Debido a la heterogeneidad en las manifestaciones de la enfermedad mitocondrial, los efectos reportados de un agente farmacológico en un paciente individual, no representan automáticamente a todos los pacientes mitocondriales.

El consenso se basó en una revisión de la literatura y la experiencia clínica de pediatras, internistas y neurólogos con experiencia en el tratamiento de pacientes afectados. Los resultados de este taller de Delphi se utilizaron para desarrollar una guía para los médicos que recetan medicamentos para pacientes con enfermedades mitocondriales

¿Qué es esta lista?

Esta es una lista de medicamentos que deben evitarse o usarse con precaución en personas afectadas por una enfermedad mitocondrial primaria. Los pacientes sospechosos de tener una enfermedad mitocondrial primaria, pero en quienes el diagnóstico aún no ha sido confirmado por los médicos, también pueden consultar esta lista. La lista fue compilada por un grupo de expertos en enfermedades mitocondriales (médicos, farmacéuticos y científicos), después de una cuidadosa consideración y consulta.

¿Qué es una enfermedad mitocondrial primaria?

Este es un trastorno genético que afecta la función de las mitocondrias. Son un grupo de trastornos metabólicos hereditarios que pueden presentarse a cualquier edad y, a menudo, presentan afectación multisistémica. La prevalencia se estima conservadoramente en 1 de cada 4.300 nacimientos vivos.

¿Cómo se diagnostica una enfermedad mitocondrial primaria?

Los médicos diagnostican la enfermedad mitocondrial primaria después de una serie de pruebas que pueden incluir análisis de sangre y orina, escáner cerebral (MRI), biopsia muscular y, lo más importante, pruebas genéticas. No siempre es posible identificar la causa genética en cada individuo afectado, y en estos casos se puede hacer un diagnóstico clínico de "probable enfermedad mitocondrial".

Un amplio esquema del proceso de investigación de sospecha de enfermedad mitocondrial

 ¿CÓMO SE TRATA LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL PRIMARIA?

No hay terapias aprobadas por la FDA para el tratamiento específico de enfermedades mitocondriales..

La terapia debe estar dirigida al control sintomático. Aunque el uso de suplementos no ha sido demostrado en grupos de pacientes con enfermedad mitocondrial, algunos pacientes tienen respuestas que justifican un tratamiento continuo. Por lo tanto, la terapia con vitaminas y cofactor se ha convertido en parte de la mayoría de los planes de tratamiento de los pacientes. Debido a que los pacientes exhiben una variedad de signos y síntomas, las terapias deben ser individualizadas para satisfacer las necesidades de cada paciente.

Esto significa que los tratamientos y medicamentos de apoyo son extremadamente importantes. Estos incluyen medicamentos para tratar las convulsiones (anticonvulsivos), antibióticos para tratar infecciones bacterianas, medicamentos para controlar el dolor, controlar la fiebre, tratar la diabetes y las enfermedades cardíacas, y administrar anestesia general de manera segura cuando se necesita una operación.

¿POR QUÉ LA LISTA DE MEDICAMENTOS A EVITAR NECESITA SER ACTUALIZADA?

Vimos que en la lista existente de medicamentos que se consideraba inadecuada (contraindicada) en pacientes con enfermedad mitocondrial era muy larga y contenía medicamentos que consideramos podrían ser útiles en el tratamiento de pacientes con enfermedad mitocondrial. Por lo tanto, pensamos que era importante que cada medicamento en la lista fuera revisado y actualizado con la última evidencia clínica y científica.

¿Cuál fue el proceso mediante el cual la lista fue revisada y actualizada?

Nuestro grupo constaba de dieciséis médicos, farmacéuticos y científicos, y a cada uno se le asignó un grupo de medicamentos para evaluar.

• Estos expertos luego pasaron 2 meses investigando la evidencia de si el medicamento era perjudicial para los pacientes con enfermedad mitocondrial para cada uno de los medicamentos que se les asignaron.
• Luego, el grupo se reunió para un taller de dos días para discutir la evidencia de más de 50 medicamentos y decidir si podrían usarse o no de manera segura en la enfermedad mitocondrial. Este proceso de evaluación de la evidencia se conoce como un taller de Delphi, y es ampliamente aceptado como un método científico válido.

¿CUÁLES FUERON LAS CONCLUSIONES DEL TALLER?

Después de una revisión exhaustiva de la evidencia, llegamos a la conclusión de que la mayoría de los medicamentos de la lista anterior podrían usarse de manera segura en personas afectadas por la enfermedad mitocondrial primaria.

• Los medicamentos estudiados y considerados seguros de usar se enumeran en la TABLA 1.
• Los medicamentos considerados peligrosos, o para usarse con precaución se enumeran en la TABLA 2.

El medicamento ácido valproico (un medicamento antiepiléptico también conocido como valproato de sodio o Depakine) no debe ser administrado a pacientes con mutaciones en un gen llamado POLG y no debe ser utilizado en ningún paciente que pueda tener una enfermedad mitocondrial primaria hasta que se descarte la mutación POLG. La Tabla 2 también enumera los medicamentos que necesitan una evaluación cuidadosa y situaciones en las que los médicos pueden querer cambiar la forma en que estos medicamentos se usan o recetan para pacientes afectados por tipos particulares de enfermedades mitocondriales.

¿POR QUÉ ESTA LISTA NO ES LA MISMA QUE OTRAS LISTAS DE MEDICAMENTOS QUE DEBEN EVITARSE EN LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES?

Esta es una NUEVA VERSIÓN ACTUALIZADA para reemplazar todas las listas anteriores de medicamentos que se deben evitar en la enfermedad mitocondrial primaria, según la evidencia científica y clínica más reciente.

¿QUÉ DEBO HACER CON LA LISTA?

Es muy importante que consulte a su médico cuando no se encuentre bien. Sin embargo, es posible que desee compartir la "Lista de medicamentos considerados seguros para usar" y la "Lista con puntos de atención" con su (s) médico (s) y discutir con ellos lo que esto significa para usted y su tipo particular de enfermedad mitocondrial.

Es importante recordar que los efectos secundarios pueden ocurrir con cualquier medicamento en cualquier paciente. Esto puede afectar a cualquier persona que tome el medicamento y puede no estar relacionado con su enfermedad mitocondrial. Por lo tanto, es esencial que siga los consejos de su médico y lea la información proporcionada con el medicamento.

Autores: Prof. L.A. Bindoff  MD, Prof . M. Mancuso, Prof. S. Rahman, MC de Vries

Profesor Laurence A Bindoff, MD, PhD. Profesor y Consultor de Neurología. Grupo de medicina mitocondrial y neurogenética (MMN). Universidad de Bergen, Noruega

Profesor Michelangelo Mancuso   MD, PhD.  Centro de Neurogenética y experiencia en enfermedades mitocondriales. Clínica Neurológica, Universidad de Pisa, Pisa, Italia

Prof. Shamima Rahman FRCP, FRCPCH, PhD . Profesora de Medicina Metabólica Pediátrica en el Instituto de Salud Infantil UCL Great Ormond Street (ICH), y consultor honorario en el Hospital para Niños Great Ormond Street, Londres. Base molecular de la enfermedad mitocondrial.

Maaike C. de Vries

Department of Pediatrics., Radboudumc Amalia Children's Hospital, Radboud Center for Mitochondrial Medicine, Nijmegen, The Netherlands

TABLE 1. Lista de medicamentos estudiados y considerados seguros para usar

Categoría	Nombre genérico
Inhibidores de la ECA	captopril, perindopril, enalapril, lisinopril
Analgésicos - Antipiréticos	acetaminofeno, salicilatos
Anestésicos	articaína, bupivacaína, lidocaína, halotano, isoflurano, sevoflurano, barbitúricos, fentanilo, ketamina, midazolam / benzodiacepina, propofol
Antiarrítmicos	amiodarona, beta bloqueantes
Antibióticos	ceftriaxona, cloranfenicol, linezolid, quinolonas, tetraciclinas
Fármacos Antidiabéticos	medicamentos con biguanida (metformina), tiazolidinediona (glitazonas)
Fármacos antiepilépticos	barbitúricos, carbamazepina, gabapentina, levetiracetam, oxcarbazepina, perampanel, fenitoína, rufinamida, estiripentol, topiramato
Antipsicóticos / neurolépticos / antidepresivos	amitriptilina, amoxapina, clorpromazina, clozapina, fluoxetina, flufenazina, haloperidol, quetiapina, risperidona
Fármacos Antiretrovirales	por ejemplo, zidovudina, abacavir
Bisfosfonatos	por ejemplo, pamidronato, alendronato
Cannabidiol
Quimioterápicos	por ejemplo, carboplatino, doxorrubicina, ifosfamida
Etanol
Hipolipemiante Fibratos	clofibrato, ciprofibrato
Inmunoterapéuticos	interferones
AINE	por ejemplo, diclofenaco, indometacina, naproxeno
Hipolipemiante Estatinas	por ejemplo, cerivastatina, simvastatina
Glucocorticoides	por ejemplo, hidrocortisona, dexametason, prednisona

TABLE 2. Puntos de atención con respecto a la prescripción de medicamentos en pacientes con una enfermedad mitocondrial.

Fármacos específico / situación / gen causante de enfermedad	Puntos de atención
Fármacos específico / gen causante de enfermedad
Ácido valproico (valproato de sodio)	Debe usarse solo en circunstancias excepcionales. No debe administrarse a pacientes con mutaciones en un gen llamado POLG ni a pacientes con síntomas sospechosos de enfermedad POLG. No debe usarse en pacientes con enfermedad hepática.
Aminoglucósidos (antibióticos)	En caso de mutaciones específicas del ADN mitocondrial: ARN ribosomal 12S (ARNr 12S), estos antibióticos pueden causar pérdida de audición. En situaciones de emergencia, se podrían usar aminoglucósidos, siempre que los beneficios de los medicamentos sean mayores que los riesgos. Si es necesario un tratamiento a largo plazo, se deben detectar estas mutaciones y / o cambiar a otro régimen antibiótico
Medicamentos bloqueantes neuromusculares (utilizados para anestesia)	En pacientes con enfermedad muscular, estos medicamentos no deben usarse preferiblemente o, si es necesario, bajo estricta vigilancia.
Situaciones específicas
Anestesia general y cirugía	El tiempo de ayuno antes de la cirugía debe ser lo más corto posible. Durante la anestesia prolongada, el líquido y la ingesta calórica deben garantizarse mediante infusión de glucosa, a menos que el paciente siga una dieta cetogénica.
Duración del tratamiento	Los efectos secundarios pueden desarrollarse cuando la medicación se usa por un período más largo. Debe ser evaluado para cada paciente individual si la necesidad de tratamiento a largo plazo es mayor que los posibles efectos secundarios.
Fallo o Insuficiencia Renal	Muchos pacientes con una enfermedad mitocondrial tienen insuficiencia renal, el ajuste de la dosis del fármaco debe considerarse especialmente cuando los metabolitos activos del fármaco se eliminan por vía renal.
Ácido láctico alto en sangre	La acidosis metabólica (acidosis láctica) puede ocurrir en pacientes con enfermedad mitocondrial, por lo tanto, los medicamentos que puedan causar acidosis deben prescribirse con precaución. Se recomienda una revisión clínica regular y monitoreo del estado ácido-base en sangre.

Las recomendaciones clave son:

1. Se debe evitar el valproato sódico (Depakine) en pacientes con enfermedad mitocondrial relacionada con POLG y anticonvulsivos alternativos deben ser considerados como estrategias terapéuticas de primera línea;
2. El uso prolongado de medicamentos específicos puede tener consecuencias negativas y debe evitarse si hay buenas opciones de tratamiento; alternativas disponibles;
3. Los estándares habituales de buenas prácticas prevalecen cuando se prescribe cualquier medicamento, independientemente del potencial o perfil de toxicidad mitocondrial del medicamento. Hacemos hincapié en que las recetas de medicamentos siempre deben adaptarse a cada paciente después de una cuidadosa consideración de sus necesidades específicas.

REFERENCIA

• De Vries MC, Brown DA, Allen ME, Bindoff L, Gorman GS, Karaa A, Keshavan N, Lamperti C, McFarland R, Ng YS, O'Callaghan M, Pitceathly RDS, Rahman S, Russel FGM, Varhaug KN, Schirris TJJ, Mancuso M. Safety of drug use in patients with a primary mitochondrial disease: An international Delphi-based consensus. J Inherit Metab Dis. 2020 ;1-19. doi: 10.1002/jimd.12196.
• Keogh MJ, Chinnery PF. How to spot mitochondrial disease in adults. Clin Med (Lond). 2013 Feb;13(1):87-92
• LIST OF MEDICINES TO BE USED WITH CAUTION IN PRIMARY MITOCHONDRIAL DISEASE. International mito-patients.  Febrero 2020.

https://www.mitopatients.org/about/organization

International Mito Pacientes es una red de organizaciones nacionales de pacientes involucradas en la enfermedad mitocondrial.

TRADUCCIÓN, RESUMEN Y COMENTARIOS:

PROF. FERNANDO GALAN