Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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DOS NUEVOS CASOS DE PRESENTACIÓN NO SINDRÓMICA DE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL EN ADULTOS CON DÉFICIT DEL COMPLEJO I

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La presentación clínica de pacientes con enfermedad mitocondrial es variable.

La enfermedad mitocondrial hereditaria se puede clasificar como sindrómica o no sindrómica.

Las presentaciones de la enfermedad mitocondrial que no exhiben fenotipos clínicos sindrómicos clásicos (presentaciones no sindromicas) pueden ser difíciles de diagnosticar.

La mayoría de las enfermedades mitocondriales son no sindrómicas, y los pacientes demuestran una variedad de síntomas y signos relacionados con la disfunción de múltiples órganos, como los síntomas cerebrales, musculares, endocrinos, cardíacos o sistémicos.

El primer paciente se presentó con miopatía indolente, progresiva desde los 17 años, mientras que el segundo desarrolló sordera alrededor de los 20 años y otros síntomas neurológicos recurrentes y remitentes.

La deficiencia del complejo mitocondrial I se asocia con una amplia gama de fenotipos clínicos y puede surgir debido a ADN mitocondrial (ADNmt) o defectos genéticos nucleares.

Paciente 1

Un hombre de 27 años fue derivado a un servicio de neurología con una historia de 10 años de intolerancia al ejercicio y debilidad muscular leve. Además, el paciente también se quejó de la caída intermitente de sus párpados y visión doble. No hubo antecedentes de mioglobinuria, sordera, atrofia óptica o retinitis pigmentosa.

No hubo antecedentes familiares de trastorno neuromuscular.

El examen clínico reveló debilidad muy leve de las extremidades inferiores proximales con MRC grado 4 + / 5. La masa muscular de la extremidad superior estaba disminuida y se observaron sutiles aletas escapulares y una lordosis lumbar excesiva.

El resto del examen neurológico fue normal.

Las investigaciones de laboratorio de rutina fueron normales, excepto por una creatina quinasa sérica (CK) elevada (1.212 UI / L).

El estudio de electromiografía (EMG) mostró unidades de miopatía polifásica en la mayoría de los músculosexaminados. No fue evidente miotonía ni disminución anormal. Se descubrió que tenía proteinuria con tira reactiva, y una recolección de orina de 24 h confirmó la presencia de microalbuminuria.

Las siguientes investigaciones fueron negativas o normales: nivel de lactato sérico, receptor de anti-acetilcolina y autoanticuerpos quinasa antimusculares, prueba de lactato isquémico en el antebrazo, niveles de alfa-glucosidasa en suero, investigaciones cardíacas (incluyendo electrocardiograma ambulatorio (ECG) y ecocardiograma), ecografía renal, resonancia magnética (IRM) del cerebro y resonancia magnética de los músculos de las extremidades superiores e inferiores.

Le hicieron una biopsia muscular a la edad de 28 años.

Análisis histopatológico e histoquímico de la biopsia muscular

Con la tinciones enzimáticas oxidativas (SDH y COX) revelaron numerosas fibras con una mayor actividad en la periferia de la fibra, confirmadas por la tinción modificada de tricromo de Gomori, que mostró acumulaciones subsarcolemales típicas de fibras"rojas irregulares" que afectan> 30% de todas las fibras .

El ensayo cuádruple OXPHOS IHC detectó> 75% de las fibras que muestran una pérdida completa de la inmunoreactividad de NDUFB8, nuevamente asociada con la inmunoreactividad de COX-I preservada. Muchas de estas fibras mostraron altos niveles de porina, lo que refleja un aumento en el número de fibras mitocondriales que muestran acumulación mitocondrial subsarcolemal.

Análisis genético en muestras de músculo

Mostraba una nueva variante m.14512_14513del, p. (Met54Serfs * 7), que también predecía el truncamiento prematuro de la subunidad de proteína del complejo I relevante (ND6). La pirosecuenciación cuantitativa mostró que la variante m.14512_14513del estaba presente a altos niveles de heteroplasmia en el músculo esquelético (76%); a niveles bajos (10%) en una muestra de ADN derivado de sedimento urinario pero indetectable en muestras de ADN derivadas de epitelio bucal y sangre.

Los estudios concurrentes en las muestras de sangre, orina y ADN epitelial bucal de su madre no detectaron la variante m.14512_14513del, lo que implica un evento de mutación de novo

Paciente 2

Mujer de 35 años presentó pérdida visual secuencial indolora durante cuatro meses durante el embarazo a la edad de 35 años. Se documentó que su agudeza visual en el nadir era 6/60 bilateralmente (sólo vería la letra superior del gráfico desde una distancia de 6 m) con la presencia de un defecto pupilar aferente relativo en un ojo.

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La presencia de un defecto pupilar aferente relativo o fenómeno/pupila de Marcus-Gunn puede ser en ocasiones el único signo objetivo de una lesión de la vía visual aferente en las neuropatías ópticas. El test de iluminación alternante lo pone de manifiesto.

  • Su historial médico incluía endometriosis, diabetes gestacional y discapacidad auditiva desde que tenía 20 años.
  • Tanto su madre como su abuela materna desarrollaron problemas de audición a los 40 años.

Inicialmente se sospechó neuritis óptica retrobulbar, sin embargo, su resonancia magnética de cráneo (incluida la angiografía) no identificó ningún cambio estructural agudo y los potenciales evocados visuales (VEP) eran normales. Su visión mejoró gradualmente durante varios meses.

Tres años después, desarrolló un dolor de cabeza intenso y de aparición gradual. La resonancia magnética de cráneo mostró varias hiperintensidades T2 subcorticales. La posibilidad de presión intracraneal elevada se excluyó con la presión de apertura del líquido cefalorraquídeo (LCR) normal. Los constituyentes del LCR eran normales y no se detectaron bandas oligoclonales restringidas al LCR. Su dolor de cabeza se calmó una semana después.

A los 44 años, presentó debilidad en el brazo izquierdo. Una tomografía computarizada de la cabeza fue normal y la debilidad mejoró espontáneamente una semana después.

Tres meses más tarde, volvió a presentar vértigo, falta de equilibrio, trastornos sensoriales en la mano izquierda y fatiga. Una resonancia magnética de cráneo repetida mostró un aumento en las lesiones de la sustancia blanca subcortical y periventricular con preservación del cuerpo calloso. Sin embargo, la repetición de los estudios de LCR y VEP se mantuvo sin complicaciones. Su lactato sérico en reposo fue de 1.2 mmol / L (normal <2.2 mmol / L). En este punto, se consideró la enfermedad mitocondrial y se realizó una biopsia muscular.

En la última revisión clínica a la edad de 46 años, desarrolló diabetes mellitus y se quejó de inestabilidad y fatiga. Tenía un habla disartrica leve y una fuerza muscular reducida en la flexión de la cadera (MRC grado 4 + / 5). Sus investigaciones cardíacas recientes fueron normales.

La naturaleza recurrente-remitente de las presentaciones neurológicas posteriores imitaba la esclerosis múltiple, pero los hallazgos radiológicos, VEP y CSF no respaldaban el diagnóstico. Si bien existen algunas incertidumbres sobre el establecimiento del vínculo causal entre la alteración visual, los cambios en la materia blanca y la nueva variante MT-ND1, la presencia de pérdida auditiva neurosensorial, el desarrollo de diabetes mellitus, miopatía y antecedentes maternos de sordera son hallazgos típicos en el ADNmt primario enfermedad.

  • La evaluación histopatológica de la biopsia muscular no pudo detectar cambios mitocondriales significativos; se observó una sola fibra deficiente en COX después de la histoquímica secuencial de COX-SDH, probablemente como resultado de la mutación somática de ADNmt
  • La inmunofluorescencia cuádruple se realizó en secciones musculares transversales (10 μm) utilizando anticuerpos que detectan subunidades de complejos OXPHOS. Mostró una pérdida de inmunorreactividad NDUFB8, asociada con inmunorreactividad COX-I preservada, para> 60% de todas las fibras y consistente con deficiencia aislada de complejo I

Análisis genético en muestras de músculo

Albergaba una nueva mutación de m.3761C> A (prediciendo p. (Ser152 *) y el truncamiento prematuro de la proteína ND1) que estaba presente en altos niveles de heteroplasmia en el músculo esquelético (80%) y niveles más bajos en otros tejidos incluyendo sedimento urinario (46%), epitelios bucales (35%) y sangre (12%). Las pruebas de las muestras de pacientes no afectadas clínicamente por la madre confirmaron la transmisión materna de la variante m.3761C> A, con niveles más bajos de heteroplasmia de ADNmt detectados en sedimentos urinarios (38%) y sangre (5%).

Estos hallazgos también sirven para resaltar la importancia de la biopsia muscular diagnóstica para demostrar la patogenicidad de las nuevas variantes de ADNmt, particularmente en casos con presentaciones no sindrómicas.

CONCLUSIONES

  • Las presentaciones de la enfermedad mitocondrial que no exhiben fenotipos clínicos sindrómicos clásicos (presentaciones no sindrómicas) pueden ser más difíciles de diagnosticar-
  • La mayoría de las enfermedades mitocondriales son no sindrómicas, y los pacientes muestran una variedad de síntomas y signos relacionados con la disfunción de múltiples órganos, como los síntomas cerebrales, musculares, endocrinos, cardíacos o sistémicos.
  • Varón de 27 años con una historia de 10 años de intolerancia al ejercicio y debilidad muscular leve y además caída intermitente de sus párpados y visión doble. Nueva variante m.14512_14513del, p. (Met54Serfs * 7)
  • Mujer de 35 años presentó pérdida visual secuencial indolora durante cuatro meses durante el embarazo y discapacidad auditiva desde que tenía 20 años. 3 años después, dolor de cabeza intenso gradual. La RM cráneo varias hiperintensidades T2 subcorticales. A los 44 años, presentó debilidad en el brazo izquierdo. 3 meses más tarde, vértigo, falta de equilibrio, trastornos sensoriales en la mano izquierda y fatiga. Con aumento en las lesiones de la sustancia blanca subcortical y periventricular con preservación del cuerpo calloso. A los 46 años, desarrolló diabetes mellitus. Nueva mutación de m.3761C> A

REFERENCIA

Ng YS, Thompson K, Loher D, et al. Novel MT-ND Gene Variants Causing Adult-Onset Mitochondrial Disease and Isolated Complex I Deficiency. Front Genet. 2020 Feb 25;11:24. doi: 10.3389/fgene.2020.00024.

TRADUCCIÓN RESUMEN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALAN