Fernando Galán Galán

Varón de 46 años con buena salud, empleado en un trabajo físicamente exigente, fue tratado con 750 mg / día con levofloxacino durante 21 días, por un diagnóstico no confirmado de epididimitis. Durante el tratamiento, aparecieron dolores y molestias musculares de bajo grado. Los dolores musculares continuaron después de la interrupción del  levofloxacino (fluoroquinolona), con progresión y aparición de síntomas que incluyen cansancio, debilidad y atrofia muscular, alteraciones neuropáticas periféricas y autónomas (taquicardia, bradicardia), manifestaciones del sistema nerviosos central (SNC) (cognición y estado de ánimo), anomalías de la visión, con manifestaciones gastrointestinales y problemas de motilidad intestinal. Inicialmente, después del uso de la FQ (levofloxacina) experimentó lo que denominó una "tormenta autónoma" que comprende taquicardia, acompañada de muy poca energía, depresión y ansiedad. Sus síntomas evolucionaron con tendinopatía emergente a los 9 meses que afectaba a los tendones de Aquiles, pies y rodillas, y producía dolor en el tendón con el ejercicio, en un  hombre atlético que anteriormente corría o andaba en bicicleta 16 km al día. Las limitaciones debidas al dolor y al  cansancio posterior progresaron, lo que ocasionó una reducción progresiva de su ciclismo de 10 a 9, 6, 4 y luego 0 km/ día. Pasó a caminar, que luego también se volvió difícil. Compró una bicicleta de ejercicio en un esfuerzo por mantenerse activo, pero dejó de usarla, ya que el ejercicio aeróbico producía cansancio y dolor retardados. Apareciendo dolor en el tendón rotuliano y de pie bilateral, así como dolor en la rodilla al caminar, lo que le obligó a detenerse y sentarse después de caminar 30 metros.

La fuerza muscular parecía inicialmente relativamente conservada (en comparación con las actividades sostenidas, (p. ej., Podía abrir frascos que su esposa consideraba problemáticos), pero 15-30 minutos después de la aplicación del esfuerzo experimentaba cansancio significativo y la fuerza muscular se deterioraba con el tiempo. Fue remitido a especialistas, incluidos neurólogos, ortopedistas, endocrinólogos y gastroenterólogos, y remitido a un hospital universitario donde se sometió a pruebas para detectar una serie de enfermedades autoinmunes. Se  le hicieron preguntas para detectar posibles condiciones hereditarias y se evaluaron las exposiciones tóxicas (todas las pruebas fueron negativas según los informes). Se le realizó a una tomografía computarizada de tórax y abdomen, para detectar posibles tumores endocrinos o un síndrome paraneoplásico. solo se observó una hepatoesplenomegalia inespecífica. Durante un período de aproximadamente 3 años, se realizaron múltiples estudios de electromiografía / velocidad de conducción nerviosa (EMG / NCV), que fueron normales. Las biopsias del muslo y la pantorrilla para examinar la densidad de las fibras nerviosas epidérmicas revelaron marcadas reducciones en las fibras nerviosas pequeñas (valor del muslo 4.8, normal ≥6.8; pantorrilla 4.0, normal ≥5.4; los valores son fibras por mm de longitud de la epidermis), sin indicación de microinflamación , compatible con neuropatía de fibras pequeñas.

Pruebas realizadas

Biopsia punch (o en sacabocados) nerviosa

• Muslo derecho: densidad de fibras nerviosas epidérmicas significativamente reducida (4,84 fibras por mm de longitud de la epidermis, normal ≥6,8), compatible con neuropatía de fibras pequeñas
• Pantorrilla derecha: densidad de fibras nerviosas epidérmicas significativamente reducida (4,03 fibras por mm de longitud de la epidermis, normal ≥5,4), compatible con neuropatía de fibras pequeñas

Pruebas de nervios periféricos y autónomos

• Potenciales nerviosos sensoriales surales: Normal
• Respuesta cutánea simpática: Normal
• Prueba Q-sweat: Normal

EMG / NCV normal

Repetición EMG / NCV Normal

TC de tórax y abdomen: Hepatoesplenomegalia inespecífica

Análisis de sangre

Panel autoinmune

• Factor reumatoide negativo
• ANA Scr Normal: <1:40 título
• ADN bicatenario Normal: 1,45 UI (<25 es negativo)
• Anticuerpo SM Normal: 0,11 UE (<20 es negativo)
• SM RNP Normal: 10.01 EU (<20 es negativo)
• SSA / Ro Normal: 2,89 UE (<20 es negativo)
• SSB / La Normal: 0,06 UE (<20 es negativo)
• SCL 70 Normal: 0,31 UE (<20 es negativo)
• Jo-1 Normal: 0,70 UE (<20 es negativo)

CK Normal: 80 U / L (rango de referencia 55-170)

ESR normal: 5 mm / h (rango de referencia 0-10)

PCR normal: <0,5 mg / dL (rango de referencia 0,01-0,82)

Monospot Normal (de la nota del médico)

Título de Lyme Normal (de la nota del médico)

Niveles de neurotransmisores

• Serotonina normal
• Dopamina normal
• Norepinefrina normal
• Epinefrina normal
• Relación norepinefrina / epinefrina Normal
• Glutamato normal bajo: 15,0 µg / g Cr (rango de referencia 15-35)
• GABA bajo: 291,9 µg / g Cr (rango de referencia 550–750)

Hormonas suprarrenales

• Cortisol Normal (cada una de las 4 veces)
• DHEA normal (cada una de las  2 veces)

Cuando el paciente refirió la historia de los eventos que comenzaron con el levofloxacino, un especialista del centro académico le dijo que no podía ser el FQ, porque el especialista no había encontrado esta conexión en la literatura que había leído. Sin embargo, un médico local registró esto como posiblemente debido al levofloxacino FQ.

El paciente recibió un diagnóstico de polineuropatía de origen desconocido y / o fibromialgia. Inicialmente recibió una prescripción de pregabalina (que suspendió) y dos ensayos fallidos de benzodiazepinas (diferentes), lo que provocó reacciones adversas paradójicas (incluida la ansiedad). Sigue con 10 mg de citalopram (sin alivio) y varios suplementos, incluido el zinc, para la neuropatía periférica.

Más de 5 años después del uso de FQ, este hombre previamente sano permanece afectado con atrofia, debilidad muscular profunda, cansancio (que recientemente evolucionó a una condición similar a la fatiga crónica), problemas gastrointestinales crónicos, alteraciones del estado de ánimo, dolor muscular recurrente y tendinopatía y neuropatía periférica dolorosa. Anteriormente vigoroso, sus problemas requirieron limitar el trabajo en su profesión físicamente exigente y, en última instancia, lo llevaron a su jubilación anticipada. En particular, un hermano había recibido previamente una FQ por un problema de próstata, que fue seguido por un síndrome de fatiga crónica que persistió durante 5 años y luego disminuyó gradualmente.

Narración del Paciente 2

"Vivir la vida después de la levofloxacina FQ ha sido un desafío, por decir lo mínimo. Después de que se  me prescribiera levofloxacina en 2007 para una infección no confirmada, tuve que jubilarme temprano a fines de 2012, una década antes de lo que había anticipado. Esto afectó enormemente a nuestra familia, lo que obligó a mi esposa a regresar al trabajo doméstico y tuvo que aceptar ayuda financiera ocasional de dos hijos adultos, mientras seguía criando a tres hijos en casa, uno de los cuales está discapacitado. Para satisfacer nuestras necesidades financieras, tuvimos que agotar nuestros ahorros para poder pagar las obligaciones financieras actuales, salir de las deudas y pagar las facturas médicas."

CONCLUSIONES

1. Un especialista del centro académico le dijo que no podía ser el levofloxacino, porque él no había encontrado esta conexión en la literatura que había leído. En efecto, es un efecto secundario poco conocido por muchos médicos y especialistas.
2. El paciente recibió un diagnóstico de polineuropatía de origen desconocido y / o fibromialgia. Que claramente era un DIAGNÓSTICO ERRÓNEO. El diagnóstico correcto sería DISCAPACIDAD ASOCIADA A FLUOROQUINOLONAS” (FQAD).
3. Inicialmente recibió pregabalina (que suspendió) y dos ensayos fallidos de benzodiazepinas (diferentes). Siguió con 10 mg de citalopram (sin alivio) y varios suplementos, incluido el zinc, para la neuropatía periférica.
4. “Después de que se me prescribiera levofloxacino en 2007 para una epidimitis no confirmada, tuve que jubilarme temprano a fines de 2012… Para satisfacer nuestras necesidades financieras, tuvimos que agotar nuestros ahorros para poder pagar las obligaciones financieras actuales, salir de las deudas y pagar las facturas médicas”
5. Los efectos secundarios graves asociados con fluoroquinolonas generalmente superan los beneficios para los pacientes con sinusitis aguda, bronquitis aguda e infecciones del tracto urinario no complicadas.

REFERENCIA

1. Beatrice Alexandra Golomb, Hayley Jean Koslik, Alan J Redd. Fluoroquinolone-induced serious, persistent, multisymptom adverse effects. BMJ Case Rep. 2015; 2015: bcr2015209821.

Prof. Dr. Fernando Galan

Por su  interés expongo de manera didáctica y pormenorizada los casos publicados  en el artículo “Fluoroquinolone-induced serious, persistent, multisymptom adverse effects.

BMJ Case Rep. 2015; 2015: bcr2015209821. Por los siguientes autores:

1. Beatrice Alexandra Golomb. Department of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, California, USA
2. Hayley Jean Koslik. Department of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, California, USA
3. Alan J Redd. Department of Anthropology, University of Kansas, Lawrence, Kansas, USA

Es una serie de cuatro casos de adultos, previamente sanos sin antecedentes médicos importantes,  en que cada uno de los cuales desarrollaron síntomas mientras tomaban fluoroquinolonas (FQ), con una progresión que continuó después de la interrupción, evolucionando a un perfil de múltiples síntomas discapacitantes  graves que se manifestaban de manera variable como: tendinopatía, debilidad muscular, neuropatía periférica, disfunción autonómica, trastorno del sueño, disfunción cognitiva y alteración psiquiátrica.

Los médicos y los pacientes deben estar atentos a la posibilidad de una patología grave multisintomática discapacitante inducida por FQ que puede persistir y progresar después del uso de FQ.

En 2016, la FDA finalizó una revisión de los efectos secundarios graves incapacitantes y potencialmente permanentes de las fluoroquinolonas aplicadas sistémicamente que pueden ocurrir juntas y pueden involucrar al sistema nervioso central y periférico, así como a tendones, músculos y articulaciones.

• Los medicamentos con fluoroquinolona (que contienen ciprofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, prulifloxacina y rufloxacina) pueden causar efectos secundarios de larga duración, incapacitantes y potencialmente permanentes que incluyen tendones, músculos, articulaciones y el sistema nervioso
• Estos efectos secundarios graves asociados a fluoroquinolonas, no afectan a la mayoría de los pacientes expuestos, pero es probable que se subestimen. Porque el sistema de notificación de efectos secundarios no detecta todos los casos, por lo que es probable que la cantidad de personas con efectos secundarios devastadores sea mucho mayor. Una estimación sugiere que no se informa más del 10% de todos los efectos secundarios graves.
• Estos efectos secundarios neurológicos y musculoesqueléticos, aunque graves, se notifican en raras ocasiones (frecuencia 0,01% -0,1%) o muy raramente (frecuencia <0,01%).

CASO 1

Es  una mujer de 28 años, educadora profesional, que por lo demás se encontraba en buen estado de salud, se le administró un ciclo de 7 días de 750 mg / día de levofloxacino para una infección de los senos nasales, sin ningún problema observado, seguido en varias semanas de un 2º ciclo de 10 días de 750 mg / día, como precaución, después de una cirugía de senos nasales. Durante el segundo curso de FQ, surgieron síntomas, que incluían:

• dolor severo generalizado en tendones, músculos y articulaciones,
• debilidad muscular,
• alteraciones nerviosas periféricas, sensoriales somáticas, autónomas, extremidades frías, alteraciones gastrointestinales
• y problemas del Sistema nervioso central (SNC) que se extienden a la cognición (incluida la confusión), sueño y estado de ánimo.

Su médico le advirtió que se trataba de EFECTOS ADVERSOS por FQ y que debería interrumpir el FQ de inmediato e informar a todos sus médicos que no debería recibir FQ.

Los síntomas persistieron y progresaron después de la interrupción, con la aparición de nuevas manifestaciones que incluyeron:  

• cansancio,
• atrofia muscular,
• espasmos musculares,
• fasciculaciones,
• dificultad para respirar y desregulación documentada de la glucosa.

La paciente estuvo postrada en cama durante todo el año después del uso de levofloxacina y no podía sentarse erguida o soportar peso sin ayuda, precisando la ayuda necesaria para alimentarse, bañarse e ir al baño. Los intentos de controlar su dolor no tuvieron éxito durante el primer año. Fue referida a especialistas que incluyen reumatólogo, neurólogo, cirujano ortopédico, personal de medicina física y rehabilitación, un internista, endocrinólogo, podólogo y fisioterapeuta.

Algunos, pero no todos, estaban familiarizados con las tendinopatias  por FQ. Ninguno conocía los EFECTOS ADVERSOS del SNC o del sistema nervioso periférico asociados con las FQ.

Hallazgos de laboratorio El caso 1 decía: “para ser honesta, aparte de los análisis de sangre, no me sentí lo suficientemente bien para hacer muchas pruebas. No me hicieron biopsias ni pruebas cutáneas para detectar daños en los nervios porque mi dolor era tan extraordinario que no podía soportarlo. También escuché a otros que habían tenido reacciones adversas por quinolonas decir que les tomó mucho tiempo sanar después de tales pruebas, así que los evité ... "

Narración de la Paciente 1: Las reacciones adversas graves asociadas con mi consumo de la FQ levofloxacina, han afectado drásticamente todos los aspectos de mi vida. Ya no soy la persona vibrante, extrovertida, independiente y productiva que alguna vez fui. Sigo sufriendo un dolor crónico y agobiante y una enfermedad devastadora como resultado de tomar FQ hace 5 años. La expresión del síntoma debilitante me deja en gran parte confinada en casa, postrada en cama y dependiente de otros para el cuidado las 24 horas. He perdido una carrera docente que amaba, mi movilidad, mi calidad de vida, poder llevar una dieta normal, mi independencia, las relaciones con familiares y amigos, pasatiempos, tiempo, la capacidad de ser el tipo de madre activa que mi hijo se merece, y nuestras esperanzas y sueños para el futuro como familia. Nadie debería tener que sufrir nunca como yo, como mi familia, como tantos otros por reacciones similares a estas medicinas. Tomé este medicamento como medida preventiva después de una cirugía de senos nasales de rutina y previno más que una posible infección ... me impidió vivir. Existir en este estado no es vivir.

COMENTARIO

La literatura de FQ incluye casos que no solo abarcan información de síntomas específicos, sino también aquellos que informan problemas de múltiples síntomas, problemas persistentes, problemas retardados (que surgen hasta meses o más después del uso de FQ) y problemas graves y / o discapacitantes con FQ ; sin embargo, hay una escasez relativa de ejemplos en los que estos estén unidos. Una característica en estos casos es la evolución continua del perfil de la patología, que continúa después de la interrupción de FQ y se extiende a la aparición de nuevos problemas después del uso de FQ, con la consiguiente patología grave generalizada que conduce a una discapacidad significativa en individuos previamente sanos y altamente funcionales.

CONCLUSIONES

1. En esta paciente de 28 años, durante el segundo ciclo de 10 días de 750 mg / día, como precaución, después de una cirugía de senos nasales. SURGIERON LO SÍNTOMAS. Y tras dejar de tomar levofloxacino, los síntomas persistieron y progresaron, con la aparición de nuevas manifestaciones.  Como resultado de haber tomado FQ hacía 5 años.
2. Estos efectos secundarios graves asociados a fluoroquinolonas, no afectan a la mayoría de los pacientes expuestos, pero es probable que se subestimen. Porque el sistema de notificación de efectos secundarios no detecta todos los casos, por lo que es probable que la cantidad de personas con efectos secundarios devastadores sea mucho mayor. Una estimación sugiere que no se informa más del 10% de todos los efectos secundarios graves.
3. Los efectos secundarios neurológicos y musculoesqueléticos, aunque graves, se notifican en raras ocasiones (frecuencia 0,01% -0,1%) o muy raramente (frecuencia <0,01%).

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Medicamentos que deben evitarse si es posible:

• El antiepiléptico Valproato de sodio.
• Linezolida
• Antivirales para el tratamiento del VIH.

Medicamentos que deben usarse con precaución:

• Antibiótico aminoglucósido: Gentamicina
• Aspirina: debe evitarse en niños menores de 12 años.

Debido a la heterogeneidad en las manifestaciones de la enfermedad mitocondrial, los efectos reportados de un agente farmacológico en un paciente individual, no representan automáticamente a todos los pacientes mitocondriales.

Es importante recordar que los efectos secundarios pueden ocurrir con cualquier medicamento en cualquier paciente. Esto puede afectar a cualquier persona que tome el medicamento y puede no estar relacionado con su enfermedad mitocondrial. Por lo tanto, es esencial que siga los consejos de su médico y lea la información proporcionada con el medicamento.

En general, no hay medicamentos específicos que no deba tomar, pero hay algunos que deben usarse con precaución,  por tener efectos adversos en algunos pacientes con enfermedad mitocondrial

La mayoría de estos medicamentos no están absolutamente contraindicados, pero a menudo existen alternativas que podrían utilizarse en su lugar.

En la evaluación de la seguridad de los medicamentos en personas afectadas  por una enfermedad mitocondrial, la única información disponible se deriva de estudios preclínicos in vitro e in vivo y de informes de casos publicados.

Así, un consenso basado en un análisis sistemático de los datos presentes en la literatura y las experiencias clínicas de pediatras, internistas y neurólogos capacitados en el tratamiento de este tipo de pacientes puede ser ciertamente útil para fortalecer los conocimientos en el tratamiento de los pacientes afectados por estas enfermedades particulares

¿Cuál fue el proceso mediante el cual la lista ( Consenso basado en Delphi) fue revisada y actualizada?

El grupo constaba de dieciséis médicos, farmacéuticos y científicos, y a cada uno se le asignó un grupo de medicamentos para evaluar.

• Estos expertos luego pasaron 2 meses investigando la evidencia de si el medicamento era perjudicial para los pacientes con enfermedad mitocondrial para cada uno de los medicamentos que se les asignaron.

• Luego, el grupo se reunió para un taller de dos días para discutir la evidencia de más de 50 medicamentos y decidir si podrían usarse o no de manera segura en la enfermedad mitocondrial. Este proceso de evaluación de la evidencia se conoce como un taller de Delphi, y es ampliamente aceptado como un método científico válido

Medicamentos que deben evitarse si es posible:

• El antiepiléptico Valproato de sodio.
• Linezolida: Un paciente de MELAS desarrolló acidosis láctica grave poco después del inicio del tratamiento. Es un nuevo un antibiótico sintético de acción sistémica perteneciente a la familia de las oxazolidinonas que ejerce su acción por inhibición de la fase de iniciación de la síntesis proteica. Indicado en infecciones graves por bacterias gram positivas resistentes a la vancomicina. Puede ocasionar acidosis láctica
• Antivirales para el tratamiento del VIH.

Medicamentos que deben usarse con precaución:

• Gentamicina: este antibiótico aminoglucósido puede causar sordera en pacientes con una susceptibilidad específica. Es seguro en la mayoría de las formas de enfermedad mitocondrial.

• Aspirina: debe evitarse en niños menores de 12 años.

• Los efectos adversos pueden verse influenciados por la duración de la administración del fármaco, que debe estar guiada por las necesidades individuales del paciente y su respuesta a tratamientos específicos. De hecho, puede haber circunstancias clínicas en las que los sujetos se beneficien de la administración más prolongada de algunos fármacos, aunque esto implica un mayor riesgo de efectos secundarios o progresión de la enfermedad, particularmente cuando no se dispone de mejores opciones farmacológicas alternativas.
• La insuficiencia renal es una característica común de muchos pacientes y, por lo tanto, se debe considerar el ajuste de la dosis del fármaco, especialmente para fármacos con un aclaramiento predominantemente renal. Debido al mayor riesgo de desarrollar acidosis metabólica (acidosis láctica), los médicos deben tener cuidado al administrar los fármacos que causan acidosis con mayor frecuencia, realizar revisiones clínicas periódicas y controlar el estado ácido-base en sangre.

LIMITACIONES DEL ESTUDIO DELPHI

• La principal limitación de este tipo de estudios es que el juicio de expertos no siempre se basa en estudios empíricos, aunque el modelo de consenso representa el método más utilizado para informar la práctica clínica en ausencia de datos validados. Además, la experiencia de los médicos de que los pacientes parecían tolerar la mayoría de los fármacos no está fuertemente respaldada por estudios preclínicos. Esto puede atribuirse en parte al uso de diferentes dosis en estudios preclínicos y en la práctica clínica, donde la dosis de referencia para los medicamentos es mucho más baja que la dosis de concentración tóxica. Por el contrario, en la mayoría de los estudios preclínicos se utilizan niveles de fármaco más altos o tóxicos.
• Otra limitación importante de este estudio es que los pacientes a menudo tienen comorbilidades y / o están tomando más de un fármaco; esto implica una mayor dificultad o imposibilidad para determinar qué efectos se deben a la droga en cuestión.

CONCLUSIONES

1. Los efectos secundarios pueden ocurrir con cualquier medicamento en cualquier paciente y puede no estar relacionado con su enfermedad mitocondrial
2. En general, no hay medicamentos específicos que no deba tomar, pero hay algunos que deben usarse con precaución, por tener efectos adversos en algunos pacientes con enfermedad mitocondrial
3. La mayoría de estos medicamentos no están absolutamente contraindicados, pero a menudo existen alternativas que podrían utilizarse en su lugar.
4. Medicamentos que deben evitarse si es posible: el antiepiléptico Valproato de sodio, el antibiótico Linezolida y Antivirales para el tratamiento del VIH.
5. Medicamentos que deben usarse con precaución: Antibiótico aminoglucósido Gentamicina, Aspirina: debe evitarse en niños menores de 12 años.

REFERENCIAS

1. ACTUALIZACIÓN DE LISTA DE MEDICAMENTOS SEGUROS, PARA USAR EN PACIENTES CON ENFERMEDAD MITOCONDRIAL PRIMARIA. 2020. Fernando Galán, 11 Febrero 2020
2. Francesco Gruosso, Vincenzo Montano, Costanza Simoncini, Gabriele Siciliano, and Michelangelo Mancuso. Therapeutical Management and Drug Safety in Mitochondrial Diseases—Update 2020. J Clin Med. 2021 Jan; 10(1): 94.
3. Daniele Orsucci, Elena Caldarazzo, Gabriele Siciliano, Michelangelo Mancuso. Mitochondrial disorders and drugs: what every physician should know. Drugs Context. 2019; 8: 212588.
4. Maaike C. De Vries David A. Brown  Mitchell E. Allen  Laurence Bindoff  Gráinne S. Gorman  Amel Karaa  Nandaki Keshavan  Costanza Lamperti  Robert McFarland  Yi Shiau Ng. Safety of drug use in patients with a primary mitochondrial disease: An international Delphi‐based consensus. J Inherit Metab Dis. 2020;43:800–818

PROF. DR. FERNANDO GALAN

APÉNDICE

Algunos medicamentos comúnmente recetados a pacientes afectados por ENFERMEDAD MITOCONDRODRIAL (es decir, agentes anestésicos, analgésicos, antibióticos y medicamentos antiepilépticos), el número total de medicamentos / clases de medicamentos se limitó a 46.

Recomendaciones para el uso seguro de los principales fármacos y clases de fármacos en pacientes mitocondriales.

UNA NUEVA CATEGORIA EN MI BLOG. ENFERMEDADES MITOCONDRIALES Y COMO ACCEDER

Hola a todas y todos los que visitáis mi blog (http://www.fernandogalangalan.com/blog) de mi página web http://www.fernandogalangalan.com/. Ya sois 836.007 visitantes.

Os quiero hacer partícipes de una nueva categoría denominada ENFERMEDADES MITOCONDRIALES, agrupando así los 111 artículos ya escrito y que aparecían mezclados entre las noticias.

PARA ACCEDER a esta categoría solo tenéis que hacer clic  en PANEL DE CONTROL y de nuevo hacer clic en categorías y os aparecerá ENFERMEDADES MITOCONDRIALES. Volvéis hacer clic y os aparecerán todos los 111 artículos

Ya sois 836.007 visitantes. Os lo agradezco sinceramente, pues cuando inicié este blog  - el 12 Mayo del 2015, siendo mi primer artículo “MIOPATÍA MITOCONDRIAL, FIBROMIALGIA Y SÍNDROME FATIGA CRÓNICA”, nunca imaginé que generaría tanto interés.

Ya en la temprana fecha de. 24/11/15  erais 5.554 visitantes, y desde entonces  hasta la fecha de hoy (23-3-2021) ya sois 836.007.

Esto me incentiva a continuar ayudando -  en lo que pueda - a pacientes con ENFERMEDADES MITOCONDRIAL  que verdaderamente muchos de ellos viven y sufren una odisea hasta llegar al diagnóstico definitivo.  Así como sus familiares que observan y a veces también viven ese largo peregrinaje de médico en médico.

Pero también, como habréis podido comprobar que escribo actualizaciones y avances en otras muchas enfermedades,  así como en tratamientos. Han sido escogidos por sus actuales controversias en la literatura científica. 

A modo de ejemplos os refiero algunas sobre las que escrito: Fibromialgia, Síndrome de fatiga crónica, COVID-19 y vacunas y bulos, Obesidad y las dietas inadecuadas, Enfermedad de Lyme y diagnóstico correcto, Efectos secundarios severos del uso de las Fluoroquinolonas, Acné vulgar, Osteoprosis y osteopenia etc.

Cordiales y afectuoso saludos

Prof. Dr. Fernando Galan

 Las variantes del SARS-CoV-2 que más inquietud causan actualmente, debido a la rapidez con la que se están expandiendo, son la británica, la sudafricana y la japonesa-brasileña, denominadas así por el lugar donde primero se detectaron. Según la nomenclatura más aceptada para la clasificación de linajes de los virus, esas variantes se corresponden con la B.1.1.7 (Reino Unido), B.1.351 (Sudáfrica) y B.1.1.24

Resumen de la nuevas variantes

 NERVTAG: New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group

• ECDC: European Centre for Disease Prevention and Control

 Han surgido nuevas variantes importantes del coronavirus en el Reino Unido, Brasil y Sudáfrica. Lo preocupante de estas variantes es que, aunque evolucionaron de forma independiente, tienen algunas similitudes. Todos comparten la mutación N501Y en la proteína de pico inmunológicamente clave del virus. Las cepas en Sudáfrica y Japón- Brasil también comparten la mutación E484K en la misma proteína pico, lo que algunos experimentos sugieren que puede evadir al menos parcialmente la respuesta de anticuerpos que las personas generan después de la infección con cepas más antiguas.

Esta mutación E484K,  dificultaban hasta 10 veces más que los anticuerpos se unieran al pico en algunas personas, en comparación con su actividad contra el virus original.

 La variante B.1.1.7 (Reino Unido) ya fue comentada en mi anterior artículo “ENTENDIENDO LA NUEVA VARIANTE DEL COVID-19 DETECTADA EN EL REINO UNIDO. 2021”

Aquí actualizo el efecto protector de las vacunas COVID-19

• Tanto Moderna como Pfizer-BioNTech han informado que sus vacunas de ARNm brindan protección contra la variantes B.1.1.7 (Reino Unido).

 Ahora me referiré a las otras dos variantes:

1. Variante V2 (también conocida como linaje B.1.351). Origen Sudáfrica
2. Variante P.1 (también conocida como linaje B.1.1.248). Origen Japón-Brasil

Variante 501Y.V2  (también conocida como linaje B.1.351). Origen Sudáfrica

• A 18 de enero la variante B.1.351 (sudafricana) se había detectado ya en Sudáfrica ( 447), Reino Unido (54), Botswana (6), Australia (5), Alemania (5), Irlanda (3), Francia (2), Suiza (2), Finlandia (2), Noruega (1), Corea del Sur (1), Suecia (1) y Países Bajos (1) (17,18).
• Hasta el momento sólo se ha confirmado un caso de la variante 501Y.V2 (B.1.351) en ESPAÑA, en una persona con antecedentes de viaje a Sudáfrica.

Países con casos confirmados de B.1.351 (501Y.V2) (Sudáfrica) al 29 de enero de 2021 100 - POR INTENSIDAD DE COLORES ROJOS   999 casos confirmados  50 - 99 casos confirmados    10 - 49 casos confirmados  5 - 9 casos confirmados    2 - 4 casos confirmados   1 caso confirmado. Esto se refleja en el número de casos confirmados.

Esta variante identificada a fines de 2020 en Sudáfrica, llamada 501Y.V2 (también conocida como variante B.1.351), se encuentra entre las más preocupantes. Los ensayos de laboratorio han encontrado que porta mutaciones que minan la potencia de los "anticuerpos neutralizantes" que inactivan el virus y que fueron fabricados por personas que recibieron las vacunas Pfizer o Moderna RNA.

Además de evitar el reconocimiento por la inmunidad inducida por la vacuna, las variantes también se han vuelto menos susceptibles a los anticuerpos monoclonales neutralizantes (nAbs). El estudio del equipo sudafricano muestra que casi todos los nAbs probados contra N501Y.V2,  hasta ahora eran ineficaces.

• La vacunación con la vacuna Moderna COVID-19 observaron observaron títulos de anticuerpos neutralizantes para la variante B.1.351 aproximadamente 6 veces más bajos en comparación con las variantes anteriores.. A pesar de esta reducción, los niveles de títulos neutralizantes con B.1.351 permanecen por encima de los niveles que se espera sean protectores. Este estudio se realizó en colaboración con el Centro de Investigación de Vacunas (VRC) del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH)..
• La vacuna COVID-19 de Pfizer y BioNTech también produce anticuerpos que bloquean los virus con mutaciones encontradas en el B.1.351, aunque también toma un poco más de tiempo,.
• El 25 de enero, las empresas confirmaron que en sus pruebas iniciales, no hubo una diferencia significativa en la efectividad de sus vacunas contra la variante B.1.1.7 que se originó en el Reino Unido, y que las vacunas fueron solo un poco menos efectivas contra la B .1.135 variante originaria de Sudáfrica.

Variante P.1 (también conocida como linaje B.1.1.248). Origen Brasil.

La nueva variante pertenece al linaje B.1.1.248 del coronavirus y tiene 12 mutaciones, incluidas N501Y y E484K, en su proteína de pico, la parte del virus responsable de adherirse y entrar en las células del cuerpo.

Dos variante  están circulando en Brasil (B.1.1.7 y P.1) y uno (P.1) fue detectado en Manaus el 12 de enero de 2021.

Casos confirmados variante B.1.1.248 (Japón-Brasil)

¿Qué hace que la variante P.1 sea tan preocupante?

La variante P.1 (también conocida como B.1.1.248) preocupa a los científicos por algunas razones, comenzando por cómo tiene dos mutaciones notables que pueden hacerla más peligrosa.

La variante P.1 también tiene una "mutación de escape" conocida como E484K, que también existe en la variante B.1.351 de Sudáfrica y que en experimentos de laboratorio se ha encontrado que ayuda al coronavirus a evadir los anticuerpos protectores generados por infecciones anteriores. En otras palabras, es posible que alguien que ya ha sido infectado con una cepa anterior del coronavirus pueda ser re-infectado por una variante con esta mutación y que la mutación permita al coronavirus evadir los anticuerpos generados por las vacunas COVID

¿Serán efectivas las vacunas existentes contra la variante P.1?

Sí, absolutamente deberían serlo. Si bien las vacunas aún no se han probado contra la variante P.1,  las vacunas de Moderna como Pfizer-BioNTech han informado que las vacunas fueron solo un poco menos efectivas contra la B .1.135 variante originaria de Sudáfrica.

La variante B.1.135 tiene la mutación E484K que tiene la variante P.1, esto hace que  los científicos teoricen que la cepa sea más capaz de evadir los anticuerpos neutralizantes de infecciones y vacunas anteriores por coronavirus.

CONCLUSIONES

1. Tanto Moderna como Pfizer-BioNTech han informado que sus vacunas de ARNm brindan protección contra la variantes B.1.1.7 (Reino Unido).
2. La vacuna COVID-19 de Pfizer y BioNTech también produce anticuerpos que bloquean los virus con mutaciones encontradas en la variante B.1.351 (Sudáfrica), aunque toma un poco más de tiempo, pues los títulos de anticuerpos neutralizantes son 6 veces más bajos, aunque permanecen por encima de los niveles que se espera sean protectores.
3. Las vacunas aún no se han probado contra la variante la variante B.1.1.248 (Japón-Brasil), pero comparte la mutación de escape conocida como E484K con la variante B.1.351 sudafricana, pero al compartir misma la mutación de escape con la sudafricana, se supone que los anticuerpos neutralizantes serán también bajos.

REFERENCIAS

1. John P. Moore and Paul A. Offit. SARS-CoV-2 Vaccines and the Growing Threat of Viral Variants. JAMA. Published online January 28, 2021. doi:10.1001/jama.2021.1114
2. Alexander Muik et al. Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine–elicited human sera. Science 29 Jan 2021

PROF. DR. FERNANDO GALÁN

La asociación estuvo presente en todos los grupos de edad (≥35 a <65 años) independientemente del sexo o las comorbilidades.  

En diciembre de 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) actualizó su alerta de seguridad de mayo de 2017 indicando que los antibióticos fluoroquinolónicos no deben usarse en pacientes con mayor riesgo de enfermedad aórtica.

El nuevo estudio realizado en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, publicado en JAMA Surgery, sugiere que las fluoroquinolonas deben usarse con precaución entre personas de 35 años o más, independientemente del sexo o las comorbilidades

Es un análisis retrospectivo de las reclamaciones de seguros de 2005 a 2017 para adultos de 18 a 64 años. Entre las más de 47 millones de recetas de antibióticos surtidas, aproximadamente 9 millones (19%) fueron de fluoroquinolonas y 38,5 millones (81%) de otros antibióticos para comparación.

• Antes de la ponderación, la incidencia de 90 días de formación o disección de AA recién diagnosticada era más alta con fluoroquinolonas que con otros antibióticos (7,5 frente a 4,6 por cada 10.000 dosis).
• Después de ponderar los factores demográficos y las condiciones comórbidas, el uso de fluoroquinolonas se asoció con un aumento del 20% en la incidencia de formación de aneurismas (índice de riesgo, 1,20; intervalo de confianza del 95%, 1,17 a 1,24).

Esta asociación se aplica principalmente a los aneurismas de la arteria ilíaca y aórtica abdominal, no a las disecciones aórticas o los aneurismas de la aorta torácica.

La asociación fue principalmente para:

• el aneurisma de la aorta abdominal (HR, 1,31; IC del 95%, 1,25 a 1,37),
• aneurisma de la arteria ilíaca (HR, 1,60; IC del 95%, 1,33 a 1,91)
• y otros aneurismas abdominales (HR, 1,58; 95% CI, 1,39 a 1,79). 

Estos pacientes tenían más probabilidades de someterse a la reparación del aneurisma (HR, 1,88; IC del 95%, 1,44 a 2,46).

Al contextualizar estos datos,  los autores creen que las advertencias actuales de recuadro negro de la FDA de EE. UU,  están justificadas, pero es posible que deban ampliarse para incluir a adultos más jóvenes con otros factores de riesgo

Este gran estudio de cohorte de una población estadounidense sugiere que, una vez más, es hora de repensar el uso de esta clase de antibióticos para pacientes con o sin enfermedad aórtica

CONCLUSIONES

1. Las fluoroquinolonas deben usarse con precaución entre personas de 35 años o más, independientemente del sexo o las comorbilidades.
2. Esta asociación se aplica principalmente a los aneurismas de la arteria ilíaca y aórtica abdominal, no a las disecciones aórticas o los aneurismas de la aorta torácica.

REFERENCIAS

1. Emily R. Newton; Adam W. Akerman; Paula D. Strassle et al. Association of Fluoroquinolone Use With Short-term Risk of Development of Aortic Aneurysm. JAMA Surg. Published online January 6, 2021. doi:10.1001/jamasurg.2020.6165
2. Amanda C. Filiberto, Gilbert R. Upchurch Jr. Fluoroquinolones and Aortic Disease—Is It Time to Broaden the Warning?. JAMA Surg. Published online January 6, 2021. doi:10.1001/jamasurg.2020.6185

TRADUCCIÓN Y RESUMEN PROF. DR. FERNANDO GALAN

APÉNDICE

Las vacunas COVID-19 NO se deben negar a las personas que están embarazadas o en período de lactancia y que desean vacunarse, a pesar de la falta de datos de seguridad en estas poblaciones, según la orientación de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) y la Sociedad de Medicina Materno-Fetal.

MUJERES EMBARAZADAS Y LACTANTES

Los datos de observación  demuestran que, si bien el riesgo absoluto es bajo, las personas embarazadas con COVID-19 tienen un mayor riesgo de enfermedad grave, incluida la enfermedad que resulta en ingreso en cuidados intensivos, ventilación mecánica o muerte. Además, podrían tener un mayor riesgo de resultados adversos del embarazo, como el parto prematuro.

• Actualmente, existen pocos datos sobre la seguridad de las vacunas COVID-19, incluidas las vacunas de ARNm, en personas embarazadas. 
• Actualmente se dispone de datos limitados de estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo animal. 
• No se demostraron problemas de seguridad en ratas que recibieron la vacuna Moderna COVID-19 antes o durante la gestación en términos de reproducción femenina, desarrollo fetal / embrionario o desarrollo posnatal. 

Se planean estudios en personas embarazadas y los fabricantes de vacunas están siguiendo los resultados de las personas en los ensayos clínicos que quedaron embarazadas. 

Las vacunas de ARNm no son vacunas vivas. 

El ARNm de la vacuna se degrada rápidamente por procesos celulares normales y no ingresa al núcleo de la célula. Según los conocimientos actuales, los expertos creen que es poco probable que las vacunas de ARNm representen un riesgo para la persona embarazada o el feto. 

• Sin embargo, se desconocen los riesgos potenciales de las vacunas de ARNm para la persona embarazada y el feto porque estas vacunas no se han estudiado en personas embarazadas.

Si las personas embarazadas forman parte de un grupo al que se recomienda recibir una vacuna COVID-19 (por ejemplo, personal de atención médica), pueden optar por vacunarse. Una conversación entre el paciente y su equipo clínico puede ayudar a tomar decisiones sobre el uso de una vacuna de ARNm COVID-19, aunque no se requiere una conversación con un proveedor de atención médica antes de la vacunación. 

Al tomar una decisión, las personas embarazadas y sus proveedores de atención médica deben considerar:

• el nivel de transmisión comunitaria de COVID-19,
• el riesgo personal del paciente de contraer COVID-19,
• los riesgos de COVID-19 para el paciente y los riesgos potenciales para el feto,
• la eficacia de la vacuna,
• los efectos secundarios de la vacuna
• y la falta de datos sobre la vacuna durante el embarazo.

Pueden ocurrir efectos secundarios con el uso de la vacuna COVID-19 en personas embarazadas, similares a los esperados en personas no embarazadas. A las mujeres embarazadas que experimentan fiebre después de la vacunación se les puede aconsejar que tomen acetaminofén (paracetamol), ya que la fiebre se ha asociado con resultados adversos del embarazo. También se puede ofrecer acetaminofén como una opción para las personas embarazadas que experimentan otros síntomas posteriores a la vacunación.

• No hay ninguna recomendación para las pruebas de embarazo de rutina antes de recibir una vacuna COVID-19. 
• Aquellas que están tratando de quedar embarazadas no necesitan evitar el embarazo después de la vacunación con ARNm COVID-19.

CONCLUSIONES

1. Las mujeres no necesitan evitar el embarazo después de recibir la vacuna Pfizer-BioNTech COVID-19, de acuerdo con las consideraciones clínicas provisionales de los CDC para su uso.
2. No hay ninguna recomendación para las pruebas de embarazo de rutina antes de recibir una vacuna COVID-19. 
3. Aquellas que están tratando de quedar embarazadas no necesitan evitar el embarazo después de la vacunación con ARNm COVID-19.
4. A las mujeres embarazadas que experimentan fiebre después de la vacunación se les puede aconsejar que tomen acetaminofén (paracetamol), ya que la fiebre se ha asociado con resultados adversos del embarazo. 

FUENTE: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Consideraciones clínicas provisionales para el uso de vacunas de ARNm COVID-19 actualmente autorizadas en los Estados Unidos

PROF. DR. FERNANDO GALAN

La nueva variante, denominada linaje B.1.1.7, 20B/501Y.V1 o VOC–202012/01,  incluye una combinación de 17 mutaciones diferentes que dan lugar a cambios en proteínas espiga (S) del virus. Algunas de estas mutaciones ya se habían encontrado anteriormente de forma individual, pero no en una misma versión del virus.

Propiedades genómicas de la nueva variante B.1.1.7, 20B/501Y.V1 o VOC–202012/01del SARS-CoV-2

1. Esta nueva variante del virus SARS-CoV-2 se conoce en el Reino Unido como SARS-CoV-2 VUI 202012/01.
2. Se define por múltiples mutaciones en la proteína espiga (deleción 69-70, deleción 144, N501Y, A570D, D614G, P681H, T716I, S982A, D1118H) presentes así como mutaciones en otras regiones genómicas. Una de las mutaciones (N501Y) se encuentra dentro del dominio de unión al receptor.
3. La variante pertenece al clado Nextstrain 20B , clado GISAID GR, linaje B.1.1.7.

• Debido a la diversidad genética en expansión natural de los virus hCoV-19, GISAID introdujo un sistema de nomenclatura para los principales clados, desarrollado por Sebastian Maurer-Stroh et al, basado en mutaciones de marcadores dentro de 6 agrupaciones filogenéticas de alto nivel de la división temprana de S y L , a la posterior evolución de L en V y G y más tarde de G en GH y GR.
• Clado: se le llama clado a cada una de las ramas del árbol filogenético

Dentro de las mutaciones llama especialmente la atención que ocho de ellas se encuentran localizadas en la proteína S, proteína esencial para la entrada del virus a las células humanas. Dada la relevante función de la proteína S en el proceso de infección del coronavirus, la aparición de mutaciones en su secuencia tiene potencial para influir en la capacidad infectiva del virus.

PROPAGACIÓN

El linaje B.1.1.7 (también llamado 501Y.V1) es un grupo filogenético que se está extendiendo rápidamente en el sureste de Inglaterra. Había acumulado 17 mutaciones que definen el linaje antes de su detección a principios de septiembre, lo que sugiere una cantidad significativa de evolución previa, posiblemente en un huésped con infección crónica.

Al 28 de diciembre de 2020, esta variante representaba aproximadamente el 28% de los casos de infección por SARS-CoV-2 en Inglaterra, y los modelos genéticos poblacionales sugieren que se está propagando un 56% más rápidamente que otros linajes.

A diferencia de la mutación D614G, que plausiblemente podría haberse beneficiado de eventos al azar tempranos, el linaje B.1.1.7 se expandió cuando los casos de SARS-CoV-2 se generalizaron y aparentemente ha logrado el dominio al superar a una población existente de variantes circulantes. Esto sugiere fuertemente la selección natural de un virus que es más transmisible a nivel de población.

Si bien las intervenciones de salud pública como las máscaras, el distanciamiento físico y las limitaciones de las grandes reuniones deben seguir siendo efectivas, el control de esta variante más transmisible probablemente requeriría una aplicación más estricta y una adopción generalizada de estas medidas.

A, árbol filogenético que muestra la relación del linaje B.1.1.7 (20B / 501Y.V1, rama y puntas de naranja) con otros linajes circulantes. La larga longitud de la rama de este linaje refleja el hecho de que acumuló un número significativo de mutaciones antes de ser descubierto.

B, Frecuencias de los linajes circulantes a lo largo del tiempo. Los linajes están coloreados como en el árbol, con el linaje B.1.1.7 (20B / 501Y.V1) mostrado en naranja.

MUTACIÓN PROTEINA ESPIGA D614G

Técnicamente, D614G es una mutación del virus COVID-19 que causa el SARS-COV-2, presente entre la proteína espiga (S) del virus, que se utiliza para ingresar en las células del  huésped. La mutación del ARN viral cambia el aminoácido D (que significa ácido aspártico) en "614" a G (glicina). Por tanto, la mutación está marcada como D614G (614 D>G). Haciendo más fácil la infección

La mutación D614G en la glicoproteína de pico de SARS-CoV-2 se detectó por primera vez en febrero en algunos lugares de Europa y a un nivel significativo a principios de marzo de 2020 y se extendió a un dominio global durante el mes siguiente. La mutación inicialmente pareció surgir de forma independiente y simultáneamente en múltiples regiones geográficas. Esta aparente evolución convergente sugirió selección natural y un beneficio adaptativo de D614G. Sin embargo, los esfuerzos de secuenciación posteriores identificaron la mutación D614G en virus en varias provincias chinas a fines de enero. Esto planteó la posibilidad de que la dispersión global de esta mutación podría haber resultado de eventos fundadores casuales, en los que los virus que albergan 614G simplemente iniciaron la mayoría de los eventos de transmisión temprana en múltiples ubicaciones.

Durante la pandemia actual, hasta ahora solo ha habido una mutación en la proteína espiga S, D614G, que confiere una aparente ventaja de aptitud para el virus.

¿Cómo se originó la nueva variante?

Una de las hipótesis que plantean los expertos, es que  el virus haya adquirido las mutaciones a través de su evolución en pacientes infectados de forma crónica. La larga exposición e incluso algunos de los tratamientos podría haber sometido al virus a una fuerte presión selectiva forzándolo a generar mutaciones y seleccionar las más eficientes. Diversos estudios ya han reportado una elevada tasa de acumulación de mutaciones en poco tiempo en pacientes infectados de forma crónica y aunque este tipo de infección no es muy frecuente, podría haber representado un caldo de cultivo para la nueva variante.

Actualmente no hay evidencia que sugiera que la variante tenga algún impacto en la gravedad de la enfermedad o la eficacia de la vacuna

La evaluación de una nueva variante del SARS-CoV-2 debe incluir la evaluación de las siguientes preguntas: ¿La variante alcanzó prominencia a través de la selección natural o eventos fortuitos? Si la evidencia sugiere selección natural, ¿qué mutación (es) se están seleccionando? ¿Cuál es el beneficio adaptativo de estas mutaciones? ¿Qué efecto tienen estas mutaciones en la transmisibilidad y diseminación, antigenicidad o virulencia?

CONCLUSIONES

1. La nueva variante B.1.1.7, 20B/501Y.V1 o VOC–202012/01, incluye una combinación de 17 mutaciones diferentes que dan lugar a cambios en proteínas del virus. Algunas de ellas ya se habían encontrado anteriormente de forma individual, pero no en una misma versión del virus.
2. La mutación de la proteína espiga D614G (614 D>G) confiere al COVID-19 mayor infectividad, pero no mayor virulencia.
3. Actualmente no hay evidencia que sugiera que esta variante tenga algún impacto en la gravedad de la enfermedad o la eficacia de la vacuna
4. El origen de la nueva variante puede ser debido a mutaciones a través de su evolución en pacientes infectados de forma crónica

REFERENCIAS

1. Jackson CB et al. Functional importance of the D614G mutation in the SARS-CoV-2 spike protein. BIOCHEM BIOPH RES CO. Enero 2021
2. Lauring AS, Hodcroft EB. Genetic Variants of SARS-CoV-2—What Do They Mean? JAMA. Published online January 06, 2021. doi:10.1001/jama.2020.27124

PROF. DR. FERNANDO GALAN

ANEXO

Clado: se le llama clado a cada una de las ramas del árbol filogenético.

Dentro de estos clados principales, monitoreamos los "clados emergentes" potenciales, que etiquetaremos por su clado padre y la mutación o mutaciones de nucleótidos que los definen (por ejemplo, 19A / 28688C). Sin embargo, cabe señalar que estas mutaciones solo son significativas en el sentido de que definen el clado. Una vez que un subclade alcanza los criterios (suaves) de frecuencia, propagación y distinción genética, se le cambiará el nombre a un clado principal (hipotéticamente 19A / 28688C a 20D).

Actualmente, el clado G y su descendencia, GH y GR, son los clados más comunes entre los genomas secuenciados del SARS-CoV-2, y representan globalmente el 74% de todas las secuencias mundiales. Específicamente, el clado GR, que lleva la combinación de mutaciones de Spike D614G y Nucleocapsid RG203KR, es actualmente el representante más común de la población de SARS-CoV-2 en todo el mundo. La cepa viral original, representada por el clado L, todavía representa el 7% de los genomas secuenciados, y los otros clados derivados S y V tienen frecuencias similares en el conjunto de datos global.

Las variaciones superiores al 20% de frecuencia se muestran en negrita *

Mapa a 27 Diciembre 2020 de Países con casos confirmados de B.1.1.7, 20B / 501Y.V1 o VOC – 202012/01

Al 20 de diciembre de 2020, Public Health England confirmó que "no hay evidencia" que sugiera que la nueva variante sería resistente a la vacuna Pfizer-BioNTech que se está utilizando actualmente.

 Desde el inicio de la pandemia de COVID-19 a finales de 2019 se han contabilizado más de 82 millones de infectados y cerca de 1,9 millones de fallecidos. Hoy, un año después, estamos en uno de los peores momentos de la pandemia y alcanzar la inmunidad de grupo de forma natural no es una opción viable visto el intento de Suecia. Además, el virus no parece que vaya a desaparecer por sí solo.

Afortunadamente, por primera vez desde el inicio de la pandemia y gracias al esfuerzo sin precedentes de científicos y laboratorios de todo el mundo, contamos con algo, gracias a lo que se ha conseguido vencer a otras enfermedades infecciosas en el pasado: LAS VACUNAS.

Hasta ahora, gran parte de la gente esperaba la vacuna frente a la COVID-19 con ganas. Sin embargo, ahora que hay varias vacunas aprobadas para su uso y la campaña de vacunación ha empezado ya en varios países, hay ciertos grupos que ven la vacunación con dudas y desconfianza.

Tener dudas sobre lo que no se conoce es completamente normal y es uno de los motores que mueve la ciencia. Sin embargo, estas dudas pueden dar lugar a información falsa y bulos que vuelan como la pólvora en las redes sociales de forma mejor o peor intencionada. Por ello, y porque el mejor antídoto frente la desinformación es la información veraz y contrastada, hemos creado la siguiente guía donde damos una explicación a la mayoría de bulos que hemos encontrado sobre las vacunas frente la COVID-19.

1. “Las vacunas de ARN mensajero van a modificar nuestro genoma”

FALSO. Hasta el momento, y con los conocimientos que tenemos de biología molecular y celular, no hay evidencias de que las vacunas de ARN mensajero puedan modificar nuestro genoma y las razones no son pocas, incluyendo que:

1. El ARN mensajero se degrada muy fácilmente y no le da tiempo a casi nada.
2. El ARN mensajero no llega a encontrarse con el ADN.
3. El ARN de las vacunas no se integra en el ADN.
4. Hasta ahora no se ha encontrado rastro de ningún coronavirus en nuestro genoma.

2. “Se han hecho demasiado rápido”

La velocidad a la que se han diseñado, fabricado y administrado las primeras vacunas ha sorprendido tanto que causa escepticismo sobre si son seguras. La realidad es que se han cumplido todos los protocolos y fases habituales en estos procedimientos. Además, todos los resultados de los ensayos clínicos son públicos y se pueden consultar. Las principales razones por las que estas vacunas se han desarrollado más rápido que otras son las siguientes:

1. Existe una gran cantidad de información sobre virus similares. Los coronavirus SARS-CoV-1 y MERS-CoV se conocen desde 2002 y 2012, así como la estructura genética o el papel de las proteínas comunes de los coronavirus.
2. Se están usando prototipos de vacunas preexistentes. Por ejemplo, las vacunas de Oxford o Johnson & Johnson están basadas en adenovirus que se han usado ya en otras vacunas, por ejemplo en la del virus Ébola.
3. Hay solapamiento de las fases clínicas. Se han realizado estudios en paralelo de fase 1 y fase 2 para conocer, entre otras cosas, la dosis ideal de la vacuna y el tiempo que dura la memoria inmunitaria en los voluntarios.
4. Se ha comenzado la fabricación a gran escala de millones de dosis antes de tener la aprobación de las agencias reguladoras.
5. Se ha realizado un inversión económica sin precedentes tanto de instituciones públicas como privadas.
6. Ha sido fácil conseguir miles de ciudadanos voluntarios.

3. “Las vacunas no son seguras”

FALSO. Las vacunas aprobadas han pasado todo el proceso normal en el desarrollo de una vacuna, incluyendo una fase experimental preclínica en animales y las distintas fases clínicas I, II, y III. Además, después de su aprobación entran en fase IV o de farmacovigilancia, en la que se sigue estudiando su seguridad. Hasta el momento se han vacunado ya millones de personas y no se han detectado efectos adversos de gravedad que pongan en duda su seguridad.

4. “Una enfermera se desmayó justo después de vacunarse”

En distintas redes sociales se ha hecho viral un vídeo donde una enfermera llamada Tiffany Dover se desmayó durante una rueda de prensa minutos después de recibir la vacuna de Pfizer/BioNTech en un hospital de Estados Unidos. Incluso hay fuentes que aseguran que la enfermera falleció poco después de vacunarse.

Es cierto que la enfermera se desmayó durante la rueda de prensa. Sin embargo, la propia enfermera matizó en una entrevista posterior que padece lo que se conoce como el síncope vasovagal, por el cual puede desmayarse en respuesta a un factor desencadenante como puede ser ver sangre, ciertos dolores, ya sea un padrastro, un golpe en el pie, el pinchazo de una vacuna o un elevado estrés emocional.

5. “La vacuna frente la COVID-19 hace que seas positivo por VIH”

Hace un tiempo el gobierno australiano anunció la suspensión del desarrollo de una de sus vacunas por falsos positivos de VIH (el virus que provoca el sida) durante la fase 1. Sin embargo, esto no tiene nada que ver con las vacunas aprobadas y tiene una buena explicación:

La aparición de falsos positivos de VIH tuvo lugar porque en la vacuna que se estaba desarrollando en Australia utilizaron un pequeño fragmento de una proteína de VIH para dar una mayor estabilidad a la proteína del coronavirus que iba a actuar como antígeno (la proteína S).

El problema es que, en este caso, el sistema inmune de los vacunados, además de generar anticuerpos frente la COVID-19, también genera anticuerpos frente al VIH porque reconoce ese pequeño fragmento estabilizador como algo extraño contra lo que hay que luchar.

¿Y generar anticuerpos frente al VIH no sería algo bueno?

NO realmente, porque se sabe que esa respuesta no sirve para evitar su contagio pero sí podría interferir en el diagnóstico de HIV dando falsos positivos. Finalmente, se darían falsos positivos de VIH porque en estas pruebas el diagnóstico positivo consiste en identificar la presencia de anticuerpos frente a VIH.

6. “Las vacunas contienen células de fetos abortados”

FALSO. Circulan por las redes sociales diversos vídeos en los que se asegura que se están utilizando células de fetos abortados para investigar vacunas frente a la COVID-19, generando una gran polémica. Sin embargo, la realidad es que para la generación de medicamentos o vacunas no se utilizan fetos ni embriones como tal.

Lo que se utiliza en algún momento durante el desarrollo de algunas de estas posibles futuras vacunas contra el COVID-19 son líneas celulares derivadas de tejidos humanos muy concretos de hace décadas (algunas serán derivadas de fetos, otras de diversos cánceres o tumores por ejemplo). Las líneas celulares son células de un único tipo (especialmente células animales) que se han adaptado para crecer continuamente en el laboratorio y que se usan habitualmente en investigación.

Esto puede generar confusión, pero es importante destacar que trabajar con una ‘línea celular’ no es lo mismo que trabajar con las células originales. Además, estas líneas celulares se utilizan principalmente en la fase preclínica de la vacuna para hacer algunas comprobaciones en laboratorio. Por lo tanto, ninguna de las vacunas en desarrollo contiene células de fetos abortados.

7. “La variante de Reino Unido ha aparecido porque han sido los primeros en vacunarse”

FALSO. Reino Unido empezó la campaña de vacunación el 8 de diciembre, convirtiéndose en en el primer país occidental en distribuir una vacuna frente a la COVID-19 (la vacuna de Pfizer/BioNTech). Sin embargo, la variante identificada en Reino Unido estaba circulando al menos desde septiembre. Mucho antes de empezar a vacunar.

8. “Si nos han puesto la vacuna ya podemos ir sin mascarilla y hacer vida normal”

Lo primero es que la inmunización se da en dos etapas (dos dosis) y es necesario completar ambas para tener una inmunización más completa. Lo segundo es que la producción de anticuerpos y respuesta celular tarda un tiempo en darse. Además, este tiempo de latencia varía entre poblaciones e incluso de forma individual. Por ello, no debemos considerarnos inmunes frente al virus antes de tiempo y exponer a otras personas al virus.

Por otro lado, hasta el momento, lo que se ha descrito es que las vacunas pueden prevenir los síntomas de la COVID-19, especialmente los más graves, pero no se ha mirado en profundidad si la vacunación puede prevenir la infección. Por lo tanto, lo que sabemos hasta ahora es que al vacunarnos estamos protegidos de la enfermedad pero podemos infectarnos e infectar a otros. Por eso es importante continuar con las medidas de protección: mascarilla, lavado de manos, distancia de seguridad y buena ventilación, sobre todo este primer año de vacunación.

9. “¿Para qué vamos a vacunarnos si no protege de la infección y podemos seguir contagiando?”

Hasta el momento no se sabe si protege de la infección pero sí se sabe que evita las formas más graves de COVID-19. Para muchos esto puede parecer poco pero es un paso muy importante. Prevenir los síntomas más graves de la enfermedad puede prevenir que el sistema sanitario se colapse y así evitar muchas muertes. Además, el hecho de que no se haya estudiado todavía si la vacunación protege de la infección, no significa que no lo haga. Se ha visto en diversos modelos animales que algunos de los candidatos a vacuna pueden proteger de la infección.

10. “Las farmacéuticas llevan los procesos en secreto y no publican los datos”

FALSO. El desarrollo de las distintas vacunas aprobadas hasta el momento ha pasado un proceso riguroso donde se han publicado absolutamente todos los datos de cada una de las etapas que se han llevado a cabo. Hemos tenido de todo, incluyendo notas de prensa, informes detallados y artículos publicados en revistas de prestigio. Aquí podemos consultar los datos de las vacunas de Pfizer/BioNTech, Moderna y Oxford/Astrazeneca.

11. “Vacunarnos puede provocarnos COVID-19”

FALSO. Los efectos adversos de la vacunación son los habituales en estos tratamientos: fiebre, dolor articular o cansancio. Son también algunos de los signos y síntomas inespecíficos de la COVID-19, obviamente en mucho menor grado. Además, las vacunas aprobadas solo utilizan ciertos genes o proteínas del virus para generar una respuesta inmunitaria. Por lo tanto, no existe la posibilidad de que podamos infectarnos simplemente con la vacuna.

12. “Las vacunas no sirven, porque hay gente que se vacuna y aun así se infecta”

Para tener una mayor protección con las vacunas aprobadas es necesaria la aplicación de dos dosis con un intervalo de tiempo. Por ejemplo, la primera dosis de la vacuna de Pfizer confiere protección frente a una COVID-19 severa del 52,4%, y aumenta hasta el 95% después de la segunda dosis. Además, el organismo necesita siempre unos días desde la vacunación hasta que se genera la respuesta inmunitaria.

Por lo tanto, las personas pueden infectarse en esa ventana temporal entre las diferentes dosis y además siempre existirá ese 5% en el que la vacuna no es efectiva. Un número muy bajo en comparación con el 95% de las personas que estarán protegidas.

13. “Si nos vacunamos podemos quedarnos estériles”

FALSO. Hasta el momento no hay evidencias científicas de que ni el virus ni la vacuna interfieran con el metabolismo hormonal a niveles peligrosos ni el desarrollo de tejidos necesarios para la reproducción.

14. “Los científicos usan mucho la frase ‘no hay evidencias’ porque no tienen ni idea”

FALSO. En ciencia se utiliza la frase “no hay evidencias”, “los resultados sugieren”, “es posible que”, “parece ser que” porque los científicos hablan sobre lo que se conoce y no se basan en opiniones o creencias. Por poner un ejemplo: “¿Es posible que mañana el sol estalle en mil pedazos y destruya toda la vida conocida? Pues hasta el momento no hay evidencias científicas de que eso vaya a pasar”.

15. “Nos quieren usar como cobayas”

FALSO. Las vacunas han pasado todas las fases necesarias para la evaluación de su seguridad de forma satisfactoria. Además ya se ha vacunado a millones de personas y no se han encontrado efectos adversos que hagan dudar de su seguridad.

16. “Con la vacuna te implantan un chip”

FALSO. En algunas redes se comenta que Bill Gates va poner un chip en la vacuna que permitirá el rastreo de personas. Este bulo tiene su origen en un vídeo en el que Bill Gates habla de la posibilidad en el futuro de usar certificados digitales con algunas vacunas usando micropartículas, algo que no tiene nada que ver con ningún microchip. Además, en la actualidad no es posible la implantación de ningún chip con la vacuna. Aparte del componente principal (ARN mensajero), la vacuna consta de sales, lípidos y azúcares.

17. “No tengo que vacunarme porque ya he pasado la enfermedad”

FALSO. Los diversos grupos de investigación todavía no tienen datos suficientes para responder cuánto tiempo dura la protección de quienes desarrollaron anticuerpos después de pasar la enfermedad.

18. “La vacuna tiene luciferasa”

FALSO. Las luciferasas son proteínas muy usadas en los laboratorios porque son inocuas y tienen la capacidad de brillar bajo ciertas condiciones. En general, sirven para visualizar mejor las reacciones cuando se realizan experimentos en el laboratorio porque son muy fáciles de detectar. Sin embargo, ninguna de las vacunas aprobadas contiene luciferasas.

19. “Es mejor esperar a ver qué pasa”

FALSO. El beneficio de la vacuna supera con creces el riesgo de tener algún efecto adverso. La probabilidad de que nos infectemos con el virus contagiando a otros, enfermemos y desarrollemos síntomas graves de la COVID-19, llegando incluso a fallecer, es mayor que los posibles efectos secundarios que pueda tener la vacuna. En este caso no se cumple que “el remedio vaya a ser peor que la enfermedad”, de ahí que sea tan importante que nos vacunemos, para protegernos nosotros y a nuestros seres queridos.

20. “La antena 5G es el causante del coronavirus y se va a agravar con la vacuna”

FALSO. Durante la pandemia se compartió que los países con mayor número de antenas 5G era donde más incidencia había de COVID-19. Esto se desmintió poco después porque no se vio esa misma correlación en países asiáticos ni africanos. De hecho, el 5G resulta un progreso muy importante en la práctica médica en vez de un inconveniente para nuestra salud.

21. “¿Para qué vacunarnos de un virus que ‘solo’ mata al 1% de los infectados?”

Visto así, un 1% puede no parecer mucho pero es un número enorme cuando hablamos de vidas y de millones y millones de personas infectadas. ¿Nos meteríamos en una habitación con otras 99 personas sabiendo que una va a fallecer al instante? Hablar sobre números es fácil cuando no nos afecta directamente.

22. “Ninguna Farmacéutica refiere los “componentes” de sus vacunas”

FALSO. Debido a la reciente y comprensible inquietud de la población sobre la seguridad de la vacuna, las compañías y la FDA han hecho públicos todos los componentes de la vacuna como si de una lista de ingredientes se tratara para que todo el mundo pueda consultarla. Aquí podemos encontrar un resumen de los ingredientes de las principales vacunas o aquí los ingredientes de la vacuna de Pfizer. En resumen, aparte del componente principal (ARN mensajero por ejemplo), la vacuna consta de sales, lípidos y azúcares.

23. “Las vacunas no sirven porque el virus está mutando”

FALSO. Es cierto que los virus mutan porque es la forma que tienen de evolucionar. Sin embargo, los coronavirus son de los virus de ARN que menos mutan porque tienen actividad correctora de errores que los va corrigiendo cuando el virus se multiplica. Aun así, las mutaciones y variantes son muy habituales y van a seguir apareciendo variantes nuevas.

Las vacunas que están disponibles hasta el momento se basan en la proteína S (Spike) completa del SARS-CoV-2. Dentro de esta proteína hay varios sitios que provocan la respuesta inmunogénica. Una variante con un cambio puntual, puede que cambie uno de estos sitios, pero no todos. La vacuna cubre más zonas y seguirá siendo efectiva dentro de los rangos requeridos.

Además, no siempre las mutaciones dan lugar a la aparición de variantes serotípicas. Es decir, que aunque tengan una secuencia diferente, esos cambios no son lo suficientemente grandes o importantes como para que nuestro sistema inmunológico lo reconozca como algo distinto, como un serotipo nuevo. Hasta la fecha no se han identificado serotipos distinos del virus de la COVID-19, pero hay que estar atentos por si en algún momento ocurriera. De ser así, simplemente habría que actualizar las vacunas.

24. “Si las mascarillas y el distanciamiento social son eficaces ¿para qué vacunarnos?”

Las medidas de protección son indispensables para disminuir la probabilidad de contagio pero no son suficientes para evitar que el virus siga infectando. El objetivo de las vacunas es generar una inmunidad de grupo que nos permita volver a la normalidad, algo que no se consigue a través de las medidas sanitarias.

FUENTE The Conversation

Autores

Jose M Jimenez Guardeño, King’s College London; Alejandro Pascual Iglesias, Instituto de Investigación Sanitaria del Hospital Universitario La Paz (IdiPAZ);Ana María Ortega-Prieto, King’s College London; Francisco Javier Gutiérrez Álvarez, Centro Nacional de Biotecnología (CNB – CSIC); Javier Cantón, Campus Internacional para la Seguridad y Defensa (CISDE) ; José Angel Regla Nava, La Jolla Institute for Immunology yJose Manuel Honrubia Belenguer, Centro Nacional de Biotecnología (CNB – CSIC)

CONCLUSIONES

1. “Las vacunas de ARN mensajero van a modificar nuestro genoma”. FALSO
2. “Las vacunas no son seguras” FALSO
3. “Las farmacéuticas llevan los procesos en secreto y no publican los datos”. FALSO
4. “Vacunarnos puede provocarnos COVID-19”. FALSO.
5. “Si nos vacunamos podemos quedarnos estériles”. FALSO
6. “No tengo que vacunarme porque ya he pasado la enfermedad” FALSO
7. “Es mejor esperar a ver qué pasa”. FALSO
8. “Las vacunas no sirven porque el virus está mutando”. FALSO

PROF. DR. FERNANDO GALAN

El proceso de diagnóstico para la enfermedad mitocondrial está experimentando una transición dramática, alejándose de un enfoque histológico y bioquímico a un enfoque principalmente genético.

Los pacientes que presentan trastornos multisistémicos mal definidos, que no encajan claramente en ninguna categoría diagnóstica bien establecida, son cada vez más frecuentemente diagnosticados de una Enfermedad mitocondrial multisistémica.

En conjunto, esto dificulta que los médicos no especialistas reconozcan de inmediato un trastorno mitocondrial, lo que a menudo conduce a retrasos en el diagnóstico y una prolongada 'odisea del diagnóstico mitocondrial':

Padecer una enfermedad mitocondrial incapacitante – a veces INVISIBLE-  donde el cansancio intenso y la debilidad muscular y la intolerancia al ejercicio, tienen que ser soportados todos los días, es realmente una tortura, pero en la mayoría de los casos deben seguir trabajando, lidiando con su familia y la sociedad y desempeñando tareas ineludibles, lo cual afecta de manera significativa a su estado psicológico y anímico.

En estos casos la asistencia médica suele ser su última esperanza para hacer VISIBLE sus deterioradas vidas, por lo que la actuación fría y a veces de desprecio frente a síntomas reales, por parte de ciertos profesionales médicos, sin la empatía necesaria para abordar a estos pacientes, puede significar una estocada cruel y definitiva, en sus maltrechas vidas y eso no puede permitirse en una sanidad moderna que respete los principios de dignidad y respeto hacía el paciente.

El concepto de trastorno mitocondrial se describió inicialmente en 1962, en un paciente con metabolismo energético alterado. Con el tiempo, se ha descubierto que el metabolismo energético mitocondrial está influenciado por una gran cantidad de proteínas con una multitud de funciones. Entre estos, surgió la fosforilación oxidativa defectuosa como el sello distintivo de los trastornos mitocondriales.

En la era premolecular, el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial dependía de criterios bioquímicos, con limitaciones inherentes como la disponibilidad y especificidad de los tejidos, los artefactos preanalíticos y analíticos y los efectos secundarios.

En la era molecular, con la identificación de las primeras mutaciones causantes de enfermedades mitocondriales, la complejidad genética de los trastornos mitocondriales comenzó a desmoronarse.

• Las enfermedades mitocondriales pueden ser causadas por variantes patogénicas en genes codificados por el ADN mitocondrial o el ADN nuclear, y pueden presentar manifestaciones fenotípicas heterogéneas.

Así, en la era molecular, el diagnóstico de una enfermedad mitocondrial, sospechada por motivos clínicos, se basa cada vez más en la detección genética de variantes y del apoyo estadístico asociado, mientras que las biopsias invasivas y los ensayos bioquímicos se realizan en un grado cada vez menor.

En la actualidad, no existe una definición bioquímica o molecular uniforme para la designación de una enfermedad como "trastorno mitocondrial". Dicha designación depende actualmente de los criterios aplicados, que pueden abarcar criterios clínicos, genéticos, bioquímicos, funcionales y / o mitocondriales.

• Dada esta variación, surgen numerosas listas de genes, que van desde 270 a más de 400 genes propuestos para enfermedades mitocondriales.

El término "enfermedad mitocondrial" se refiere a un gran grupo de trastornos genéticamente definidos, que conducen a defectos de la fosforilación oxidativa (OXPHOS).                          

• El diagnóstico clínico de personas con enfermedad mitocondrial plantea un gran desafío para los médicos.
• Las características clínicas son múltiples y a menudo se superponen con otras enfermedades sistémicas o neurológicas.

Teniendo en cuenta la presencia de mitocondrias en todas las células nucleadas, los síntomas clínicos pueden afectar selectivamente a un solo órgano o ser multisistémicos y afectar de forma predominante, pero no exclusiva, a los órganos con las mayores necesidades energéticas, como el corazón, el cerebro y los músculos esqueléticos. Además, la edad de presentación de la enfermedad puede variar sustancialmente. Muchos síntomas clínicos comunes, como baja estatura, migraña, diabetes mellitus y ceguera, no son específicos de los trastornos mitocondriales y también son frecuentes en la población. Por tanto, pueden presentarse debido al defecto genético primario o como una entidad clínica no relacionada.

Esta inmensa heterogeneidad clínica y genética de los trastornos mitocondriales, junto con correlaciones genotipo-fenotipo inadecuadas, hace que el diagnóstico fiable de los pacientes sea una tarea exigente, que requiere una amplia experiencia de médicos de todas las especialidades. Por tanto, muchos pacientes se someten a una odisea diagnóstica con multitud de consultas, diagnósticos conflictivos y pruebas repetidas, a menudo invasivas.

Para comenzar el proceso de diagnóstico, la herramienta de diagnóstico más importante es el buen juicio clínico.

Primero se requiere que el médico sea consciente de la existencia y sintomatología de las enfermedades mitocondriales, y que lo recuerde en sus diagnósticos diferenciales.

Deberíamos comenzar a considerar la posibilidad de enfermedad mitocondrial cuando:

1. Una "enfermedad común" tiene características atípicas que la distinguen.
2. Están involucrados tres o más sistemas de órganos (o 1-2 de los síntomas de la Bandera Roja).
3. Los retrocesos / brotes recurrentes en una enfermedad crónica ocurren con infecciones

PASO UNO

El trabajo de diagnóstico para la sospecha de enfermedad mitocondrial es un procedimiento gradual, que puede compararse con la construcción de un rompecabezas. A medida que las piezas se recogen y colocan correctamente, la imagen comienza a formarse.

Sin embargo, gran parte del trabajo se realiza mediante un historial integral inicial de los síntomas del paciente, el historial familiar (consanguinidad) y una revisión completa de síntomas por órganos y sistemas. Así como exploración clínica exhaustiva. Y una analítica general.

SEGUNDO PASO

En el segundo paso, los médicos deben decidir:

1. Si la presentación del individuo se ajusta a alguna de los más comunes síndromes mitocondriales y mejor entendidos tales como MELAS o MERRF. Estos pacientes pueden proceder directamente a las pruebas genéticas según lo indicado por un especialista en enfermedades mitocondriales, evitando potencialmente la larga lista de otras investigaciones.
2. Si la presentación no se ajusta a un síndrome particular, como desafortunadamente es el caso para la mayoría, el siguiente paso es la derivación directa a un especialista en enfermedades mitocondrias,

TERCER PASO

Según la presentación del paciente y los resultados hasta el momento, la probabilidad de un trastorno mitocondrial ahora debería estar llegando a una respuesta más definitiva. Aunque las pruebas genéticas son, por definición, el estándar de oro para diagnosticar una enfermedad genética, la mayoría de los pacientes mitocondriales actualmente no tienen realizadas pruebas genéticas, por lo complicada que es y por la escasez de laboratorios de genética del Sistema Nacional de Salud en España y  por el desconocimiento de la enfermedad.

Sin embargo, se espera que esta situación cambie con bastante rapidez a medida que la secuenciación del exoma o la secuencia del genoma estén más disponibles en el contexto del diagnóstico, en lugar de la investigación, en los próximos 1-2 años.

Desafortunadamente, muchos pacientes tendrán una presentación sospechosa de una enfermedad mitocondrial, pero tienen poca evidencia para reforzar un diagnóstico. En estos pacientes, la revisión y evaluación periódica para observar un mayor deterioro clínico y la afectación de nuevos órganos es esencial con el tiempo, ya que incluso los trastornos mitocondriales más clásicos pueden no presentarse en su espectro clínico completo en la primera visita médica.

Durante las décadas anteriores a la década de 2000, los Criterios diagnósticos de enfermedades mitocondriales con puntuaciones fueron desarrollados para calcular la probabilidad de un paciente de tener una enfermedad mitocondrial. Son útiles para definir pacientes en estudios de investigación, pero no siempre son prácticos en la práctica clínica cotidiana.  Tales sistemas pueden ser complicados y operan bajo el supuesto de que la presentación fenotípica de toda enfermedad mitocondrial que era clara e identificable (ya que se asignan la puntuación basados en datos extraídos de pacientes con enfermedad conocida, como los Síndromes clásicos). Basados en los métodos de diagnóstico tradicionales que incluian: presentación clínica, antecedentes familiares, estudio inmunohistoquímico de  biopsia muscular, perfil metabólico, niveles de actividad enzimática, electrofisiología, imágenes por resonancia magnética (MRI).  Si se admite que nuestra comprensión de la enfermedad mitocondrial sigue siendo incompleta y nuestra capacidad de pruebas de diagnóstico imperfecta, la utilidad de un sistema de puntuación de diagnóstico en la identificación de todos los casos también debe ser limitado (aunque más eficaz en los casos más evidentes de Síndrome tradicionales). Este enfoque dio lugar a sesgos hacia los síndromes  clásicos o tradicionales de enfermedad identificados y condujo a un infradiagnóstico de aquellos con síntomas no clásicos multisistémicos.

Actualmente NO existen pautas de consenso, de uso universal, para el diagnóstico de enfermedad mitocondrial debido a la expresividad variable y la penetrancia incompleta.

Por lo tanto, ninguno de los diferentes Criterios diagnósticos puede ser perfecto, porque la enfermedad mitocondrial puede tener síntomas y signos superpuestos. Una publicación reciente de Parikh [2015] intenta proporcionar algunas recomendaciones de consenso basadas en la literatura y la experiencia de los autores, y se discuten muchos parámetros de diagnóstico. Sin embargo, dado que no se proporcionan criterios mínimos y ningún paciente tendría todas las variables mencionadas, el diagnóstico se basa en gran medida en el análisis subjetivo y la experiencia, que varían ampliamente entre los médicos.

Por lo tanto, en nuestra opinión (en ausencia de pautas de consenso) y en un sentido práctico, ningún criterio de diagnóstico para ningún trastorno puede capturar a todos los pacientes con ese trastorno, simplemente debido a la expresividad variable y la característica de penetrancia incompleta de prácticamente todas las enfermedades mitocondriales

Pero la falta de una prueba estándar de oro de laboratorio, que pueda confirmar o descartar un caso de sospecha de enfermedad mitocondrial, hace que el diagnóstico de casos no sindrómicos , multisistémicos o atípicos sea particularmente desafiante.

Los trastornos mitocondriales carecen de biomarcadores específicos y los fenotipos de las enfermedades son variados. Además, todavía queda la cuestión de ¿cuántas pruebas de diagnóstico son absolutamente necesarias para confirmar o excluir la enfermedad?

PRUEBAS DIAGNOSTICAS  TRADICIONALES

BIOPSIA MUSCULAR

La biopsia es un procedimiento invasivo, que a menudo requiere anestesia general, presenta un riesgo significativo para las personas con enfermedad mitocondrial y agrega un costo significativo al proceso de diagnóstico. Además, la preparación, el análisis y la interpretación adecuados de la biopsia muscular presentan muchos desafíos técnicos que pueden influir en los resultados y, a su vez, en el diagnóstico. Por tanto, la manipulación, el transporte y los diversos requisitos de preparación de las muestras son fundamentales para obtener resultados fiables y reproducibles, al igual que la interpretación realizada por un médico con la experiencia adecuada.

• En pacientes con mutaciones en genes de ADNn que codifican subunidades o proteínas auxiliares del Cadena Respiratoria, las fibras rasgadas rojas (FRR) suelen estar ausentes,
• La biopsia muscular puede ser histológicamente normal, p. Ej., En pacientes con deficiencia de CI debido a mutaciones recesivas en subunidades codificadas en el núcleo, en pacientes con defectos leves de la cadena respiratoria mitocondrial o al comienzo de la evolución de la enfermedad.
• Una biopsia de músculo histológica y ultraestructuralmente normal no excluye una enfermedad mitocondrial, ya que el músculo biopsiado puede no estar involucrado en el proceso de la enfermedad.
• La biopsia muscular puede ser histológicamente normal incluso en el contexto de una Miopatia Mitocondrial genéticamente confirmada

Los análisis séricos tradicionales y comúnmente probados de la enfermedad mitocondrial incluyen lactato, piruvato, su proporción y CK. Sin embargo, los resultados pueden variar sustancialmente, dependiendo de factores como la actividad, la dieta y la manipulación de las muestras y carecen de suficiente sensibilidad y especificidad para su utilidad clínica en la enfermedad mitocondrial

Lactato

Los niveles elevados de lactato se han asociado durante mucho tiempo con la enfermedad mitocondrial, aunque el hallazgo no es un requisito previo para el diagnóstico. El lactato plasmático puede ser normal o estar levemente aumentado en muchas afecciones, incluidos los síndromes de depleción del mtDNA. Se pueden observar elevaciones de "falso positivo" en el lactato en el estado de mala perfusión / oxigenación tisular o cuando las muestras se recolectan o manipulan incorrectamente. Los niveles de lactato también suelen aumentar después de la alimentación

• la ausencia de una elevación del lactato NO puede utilizarse para excluir un diagnóstico de enfermedad mitocondrial.

• Podría decirse que los niveles de lactato deben eliminarse del panel estándar de pruebas realizadas en adultos con sospecha de enfermedad mitocondrial.

• Los valores normales de lactato y del cociente lactato/piruvato NOo excluyen la enfermedad mitocondrial, especialmente en adultos
• El lactato puede estar elevado en la sangre y el líquido cefalorraquídeo en los trastornos mitocondriales, pero los niveles normales de lactato no excluyen la posibilidad de un trastorno mitocondrial.

• La opinión actual es que la mayoría de los niños con enfermedades mitocondriales no tienen acidosis láctica y, cuando están presentes, se debe considerar el hecho de que no es necesariamente un hallazgo específico.

CPK

• La CK normal NO excluye la miopatía mitocondrial

Estudios de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial

• Debido a que no todos los defectos de la cadena respiratoria se expresan en el músculo esquelético, estas pruebas pueden ser normales en algunos pacientes con enfermedad mitocondrial.
• Una actividad enzimática de la cadena respiratoria normal NO excluye el diagnóstico de miopatías mitocondriales
• Desafortunadamente, en adultos, son precisamente aquellos pacientes que tienen un fenotipo leve y anormalidades histoquímicas sutiles quienes tienen más probabilidades de tener ensayos complejos normales. El defecto bioquímico en el músculo solo puede afectar una pequeña proporción de fibras musculares que están "Diluidas" cuando se homogeneiza un bloque de tejido muscular para estudios bioquímicos adicionales.
• Cabe señalar que la enzimología de la cadena respiratoria muscular puede ser normal en un paciente con enfermedad mitocondrial genéticamente confirmada, por ejemplo, donde el fenotipo específico del tejido no involucra músculo.
• La actividad normal de la enzima de la cadena respiratoria (CR) NO excluye la enfermedad mitocondrial. Otros factores de confusión incluyen el enmascaramiento de un defecto de RC en homogeneizados de tejidos, debido a heteroplasmia de bajo nivel y una respuesta proliferativa mitocondrial compensatoria fisiológica.

Alanina

• los niveles normales de alanina NO excluyen el diagnóstico de enfermedad mitocondrial

Estudios EMG

• Muchos pacientes con miopatía mitocondrial tienen cambios normales o inespecíficos en los estudios EMG.
• La neurofisiología puede mostrar signos no específicos de una miopatía o una neuropatía , pero puede ser normal.

Prueba de esfuerzo

• La sensibilidad y especificidad, no se han definido claramente, y la interpretación sigue siendo difícil.

Los defectos en el mantenimiento, fusión / fisión, traducción, transcripción o anomalías en la integridad o el transporte de la membrana mitocondrial

• han enseñado que algunos de estos trastornos no siempre se presentan con deficiencias significativas de OXPHOS y pueden presentarse con resultados bioquímicos e histológicos musculares normales.

PERO probar que un trastorno NO es una enfermedad mitocondrial es aún más difícil y posiblemente imposible. El alcance de la investigación realmente depende de la probabilidad del diagnóstico desde el principio. Cada prueba negativa apropiada reduce la probabilidad del trastorno, pero no lo excluye por completo. Si hay alguna duda, a veces el mejor enfoque es monitorear la situación en la clínica ambulatoria durante un año o dos.

A pesar de los importantes avances en la tecnología y la comprensión de la biología mitocondrial durante las últimas décadas, el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial sigue presentando un desafío para el médico y una gran proporción de casos permanece sin diagnosticar.

Los análisis de sangre, las pruebas de líquido cefalorraquídeo, las biopsias musculares y las resonancias magnéticas son herramientas útiles, sin embargo, los resultados "normales" de estas pruebas NO descartan la enfermedad mitocondrial.

El mejor "marcador" para sospechar y diagnosticar una ENFERMEDAD MITOCONDRIAL sigue siendo la historia individual y familiar y el examen clínico exhaustivo.

Es importante que los médicos con experiencia especializada observen de cerca el cuadro clínico, escuchen y observen todos los síntomas del paciente (que inicialmente pueden parecer no relacionados) y tomen un historial familiar detallado, ya que esto a menudo puede ser la clave para poner las piezas de esta compleja condición juntas.

CONCLUSIONES

Se equivocan aquellos médicos, que le dicen a un PACIENTE QUE NO TIENE UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL porque:

1. La CPK sérica ES NORMAL
2. El estudio histológico, inmunohistoquímico y ultraesrructural de la biopsia muscular ES NORMAL
3. El Estudio de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial ES NORMAL
4. El ácido láctico basal ES NORMAL
5. El estudio neurofisiológico ES NORMAL
6. La alanina sérica ES NORMAL
7. La ausencia de criterios positivos NO descarta una enfermedad mitocondrial y dicho diagnóstico sigue siendo altamente probable, basado en las características clínicas.

REFERENCIAS

1. Witters P, Saada A, Honzik T et al. Revisiting mitochondrial diagnostic  criteria in the new era of genomics. Genet Med. 2018;20:444-451
2. Barca E, Long Y, Cooley V et al. Mitochondrial diseases in North America: An analysis of the NAMDC Registry. Neurol Genet.  2020; 6: e402; DOI: 10.1212/NXG.0000000000000402
3. Schlieben LD and Prokisch H. The Dimensions of Primary Mitochondrial Disorders. Front Cell Dev Biol. 2020; 8:   doi: 10.3389 / fcell.2020.600079
4. Liang C, Ahmada K, Sueab CM. The broadening spectrum of mitochondrial disease: Shifts in the diagnostic paradigm. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2014: 1840: 1360-1367

APENDICE

Criterios de enfermedad mitocondrial 2018

Características clínicas

Cada elemento puntúa 1 a menos que se indique lo contrario.

La gravedad de cada hallazgo no se tiene en cuenta debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad.

• Puntuación total de 1 indica improbable Enfermedad mitocondrial,
• Puntuación 2–4: posible Enfermedad mitocondrial,
• Puntuación 5-7: probable Enfermedad mitocondrial
• Puntuación ≥8: Enfermedad mitocondrial definida.

La mayoría de las pruebas de detección, como la sangre, la orina y los análisis de LCR, a menudo son útiles para identificar pacientes con disfunción bioquímica en curso causada por una enfermedad mitocondrial, pero generalmente no son lo suficientemente específicas o sensibles como para confirmar un diagnóstico, y no se pueden usar de forma aislada para identificar, con cierto grado de certeza, que un paciente tiene una enfermedad mitocondrial

Las pruebas microscópicas, inmunohistoquímicas y los hallazgos ultraestructurales no son específicos de los trastornos mitocondriales primarios, y los hallazgos se pueden ver en las distrofias musculares, algunas miopatías inflamatorias y otras causas.

Las pruebas bioquímicas de las mitocondrias, utilizando ensayos enzimáticos, también identificarán la disfunción de la cadena respiratoria, pero, nuevamente, las anormalidades no son específicas para una etiología mitocondrial primaria.

Estas pruebas continúan teniendo un papel en la identificación de la enfermedad mitocondrial pero, por sí mismas, incluso cuando son extremadamente anormales, NO se pueden usar para confirmar una enfermedad mitocondrial.

O cuando son absolutamente normales, NO se pueden usar para descartar una enfermedad mitocondrial

PROF. FERNANDO GALAN

Ambas utilizan tecnología genética que activa la producción de anticuerpos contra la proteína de pico o espícula del virus, que bloquea la entrada del virus en las células y previene la enfermedad COVID. Consisten en material mensajero llamado ARN del virus que está rodeado por nanopartículas lipídicas

• El ARN mensajero no cambia su ADN y el ARN se degrada rápidamente una vez que envía este mensaje a su sistema inmunológico.
• Debido a que no hay virus vivo o debilitado en estas vacunas COVID-19, usted no puede infectarse con COVID , por la vacuna en sí.

Vacuna de vectores virales no replicantes de la Universidad de Oxford y AstraZeneca.          

La vacuna contra la covid-19 desarrollada por la Universidad de Oxford y la farmacéutica AstraZeneca será aprobada por los reguladores británicos el 28 o 29 de diciembre, lo que permitirá vacunar a millones de personas el próximo enero

En el caso de España, las de Pfizer-BioNTech, AstraZeneca y Moderna son las tres primeras que llegarán, ya que son las que tienen sus investigaciones más avanzadas.

El pasado 11 de noviembre la Unión Europea cerró la compra de 300 millones de dosis, de los cuales 30 millones corresponden a España. Al tratarse de una vacuna de doble dosis, dicha partida permitirá la vacunación contra el coronavirus de 15 millones de ciudadanos.

Bruselas ha firmado o tiene contratos previstos para adquirir:

• con Pfizer-BioNTech (300 millones de dosis),
• con Moderna (160 millones),
• con AstraZeneca-Universidad de Oxford (400)
• con Janssen Pharma-Johnson&Johnson (otros 400),
• con la alianza franco-británica Sanofi-GSK (300 millones de dosis)
• con la alemana Curevac (405 millones).

¿Quién se vacunará antes en España? 

Los primeros grupos que han de vacunarse:

• sanitarios
• y usuarios de residencias de ancianos,
• y grandes dependientes no institucionalizados.

En torno a 2,5 millones de personas recibirían la vacuna en una primera fase.

Las fechas y las dosis

Bruselas ya ha anunciado que la campaña arrancará en la Unión Europea (UE) el próximo 27 de diciembre. "Las dosis llegarán el sábado 26 o el domingo 27, en coordinación siempre con Europa, que las distribuirá el 26", 

• España estima, a comienzos de 2021 y si todo va bien, llegarán unos 20 millones de dosis de la vacuna de Pfizer que, al tratarse de una dosis doble, podrían inmunizar a unos 10 millones de personas. 
• El ministro Salvador Illa ha vuelto a decir que la previsión es que entre mayo y junio habrá entre 15 y 20 millones de españoles vacunados. 

¿CÓMO LLEGARÁ LA VACUNA DE  PFIZER?

La vacuna llegará en cajas de poliespán, rellenas de nieve carbónica (hielo seco), para garantizar la temperatura adecuada. Hay que recordar que en el caso de la de Pfizer debe almacenarse a -80 grados, un frío extremo, por lo que precisa de ultracongelación. En cada caja habrá hará cerca de 1.000 viales, para 5.000 pinchazos. Antes de usar la vacuna hay que descongelarla y, después, se puede mantener en nevera durante cinco días. En estos días, las comunidades autónomas se aprovisionan con la compra de ultracongeladores para la conservación adecuada de las dosis. 

CONCLUSIONES

1. Vacunas Pfizer y Moderna: ambas utilizan tecnología genética que activa la producción de anticuerpos contra la proteína de pico o espícula del virus, que bloquea la entrada del virus en las células y previene la enfermedad COVID.
2. El ARN mensajero no cambia su ADN y el ARN se degrada rápidamente una vez que envía este mensaje a su sistema inmunológico.
3. Debido a que no hay virus vivo o debilitado en estas vacunas COVID-19, usted no puede infectarse con COVID-19, por la vacuna en sí.
4. En el caso de España, las de Pfizer-BioNTech, AstraZeneca y Moderna son las tres primeras que llegarán, ya que son las que tienen sus investigaciones más avanzadas.
5. España estima, a comienzos de 2021 y si todo va bien, llegarán unos 20 millones de dosis de la vacuna de Pfizer que, al tratarse de una dosis doble, podrían inmunizar a unos 10 millones de personas

PROF DR. FERNANDO GALAN

La infección por el VPH es una de las infecciones de transmisión sexual más frecuente, se conocen apróximadamente unos 200 tipos de VPH, de los que alrededor de 40 son de transmisión sexual, pudiendo detectarse en la región anogenital, cavidad oral y orofaringe
Es muy importante saber distinguir entre la infección (detección del VPH positiva) y la enfermedad, es decir, los síntomas y signos que se manifiestan en las personas infectadas. Solo una pequeña proporción de las personas infectadas desarrollan la enfermedad (verrugas anogenitales, displasia o cáncer genital o anal)

¿Infectarse del virus implica enfermedad?

No todas las personas que entren en contacto con el mismo desarrollarán enfermedades.
En la mayoría de los casos el sistema inmune lo eliminará.
Solo en el 10% de las personas estará presente el virus, a los dos años de la infección.

Igual de fácil que se coge se elimina. Pero la clave está en saber que esta situación contagio-aclaramiento, se da en cada relación sexual. No con cada pareja, sino con cada “acto sexual”. Por lo tanto, a lo largo de la vida sexual de una persona se enfrentará a este envite en cada relación que tenga. A veces lo que se entiende es que si tengo contacto con el virus y lo aclaro, ya estoy libre de riesgo.

La infección es asintomática. El virus puede tardar años en dar lesiones precancerosas o cáncer. Esta falta de síntomas explica el por qué es tan frecuente: No hay nada que te avise de que lo estas transmitiendo: no hay vesículas como en el herpes, ni exantema, ni granos. No se tiene constancia de estar infectado.

Entre las mujeres que no habían sido infectadas por el VPH al inicio del estudio, se identificaron nuevas infecciones de tipo 9vHPV (6/11/16/18/31/33/45/52/58) en el 19,4% e infecciones persistentes incidentes en el 10,2% de las mujeres entre 24 a 45 años, durante los 48 meses.

Tasa de incidencia de infección por VPH anogenital y tasa de incidencia de infección persistente en mujeres de 24 a 45 años

Aproximadamente la mitad de las infecciones incidentes persistieron durante 6 meses o más

EN ESPAÑA

• Tanto el hombre como la mujer pueden ser portadores asintomáticos y vehículos de infección por el VPH. Aunque la prevalencia de la infección varía en las distintas zonas geográficas, se concluye que, al menos, el 80 % de las mujeres se habrán infectado por lo menos con un tipo de VPH a lo largo de toda su vida.
• En España, la prevalencia actual de la infección en mujeres es del 14 %. Es variable entre comunidades, siendo más alta en La Rioja, Murcia, Baleares, Navarra (superior al 15 %), y más baja en Cantabria, Asturias, Castilla y León y Castilla-La Mancha (inferior al 10 %).
• La prevalencia media en Europa de infección por VPH en mujeres con citología normal es del 8,2 %.
• La prevalencia es mayor en las mujeres jóvenes y a los 25 años de edad se sitúa en torno al 25 %. Más allá de los 30 años la tasa de infección se reduce al 5-10 %.
• La prevalencia en varones está menos estudiada, pero en aquellos de mediana edad se sitúa entre el 30 y el 50 % en nuestro medio, aumentando de forma notable a partir de los 50 años en el caso del cáncer de ano y de pene.

• En cuanto a la incidencia de cáncer de cérvix invasor es de 15 casos/100 000 (tasa cruda) mujeres por año. En España, la tasa de incidencia ajustada de cáncer cervical se estima en 7,8 casos por 100 000 mujeres. A escala mundial, la neoplasia de cuello de útero es el segundo cáncer más frecuente de 15-45 años de edad, después del de mama.
• En España ocurren unos 2.000 casos de cáncer de cuello uterino por año. Se producen entre 700 y 800 muertes, lo que viene a significar un mínimo promedio de 2 muertes diarias.
• Respecto a las verrugas genitales, en nuestro país se estima una prevalencia global de 182 casos por cada 100 000 personas.

ENTENDIENDO LOS RIESGOS DEL VPH

Cualquier persona sexualmente activa está en riesgo de contraer cáncer relacionado con el VPH. Aproximadamente el 80% de las personas se infectarán con el VPH en algún momento de su vida, y el VPH es la enfermedad de transmisión sexual más común en los Estados Unidos.

Sin embargo, a pesar de lo común que es la infección por VPH, muchas mujeres no creen que estén en riesgo. Según una encuesta de más de 900 mujeres no vacunadas de entre 15 y 24 años, esta creencia fue la razón principal para renunciar a la vacunación (tanto en mujeres que eran sexualmente activas como en las que no).

Para las mujeres que tienen relaciones sexuales con mujeres, el VPH puede vivir de los dispositivos sexuales durante más de 24 horas.

15 GENOTIPOS DEL VPH DE ALTO RIESGO

De los más de 100 genotipos de VPH conocidos, hay 15 tipos oncogénicos de alto riesgo: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82.

La infección persistente con VPH de alto riesgo causa la mayoría de los casos de carcinoma de células escamosas de cuello uterino, vulva, vagina, orofaringe, pene y canal anal. Esta causa está respaldada por estudios epidemiológicos y moleculares, y se puede encontrar ADN del VPH de alto riesgo en la mayoría de estos carcinomas. La infección con genotipos de bajo riesgo (VPH-6 y VPH-11) puede provocar verrugas anogenitales benignas y papilomatosis respiratoria, pero no cáncer.

VPH 16 y 18, causan aproximadamente el 70% de los cánceres de cuello uterino en todo el mundo.

VPH 6 y 11, causan aproximadamente el 90% de las verrugas anogenitales, así como una afección respiratoria rara (papilomatosis respiratoria recurrente).

Los tipos de VPH de alto riesgo (31/33/45/52/58), causan aproximadamente el 90% de los casos de cáncer de cuello uterino en todo el mundo

Además, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., El carcinoma de células escamosas de orofaringe es ahora el cáncer asociado al VPH más común, con tasas de incidencia que aumentan un 2,7% por año en hombres y un 0,8% por año en mujeres. Cánceres de orofaringe se sabe que son causados ​​por el consumo de tabaco y alcohol, pero estudios recientes muestran que alrededor del 70% de estos cánceres son VPH positivos, y los hombres blancos no hispanos tienen el mayor riesgo.

La familia VPH, son muchos virus, y la infección no siempre supone enfermedad. Aunque nuestro cuerpo genere defensas para eliminar el virus, estas no serán una inmunidad permanente. Solo la vacunación produce inmunidad duradera.

Vacunas VPH. Tipos

Hay tres vacunas en el mercado, incorporan 2, 4 o 9 cepas del virus.

• 2 cepas. Cervarix. Protege contra los serotipos 16 y 18, responsables del 70% de los cánceres de cérvix, del 87% de los anales y del 84% de los orofaríngeos.
• 4 cepas. Gardasil. Añade a las dos anteriores los tipos 6 y 11, responsables de las verrugas genitales. También protege contra los mismos cánceres que Cervarix
• 9  Gardasil. Incorpora 5 cepas más (31, 33, 45, 52 y 58) aumentando la protección contra los cánceres hasta un 90-98% de los distintos tipos de cáncer. Protege también contra las verrugas genitales.

Estas pautas son válidas para mujeres y hombres.

¿Cuándo poner la vacuna VPH?

Lo óptimo es antes de comenzar la actividad sexual. El calendario vacunal en España incluye la vacunación a las niñas desde los 12 años de edad. La intención es vacunarlas antes de que tengan relaciones sexuales. En ficha técnica figura que se pueden administrar las vacunas desde los 9 años.

Actualmente existe un rescate para vacunar a todas las mujeres nacidas después de enero de 1994 y que no lo hubieran hecho antes. Se pueden vacunar de forma gratuita.

¿Protegen totalmente?

Lo hacen para los tipos que incluyen cada una de las vacunas. Y siempre que se administran antes del inicio de relaciones sexuales. El no haber iniciado relaciones sexuales es lo único que garantiza el no haber tenido contacto con el virus. Un test negativo no lo asegura.

La eficacia es mayor en la población que se vacuna sin haber tenido contacto con el virus, antes de haber tenido relaciones sexuales.

Duración de la protección de la vacuna

Los estudios sugieren que las vacunas contra el VPH ofrecen una protección duradera contra la infección por VPH y, por lo tanto, contra la enfermedad causada por la infección por VPH. Los estudios de las vacunas bivalentes y cuadrivalentes han seguido a las personas vacunadas durante más de 10 años y no han encontrado evidencia de que la protección disminuya con el tiempo. Se seguirá estudiando la duración de la protección proporcionada por la vacuna contra el VPH.

Cambios en el tiempo en las verrugas anogenitales en los estudios de la vacuna tetravalente, teniendo en cuenta las principales fuentes de heterogeneidad.

A) muestra claramente una disminución rápida y significativa de las verrugas anogenitales a lo largo del tiempo en niñas y mujeres menores de 30 años en estudios con alta cobertura de vacunació ≥ 50%.

B) En estudios con baja cobertura de vacunación <50%, la disminución se registró solo en niñas menores de 20 años y se hizo significativa solo en el tercer año después de la implementación de la vacunación.

C) También se produjo una disminución rápida y significativa de las verrugas anogenitales a lo largo del tiempo en niños y hombres menores de 30 años en estudios con alta cobertura de vacunación femenina.

D) Sin embargo, en estudios con baja cobertura de vacunación femenina, hubo un patrón general de verrugas anogenitales que aumentaron con el tiempo, particularmente en hombres mayores .

En 20 estudios elegibles, que se llevaron a cabo en nueve países de ingresos altos y representan más de 140 millones de personas-año de seguimiento.

En países con una cobertura de vacunación femenina de al menos el 50%, las infecciones por VPH tipo 16 y 18 disminuyeron significativamente entre los períodos de prevacunación y posvacunación en un 68% (RR 0,32, 95% CI 0.19–0.52) y las verrugas anogenitales disminuyeron significativamente en un 61% (0,39, 0,22–0,71) en niñas de 13 a 19 años.

La vacunación de mujeres jóvenes con la vacuna 9HPV ofrece una protección duradera contra la displasia cervical de alto grado relacionada con HPV16 / 18 durante ≥12 años, con una tendencia hacia la protección continua durante 14 años después de la vacunación, e induce anticuerpos contra el HPV6 / 11/16/18 sostenidos respuestas hasta 14 años después de la vacunación. No hubo evidencia de disminución de la inmunidad, lo que sugiere que no se necesita una dosis de refuerzo durante ese período.

ESTRATEGIA PRUDENTE

La carga mundial de cánceres relacionados con el VPH está aumentando, pero la incidencia de estos cánceres se puede reducir, aumentando ampliamente las tasas de vacunación contra el VPH, para ambos sexos en todo el mundo. Debido a que el VPH es una enfermedad multicéntrica, se debe considerar que las mujeres con cánceres del tracto genital inferior tienen un mayor riesgo de cánceres anales y que las mujeres con cánceres no cervicales relacionados con el VPH tienen un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino.

Una estrategia prudente sería ofrecer a estas mujeres una vigilancia más estrecha, con las pautas de detección sugeridas. Se necesita más investigación para proporcionar pautas claras para la detección del cáncer de cuello uterino en mujeres con otros cánceres relacionados con el VPH.

Pautas de detección sugeridas

1. Detección de cáncer de cuello uterino para mujeres con otros tipos de cáncer relacionados con el VPH.
2. Cotejar el VPH y la citología cervical cada 3 años; preferentemente en mujeres de 30 años o más.
3. Citología cervical anual durante 3 años, luego cada 3 años si es negativa; preferentemente en mujeres menores de 30 años, o si la prueba del VPH no está disponible
4. Detección de cáncer anal para mujeres con otro cáncer o displasia anogenital de alto grado relacionados con el VPH
5. Consulta anual de síntomas, inspección visual y examen anorrectal digital
6. Se puede considerar la citología anal, según la disponibilidad de anoscopia de alta resolución (la displasia vulvar de alto grado y el cáncer se asocian con un riesgo más alto que en otros sitios)

CONCLUSIONES

1. Solo en el 10% de las personas infectadas, estará presente el virus, a los dos años de la infección.
2. La infección es asintomática. El virus puede tardar años en dar lesiones precancerosas o cáncer. No hay nada que te avise de que lo tienes y lo estas transmitiendo: no hay vesículas como en el herpes, ni exantema, ni granos. No se tiene constancia de estar infectado.
3. En España, la prevalencia actual de la infección en mujeres es del 14 %. Siendo más alta en La Rioja, Murcia, Baleares, Navarra (superior al 15 %),
4. La prevalencia en mujeres jóvenes y a los 25 años de edad es≈ 25%. Y en varones de mediana edad está entre el 30 y el 50 %.
5. De los más de 100 genotipos de VPH conocidos, hay 15 tipos oncogénicos de alto riesgo: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82.
6. Aunque nuestro cuerpo genere defensas para eliminar el virus, estas no serán una inmunidad permanente. Solo la vacunación produce inmunidad duradera. 2 cepas. Cervarix 16 y 18; 4 cepas. Gardasil (16,18, 6 y 11); 9 cepas. Gardasil 9. Incorpora 5 cepas más (31, 33, 45, 52 y 58)
7. ¿Cuándo poner la vacuna VPH? Lo óptimo es antes de comenzar la actividad sexual. vacunación desde los 12 años de edad.

REFERENCIAS

1. Vegunta S, Long ME. Should women with human papillomavirus–related cancers be considered at high risk for cervical cancer? Cleve Clin J Med 2020; 87(9)541–544. Doi:10.3949/ccjm.87a.19145
2. Batur P. The HPV vaccine: Understanding and addressing barriers to vaccination. Cleve Clin J Med 2020; 87: 545-548; DOI: https://doi.org/10.3949/ccjm.87a.20082
3. Drolet M, Benard E, Perez N, Brisson M. et al. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet, 2019;394: 497-509, Doi:10.1016/s0140-6736(19)30298
4. Ferris DG, et al. Prevalence, incidence, and natural history of HPV infection in adult women ages 24 to 45 participating in a vaccine trial. Papillomavirus Res. 2020; 25; 10:100202. doi: 10.1016/j.pvr.2020.100202

    

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Debido a que la enfermedad mitocondrial es a menudo "invisible", el mayor desafío al que se enfrenta el paciente es convencer al médico de que algo anda mal.

Es probable que la Enfermedad Mitocondrial Primaria esté muy infradiagnosticada:

• Se estima que 1 de cada 4.000 personas tiene una enfermedad mitocondrial primaria.
• Al menos 1 de cada 200 personas alberga una mutación mitocondrial (llamados portadores), que podría manifestarse en una enfermedad mitocondrial a lo largo de su vida
• Debido a la complejidad del diagnóstico, se estima que solo el 10% de los pacientes reciben un diagnóstico

¿Podría este paciente tener una Enfermedad mitocondrial primaria?

Al afectar tanto a niños como a adultos, muchos pacientes no se diagnostican o se diagnostican erróneamente debido a la complejidad de la enfermedad.

Entonces, ¿cómo se resume la presentación del paciente mitocondrial?

Se puede resumir como ... “cualquier síntoma, en cualquier órgano, a cualquier edad”

El desafío inicial, y quizás el mayor desafío de la enfermedad mitocondrial es la identificación precisa y oportuna de pacientes con características clínicas que sugieren una enfermedad mitocondrial.

• Como estas abarcan un espectro tan heterogéneo de presentaciones clínicas, se presentan ante una multitud de especialidades clínicas, cada una con diferentes niveles de experiencia al considerar el diagnóstico.
• Cada especialidad también varía notablemente en su experiencia en la organización y realización de las investigaciones adicionales necesarias para diagnosticar UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL en jóvenes y adultos.

Desde el inicio del estudio de un paciente- joven o adulto- con sospecha de enfermedad mitocondrial, es necesario poner énfasis en la realización de:

• una historia clínica completa y detallada comenzando por los antecedentes familiares y personales y siguiendo con la historia actual, centrándose en síntomas por órganos y sistemas de forma individualizada, en lugar de una búsqueda de manifestaciones de un síndrome clásico en particular.
• Y realizar una exploración física exhaustiva.

Debido a la naturaleza compleja de la enfermedad mitocondrial, la mayoría de los pacientes requieren una gran cantidad de tiempo y esfuerzo del médico antes, durante y después de la visita.

• La mayoría de los médicos expertos, dedican más de 60 minutos con pacientes nuevos y más de 40 minutos en las revisiones.

La heterogeneidad de los síntomas juega un papel en el retraso del diagnóstico.

• Los pacientes a menudo comienzan por ver a su médico de atención primaria, la mayoría de los cuales, comprensiblemente, no están familiarizados con las enfermedades mitocondriales, que pueden imitar otros trastornos.
• Pero posteriormente pueden peregrinar por distintos especialistas: especialistas en neurología o en enfermedades neuromusculares, endocrinología, cardiología, fisioterapia, oftalmología, obstetricia, genética clínica y audiología, entre otros. Con distinto éxito en alcanzar el diagnóstico definitivo de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

Existe una clara necesidad de más médicos capacitados para diagnosticar las enfermedades mitocondriales  en jóvenes y adultos.

La enfermedad mitocondrial de inicio en el adulto a menudo se presenta de formas muy sutiles.

La enfermedad puede manifestarse por primera vez en la edad adulta o puede reconocerse por primera vez en la edad adulta.

Debido a la complejidad de la enfermedad y del diagnóstico son pocos, los médicos y expertos especializados en esta enfermedad, retrasando su diagnóstico durante décadas.

No es raro que los pacientes hayan sido diagnosticaos de enfermedad mitocondrial después de haber pasado 10 años o más rebotando de un especialista a otro ... y no es hasta que algún médico o especialista conecta los puntos de todos estos síntomas y sospecha de enfermedad mitocondrial.

De hecho, no es raro que los pacientes nos digan que han terminado en un psiquiatra o un psicólogo, porque muchos médicos les han dicho: “No es posible que haya tantas cosas mal en tí; debe estar todo en tu cabeza” o incluso a veces se les dice “que no tienen enfermedad y son hipocondríacos”

A la enfermedad mitocondrial a menudo se la conoce también como "la gran enmascaradora"

• Como los "camaleones" (trastornos mitocondriales que pueden parecerse a otra cosa)
• Como los "imitadores" (otras afecciones que pueden parecerse clínicamente a la enfermedad mitocondrial).

Por lo tanto, otras enfermedades generalmente se investigan mucho antes que se considere la enfermedad mitocondrial. Esto significa que las personas con enfermedad mitocondrial a menudo están "escondidas" en otras áreas de la medicina y esto crea frustración y confusión para los pacientes, médicos y especialistas.

Dada su naturaleza elusiva, la enfermedad mitocondrial debe considerarse en todos los pacientes con una presentación atípica.

Deberíamos comenzar a considerar la posibilidad de enfermedad mitocondrial cuando:

1. Una “enfermedad común” tiene características atípicas que la distinguen del resto.
2. Tres o más sistemas u órganos están involucrados (o 1-2 síntomas de Bandeas rojas Red Flag ).
3. Cuando repetidas recaidas o brotes de una enfermedad crónica, se producen con las infecciones.

BANDERAS ROJAS

 Así puede haber pacientes “ocultos” en diferentes clínicas (clínicas para diabéticos, clínicas para hipoacusia, clínicas cardíacas y probablemente también clínicas de infertilidad).

 La enfermedad mitocondrial del adulto se suele manifestar como una alteración  multisistémica – que afecta a múltiples órganos, tejidos y sistemas − que no encaja perfectamente en ningún síndrome clásico mitocondrial: tales pacientes a menudo han sido investigados por una miríada de especialistas.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la mayoría de los pacientes adultos  con enfermedad mitocondrial NO presentan las características fácilmente reconocibles de los Síndrome clásicos

• y, por lo tanto, los médicos deben tener un alto índice de sospecha al considerar la posibilidad de enfermedad mitocondrial en pacientes con presentaciones NO Clásicas o NO sindrómicas.

Los médicos se enfrentan con mayor frecuencia a una constelación multisistémicas de manifestaciones clínicas, pero la combinación de estas en la misma persona, debe alertar a los médicos sobre la posibilidad de enfermedad mitocondrial.

• Esta afectación multisistémica puede ser sutil y asintomática en la fase temprana de la enfermedad.

Hay tres tipos predominantes de presentaciones clínicas en jóvenes y adultos:

1. Presentaciones "oligosintomáticas", donde un paciente se presenta con pocas (oligo) característica aislada de enfermedad mitocondrial,
2. Presentaciones "sindrómicas", donde los pacientes se presentan con varios síntomas sugestivos de un síndrome mitocondrial subyacente y pueden reflejar un "síndrome clásico”.
3. Presentación con manifestaciones multisistémicas que no encajan perfectamente en ningún síndrome o categoría de enfermedad mitocondrial: tales pacientes a menudo han sido investigados por una miríada de especialidades, y debido a la naturaleza atípica y a menudo generalizada se suelen derivar a un hospital terciario de referencia con experiencia en el diagnóstico de enfermedad.

• Esta es actualmente la forma de presentación más frecuente.

Presentaciones sindrómicas canónicas o clásicas de la enfermedad mitocondrial

Una clasificación clínica fue la primera clasificación racional de la enfermedad mitocondrial, ya que los síndromes canónicos o clásicos con constelaciones particulares de síntomas y signos, se habían reconocido durante décadas antes de que se entendiera su base genética

Presentaciones sindrómicas canónicas o clásicas de la enfermedad mitocondrial ordenadas según la edad de aparición.

EN ADOLESCENTES Y ADULTOS

• Síndrome de Kearns-Sayre: oftalmoplejía, ptosis y retinitis pigmentaria.
• MELAS: Encefalopatía Mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidente cerebro vasculares.
• MERRF: epilepsia mioclónica y enfermedad de fibra rojas rasgadas.
• CPEO: oftalmoplejía externa progresiva crónica.
• NARP: Neuropatía, Ataxia y Retinitis Pigmentosa.
• LHON: Neuropatía óptica hereditaria de Leber

En la práctica clínica, la presentación más común de la Enfermedad Mitocondrial es multisistémica y puede incluir los siguientes problemas:

• Combinación inexplicable de síntomas neuromusculares y no neuromusculares.
• Curso más o menos progresivo.
• Afectación de un número creciente de órganos aparentemente no relacionados.
• Sintomatología fluctuante.
• Intolerancia al ejercicio debido a cansancio prematuro incluso después de actividades leves (generalmente desproporcionadamente severas en comparación con la debilidad).
• Calambres musculares, rigidez.
• Además, la relación genotipo-fenotipo en las enfermedades mitocondriales puede presentar una superposición notable, siendo el mismo fenotipo clínico causado por mutaciones en varios genes diferentes y, por el contrario, la misma mutación genética puede dar lugar a varios fenotipos distintos.

Los síntomas individualmente son inespecíficos y los patrones de síntomas pueden superponerse considerablemente. Como resultado, un paciente a menudo NO puede clasificarse fácilmente en un síndrome particular.

Las enfermedades mitocondriales son difíciles de diagnosticar de manera fiable, debido a su amplia heterogeneidad clínica y genética, y requieren un historial médico detallado y amplios conocimientos y experiencia por parte del médico que realiza el diagnóstico. La evidencia de médicos, investigadores y pacientes sugiere que antes de recibir finalmente un diagnóstico de enfermedad mitocondrial,

• muchos pacientes pasan por un largo periodo de pruebas ,
• visitan a numerosos especialistas clínicos antes del diagnóstico
• reciben otros diagnósticos contradictorios
• y soportan pruebas repetidas y a veces invasivas.
• Además, los diagnósticos erróneos no son infrecuentes.

Visitan a numerosos especialistas clínicos antes del diagnóstico

Los síntomas más comunes que motivan a los pacientes a ver a un médico suelen ser:

1. Debilidad: pueden afirmar que tienen una sensación de debilidad generalizada, aunque pueda identificarse poca debilidad muscular real en las pruebas funcionales.
2. Cansancio: se suele definir como una sensación abrumadora de cansancio, falta de energía o sensación de agotamiento

Los pacientes suelen expresarlo de esta manera:

• "Estoy muerta de cansancio y es cada vez más difícil comenzar a moverme. Es como una batería que se vacía rápidamente. Y la recarga tarda muchas horas"
• "Hay días buenos y días malos. Un día puedo caminar un largo camino y al otro día casi no puedo caminar una distancia corta"

3. Intolerancia al ejercicio: no se restringe a los grandes grupos musculares del cuerpo, sino que también puede involucrar a los músculos pequeños. Escribir puede ser un desafío; demasiada escritura conduce a cansancio y / o calambres o espasmos. El grado de intolerancia al ejercicio varía mucho entre los pacientes. Algunos pueden tener problemas solo con actividades deportivas como jogging (actividad de correr a un ritmo constante y suave), mientras que otras pueden experimentar problemas con las actividades cotidianas, como caminar hasta el buzón o levantar un cartón de leche.
4. Síntomas gastrointestinales
5. Problemas de coordinación

PREVALENCIA DE SÍNTOMAS EN JÓVENES Y ADULTOS

The Wellcome Center for Mitochondrial Research Patient Cohort.

Síntomas de 990 pacientes adultos > 16 años con enfermedad mitocondrial

1. Debilidad muscular 100%
2. Cansancio crónico 100%
3. Gastrointestinales 93%
4. Intolerancia al ejercicio  92%
5. Problema de equilibrio 87%
6. Visión disminuida   80%
7. Dificultad para dormir  78%
8. Dolor de cabeza  73%
9. Neuropatía periférica  71%
10. Ptosis  64%
11. Problema del habla  53%
12. Pérdida de la audición 53%
13. Disautonomía  50%
14. Problemas de ritmo cardíaco  50%
15. Desorden de ánimo  47%
16. Acúfenos, o tinnitus, son fenómeno perceptivo referidos como zumbidos o silbidos que se escuchan en uno o ambos oídos  46%
17. Problemas musculares oculares 43%
18. Diabetes  33%
19. Apnea del sueño  33%
20. Deterioro cognitivo  33%

Además, los diagnósticos erróneos no son infrecuentes.

• Hasta el 55% inicialmente fueron diagnosticados erróneamente,
• y el 32% fueron diagnosticados erróneamente más de una vez.

Diagnósticos erróneos en 113 de 210 pacientes

• Enfermedades psiquiátricas: depresión, Síndrome de conversión, etc): 15 (13,3%)
• Fibromialgia: 13 (11,5%)
• Síndrome de fatiga crónica: 10 (8,8%)
• Esclerosis múltiple: 9 (8%)
• Enfermedad gastrointestinal (Síndrome intestino irritable; gastroparesia, etc): 8 (7,1%)
• Convulsiones: 8 (7,1%)
• Miastenia gravis: 7 (6,2%)
• Enfermedad reumatológica: 7 (6,2%)
• Dolor crónico: 6 (5,3%)

Existen varias razones para el retraso diagnóstico y errores diagnósticos, como:

• la falta de familiaridad del médico con las enfermedades debido a su rareza,
• la heterogeneidad de los síntomas que son difíciles de combinar en un diagnóstico unificador
• y la amplia gama de síntomas iniciales que tienden a ser multisistémicos y hay que ser un experto para saber conectar todos estos síntomas y así sospechar una enfermedad mitocondrial

Todos estos factores contribuyen a la alta proporción de participantes que recibieron otros diagnósticos erróneos antes de su diagnóstico final.

CONSECUENCIAS FISICAS, SOCIALES Y ECONOMICAS DE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

Las consecuencias sociales, emocionales o económicas más preocupantes para pacientes adultos con enfermedad mitocondrial incluyen:

• aislamiento social
• pérdida de aficiones o actividades.
• pérdida de independencia
• pérdida de trabajo o incapacidad para conseguir trabajo.
• dificultades financieras
• frustración
• depresión y / o ansiedad

Puede afectar todos los aspectos de la vida diaria

“La enfermedad mitocondrial afecta todas las áreas de mi vida: mi educación, mi familia, mis actividades, mis compromisos, mi calidad de vida y mi capacidad para cuidar de mí y de mi familia. Me ha llevado a la bancarrota financiera, emocional, espiritual y mental.”

RESUMEN

1. Debido a la complejidad del diagnóstico, se estima que solo el 10% de los pacientes reciben un diagnóstico. Debido a que la enfermedad mitocondrial es a menudo "invisible", el mayor desafío al que se enfrenta el paciente es convencer al médico de que algo anda mal.
2. Muchos pacientes no se diagnostican o se diagnostican erróneamente debido a la complejidad de la enfermedad.
3. El desafío inicial, y quizás el mayor desafío de la enfermedad mitocondrial es la identificación precisa y oportuna de pacientes con características clínicas que sugieren una enfermedad mitocondrial: debilidad muscular, cansancio crónico, síntomas gastrointestinales, intolerancia al ejercicio, problema de equilibrio. Y presencia de banderas rojas.
4. Por el espectro tan heterogéneo de manifestaciones clínicas, se presentan ante una multitud de especialidades clínicas, cada una con diferentes niveles de experiencia al considerar el diagnóstico.
5. Existe una clara necesidad de más médicos capacitados para diagnosticar las enfermedades mitocondriales en jóvenes y adultos, porque a menudo se presenta de formas muy sutiles.
6. A la enfermedad mitocondrial a menudo se la conoce también como "la gran enmascaradora" porque imita muchas otras enfermedades diferentes.
7. Las personas con enfermedad mitocondrial a menudo están "escondidas" en otras áreas de la medicina y esto crea frustración y confusión para los pacientes, médicos y especialistas.

REFERENCIAS

1. Barca E, et al. Mitochondrial diseases in North America: An analysis of the NAMDC Registry. Neurol Genet 2020 ;6:e402. doi: 10.1212/NXG.0000000000000402
2. Martikainen MK, Chinnery PF. Mitochondrial disease: mimics and chameleons. Pract Neurol . 2015;15:424-35. doi: 10.1136/practneurol-2015-001191.
3. Grier J, et al. Diagnostic odyssey of patients with mitochondrial disease: Results of a survey. Neurol Genet. 2018;4e230. doi: 10.1212/NXG.0000000000000230.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

La historia de las enfermedades mitocondriales es un área de la medicina fascinante, en constante evolución y en continuo desconcierto.

DIFICULTADES Y ERRORES COMUNES ACTUALES

1. Las enfermedades mitocondriales alguna vez fueron relegados a la condición de “huérfanas” como temas de pequeños párrafos en los libros de texto de patología y en las prácticas hospitalarias de los subespecialistas. Con la creciente apreciación de la alta frecuencia observada tanto en la atención primaria como especializada, merece la atención de todos los médicos en ejercicio. Desafortunadamente, los profesionales médicos que ejercen actualmente, a menudo se basan en la información que se les proporcionó durante su formación en las Facultades de medicina y formación como especialistas ; esta información solía estar incompleta y ahora está desactualizada. A muchos nuevos médicos jóvenes que saben un poco más sobre la Enfermedad, a menudo todavía creen que todos los tipos de Enfermedades mitocondriales son extremadamente raros y piensan que es poco probable que vean un caso en su vida.
2. "Lo que no se sabe o lo que no se piensa no se diagnostica" se puede aplicar al diagnóstico de enfermedad mitocondrial. Si el medico no piensa que un paciente pude tener una enfermedad mitocondrial nunca la diagnosticará
3. Continuar pensando que SOLO tienen enfermedad mitocondrial aquellos pacientes que tiene algún Síndrome clásico.
4. Continuar pensado que solo afecta a la edad infantil
5. Continuar pensado que se diagnostican si cumple todos los criterios diagnósticos
6. Continuar pensando que la negatividad de distintas pruebas pueden descartar la enfermedad.

 La enfermedad mitocondrial primaria (EMP) se hereda y diagnostica genéticamente mediante la identificación de mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) o ADN nuclear (ADNn) que provocan disfunción mitocondrial. Las EMP pueden ocurrir debido a mutaciones de la línea germinal de genes del ADNmt y / o ADNn que codifican proteínas de la cadena respiratoria mitocondrial (CRM) o cadena de transporte de electrones (CTE). Pueden producirse mutaciones puntuales en cualquiera de los 37 genes del ADNmt que codifican 13 proteínas o en los 1.000 genes del ADNn, que son esenciales para la función óptima de la cadena respiratoria mitocondrial (CRM) o cadena de transporte de electrones (CTE).

Panel superior: el trifosfato de adenosina (ATP) se genera mediante el proceso de fosforilación oxidativa. Esto se logra mediante la acción concertada de ≈ 90 proteínas dispuestas en cinco complejos de cadenas respiratorias en la membrana mitocondrial interna. Trece de estas proteínas están codificadas por el genoma mitocondrial (mtDNA, derecha), que está presente en un alto número de copias en la matriz mitocondrial (de 100 a 1000 por célula, según el tipo de célula). Las proteínas mitocondriales restantes se sintetizan en el citoplasma a partir de transcripciones de genes nucleares (izquierda) e incluyen las subunidades estructurales restantes; factores de ensamblaje complejos; proteínas implicadas en la replicación, mantenimiento y expresión del mtDNA; y componentes funcionales y estructurales de la membrana mitocondrial. Las mutaciones en los genes que codifican todas estas proteínas pueden causar enfermedades mitocondriales.

Panel inferior: la gama de características clínicas varía de un paciente a otro. Algunos tienen solo una o algunas de las características enumeradas, mientras que otros pacientes tienen muchas en una enfermedad multisistémica. Aunque algunos defectos genéticos causan fenotipos específicos (por ejemplo, las mutaciones del ADNmt que causan la neuropatía óptica hereditaria de Leber, que afecta principalmente a un solo tipo de célula en la gran mayoría de los pacientes), otros defectos genéticos causan un espectro superpuesto de fenotipos que pueden ser causados ​​por ADNmt y/o Mutaciones del ADN nuclear. Las razones de la selectividad del tejido no se comprenden bien.

En general, los defectos del metabolismo de la energía mitocondrial se pueden agrupar en las siguientes cinco categorías:

1. Defectos aislados de subunidades de OXPHOS o factores de ensamblaje.
2. Defectos de la síntesis de ADN, ARN y proteínas mitocondriales (incluida la replicación, el metabolismo de los nucleótidos, el procesamiento y modificación del ARN y la traducción).
3. Trastornos en las reacciones anteriores de OXPHOS (complejo de piruvato deshidrogenasa, ciclo de Krebs, beta-oxidación de ácidos grasos, importación de sustrato y anaplerosis)."Anaplerosis": Obtención de intermediarios para el ciclo de Krebs distintos al acetilCoA

4. Defectos en los cofactores de OXPHOS y otras enzimas del metabolismo de la energía mitocondrial.
5. Defectos en la homeostasis de las mitocondrias, incluyendo su biogénesis, procesamiento de lípidos, importación de proteínas, fisión / fusión y control de calidad

Genes de enfermedades mitocondriales (338) divididos en seis subconjuntos de acuerdo con sus roles funcionales:

1. subunidades de OXPHOS, factores de ensamblaje y portadores de electrones (102/338 genes),
2. mantenimiento, expresión y traducción del ADN mitocondrial (102/338 genes),
3. dinámica mitocondrial, homeostasis y control de calidad (43/338 genes),
4. metabolismo de sustratos (40/338 genes),
5. metabolismo de cofactores (41/338 genes)
6. metabolismo de compuestos tóxicos (10/338 genes).

La medicina mitocondrial es una subespecialidad relativamente joven. El primer paciente con una enfermedad mitocondrial no fue diagnosticado hasta 1962 (LUFT et al., 1962). Durante los últimos veinte años se ha desarrollado un mayor interés en las enfermedades mitocondriales a nivel de investigación y después a nivel clínico.

La práctica clínica de la medicina mitocondrial como especialidad ha evolucionado y se ha expandido gradualmente durante estos últimos 20 años.                    Debido al joven estado de la ciencia en este campo, los médicos tienen una base de evidencia limitada sobre la cual formular decisiones clínicas con respecto a su diagnóstico, tratamiento y  manejo diario del paciente.

• Los algoritmos de diagnóstico hasta la fecha se han basado principalmente en pruebas bioquímicas y se han visto obstaculizados por limitaciones que incluyen poca sensibilidad, especificidad y variabilidad entre laboratorios.

Los trastornos mitocondriales carecen de biomarcadores específicos y los fenotipos (o manifestaciones clínicas)  de las enfermedades son variados. Además, todavía queda la cuestión de ¿cuántas pruebas de diagnóstico son absolutamente necesarias para confirmar o excluir la enfermedad?, y el diagnóstico a menudo requería una combinación de pruebas de sangre, orina, piel, músculo.

A pesar de este arsenal de métodos, la evaluación diagnóstica para la identificación de EM no es estándar en todos los médicos, centros médicos, hospitales o instituciones.

La determinación de SÍ la Enfermedad Mitocondrial está presente o puede ser excluida en un paciente determinado puede ser extremadamente compleja, dado que:

• No existe un biomarcador específico o sensible que identifique a todos o incluso a la mayoría de las personas con EM.
• Puede haber una gran variabilidad en la distribución de mitocondrias anormales dentro de un paciente individual, lo que permite que se produzca un perfil de prueba "falso negativo" cuando los tejidos utilizados para el diagnóstico no contienen las mitocondrias anormales.
• No hay anomalías patológicas uniformes y claras que distingan a todos los pacientes con EM de los pacientes con otros trastornos.

Con el campo de la genética mitocondrial afortunadamente creciendo y expandiéndose, existe la esperanza de que el diagnóstico de enfermedades mitocondriales sea más sencillo con la secuenciación del ADN  mitocondrial y nuclear en pacientes.

Aun así, no existen parámetros en la práctica clínica diaria, que los médicos puedan utilizar para el manejo del paciente. La falta de comprensión de la historia natural de la multitud de enfermedades mitocondriales exacerba este dilema.

• La mayoría de los especialistas en medicina mitocondrial han improvisado un conjunto informal de reglas y paradigmas para la atención y el manejo preventivo basados en experiencias anecdóticas y conceptos teóricos;
• la cuestión de ¿cuán apropiadas y necesarias son estas evaluaciones e intervenciones? sigue sin respuesta.

Por último, existe incluso menos evidencia sobre las opciones de tratamiento para estos pacientes. A pesar de la prevalencia relativamente alta de la enfermedad mitocondrial, todavía no existen terapias aprobadas por la FDA (La Administración de Alimentos y Medicamentos es responsable de proteger la salud pública garantizando la seguridad, eficacia y seguridad de los medicamentos, productos biológicos y dispositivos médicos para humanos)

Debido a que la enfermedad mitocondrial puede causar una gama desconcertante de síntomas (fenotipos), estas enfermedades  pueden ser difíciles de diagnosticar, incluso para médicos reconocidos.

Desafortunadamente, los profesionales médicos que ejercen actualmente, a menudo se basan en la información que se les proporcionó durante su formación en las Facultades de medicina; esta información solía estar incompleta y ahora está desactualizada. En el mejor de los casos, algunos médicos pueden tener un vago recuerdo de las ENFERMEDADES MITOCONDRIALES. De aquellos dibujos, en que la mitocondria (con aspecto de alubia) se describía como la encargada de suministrar la energía que necesitan las células para funcionar.

A muchos nuevos médicos jóvenes que saben un poco más sobre la Enfermedad, a menudo todavía creen que todos los tipos de Enfermedades mitocondriales son extremadamente raros y piensan que es poco probable que vean un caso en su vida; es casi seguro que no se dan cuenta de que los hallazgos actuales, muestran  que son mucho más comunes de lo que se pensaba. Incluso cuando estas condiciones se mencionan en los medios, solo se utilizan casos extremos como ejemplos, lo que refuerza la creencia de la rareza.

Los trastornos mitocondriales alguna vez fueron relegados a la condición de “huérfanos” como temas de pequeños párrafos en los libros de texto de patología y en las prácticas hospitalarias de los subespecialistas. Con la creciente apreciación de la alta frecuencia observada tanto en la atención primaria como especializada, merece la atención de todos los médicos en ejercicio.

"Lo que no se sabe o lo que no se piensa no se diagnostica" se puede aplicar al diagnóstico de enfermedad mitocondrial. Si el médico no piensa que un paciente pude tener una enfermedad mitocondrial, nunca la diagnosticará.

Sin embargo, aún es importante confiar en el juicio clínico y NO exclusivamente en los resultados de pruebas complicadas y a veces poco fiables. Si realmente cree que puede ser un trastorno mitocondrial, no se rinda en primera base.

Probar que un trastorno NO es una enfermedad mitocondrial es aún más difícil y probablemente imposible.

Con el creciente número de datos clínicos, bioquímicos y genéticos sobre la enfermedad mitocondrial primaria, un diagnóstico definitivo "solo debe proporcionarse cuando se haya identificado un defecto genético patogénico confirmado". Los pacientes con evidencia bioquímica y clínica para tal diagnóstico aún deben ser reevaluados periódicamente.

En ausencia de un diagnóstico genético confirmado, los médicos deben usar etiquetas para dejar en claro que el diagnóstico es incierto, recomiendan los investigadores.  Es preferible utilizar "diagnóstico genético incierto" junto con una descripción específica de las alteraciones identificadas.

Con la excepción de mutaciones patógenas conocidas en presencia de hallazgos clínicos, es probable que ninguna prueba de laboratorio sea diagnóstica de una enfermedad mitocondrial.

Sin embargo, debido a la rareza y la naturaleza difusa de las enfermedades mitocondriales, es poco probable que la dificultad del diagnóstico desaparezca pronto. La situación puede cambiar cuando las pruebas genéticas se utilicen más ampliamente en los sistemas de atención médica existentes ahora o en el futuro. Teniendo en cuenta estos avances, es importante seguir rastreando los cambios en la odisea diagnóstica de los pacientes con enfermedad mitocondrial; impulsar los esfuerzos para reducir la incertidumbre diagnóstica sobre los pacientes y familiares; e incluir los vínculos entre las pruebas genéticas y los fenotipos congruentes en el trabajo futuro.

REFERENCIAS

1. Sophia Zilber and Philip E. Yeske (2020) Mitochondrial Disease Community Registry: First look at the data, perspectives from patients and families. Mitochondrial and Metabolic Medicine 2: doi:10.9777/mmm.2020.10001
2. Parikh, S., Goldstein, A., Koenig, M. K., Scaglia F, et al. Practice patterns of mitochondrial disease physicians in North America. Part 1: Diagnostic and clinical challenges Mitochondrion 2014;14:26-33
3. Stenton S.L, Prokisch H. Genetics of mitochondrial diseases: Identifying mutations to help diagnosis. EBioMedicine (Lancet) 2020; 56
4. Schon K.R, et al. Mitochondrial Diseases: A Diagnostic Revolution. Trends in Genetics, 2020; 36:703-717

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

Principales Diagnósticos diferenciales

La osteogénesis imperfecta (OI) tipo I puede confundirse con algunos subtipos del síndrome de Ehlers-Danlos debido a la morbilidad significativa que sigue a traumatismos menores e hipermovilidad articular. Sin embargo, una combinación de sintomatología, además de las pruebas genéticas, puede distinguir los dos procesos de la enfermedad.

• Muchos pacientes con OI no deformante (OI tipo I) presentan esclerótica azul, sordera neurosensorial, huesos suturales o huesos wormianos y / o dentinogénesis imperfecta.
• Cabe mencionar que los pacientes con cualquier trastorno pueden presentar esclerótica azul. Además, pueden estar presentes mutaciones en los genes COL1A1 y COL1A2. Otros subtipos de OI no forman parte del diferencial.

El síndrome de Marfan (SMF)comparte muchas características similares con diferentes subtipos del síndrome de Ehlers-Danlos (específicamente el subtipo de hipermovilidad), sin embargo, el diagnóstico general del síndrome de Marfan puede separarse tanto clínica como genéticamente. Genéticamente, las mutaciones a menudo se identifican en el gen de la fibrilina-1. Clínicamente, cuando hay hiperlaxitud articular en un paciente con hábito marfanoide, ectopia lentis y / o patología de la raíz aórtica, se debe sospechar tanto de SED como de síndrome de Marfan.  Sin embargo, es poco probable que la patología de la raíz aórtica, especialmente la ectasia, progrese en gravedad hasta la edad adulta, a diferencia de la progresión más común en el SMF.  Además, la afectación del codo generalmente no se ve afectada y el hábito marfanoide es generalmente más obvio en el SMF con una relación entre el brazo y la altura superior a 1,05. Además, las pruebas genéticas de SMF pueden revelar una mutación en la proteína fibrilina 1, que no ocurre en la SED.

El síndrome de Loeys-Deitz (LDS)puede confundirse con el síndrome de Ehlers-Danlos debido a su patrón de herencia autosómico dominante y al diagnóstico precoz de patología aórtica, específicamente aneurismas. Sin embargo, existe una tríada clínica característica de LDS que ayuda al médico a guiar el diagnóstico.

• La tríada incluye úvula bífida / paladar hendido, hipertelorismo y aneurisma aórtico.

Más específicamente, los aneurismas descubiertos en un paciente con LDS se pueden detectar en todo el sistema arterial en lugar de agruparse alrededor de la raíz aórtica, como se observa más comúnmente en ciertos subtipos de SED.

• Mutación en los genes SMAD3;TGFB2;TGFBR1;TGFBR2

La cutis laxa puede confundirse con el síndrome de Ehlers-Danlos en el examen inicial. Sin embargo, es posible una distinción del examen tegumentario. Si bien muchos pacientes con SED poseen piel hiperextensible, su piel volverá casi de inmediato a su forma original después de una exploración adecuada. Se sabe que la piel de los pacientes con cutis laxa vuelve lentamente a su forma original debido a la distensión. La válvula cardíaca, la afectación vascular y la formación de hernias son tres características con una superposición significativa entre los dos procesos patológicos. . El análisis genético de pacientes con cutis laxa a menudo identificará mutaciones en el gen de la fibulina-5 (FBLN5) u otros genes: EFEMP2; LTBP4; ATP6V0A2; PYCR1; ELN

¿CÓMO LLEGAR AL DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME DE EHLERSDANLOS, INCLUYENDO LAS PRUEBAS GENÉTICAS?

¿Por qué se hacen las pruebas genéticas?

Para diagnosticar el SED, el equipo de atención médica realizará una revisión detallada de los síntomas del paciente, el historial médico de la familia y realizará exámenes físicos. Un médico que sospecha de SED puede ordenar una prueba genética para confirmar el diagnóstico.

Los resultados de la prueba genética pueden:

• Confirmar un diagnóstico de EDS
• Diferenciar entre los tipos de EDS
• Identificar a los portadores de EDS entre los miembros de la familia del paciente afectado.

Se pueden evaluar varios genes asociados con EDS en una prueba para determinar un cambio genético sospechado (mutación). Hay disponibles paneles con 18 -21 genes. Se utiliza una muestra de sangre para el análisis.

También se puede solicitar un examen genético de los miembros de la familia inmediata y extendida para determinar si otros están afectados.

• El panel que incluye los 21 genes prioritarios asociados con los diferentes subtipos de estos síndromes descritos hasta la fecha.
• Además, incluye 14 genes relacionados con enfermedades aórticas y otras enfermedades del tejido conectivo que predisponen a la dilatación y / o rotura de la aorta y otras arterias.

Este estudio permite analizar tanto variantes puntuales, como grandes duplicaciones y deleciones (variaciones en el número de copias, CNV) que pueden ser causantes de la enfermedad estudiada y cuyo análisis no es posible mediante estudios convencionales o requerirían estudios moleculares adicionales.

El panel que incluye los 21 genes prioritarios asociados con los diferentes subtipos de estos síndromes descritos hasta la fecha

SOLAPAMIENTO (OVERLAPPING) de la presentación clínica de algunos  subtipos de SED,

Actualmente existen 14 subtipos de síndromes de Ehlers-Danlos (EDS). En 13 de estos (es decir, todos excepto el subtipo hipermóvil), el diagnóstico se confirma mediante la combinación de características clínicas y la identificación de una mutación en los genes de la enfermedad correspondientes.

• Entre ellos, la clasificación actual identifica 3 subtipos de EDS que están asociados con mutaciones en los dos genes que codifican el colágeno I (denominados COL1A1 y COL1A2).

Tres de estos subtipos están asociados a mutaciones en los genes COL1A1/COL1A2:

• SED artrocalasia (SEDa), que afecta a los genes COL1A1 y COL1A2
• SED cardíaco-valvular (SEDcv) que afecta al gen COL1A2
• SED clásico relacionado con COL1A1 (SEDc-COL1A1, anteriormente denominado “SED clásico con fragilidad arterial”). Este es uno de los tipos de SED de muy baja prevalencia descriptos en forma separada en 2017.

Trastorno de solapamiento (overlapping) de osteogénesis imperfecta (OI) / Síndrome Ehlers-Danlos (SED)

que debería aplicarse a aquellas personas: 

• Que presentan características múltiples del SED con o sin signos de OI leve-moderada
• Con variantes causales en los genes COL1A1 o COL1A2, pero que 
• No tienen características y variantes moleculares de otros tipos de SED relacionados con estos genes. Es decir, en quienes se han descartado el SEDc-COL1A1, el SEDa y el SEDcv. 

Los genes COL1A1 y COL1A2 también se asocian a la Osteogenesis Imperfecta (OI), que igual que el SED, es una Enfermedad Hereditaria del Tejido Conectivo (EHTC).

Los pacientes que mostraban características mixtas tanto de EDS como de osteogénesis imperfecta se consideraban anteriormente que tenían una superposición de ambas enfermedades.

La OI se caracteriza a grandes rasgos por un aumento de la fragilidad ósea, una baja masa ósea y una susceptibilidad a fracturas óseas de gravedad variable.

Además de los tipos de SED bien definidos y de la Osteogenesis Imperfecta, se ha reconocido que existen personas con una superposición de características entre el SED y la OI.

• Hasta ahora no estaba claro si podía considerarse un tipo de SED con defectos moleculares reconocidos (pero que se había pasado por alto al reclasificar la enfermedad),
• o si –por el contrario- no se trataba de ningún tipo de SED, y debía incluirse dentro de la clasificación de la OI.

Recientemente un grupo de investigadores de diferentes países, especialistas en SED y sus enfermedades relacionadas han publicado un artículo  en la revista científica Clinical Genetics, ampliando y redefiniendo el solapamiento de osteogénesis imperfecta OI/SED como un tipo de SED ausente en la clasificación de 2017.

Los investigadores registraron las características, signos y síntomas de 21 personas de 13 familias, en las que encontraron variantes en los genes COL1A1/COL1A2 después de sospechar que tenían SED. Ninguna de estas personas pudo clasificarse como afectada, ni por OI, ni por cualquiera de los tres tipos de SED reconocidos hasta ahora asociados con los genes COL1A1/COL1A2.

• SED artrocalasia (SEDa), que afecta a los genes COL1A1 y COL1A2
• SED cardíaco-valvular (SEDcv) que afecta al gen COL1A2
• SED clásico relacionado con COL1A1 (SEDc-COL1A1, anteriormente denominado “SED clásico con fragilidad arterial”). Este es uno de los tipos de SED de muy baja prevalencia descriptos en forma separada en 2017.

Sugiriendo la denominación de Trastorno de superposición de osteogénesis imperfecta / SED

En su opinión, este subgrupo de pacientes con SED debe separarse de la OI (osteogénesis imperfecta clásica ) al menos por la afectación multisistémica, y puede ser clínica y molecularmente distinguible de las otras variantes de SED.

CONCLUSIONES

1. Existe una superposición o solapamiento (en inglés overlapping) de síntomas entre los subtipos de SED. Entre ellos, la clasificación actual identifica 3 subtipos de SED que están asociados con mutaciones en los dos genes que codifican el colágeno I (denominados COL1A1 y COL1A2): SED artrocalasia (SEDa), que afecta a los genes COL1A1 y COL1A2; SED cardíaco-valvular (SEDcv) que afecta al gen COL1A2 y SED clásico relacionado con COL1A1 (SEDc-COL1A1), anteriormente denominado “SED clásico con fragilidad arterial”

2. Solapamiento con otros trastornos del tejido conectivo: Trastorno de solapamiento (overlapping) de osteogénesis imperfecta (OI) / Síndrome Ehlers-Danlos (SED).

REFERENCIA

1. Morlino S, et al. COL1-related overlap disorder: A novel connective tissue disorder incorporating the osteogenesis imperfecta/Ehlers-Danlos syndrome overlap. Clin Genet 2020 ;97:396-406.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 Los síndromes de Ehlers-Danlos (EDS) se clasifican actualmente en un sistema de 14 subtipos. Cada subtipo de SED tiene un conjunto de criterios clínicos que ayudan a guiar el diagnóstico; los signos y síntomas físicos de un paciente se compararán con los criterios mayores y menores para identificar el subtipo que se ajuste más completamente.

Existe una superposición o solapamiento (en inglés overlapping) sustancial de síntomas entre los subtipos de SED y los otros trastornos del tejido conectivo, incluidos los trastornos del espectro de hipermobilidad o hiperlaxitud, así como una gran variabilidad,

• por lo que un diagnóstico definitivo para todos los subtipos de SED, excepto el SED hipermóvil (hEDS), también requiere confirmación mediante pruebas genéticas para identificar la variante responsable del gen afectado en cada subtipo.

Las estrategias de diagnóstico molecular deben basarse en tecnologías NGS, que ofrecen el potencial para la secuenciación paralela de múltiples genes. La resecuenciación dirigida de un panel de genes es un enfoque es rápido y rentable en tiempo y coste.

Cuando no se identifica ninguna mutación (o en el caso de una afección autosómica recesiva, solo una mutación), este enfoque debe complementarse con una estrategia de detección de variantes de número de copias (CNV) para identificar grandes deleciones o duplicaciones.

• La secuenciación de segunda generación (conocida como next-generation sequencing o NGS por su acrónimo en inglés), se trata de un tipo de secuenciación masiva paralela que ha surgido hace algo más de una década y ha revolucionado este campo, permitiendo obtener información genómica de cientos de miles de moléculas de ADN en un solo ensayo.

Para aquellos que cumplen con los requisitos clínicos mínimos para un subtipo de SED, pero que;

• NO tienen acceso a la confirmación genética-molecular;
• o cuyas pruebas genéticas muestran una (o más) variantes genéticas de significado incierto en los genes identificados para uno de los subtipos de SED;
• o en quienes NO se identifican variantes causales en ninguno de los genes específicos del subtipo de EDS,

Se puede realizar un "diagnóstico clínico provisional" de un subtipo de EDS.

• Pero se debe hacer un seguimiento clínico de estos pacientes, y se deben considerar diagnósticos alternativos y pruebas moleculares ampliadas.

Actualmente se distinguen 14 subtipos  se SED y 20 genes causales diferentes involucrados principalmente en la síntesis y el mantenimiento de colágeno y matriz extracelular. El SED debe diferenciarse de otros Trastorno hereditario del tejido conectivo (HCTD) con una superposición clínica variable que incluye el síndrome de Marfan; osteogénesis imperfecta (OI);  síndrome de Loeys-Deitz y cutis laxa entre otros. El reconocimiento clínico de la SED no siempre es sencillo y para un diagnóstico definitivo, las pruebas moleculares pueden ser de gran ayuda, especialmente en pacientes con un fenotipo incierto. Actualmente, la principal tarea desafiante en EDS es desentrañar la base molecular de la SED hipermóvil que es la forma más frecuente, y para la cual el diagnóstico es solo clínico en ausencia de una prueba de laboratorio definitiva.

Recuerde que la experiencia de una persona con un EDS es suya y puede que no sea necesariamente la misma que la de otra persona. Los criterios de diagnóstico están destinados únicamente a distinguir un SED de otros trastornos del tejido conectivo, y hay muchos más síntomas posibles para cada SED que criterios.

Los 14 subtipos actuales, abreviaciones, herencia, genes causales y proteínas alteradas

IP, patrón de herencia; AD, autosómica dominante; AR, autosómico recesivo.

NMD, desintegración de ARNm mediada sin sentido.

Criterios diagnósticos, criterios mínimos y verificación de los síndromes de Ehlers-Danlos

Teniendo en cuenta que:

• Hipermóvil: hEDS es el más común y el único que no tiene marcador genético.
• Clásico: cEDS (común)
• Vascular: vEDS (raro: mayor riesgo vital)
• Los 10 Otros tipos (muy raros)

CONCLUSIONES

• Actualmente existen 14 subtipos de síndromes de Ehlers-Danlos (SED). En 13 de estos (es decir, todos excepto el subtipo hipermóvil), el diagnóstico se confirma mediante la combinación de características clínicas - los criterios mayores y menores- y la confirmación mediante pruebas genéticas para identificar la variante responsable del gen afectado en cada subtipo .
• Actualmente se distinguen 14 subtipos y 20 genes causales diferentes involucrados principalmente en la síntesis y el mantenimiento de colágeno y matriz extracelular. El SED debe diferenciarse de otros Trastorno hereditario del tejido conectivo (HCTD) con una superposición clínica variable que incluye el síndrome de Marfan; osteogénesis imperfecta (OI);  síndrome de Loeys-Deitz y cutis laxa entre otros. La resecuenciación NSG (de segunda generación conocida como next-generation sequencing o NGS por su acrónimo en inglés), de un panel de genes es un enfoque rápido y rentable en tiempo y coste.

REFERENCIA

1. Hamel BCH. Classification, nosology and diagnostics of Ehlers-Danlos síndrome. J.Biomed.Transl.Res 2019;5: 34-46

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Los tipos de SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS (SED) no son compartimientos estancos. Y suelen presentarse con múltiples síntomas y signos. Y cada persona experimenta el SED de manera diferente.

DISTINCIONES IMPORTANTES SOBRE EL SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS

1. El síndrome de Ehlers-Danlos ES un trastorno hereditario del tejido conectivo
2. El síndrome de Ehlers-Danlos NO ES un trastorno autoinmune del tejido conectivo. (Del mismo modo, el síndrome de Ehlers-Danlos NO ES un trastorno autoinmune sistémico, ni un trastorno vascular del colágeno).
3. El síndrome de Ehlers-Danlos NO ES un trastorno del tejido conectivo derivado de deficiencias dietéticas
4. Los médicos a menudo se centran por completo en cuestiones individuales ("los árboles"), por ejemplo, hipermovilidad, hiperlaxitud cutánea, gastrointestinal, vascular o autónoma, y no reconoce el trastorno como un todo ("el bosque").

Cuando se toman individualmente, los síntomas a menudo conducen a muchos callejones sin salida y no es hasta que se reconoce la hipermovilidad subyacente, que los síntomas y signos finalmente se unen y se reconoce el SED.

A menudo, hay muchos síntomas sistémicos que las personas o los médicos no los relacionan entre sí. Dejando de lado las experiencias de algunas personas a quienes los profesionales médicos simplemente les niegan sus síntomas, p. Ej. “Todo está en tu cabeza”. Algunos de estas manifestaciones clínicas, pueden ser indicativas del patrón de los primeros síntomas en la infancia, pero que no se diagnostican hasta la edad adulta.

Los síntomas pueden aparecer en la infancia en un momento en que comienza la movilidad, pero la estabilidad y la fuerza aún no están completamente desarrolladas. Como resultado, pueden producirse frecuentes hematomas espontáneos, dislocaciones articulares y heridas abiertas que tardan mucho en cicatrizar, dificultando el disfrute del juego, los deportes y el movimiento en general. Debido a la naturaleza del síndrome, es posible que los niños tengan que faltar a la escuela por atención médica o dolor crónico y brotes de otros síntomas.

En la escuela, los niños pueden cansarse fácilmente y requieren más tiempo para realizar las tareas.

El SED en adultos. Algunos adultos comienzan su vida sin síntomas; terminan estudios, forman familias y desarrollan sus profesiones. El SED en la edad adulta puede alterar significativamente las rutinas de vida establecidas con la aparición de dolor crónico y cansancio en todo el cuerpo.

Las personas con SED también pueden experimentar una frustración extrema por el hecho de que, aunque es una condición debilitante, los síntomas de SED no son necesariamente visibles para familiares, amigos, colegas y médicos, quienes insisten en que lo que siente un paciente está “todo en su mente”.

DESCRIPCIÓN DE SÍNTOMAS Y SIGNOS EXPERIMENTADO POR 644 PACIENTES

Dolor difuso (todo el cuerpo es doloroso), variable y rebelde a los medicamentos analgésicos:

• dolor articular y periarticular (98%), El dolor articular es el más común. Las mujeres lo sufren más que los hombres.
• dolor muscular (82%), El dolor muscular severo se manifiesta como calambres, especialmente nocturnos, a veces asociados con espasmos musculares dolorosos incontrolables, incluso producir un síndrome de movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño y a veces asociado al síndrome de las piernas inquietas. Algunas "crisis musculares" son impresionantes, ocurren en períodos que a veces se extienden a lo largo de varios días, asociadas con limitación de movimientos y muy discapacitantes. Pueden estar asociados con trastornos vasomotores con una sensación dolorosa de extremidades congeladas.
• dolor abdominal (77%),
• dolor torácico (71%),
• dolor genital ( 75%),
• migrañas (84%),
• hiperestesia cutánea (39%). Los dolores cutáneos en las extremidades, cuello, espalda pueden ser muy intensos, aumentados por apoyos, movimientos, cambios de posición impositivos, estiramientos frecuentes, difíciles de calmar incluso con analgésicos potentes. Hablamos de una "impaciencia dolorosa" por la imposibilidad de permanecer en la misma posición y la necesidad de moverse en su silla, por ejemplo, o incluso de sentarse adoptando posturas analgésicas más inspiradas en las posturas de Yoga que el "buen comportamiento" que es generalmente requerido de los estudiantes. A menudo conducen a posiciones extravagantes de estiramiento extremo y amplitud de extremidades o espalda con un propósito analgésico. Se debe informar a los maestros para que no acusen a los niños de volverse revoltosos.