Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
BLOG

DISTINGUIENDO ENTRE LOS 14 TIPOS DEL SÍNDROME DE EHLERS DANLOS EN 2020. 1ª parte

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 Los síndromes de Ehlers-Danlos (EDS) se clasifican actualmente en un sistema de 14 subtipos. Cada subtipo de SED tiene un conjunto de criterios clínicos que ayudan a guiar el diagnóstico; los signos y síntomas físicos de un paciente se compararán con los criterios mayores y menores para identificar el subtipo que se ajuste más completamente.

Existe una superposición o solapamiento (en inglés overlapping) sustancial de síntomas entre los subtipos de SED y los otros trastornos del tejido conectivo, incluidos los trastornos del espectro de hipermobilidad o hiperlaxitud, así como una gran variabilidad,

  • por lo que un diagnóstico definitivo para todos los subtipos de SED, excepto el SED hipermóvil (hEDS), también requiere confirmación mediante pruebas genéticas para identificar la variante responsable del gen afectado en cada subtipo.

Las estrategias de diagnóstico molecular deben basarse en tecnologías NGS, que ofrecen el potencial para la secuenciación paralela de múltiples genes. La resecuenciación dirigida de un panel de genes es un enfoque es rápido y rentable en tiempo y coste.

Cuando no se identifica ninguna mutación (o en el caso de una afección autosómica recesiva, solo una mutación), este enfoque debe complementarse con una estrategia de detección de variantes de número de copias (CNV) para identificar grandes deleciones o duplicaciones.

  • La secuenciación de segunda generación (conocida como next-generation sequencing o NGS por su acrónimo en inglés), se trata de un tipo de secuenciación masiva paralela que ha surgido hace algo más de una década y ha revolucionado este campo, permitiendo obtener información genómica de cientos de miles de moléculas de ADN en un solo ensayo.

Para aquellos que cumplen con los requisitos clínicos mínimos para un subtipo de SED, pero que;

  • NO tienen acceso a la confirmación genética-molecular;
  • o cuyas pruebas genéticas muestran una (o más) variantes genéticas de significado incierto en los genes identificados para uno de los subtipos de SED;
  • o en quienes NO se identifican variantes causales en ninguno de los genes específicos del subtipo de EDS,

Se puede realizar un "diagnóstico clínico provisional" de un subtipo de EDS.

  • Pero se debe hacer un seguimiento clínico de estos pacientes, y se deben considerar diagnósticos alternativos y pruebas moleculares ampliadas.

Actualmente se distinguen 14 subtipos  se SED y 20 genes causales diferentes involucrados principalmente en la síntesis y el mantenimiento de colágeno y matriz extracelular. El SED debe diferenciarse de otros Trastorno hereditario del tejido conectivo (HCTD) con una superposición clínica variable que incluye el síndrome de Marfan; osteogénesis imperfecta (OI);  síndrome de Loeys-Deitz y cutis laxa entre otros. El reconocimiento clínico de la SED no siempre es sencillo y para un diagnóstico definitivo, las pruebas moleculares pueden ser de gran ayuda, especialmente en pacientes con un fenotipo incierto. Actualmente, la principal tarea desafiante en EDS es desentrañar la base molecular de la SED hipermóvil que es la forma más frecuente, y para la cual el diagnóstico es solo clínico en ausencia de una prueba de laboratorio definitiva.

Recuerde que la experiencia de una persona con un EDS es suya y puede que no sea necesariamente la misma que la de otra persona. Los criterios de diagnóstico están destinados únicamente a distinguir un SED de otros trastornos del tejido conectivo, y hay muchos más síntomas posibles para cada SED que criterios.

Los 14 subtipos actuales, abreviaciones, herencia, genes causales y proteínas alteradas

 

Subtipos clínicos de SED

Abreviación

IP

Bases  genéticas

Proteina

1

SED clásico

SEDc

AD

Mayor: COL5A1 o COL5A2 (90%)

Colágeno Tipo V

Rara: COL1A1

Colágeno Tipo I

c.934C>T, p.(Arg312Cys)

 

2

SED clásico-like

SEDcl

AR

TNXB

Tenascin XB

3

SED Cardiaco‐valvular

SEDcv

AR

COL1A2 (mutaciones bialélicas que conducen a COL1A2 NMD y ausencia de cadenas de colágeno pro α2 (I))

Colágeno Tipo I

4

SED Vascular

SEDv

AD

Major: COL3A1

Colágeno Tipo III

Rara: COL1A1

Colágeno Tipo I

c.934C>T, p.(Arg312Cys)

 

c.1720C>T, p.(Arg574Cys)

 

c.3227C>T, p.(Arg1093Cys)

 

5

SED Hipermóvil

SEDh

AD

Desconocida

Desconocida

6

SED Artrocalasia

SEDa

AD

COL1A1, COL1A2

Colágeno Tipo I

7

SED Dermatosparaxis

SEDd

AR

ADAMTS2

ADAMTS‐2

8

SED Cifoescoliótico

SEDk

AR

PLOD1

LH1

       

FKBP14

FKBP22

9

Síndrome de la córnea frágil

BCS

AR

ZNF469

ZNF469

       

PRDM5

PRDM5

10

SED Espondilodisplásico

SEDsp

AR

B4GALT7

β4GalT7

       

B3GALT6

β3GalT6

       

SLC39A13

ZIP13

11

SED Musculocontractural

SEDmc

AR

CHST14

Dermatan-4-sulfotransferasa-1 (D4ST1)

       

DSE

Dermatan-sulfato epimerasa (DSE)

12

SED Miopático

SEDm

AD or AR

COL12A1

Colágena Tipo XII

13

SED Periodontal

SEDp

AD

C1R

C1r

       

C1S

C1s

14

SED tipo clásico-like, 2

SED CLL2

AR

AEBP1

una mutación en la proteína de unión al potenciador de adipocitos 1

IP, patrón de herencia; AD, autosómica dominante; AR, autosómico recesivo.

NMD, desintegración de ARNm mediada sin sentido.

Criterios diagnósticos, criterios mínimos y verificación de los síndromes de Ehlers-Danlos

Tipos

Criterios mayores

Criterios menores

Criterios mínimos sugerentes para el diagnóstico

Verificación del diagnóstico clínico

Clásico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hiperextensibilidad cutánea y cicatrices atróficas.

-Hipermovilidad articular generalizada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Moretones con facilidad

-Piel suave y aterciopelada

-Fragilidad de la piel (o rotura traumática)

-Seudotumores moluscoides

-Esferoides subcutáneos

-Hernia (o antecedentes de la misma)

-Pliegues epicantónicos

-Complicaciones de la hipermovilidad articular, p. Ej.

esguinces, (sub) luxaciones, dolor, pie plano

-Familiar de primer grado que cumple con los criterios clínicos

 

 

-Hiperextensibilidad cutánea y cicatrices atróficas,

-más hipermovilidad articular generalizada y / o 3 criterios menores

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Cribado molecular de un panel de genes de SED dirigido, que incluye al menos COL5A1, COL5A2, COL1A1 y COL1A2.

-Cuando no esté disponible este panel, la microscopía electrónica de transmisión (TEM) de la biopsia de piel (flores de colágeno) podría ser de apoyo

 

 

 

 

 

 

 

 

Clásico-like

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hiperextensibilidad de la piel con textura de piel aterciopelada y ausencia de cicatrices atróficas   -Hipermovilidad articular generalizada con o sin dislocaciones recurrentes

-Piel con fácil formación de moretones / equimosis espontáneas

 

 

 

 

-Deformidades del pie: antepié ancho / regordete, braquidactilia, pie plano, hallux valgus, pápulas piezogénicas

-Edema de piernas   -Debilidad leve de los músculos proximales y distales                         -Polineuropatía axonal

-Atrofia de los músculos de las manos y pies

-Manos acrogéricas, dedo (s) en martillo, clinodactilia, braquidactilia                 -Prolapso vaginal / uterino / rectal

 

 

Los 3 criterios principales y antecedentes familiares compatibles con la herencia autosómica recesiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Análisis molecular del gen Tenascin XB (TNXB). Si es necesario variante número de copias (CNV) análisis de deleciones. Ausencia completa de TNX en suero

 

 

 

 

 

 

 

 

Cardíaco-valvular

 

 

 

 

 

 

 

 

-Problemas cardiacos valvulares progresivos graves  -Hiperextensibilidad de la piel, cicatrices atróficas, piel fina, fácil formación de hematomas               -Hipermovilidad de articulaciones generalizadas o pequeñas

 

 

-Hernia inguinal

-Deformidad del pectus (principalmente excavatum)

-Luxaciones articulares

-Deformidades del pie: pie (plano) valgus, hallux valgus

 

 

 

 

-Problemas cardíacos-valvulares progresivos graves Y antecedentes familiares compatibles con la herencia de AR

-más otro criterio mayor y / o al menos 2 menores

 

 

 

 

Falta completa de la cadena pro α2 del colágeno tipo I debido a mutaciones bialélicas del gen COL1A2, que conducen a la desintegración del ARNm mediada sin sentido.

 

 

 

 

Vascular

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Historia familiar de SEDv con confirmación molecular

-Rotura arterial a temprana edad

-Perforación espontánea del colon sigmoide

-Rotura uterina en el tercer trimestre

-Fístula del seno carótido-cavernoso

(Últimos 3: a falta de otras explicaciones)

 

 

 

 

 

 

 

-Moretones sin trauma y / o en sitios inusuales (mejillas, espalda)

-Piel fina y translúcida con mayor visibilidad venosa

-Aspecto facial característico

-Neumotórax espontáneo

-Acrogeria

-Pies equinovarus

-Luxación congénita de cadera

-Hipermovilidad de pequeñas articulaciones

-Rotura de tendones y músculos

-Queratocono

-Recesión y fragilidad gingival

-Varices de inicio temprano (<30 años y nulíparas si es mujer)

Un historial familiar de vEDS, rotura / disección <40 años, rotura inexplicable del colon sigmoide o neumotórax espontáneo en presencia de otras características consistentes con vEDS, una combinación de otros criterios menores debería conducir a la verificación de las pruebas de diagnóstico.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Detección molecular

Mayor: COL3A1

Raras: COL1A1

c.934C> T, p. (Arg312Cys)

c.1720C> T, p. (Arg574Cys)

c.3227C> T, p. (Arg1093Cys)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipermóvil

1 / 5.000 a 1 / 20.000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Hipermovilidad articular generalizada evaluada mediante la puntuación de Beighton

≥ 6 para niños y adolescentes prepúberes

≥ 5 para hombres y mujeres púberes hasta los 50 años

≥ 4 para los> 50 años

-Si la puntuación de Beighton está 1 punto por debajo del punto de corte específico por edad y sexo

-Y el cuestionario de 5 puntos (5PQ) * es positivo, entonces se puede hacer un diagnóstico de GJH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A: manifestaciones sistémicas de un trastorno del tejido conectivo más generalizado

1. piel inusualmente suave o aterciopelada

2. hiperextensibilidad cutánea leve

3. estrías distensas inexplicables

4. pápulas piezogénicas bilaterales (talón)

5. hernias abdominales recurrentes o múltiples

6. cicatrices atróficas en 2 o más sitios sin cicatrices verdaderamente papiráceas y / o hemosidéricas

 7. prolapso del suelo pélvico, rectal y / o uterino en niños, hombres o mujeres nulíparas sin obesidad u otra explicación

8. apiñamiento dental y paladar alto / estrecho

9. aracnodactilia (signo positivo bilateral de muñeca o pulgar)

10. Distancia de brazos extendidos: talla ≥1,05.

11. prolapso de la válvula mitral (criterios ecocardiográficos estrictos)

12. Dilatación de la raíz aórtica con puntuación Z> +2

B: uno o más familiares de primer grado que cumplen de forma independiente los criterios de hEDS

C: Manifestacioness musculoesqueléticas

1. dolor en 2 o más extremidades, que se repite todos los días durante al menos 3 meses

2. dolor crónico generalizado durante ≥ 3 meses

3. luxaciones articulares recurrentes o inestabilidad articular franca en ausencia de traumatismo (a o b)

a. 3 o más dislocaciones en la misma articulación o 2 o más dislocaciones en 2 articulaciones diferentes que ocurren en momentos diferentes

b. confirmación médica de inestabilidad articular en 2 o más sitios

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. Hipermovilidad articular generalizada Y

2. Deben estar presentes dos o más de las características A-C (A + B, A + C, B + C, A + B + C)

A: debe haber un total de 5

B: debe estar presente

C: 1 o más deben estar presentes

Y

3. ausencia de fragilidad inusual de la piel Y exclusión de otros trastornos hereditarios y adquiridos del tejido conectivo, incluidos los trastornos reumatológicos autoinmunes # Y exclusión de diagnósticos alternativos, p. Ej. trastornos neuromusculares, otros trastornos hereditarios del tejido conjuntivo y displasias esqueléticas

 

D/D

* Las miopatías mitocondriales pueden causar hipermovilidad articular como resultado de la hipotonía, en lugar de la laxitud ligamentosa que se supone es el mecanismo subyacente en los trastornos hereditarios del tejido conectivo. Puede ser difícil distinguir entre laxitud ligamentosa y la hipotonía en el examen físico, especialmente en adolescentes y adultos. Otras características de la enfermedad mitocondrial que se superponen con las observadas en hEDS incluyen dolor de cabeza, neuropatía, miopatía y disfunción autónoma. La dismotilidad gastrointestinal también puede ocurrir en los trastornos mitocondriales, especialmente en la encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial.

-Muchos otros trastornos neuromusculares también pueden causar hipotonía, neuropatía, disfunción autónoma, anomalías gastrointestinales funcionales y otras características que se superponen con hEDS.

- Dado que actualmente no hay pruebas de laboratorio disponibles para confirmar o descartar definitivamente el hEDS, es importante considerar a fondo la posibilidad de un trastorno mitocondrial u otro trastorno neuromuscular en el diagnóstico diferencial.

No alteración genética conocida.

Es un diagnóstico clínico.

La alteración del sueño, la fatiga, la taquicardia ortostática postural, los trastornos funcionales gastrointestinales, la disautonomía, la ansiedad y la depresión no forman parte de los criterios diagnósticos, pero su presencia puede motivar la consideración de SED hpermóvil en el diagnóstico diferencial.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Artrocalasia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Luxación congénita bilateral de cadera

-Hipermovilidad articular generalizada severa con múltiples

dislocaciones / subluxaciones

-Hiperextensibilidad de la piel

 

 

 

-Hipotonía muscular

-Cifoescoliosis

-Osteopenia leve

Fragilidad del tejido, -incluidas cicatrices atróficas

-Moretones con facilidad espontáneos

 

 

 

 

 

-Luxación congénita bilateral de cadera       -Más hiperextensibilidad cutánea o hipermovilidad articular generalizada grave con múltiples luxaciones / subluxaciones

- y al menos otros 2 criterios menores

 

 

 

 

Detección molecular

COL1A1, COL1A2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dermatosparaxis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Fragilidad extrema de la piel con desgarros cutáneos congénitos o posnatales

-Rasgos craneofaciales característicos

-Piel redundante, casi laxa,

-Aumento de las arrugas en palmas.

-Hematomas severos

-Hernia umbilical

-Retraso del crecimiento posnatal

-Extremidades, manos y pies cortos

-Complicaciones perinatales debidas a fragilidad del tejido conectivo

 

 

 

 

-Textura de piel suave y pastosa

-Hiperextensibilidad de la piel

-Cicatrices atróficas

-Hipermovilidad articular generalizada

-Complicaciones de la fragilidad visceral (rotura de la vejiga / diafragma, prolapso rectal)

-Desarrollo motor retrasado

-Osteopenia

-Hirsutismo

-Anomalías dentales

-Errores de refracción (miopía, astigmatismo)

-Estrabismo

 

 

 

 

 

 

-Fragilidad extrema de la piel con desgarros cutáneos congénitos o posnatales

-Y rasgos craneofaciales característicos

-más 1 otro criterio mayor y / o 3 criterios menores

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estudio molecular en ADAMTS2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cifoescoliótico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Hipotonía muscular congénita

-Cifoescoliosis congénita o de inicio temprano

-Hipermovilidad articular generalizada con múltiples dislocaciones / subluxaciones

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Hiperextensibilidad de la piel

-Moretones con facilidad espontáneos

-Rotura / aneurisma de una arteria de tamaño mediano

-Osteopenia / osteoporosis

-Escleróticas azules

-Hernia (umbilical o inguinal)

-Deformidad del pectus

-Habitus marfanoide

-Pies equinovaro

-Errores refractivos (miopía, hipermetropía)

Criterios menores específicos de PLOD1

-Fragilidad de la piel (por ejemplo, cicatrices atróficas, friables

piel)

-Fragilidad / rotura escleral / ocular

-Microcórnea

-Dismorfología facial (p. Ej., Orejas de implantación baja, pliegues epicantales, fisuras inclinadas hacia abajo, sinofrias (las dos cejas se unen en el medio sobre el puente de la nariz, paladar alto)

Criterios menores específicos de FKBP14

-Deficiencia auditiva neurosensorial, conductiva o mixta congénita

-Hiperqueratosis folicular

-Atrofia muscular

-Divertículos de vejiga

 

-Hipotonía muscular congénita Y cifoescoliosis congénita o de inicio temprano

-más hipermovilidad articular generalizada

-y / o 3 criterios menores (general o gen-específico)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-El aumento de la proporción de Piridinolina (Pyr) y desoxipiridinolina (DPyr) (Dpyr / pyr (= lisil-piridinolina (LP) / hidroxilisilpiridinolina (HP)) en orina por HPLC es altamente sensible para PLOD1

-Análisis molecular: Amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple ( MLPA) de PLOD1 (duplicación);                  -Sí MLPA es negativo, resecuenciación dirigida de un panel de genes EDS, incluidos PLOD1 y FKBP14, pero también ZNF469, PRDM5, B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13, CHST14 y DSE, debido a fenotipos superpuestos.

-Si es necesario, análisis de CNV para eliminaciones y duplicaciones.

-La microscopía electrónica de transmisión (TEM) de biopsias de piel podría ser de apoyo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Síndrome de la córnea frágil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Córnea delgada con o sin ruptura

-Queratocono progresivo de inicio temprano

-Queratoglobo progresivo de inicio temprano

-Escleróticas azules

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Enucleación o cicatrización corneal

-Pérdida progresiva de la profundidad del estroma corneal

-Alta miopía

-Desprendimiento de retina

-Sordera progresiva de alta frecuencia a menudo mixta

-Membranas timpánicas hipercomplementarias

-Displasia de cadera del desarrollo

-Hipotonía leve en la infancia

-Escoliosis

-Aracnodactilia

-Hipermovilidad de las articulaciones distales

-Pes planus, hallux valgus

-Contracturas leves de los dedos (especialmente el quinto)

 

 

-Córnea delgada con o sin ruptura

-MÁS al menos otro criterio mayor y / o 3 criterios menores

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Detección molecular mediante secuenciación dirigida de un panel de genes, que incluye ZNF469 y PRDM5,

-pero también PLOD1, FKBP14, B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13, CHST14 y DSE, debido a fenotipos superpuestos.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Espondilodisplásico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Estatura baja progresiva (adulto menor de 152 cm)

-Hipotonía muscular (que va desde congénita grave hasta de inicio tardío leve)

-Curvaturas de extremidades

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hiperextensibilidad de la piel, piel suave pastosa, fina translúcida

-Pie plano

-Desarrollo motor retrasado

-Osteopenia

-Desarrollo cognitivo retrasado

B4GALT7 criterios menores específicos

Sinostosis radiocubital

-Contracturas bilaterales del codo o movimiento limitado del codo

-Hipermovilidad articular generalizada

-Pliegue palmar transversal único

-Rasgos faciales característicos

-Hallazgos radiográficos característicos

-Hipermetropía severa

-Córnea nublada

B3GALT6 criterios menores específicos

-Cifoescoliosis

-Hipermovilidad articular, generalizada o restringida a articulaciones distales

-Contracturas articulares (especialmente manos)

-Dedos peculiares (por ejemplo, delgados, ahusados, espatulados, falanges distales anchas)

-Pies equinovaros

-Rasgos faciales característicos

-Decoloración de los dientes, dientes displásicos

-Hallazgos radiográficos característicos

-Osteoporosis (fracturas espontáneas)

-Aneurisma aórtico ascendente

-Hipoplasia pulmonar, enfermedad pulmonar restrictiva

Criterios menores específicos de SLC39A13

-Ojos protuberantes con escleróticas azuladas

-Manos con palmas finamente arrugadas

-Atrofia de los músculos tenares, dedos afilados

-Hipermovilidad de las articulaciones distales

-Hallazgos radiográficos característicos

-Estatura baja E hipotonía muscular -MÁS características radiográficas

anomalías

-y al menos otros 3 criterios menores (generales o específico de gen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Detección molecular mediante secuenciación dirigida de un panel de genes EDS, que incluye B4GALT7, B3GALT6 y SLC39A13, pero también PLOD1, FKBP14, ZNF469, PRDM5, CHST14 y DSE, debido a fenotipos superpuestos.

-Si es necesario, análisis de CNV para eliminaciones y duplicaciones.

-Deficiencia de GAG con mutaciones B4GALT7 y B3GALT6 en cultivos

fibroblastos.

-Relación LP / HP moderadamente aumentada (a aproximadamente 1 en comparación con los valores normales de ~ 0,2) con HLPC para la mutación SLC39A13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Musculocontractural

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Contracturas múltiples congénitas (aducción-flexión y / o pie zambo)

-Rasgos craneofaciales característicos

-Rasgos cutáneos característicos (hiperextensibilidad, hematomas, fragilidad, cicatrices atróficas, aumento de las arrugas palmar)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Luxaciones recurrentes / crónicas

-Deformidades pectus (plano, excavatum)

-(Cifo) escoliosis

-Dedos cónicos, delgados y cilíndricos

-Deformidades progresivas de los pies (valgo, plano, cavum)

-Grandes hematomas subcutáneos

-Constipación crónica

-Divertículos colónicos

-Tórax neumo (hemo)

-Nefro / cistolitiasis

-Hidronefrosis

-Criptorquidia

-Estrabismo

-Errores de refracción (miopía, astigmatismo)

-Glaucoma / presión intraocular elevada

Al nacer o en la primera infancia

Contracturas múltiples congénitas Y rasgos craneofaciales característicos

En la adolescencia y la edad adulta

Contracturas múltiples congénitas Y rasgos cutáneos característicos

 

 

 

 

 

 

 

 

Cribado molecular mediante secuenciación dirigida de un panel de genes de EDS, que incluye CHST14 y DSE, pero también PLOD1, FKBP14, ZNF469, PRDM5, B4GALT7, B3GALT6 y SLC39A13, debido a fenotipos superpuestos.

Si es necesario, análisis de CNV para eliminaciones y duplicaciones.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miopático

 

 

 

 

 

 

 

-Hipotonía muscular congénita y / o atrofia muscular que mejora con la edad

-Contracturas de articulaciones proximales (rodilla, cadera, codo)

-Hipermovilidad de las articulaciones distales

 

-Piel blanda y pastosa

-Cicatrices atróficas

-Desarrollo motor retrasado

-Miopatía en biopsia muscular

 

 

 

-Hipotonía muscular congénita y / o atrofia muscular que mejora con la edad

-Más otro criterio principal y / o tres criterios menores

 

-Detección molecular mediante secuenciación dirigida de un panel de genes de EDS, incluidos COL12A1 y COL6A1 / A2 / A3, debido a fenotipos superpuestos (Bethlem y Ullrich).

-Si es necesario, análisis de CNV para eliminaciones y duplicaciones

Periodontal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Periodontitis severa e intratable de inicio temprano (niñez o

adolescencia)

-Falta de encía adherida

-Placas pretibiales

-Familiar de primer grado que cumple con los criterios clínicos

 

 

 

 

 

-Moretones con facilidad

-Hipermovilidad articular, principalmente distal

-Hiperextensibilidad y fragilidad de la piel, cicatrices anchas o atróficas

-Aumento de la tasa de infección

-Hernias

-Rasgos faciales marfanoides

-Acrogeria

-Vasculatura prominente

 

-Periodontitis severa e intratable de inicio temprano (niñez o

adolescencia)

-O falta de encía adherida

-Más al menos otros 2 criterios mayores y un criterio menor

 

 

 

 

Identificación de mutaciones de ganancia de función conocidas o compatibles mediante análisis de secuencia de C1R y C1S.

C1r y C1s son serina proteasas claves en la activación del complemento a través de la vía clásica

 

 

 

 

 

 

 

Síndrome de Ehlers-Danlos classic-like-2

Se caracteriza por laxitud severa de las articulaciones y la piel,

osteoporosis que afecta las caderas y la columna vertebral, osteoartritis,

-piel suave redundante que puede ser similar a la acrogeria,

-cicatrización tardía de las heridas con cicatrices atróficas anormales

-luxaciones hombro, cadera, rodilla y tobillo

Características variables incluyen manifestaciones

-gastrointestinales y genitourinarias, como rotura intestinal, dismotilidad intestinal,

-criptorquidia y hernias;

-complicaciones vasculares, como prolapso de la válvula mitral y dilatación de la raíz aórtica;

-y anomalías esqueléticas

 

 

 

-Causado por una mutación en la proteína de unión al potenciador de adipocitos 1 (AEBP1)

-codifica una proteína similar a la carboxipeptidasa aórtica (ACLP)

 

 

 

 

 

 

 

Teniendo en cuenta que:

  • Hipermóvil: hEDS es el más común y el único que no tiene marcador genético.
  • Clásico: cEDS (común)
  • Vascular: vEDS (raro: mayor riesgo vital)
  • Los 10 Otros tipos (muy raros)

CONCLUSIONES

  • Actualmente existen 14 subtipos de síndromes de Ehlers-Danlos (SED). En 13 de estos (es decir, todos excepto el subtipo hipermóvil), el diagnóstico se confirma mediante la combinación de características clínicas - los criterios mayores y menores- y la confirmación mediante pruebas genéticas para identificar la variante responsable del gen afectado en cada subtipo .
  • Actualmente se distinguen 14 subtipos y 20 genes causales diferentes involucrados principalmente en la síntesis y el mantenimiento de colágeno y matriz extracelular. El SED debe diferenciarse de otros Trastorno hereditario del tejido conectivo (HCTD) con una superposición clínica variable que incluye el síndrome de Marfan; osteogénesis imperfecta (OI);  síndrome de Loeys-Deitz y cutis laxa entre otros. La resecuenciación NSG (de segunda generación conocida como next-generation sequencing o NGS por su acrónimo en inglés), de un panel de genes es un enfoque rápido y rentable en tiempo y coste.

REFERENCIA

  1. Hamel BCH. Classification, nosology and diagnostics of Ehlers-Danlos síndrome. J.Biomed.Transl.Res 2019;5: 34-46

PROF. DR. FERNANDO GALAN