoudi S, Mazard T, Prevostel C, Thierry AR. Blood contains circulating cell-free respiratory competent mitochondria. FASEB J. 2020 . doi: 10.1096/fj.201901917RR. [Epub ahead of print]

Newell C, Hume S, Greenway SC, Podemski L, Shearer J, Khan A. Plasma‐derived cell‐free mitochondrial DNA: a novel non‐invasive methodology to identify mitochondrial DNA haplogroups in humans. Mol Genet Metab. 2018;125:332‐337.

TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALAN