Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
BLOG

Enfermedades Mitocondriales

DIFICULTADES Y SUFRIMIENTOS DE LOS PACIENTES JÓVENES Y ADULTOS CON MIOPATIA MITOCONDRIAL.

Sería conveniente que al hablar de enfermos con Miopatía Mitocondrial y de sus familiares se expusieran también las dificultades  y sufrimientos con los que se encuentran jóvenes y adultos que padecen esta enfermedad. Son muchos y entre ellas destacaría las siguientes:

  1. Tardanza en el diagnóstico por desconocimiento de los médicos y especialistas de la existencia de esta enfermedad a estas edades; por término medio pueden ser vistos por unos 10 especialistas y al final los diagnostican en muchísimas ocasiones de fibromialgia o síndrome d fatiga crónica con la consecuente frustración, pues no existen tratamiento eficaces para estas enfe Más aun lo que subyace en una Miopatia mitocondrial. Como refiero en mi reciente publicación "Mitochondrial myopathy in follow up a patient with chronic fatigue syndrome" Fernando Galán, Isabel de Lavera, David Cotán, José A. Sánchez-Alcázar. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports. July-September 2015: 1–5.
  2. Dificultades en los Centros y Hospitales del Sistema Nacional de Salud - Seguridad Social para ser diagnosticados y posteriormente tratados de los síntomas que pueden mejorar su calidad de vida. Pues muchas de las medicinas para aliviar y mejorar sus síntomas no las cubre actualmente la Sanidad Pública (lágrimas artificiales, saliva artificial, suero fisiológico, humidificador de vapor). Otras necesitan visado que no les es fácil de obtener (L-carnitina, Riboflavina (fórmula magistral), Coenzima Q10)
  3. Y por supuesto el seguimiento de estos pacientes. Pues es una enfermedad crónica, con variación en muchos de los síntomas y signos que padecen, pudiéndose modificar los que tienen y aparecer otros nuevos. Por ello quien debe atenderlos son los especialistas en Medicina Interna.
  4. También muchas veces son etiquetados de enfermos FUNCIONALES y le dicen con toda crueldad y desconocimiento "que todos sus síntomas no son reales y sólo están en su cabeza" enviándolos al Psiquiatra.
  5. ¿Qué decir cuando después de tanta incomprensión, dejación y desconocimiento de esta enfermedad por parte de la Sanidad Publica, acuden a un experto en la medicina privada y hace el diagnóstico correcto mediante biopsia, estudio cadenas respiratorias de la mitocondria y si fuera necesario estudio genético?. A veces los médicos y especialistas de la Seguridad Social de cualquier Autonomía, se atreven a ponerlo en duda a pesar de lo correcto del diagnóstico, muchas veces por desconocimiento y otras por un falso prurito. No poniéndole tratamiento, y no ayudando a la posible incapacidad - en muchos casos absoluta y con dependencia - frustrando hasta grado incalculable a estos pacientes que ha tenido que buscar asistencia privada.

Como botones de muestra están dos vídeos recientes de SILVIA y de NEREA que están colgados en AEPMI. Deberían ser vistos y difundidos más aun de lo que ya están. Pero lo principal es la absoluta realidad de lo que exponen así como el verdadero drama vivido. QUE NO VUELVA A SUCEDER TAN GRAN SUFRIMIENTO por todo lo anteriormente comentado.

Prof. Dr. Fernando Galan

14-10-2015

El análisis genético de tan escaso número de mutaciones patógenas sólo sirve para descartar si el paciente tiene alguna de ellas.

Pero si no se encuentra ninguna de estas mutaciones, no se puede CONCLUIR que ese paciente en particular NO TIENE UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

Esta aclaración es MUY IMPORTANTE, para los pacientes con SOSPECHA DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL causada por mutaciones en el ADNmt, y también para especialista en Neurología y/o en enfermedades Neuromusculares, y para cualquier médico que solicite un análisis genético del ADNmt a un laboratorio de la Seguridad Social o privado y le hagan solamente este tipo de análisis.

TABLA 1  Secuenciación de un pequeño número de reconocidas mutaciones patógenas (20 mutaciones ) en un escaso número de genes (9 genes) del ADNmt, se le ha denominado MINISECUENCIACIÓN.

Minisequenciacion.png

Se suele decir  “una imagen vale más que mil palabras” afirmando que una sola imagen puede transmitir ideas complejas o un significado o la esencia de algo de manera más efectiva que una mera descripción verbal o textual.

 

TABLE 2. En esta tabla, se exponen  21 mutaciones patógenas más frecuentes en 6 genes del ADN mitocondrial. Como se puede observar refieren más mutaciones en menos genes del ADNmt

Mutación

Gen

Cambio de base

Enfermedad Mitocondrial

m. 3243A>G

MT-TL1

ARNt Leu (UUR) (UUA/G)

MELAS, MIDD, CPEO, MM

m. 3460G> A

MT-ND1

p.Ala52Thr

LHON

m. 3697G> A

MT-ND1

p. Gly131Ser

MELAS

m. 3946G> A

MT-ND1

Glu214Lys

MELAS

m. 3949T> C

MT-ND1

Tyr215His

MELAS

m. 8993T> G

MT-ATP6

Leu156Arg

NARP

m. 8993T> C

MT-ATP6

Leu156Pro

NARP, enfermedad de Leigh

m. 9176T> C

MT-ATP6

Leu217Pro

FBSN, enfermedad de Leigh

m. 9176T> G

MT-ATP6

Leu217Arg

Enfermedad de Leigh

m. 10158T> C

MT-ND3

Ser34Pro

Enfermedad de Leigh

m. 10191T> C

MT-ND3

Ser45Pr

ESOC, enfermedad similar a Leigh

m. 11777C> A

MT-ND4

Arg340Ser

Enfermedad de Leigh

m. 11778G> A

MT-ND4

Arg340His

LHON (mutación homoplásmica)

m. 11832G> A

MT-ND4

Trp358Ter

Intolerancia al ejercicio

m. 12706T> C

MT-ND5

p.Phe124Leu

Enfermedad de Leigh

m. 13513G> A

MT-ND5

p.Asp393Asn

MELAS, Enfermedad de Leigh

m. 14459G> A

MT-ND6

p.Ala72Val

LYDT, enfermedad de Leigh

m. 14482C> A

MT-ND6

p.​ Met641Ile

LHON

m. 14482C> G

MT-ND6

p. Met641Ile

LHON

m. 14484T> C

MT-ND6

p.Met64Val,

LHON

m. 14487T> C

MT-ND6

p.Met63Val

Distonía, enfermedad de Leigh

Esta  figura puede proporcionarnos una visión panorámica

VIDION-PANORAMICA-mtDNA.jpg

MINISECUENCIACIÓN  o Técnica  Secuenciación de ADN seleccionado

Propiedades

- Detecta variantes genéticas en un conjunto de genes predeterminados.

- Se requiere una cantidad relativamente pequeña de secuenciación y análisis de datos.

- Se puede aplicar fácilmente a un gran número de pacientes.

Limitaciones

- Solo se analizan las regiones de ADN preseleccionadas.

Esta MINISECUENCIACIÓN  no debe considerarse un sustituto de la secuenciación completa del genoma mitocondrial.

Independientemente del método de secuenciación, la especificidad del tejido que puede ocurrir en los trastornos mitocondriales relacionados con el mtDNA puede ser un desafío.   

  • Esto significa que el diagnóstico de una enfermedad mitocondrial relacionada con el mtDNA se puede pasar por alto en la sangre debido a un nivel bajo de heteroplasmia.
  • En estos casos, pueden ser útiles diferentes tejidos del paciente (células epiteliales de la vejiga de la orina, células de la mucosa, tejido muscular o fibroblastos).

Las mutaciones del ADNmt se clasifican en deleción única / duplicación y mutaciones puntuales heteroplásmicas u homoplásmicas.

Mutaciones de ADN mitocondrial

Mutación del mtDNA

Homoplasmia o heteroplasmia

Patrón de herencia

Riesgos de recurrencia

Deleciones grandes

Heteroplásmica

Esporádica

<1/24

La transmisión puede ser a través de una molécula de mtDNA duplicada intermedia.

Mutación puntual

Homoplásmica

Materna

Penetrancia reducida variable. Evidencia de que las exposiciones ambientales modulan la penetración. Predominio masculino en la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)

Mutación puntual

Heteroplásmica

Materna

La penetrancia variable se correlaciona con el nivel de heteroplasmia.

Mutación puntual

Heteroplásmica

Esporádica

Las mutaciones específicas de tejido generalmente afectan solo al músculo esquelético, con poca o ninguna recurrencia

 

Síndromes clínicos causados por mutaciones del ADN mitocondrial

Síndrome Clínico

Características clínicas

Edad de comienzo

Mutaciones

Oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO)

Ptosis, oftalmoparesia. A menudo  presenta miopatía proximal. Varias otras características clínicas pueden estar presentes de forma variable

Cualquier edad de aparición. Fenotipo típicamente más severo con inicio más joven

Deleciones simples de ADNmt

Mutaciones puntuales del mtDNA (incluyendo m.3243A> G, m.8344A> G)

Síndrome de Kearns-Sayre (KSS)

Oftalmoplejía externa progresiva (PEO), ptosis, retinopatía pigmentaria, anomalía de la conducción cardíaca, ataxia, proteína elevada en el LCR, diabetes mellitus, hipoacusia neurosensorial, miopatía

<20  años

Deleciones simples de ADNmt

Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)

Pérdida de visión bilateral indolora subaguda; hombres: mujeres aprox. 4: 1; Distonía; Síndromes de preexcitación cardíaca

Entre los 20 y 30 años (media 24 años)

Mutaciones puntuales del mtDNA (m.11778G> A, m.14484T> C, m.3460A> G y otras mutaciones puntuales raras en ~ 5%)

Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS)

Episodios similares a un accidente cerebrovascular con encefalopatía, migraña, convulsiones. Presencia variable de miopatía, miocardiopatía, sordera, endocrinopatía, ataxia. Una minoría de pacientes tiene Oftalmoplejía externa progresiva

Por lo general, <40 años de edad, pero en  la infancia es más común

Mutaciones puntuales del mtDNA (m.3243A> G en 80%, m.3256C> T, m.3271T> C, m.4332G> A, m.13513G> A, m.13514A> G)

Mioclonías, epilepsia y fibras rojas rasgadas (MERRF)

Mioclonías sensibles al estímulo, convulsiones generalizadas, ataxia, miocardiopatía. Una minoría de pacientes tiene PEO.

Adolescencia o vida adulta temprana

mutaciones puntuales del mtDNA m.8344A> G la más comun; m.8356T> C, m.12147G> A)

Debilidad neurogénica con ataxia y retinitis pigmentosa (NARP)

Ataxia, retinopatía pigmentaria, debilidad

Infancia o vida adulta temprana

Mutación puntual MTATP6 generalmente en m.8993T> G

 

Hace años, surgió la opinión de que la base molecular de las enfermedades  mitocondriales en adultos era ampliamente conocida y que los fenotipos clínicos sindrómicos habían sido bien descritos.

Nada podría haber estado más lejos de la verdad.

El estudio de grandes cohortes de pacientes ha revelado nuevos aspectos de la presentación clínica que antes no se apreciaban. Con el tiempo, este enfoque está comenzando a proporcionar una comprensión precisa de la historia natural de la enfermedad mitocondrial en adultos.

  • Una única mutación de ADN mitocondrial –  m.3243A> G - puede dar lugar a varios fenotipos sindrómicos diferentes
  • PERO TAMBIÉN diferentes mutaciones en ADNmt pueden dar como resultado el mismo fenotipo sindrómico.

Además por ser  actualmente la forma  común de presentación  la multisistémica Y  NO LA SINDRÓMICA

APROXIMACIÓN ACTUAL AL DIAGNÓSTICO GENÉTICO DE APCIENTES CON SOSPECHA DE ENFERMEDAD DEL ADN MITOCONDRIAL

PRIMERO REALIZAR

Estudio de  deleción única / duplicación

  • Que no se detectan fácilmente mediante análisis de secuencia
  • Las deleciones únicas representan una cuarta parte de todos los pacientes adultos con enfermedad relacionada con el ADNmt.

NO CONFUNDIR con las deleciones múltiples de ADNmt que son el resultado de defectos en los genes nucleares, principales responsables del mantenimiento de ADNmt o el metabolismo de los nucleósidos y siguen patrones de herencia mendeliana.

  • Deleciones que varían en tamaño de 1,1 a 10 kb
  • Las dos deleciones principales asociadas con enfermedades mitocondriales son la deleción común de 4977 pb y las deleciones de ∼7,4 kb
  • Las duplicaciones rara vez ocurren con deleciones, pero pueden ocurrir solas.

TÉCNICA

En muestra de biopsia muscular: PCR de amplio rango para la detección de deleción única.

En  leucocitos de sangre periférica: Amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA).

SEGUNDO

Estrategias DE SECUENCIACION empleadas en el diagnóstico genético de la enfermedad mitocondrial

Estrategia-secuenciacion-mtADN.jpg

(A) WGS (secuenciación del genoma completo) analiza todas las regiones codificantes y no codificantes del genoma. (B) WES (secuenciación de todo el exoma) se dirige solo a los exones codificantes más los límites inmediatos entre intrón y exón. (C) Secuenciación dirigida a unos genes facilita la secuenciación de una región genómica predeterminada o una lista de genes de enfermedad candidatos. Las regiones no codificantes / intrónicas están sombreadas en gris, los exones de los genes candidatos están sombreados en azul y los exones de los genes no candidatos están sombreados en rosa.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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 Las enfermedades mitocondriales pueden dar lugar a cualquier síntoma, en cualquier órgano o tejido, a cualquier edad, con cualquier modo de herencia, y son más comunes de lo que se cree.

  • Enfermedades mitocondriales son muy frecuentes, pero no son tan raras.
  • A pesar de los fenotipos individuales, pueden ser raros, se encuentra entre los trastornos genéticos más comunes en los seres humanos.
  • Las enfermedades mitocondriales son, con mucho, la clase más grande de errores innatos del metabolismo con una incidencia colectiva de 1,6 en 5.000.
  • Las enfermedades mitocondriales se encuentran entre los trastornos neurológicos heredados con mayor frecuencia y pueden ser causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial o nuclear.
  • Se han informado más de 250 mutaciones diferentes del mtDNA con una incidencia de variantes patogénicas de hasta 1 de cada 200 nacidos vivos. La mayoría de los individuos con estas mutaciones no presentan manifestaciones. De hecho, se estima que solo 1 de cada 5000 individuos expresa fenotípicamente manifestaciones clínicas de estas mutaciones.
  • Las mutaciones del ADN mitocondrial representan <10% de todos los trastornos mitocondriales en niños. Y ≈ el 75% en adultos

La determinación de la prevalencia de la enfermedad mitocondrial ha sido un desafío y está sujeta a una verificación de casos incompleta debido a las características clínicas variadas, la heterogeneidad genotipo-fenotipo y la complejidad de las vías de atención de derivación.

Los estudios epidemiológicos del Reino Unido proporcionan una prevalencia general de enfermedades mitocondriales en adultos debido a ambos genomas de aproximadamente uno de cada 4.300 individuos, considerando que lo más probable es que las enfermedades mitocondriales permanezcan infra-diagnosticadas.

El especialista en MECINA INTERNA por su visión integradora y su polivalencia, centra  su campo de acción en el diagnóstico y seguimiento de enfermos pluripatológicos y plurisintomáticos, y al enfermo con diagnóstico difícil. Por ello, sería el especialista más indicado  para el diagnóstico de enfermedades infrecuentes o de presentación atípica, que en ocasiones han provocado que la persona enferma haya pasado por las consultas de otros médicos sin obtener un diagnóstico, p.ej enfermedad mitocondrial.

La solicitud a otros especialistas de realización de pruebas complementarias a considerar en el momento del diagnóstico o lo largo del seguimiento y en intervalos de 1 a 2 años según sea necesario por los síntomas.

  • Audiología
  • Cardiología
  • Endocrinología
  • Oído, nariz y garganta
  • Gastroenterología
  • Genética
  • Hematología
  • Inmunología
  • Nefrologia
  • Neurología
  • Oftalmología
  • Ortopedía
  • Cuidados paliativos
  • Medicina física y rehabilitación
  • Psiquiatría (para paciente o familia)
  • Psicología (incluido el asesoramiento familiar)
  • Neumología
  • Trabajo Social
  • Medicina del sueño
  • Servicios de terapia que incluyen fisioterapia, terapia ocupacional y terapia del habla.

¡NO OLVIDAR QUE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL ES MULTISISTÉMICA!, Y QUE SU PRESENTACIÓN MÁS FRECUENTE ES LA NO CLÁSICA  O NO SINDRÓMICA.  Presentando los pacientes una variedad de síntomas y signos relacionados con la disfunción de múltiples órganos.

Afectacion-sistmica.png

Sistemas y órganos afectados por enfermedad mitocondrial primaria. MULTISISTÉMICA

SÍNTOMAS  DE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL EN JÓVENES Y ADULTOS

  • Síntomas musculares: debilidad, calambres (contracturas musculares), ptosis (caída de los párpados), oftalmoplejía (debilidad músculos oculares que afecta a los movimientos oculares), dolor muscular, hipotonía.
  • SN Central:  retraso del desarrollo, retraso mental, autismo, demencia, convulsiones, trastornos neuropsiquiátricos, parálisis cerebral atípica, migrañas atípicas, eventos similares a accidente cerebrovascular (Stroke-like). Ataxia (desequilibrio, inestabilidad en la marcha). Mioclonias (sacudida repentina e involuntaria de un músculo o grupo de músculos, breves, bruscas). Espasticidad (contracción muscular mantenida que provoca rigidez). Distonia (contracciones musculares sostenidas con movimientos repetitivos involuntarios que ocasionan posturas anormales)
  • SN periférico: neuropatía sensitiva periférica en guante y calcetín (hormiguillas, entumedimiento), dolor neuropático (que puede ser intermitente), Neuralgias. Piernas inquietas
  • Disminución de la audición
    • La pérdida auditiva neurosensorial, por sensibilidad o no a aminoglucósidos
  • Hígado: hipoglucemia, defectos de la gluconeogénesis, hígado graso no alcohólico
  • Problemas cardíacos
    • defectos de conducción cardiaca (taquicardias , palpitaciones, bradicardias ) y Miocardiopatía (afectación músculo del corazón (miocardio) que afecta a la función del corazón)
  • Problemas endocrinos
    • Diabetes Mellitus
    • Hipotiroidismo
    • Hipoparatiroidismo
    • Insuficiencia gonadal
    • Insuficiencia suprarrenal
  • Páncreas: Diabetes mellitus, Insuficiencia pancreática
  • Problemas Respiratorios
    • debilidad de los músculos respiratorios y/o del diafragma (dificultad para respirar)
    • Trastornos del sueño y apnea obstructiva del sueño (ronquidos con ceses en la respiración)
  • Problemas cognitivos: disminución de concentración y/o memoria
    • puede ser parcial, apareciendo particularmente en el razonamiento abstracto, la memoria verbal, memoria visual, el lenguaje (denominación y fluidez), ejecutivo o funciones constructivas, cálculo, atención (trastorno por déficit de atención y la disminución de la capacidad de atención ), o funciones visuoespaciales
  • Problemas gastrointestinales: Reflujo gastroesofágico, vómitos cíclicos sin explicación, estreñimiento, alteración de la motilidad, disfagia (dificultad para tragar), diarrea, estreñimiento, pérdida de peso, pseudo-obstrucción (falsa obstrucción intestinal)
  • Alteración visual: de la acomodación, atrofia óptica, neuropatía óptica, retinitis pigmentosa. Diplopia (episodios de visión doble)
  • Problemas renales: disfunción tubular renal proximal, S. nefrótico
  • Sistémicos o generales
    • Cansancio, intolerancia al ejercicio
    • Falta de aumento de peso, la falta de crecimiento lineal
    • Hipersensibilidad a la anestesia general
    • Antecedentes de muerte súbita en la familia
    • Abortos involuntarios recurrentes en paciente o en la familia

Síntomas de disfunción del sistema nerviosos autonónomo

  • Sequedad ojos, boca
  • Digestiones lentas y pesadas con hinchazón abdominal vespertina
  • Dolores abdominales inexplicables
  • Episodios de diarrea y/o estreñimiento
  • Deterioro de la regulación de la temperatura
    • Intolerancia al frio o calor
    • Tª basal < 35,5º
  • Alteración de la sudoracion
  • Incontinencia vesical o rectal
  • Sensación de vaciado incompleto de la vejiga. Urgencia urinaria
  • Problemas disfunción pupilar. Alteración de la acomodación de la vista.
  • Fenómeno de Raynaud (espasmos de los vasos sanguíneos que causa cambio de color en los dedos de las manos y pies)
  • Mareos posturales. Hipotensión ortostática (posición de pie)

Empeoramiento extremo de los síntomas durante las infecciones leves y el estrés

SÍNTOMAS Y PORCENTAJE EN UNA SERIE DE 452 PACIENTES ADULTOS

  1. Debilidad muscular 100%
  2. Cansancio crónica 100%
  3. Gastrointestinal 93%
  4. Intolerancia al ejercicio  92%
  5. Problema de equilibrio 87%
  6. Visión disminuida   80%
  7. Dificultad para dormir  78%
  8. Dolor de cabeza  73%
  9. Neuropatía periférica  71%
  10. Ptosis  64%
  11. Problema del habla  53%
  12. Pérdida de la audición 53%
  13. Disautonomía  50%
  14. Problemas de ritmo cardíaco  50%
  15. Desorden de ánimo  47%
  16. Tinnitus 46%
  17. Problemas musculares oculares 43%
  18. Diabetes  33%
  19. Apnea del sueño  33%
  20. Discapacidad intelectual  33%

Evaluación inicial de pacientes diagnosticados de Enfermedad mitocondrial primaria

Historia familiar

·         Patrón de transmisión (autosómico, ligado al cromosoma X, matrilineal)

·         Recurrencia de rasgos distintivos:

- Miopatía

- Retraso mental / epilepsia

- Muerte precoz / mortinato

- Diabetes

- Pérdida de la audición

- Enfermedades cardiovasculares

- Baja estatura

- Afectación ocular.

Exámen clínico

·   Parámetros auxológicos (peso, longitud / estatura, circunferencia craneal)

·  Parámetros vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno)

·   Evaluación del estado neurológico y desarrollo cognitivo

Evaluaciones de especialistas

• Examen audiológico

• Cribado oftalmológico para excluir:

- retinitis

- catarata

- atrofia del nervio óptico

- pérdida progresiva de la visión

Evaluación cardiológica

·  Exámen clinico

· ECG de 12 derivaciones y ecocardiografía transtorácica

Resonancia magnética cerebral

·         Hallazgos comunes:

·         síndrome de Leigh: hiperintensidades focales simétricas bilaterales en los ganglios basales, el tálamo, la sustancia negra y los núcleos del tronco encefálico a varios niveles en la RM ponderada en T2

- Lesiones hipodensas focales

- Atrofia cortical y cerebelosa

- Hiperintensidad de la sustancia blanca

- Afectación de los ganglios basales

- Agenesia / hipoplasia del cuerpo calloso

Espectroscopia de RM cerebral

Acumulación anormal de lactato en el parénquima y líquido cefalorraquídeo

Investigación de laboratorio

• Hemograma completo

• Pruebas funcionales hepáticas y renales

• Glucosa en sangre en ayunas

• Gasometría arterial

• Niveles de lactato en plasma

• Creatina fosfoquinasa (CPK)

• Aminoácidos plasmáticos

• Aminoácidos y ácidos orgánicos en orina

• Estado redox

• Perfiles de acilcarnitina

 

Inicio y Seguimiento de pacientes diagnosticados de Enfermedad mitocondrial primaria

 

En el momento del diagnóstico, si no se obtuvo previamente

A intervalos de 1 a 2 años y según sea necesario

Según sea necesario, según los síntomas o el tipo de enfermedad.

Comentarios

Audiología

                          •

      •

 

 

Cardiología

 

 

 

 

 

 Presión arterial

        .

      •

 

 

 Ecocardiograma

                          •

      •

 

Los ecocardiogramas se pueden realizar con menos frecuencia en pacientes de bajo riesgo después de varios años de seguimiento.

Electrocardiograma

                          •

      •

 

 

 Holter

 

 

        •

Registro de Holter según el diagnóstico subyacente y el riesgo de bloqueo cardíaco; hasta cada 3 a 6 meses para los trastornos asociados con un alto riesgo de arritmias, como los trastornos por deleción del mtDNA

Resonancia magnética cardíaca

 

 

        •

 

Endocrinología

 

 

 

Se recomienda encarecidamente el cribado endocrino en personas con trastornos por deleción del ADNmt

Bioquímica básica

                          •

                    •

 

 

 Calcio (Ca), magnesiuo (Mg), y fósforo (P)

                          •

                    •

 

 

Cortisol-ACTH-aldosterona-renina

 

 

                            •

 

 Ca y fósforo, en orina

                          •

                    •

 

 

 Gonadotrofinas

 

 

                            •

 

Hemoglobina A1c

                          •

                    •

 

 

Hormona paratiroidea

                          . 

 

                            •

 

Hormona estimulante del tiroides (TSH) y tiroxina libre

                          •

                    •

 

 

 Vitamina D

                          •

                    •

 

 

 Absorciometría de rayos X dual (DXA)

 

 

        •

DXA especialmente si hay fracturas inesperadas

Parámetros de crecimiento y antropométricos

                          •

                    •

 

Recomendado en cada visita en edad pediátrica

Hematología

 

 

 

Se indica de forma más rutinaria en personas con alto riesgo o disfunción de la médula ósea sintomática

Hemograma completo con recuento diferencial

                          •

 

         •

 

Estudios de hierro incluyenndo ferritina

 

 

         •

 

Immunología

 

 

         •

Con infecciones recurrentes

Neurology

 

 

 

 

Evaluaciones cognitivas y del desarrollo

                          •

                    •

 

Evaluación clínica o pruebas neuropsicológicas formales; pruebas formales recomendadas con regresión

 Electroencefalograma

 

 

                             •

 

Oftalmología

 

 

 

 

 Examen

                          •

                    •

 

 

 Electroretinograma

 

 

         •

 

Tomografía de coherencia óptica

 

 

         •

 

Psiquiatría

                         •

                    •

 

 

Examen de detección de trastornos del estado de ánimo y la ansiedad

 

 

 

 

Neumología

 

 

 

 

Función pulmonar completa con PIM y PEM

 

 

         •

Especialmente con miopatía o con disfunción del tronco encefálico.

Polisomnograma nocturno completo

 

 

         •

 

Renal

 

 

 

 

 Panel renal con Mg y fosfato

                          •

                    •

 

 

Cociente albúmina / creatinina en orina,

                          •

                    •

 

 

ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CMP, panel metabólico completo; DXA, rayos X de energía dual; IRM, imágenes por resonancia magnética; ADNmt, ADN mitocondrial. PIM presión inspiratoria máxima , PEM la presión espiratoria máxima (PEM)

CONCLUSIONES

  1. Las enfermedades mitocondriales pueden dar lugar a cualquier síntoma, en cualquier órgano o tejido, a cualquier edad, con cualquier modo de herencia, y son más comunes de lo que se cree.
  2. A pesar de los fenotipos individuales, pueden ser raros, se encuentra entre los trastornos genéticos más comunes en los seres humanos.
  3. El INTERNISTA sería el especialista más indicado para el diagnóstico de enfermedades multisistémicas,  infrecuentes o de presentación atípica, que en ocasiones han provocado que la persona enferma haya pasado por las consultas de otros médicos sin obtener un diagnóstico, p.ej enfermedad mitocondrial.
  4. ¡NO OLVIDAR QUE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL ES MULTISISTÉMICA!, Y QUE SU PRESENTACIÓN MÁS FRECUENTE ES LA NO CLÁSICA O NO SINDRÓMICA.
  5. La solicitud a otros especialistas de realización de pruebas complementarias a considerar en el momento del diagnóstico o lo largo del seguimiento y en intervalos de 1 a 2 años según sea necesario por los síntomas

REFERENCIAS

  1. Brambilla, A., Olivotto, I., Favilli, S. et al. Impact of cardiovascular involvement on the clinical course of paediatric mitochondrial disorders. Orphanet J Rare Dis 15, 196 (2020). https://doi.org/10.1186/s13023-020-01466-wDICE
  2. Parikh, S., Goldstein, A., Karaa, A. et al.Patient care standards for primary mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med 19, 1380 (2017). https://doi.org/10.1038/gim.2017.107

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

APÉNDICE

TRANSICIÓN DE LA INFANCIA A LA JUVENTUD Y A LA EDAD ADULTA

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Medicamentos que deben evitarse si es posible:

  • El antiepiléptico Valproato de sodio.
  • Linezolida
  • Antivirales para el tratamiento del VIH.

Medicamentos que deben usarse con precaución:

  • Antibiótico aminoglucósido: Gentamicina
  • Aspirina: debe evitarse en niños menores de 12 años.

Debido a la heterogeneidad en las manifestaciones de la enfermedad mitocondrial, los efectos reportados de un agente farmacológico en un paciente individual, no representan automáticamente a todos los pacientes mitocondriales.

Es importante recordar que los efectos secundarios pueden ocurrir con cualquier medicamento en cualquier paciente. Esto puede afectar a cualquier persona que tome el medicamento y puede no estar relacionado con su enfermedad mitocondrial. Por lo tanto, es esencial que siga los consejos de su médico y lea la información proporcionada con el medicamento.

En general, no hay medicamentos específicos que no deba tomar, pero hay algunos que deben usarse con precaución,  por tener efectos adversos en algunos pacientes con enfermedad mitocondrial

La mayoría de estos medicamentos no están absolutamente contraindicados, pero a menudo existen alternativas que podrían utilizarse en su lugar.

En la evaluación de la seguridad de los medicamentos en personas afectadas  por una enfermedad mitocondrial, la única información disponible se deriva de estudios preclínicos in vitro e in vivo y de informes de casos publicados.

Así, un consenso basado en un análisis sistemático de los datos presentes en la literatura y las experiencias clínicas de pediatras, internistas y neurólogos capacitados en el tratamiento de este tipo de pacientes puede ser ciertamente útil para fortalecer los conocimientos en el tratamiento de los pacientes afectados por estas enfermedades particulares

¿Cuál fue el proceso mediante el cual la lista ( Consenso basado en Delphi) fue revisada y actualizada?

El grupo constaba de dieciséis médicos, farmacéuticos y científicos, y a cada uno se le asignó un grupo de medicamentos para evaluar.

  • Estos expertos luego pasaron 2 meses investigando la evidencia de si el medicamento era perjudicial para los pacientes con enfermedad mitocondrial para cada uno de los medicamentos que se les asignaron.
  • Luego, el grupo se reunió para un taller de dos días para discutir la evidencia de más de 50 medicamentos y decidir si podrían usarse o no de manera segura en la enfermedad mitocondrial. Este proceso de evaluación de la evidencia se conoce como un taller de Delphi, y es ampliamente aceptado como un método científico válido

Medicamentos que deben evitarse si es posible:

  • El antiepiléptico Valproato de sodio.
  • Linezolida: Un paciente de MELAS desarrolló acidosis láctica grave poco después del inicio del tratamiento. Es un nuevo un antibiótico sintético de acción sistémica perteneciente a la familia de las oxazolidinonas que ejerce su acción por inhibición de la fase de iniciación de la síntesis proteica. Indicado en infecciones graves por bacterias gram positivas resistentes a la vancomicina. Puede ocasionar acidosis láctica
  • Antivirales para el tratamiento del VIH.

 

Ácido valproico (valproato de sodio)

Debe usarse solo en circunstancias excepcionales. No debe administrarse a pacientes con mutaciones en un gen llamado POLG, ni a pacientes con síntomas sospechosos de enfermedad POLG. No debe usarse en pacientes con enfermedad hepática.

 

ANTIVIRALES PARA VIH

         No seguros de usar

Didanosina

No: puede causar neuropatía

Fialuridina

No: puede causar neuropatía o miopatía y acidosis láctica

Lamivudina

No: puede causar neuropatía

Estavudina

No: puede causar neuropatía o miopatía y acidosis láctica

Zalcitabina

No: puede causar neuropatía

Zidovudina

No: puede causar miopatía

 

Medicamentos que deben usarse con precaución:

  • Gentamicina: este antibiótico aminoglucósido puede causar sordera en pacientes con una susceptibilidad específica. Es seguro en la mayoría de las formas de enfermedad mitocondrial.
  • Aspirina: debe evitarse en niños menores de 12 años.

 

Aminoglucósidos (antibióticos)

En caso de mutaciones específicas del ADN mitocondrial: ARN ribosomal 12S (ARNr 12S), estos antibióticos pueden causar pérdida de audición. En situaciones de emergencia, se podrían usar aminoglucósidos, siempre que los beneficios de los medicamentos sean mayores que los riesgos. Si es necesario un tratamiento a largo plazo, se deben detectar estas mutaciones y / o cambiar a otro régimen antibiótico

Contraindicados en mutaciones homoplásmicas m.1555A> G y m.1494C> T

 

  • Los efectos adversos pueden verse influenciados por la duración de la administración del fármaco, que debe estar guiada por las necesidades individuales del paciente y su respuesta a tratamientos específicos. De hecho, puede haber circunstancias clínicas en las que los sujetos se beneficien de la administración más prolongada de algunos fármacos, aunque esto implica un mayor riesgo de efectos secundarios o progresión de la enfermedad, particularmente cuando no se dispone de mejores opciones farmacológicas alternativas.
  • La insuficiencia renal es una característica común de muchos pacientes y, por lo tanto, se debe considerar el ajuste de la dosis del fármaco, especialmente para fármacos con un aclaramiento predominantemente renal. Debido al mayor riesgo de desarrollar acidosis metabólica (acidosis láctica), los médicos deben tener cuidado al administrar los fármacos que causan acidosis con mayor frecuencia, realizar revisiones clínicas periódicas y controlar el estado ácido-base en sangre.

LIMITACIONES DEL ESTUDIO DELPHI

  • La principal limitación de este tipo de estudios es que el juicio de expertos no siempre se basa en estudios empíricos, aunque el modelo de consenso representa el método más utilizado para informar la práctica clínica en ausencia de datos validados. Además, la experiencia de los médicos de que los pacientes parecían tolerar la mayoría de los fármacos no está fuertemente respaldada por estudios preclínicos. Esto puede atribuirse en parte al uso de diferentes dosis en estudios preclínicos y en la práctica clínica, donde la dosis de referencia para los medicamentos es mucho más baja que la dosis de concentración tóxica. Por el contrario, en la mayoría de los estudios preclínicos se utilizan niveles de fármaco más altos o tóxicos.
  • Otra limitación importante de este estudio es que los pacientes a menudo tienen comorbilidades y / o están tomando más de un fármaco; esto implica una mayor dificultad o imposibilidad para determinar qué efectos se deben a la droga en cuestión.

CONCLUSIONES

  1. Los efectos secundarios pueden ocurrir con cualquier medicamento en cualquier paciente y puede no estar relacionado con su enfermedad mitocondrial
  2. En general, no hay medicamentos específicos que no deba tomar, pero hay algunos que deben usarse con precaución, por tener efectos adversos en algunos pacientes con enfermedad mitocondrial
  3. La mayoría de estos medicamentos no están absolutamente contraindicados, pero a menudo existen alternativas que podrían utilizarse en su lugar.
  4. Medicamentos que deben evitarse si es posible: el antiepiléptico Valproato de sodio, el antibiótico Linezolida y Antivirales para el tratamiento del VIH.
  5. Medicamentos que deben usarse con precaución: Antibiótico aminoglucósido Gentamicina, Aspirina: debe evitarse en niños menores de 12 años.

REFERENCIAS

  1. ACTUALIZACIÓN DE LISTA DE MEDICAMENTOS SEGUROS, PARA USAR EN PACIENTES CON ENFERMEDAD MITOCONDRIAL PRIMARIA. 2020. Fernando Galán, 11 Febrero 2020
  2. Francesco Gruosso, Vincenzo Montano, Costanza Simoncini, Gabriele Siciliano, and Michelangelo Mancuso. Therapeutical Management and Drug Safety in Mitochondrial Diseases—Update 2020. J Clin Med. 2021 Jan; 10(1): 94.
  3. Daniele Orsucci, Elena Caldarazzo, Gabriele Siciliano, Michelangelo Mancuso. Mitochondrial disorders and drugs: what every physician should know. Drugs Context. 2019; 8: 212588.
  4. Maaike C. De Vries David A. Brown  Mitchell E. Allen  Laurence Bindoff  Gráinne S. Gorman  Amel Karaa  Nandaki Keshavan  Costanza Lamperti  Robert McFarland  Yi Shiau Ng. Safety of drug use in patients with a primary mitochondrial disease: An international Delphi‐based consensus. J Inherit Metab Dis. 2020;43:800–818

PROF. DR. FERNANDO GALAN

APÉNDICE

Algunos medicamentos comúnmente recetados a pacientes afectados por ENFERMEDAD MITOCONDRODRIAL (es decir, agentes anestésicos, analgésicos, antibióticos y medicamentos antiepilépticos), el número total de medicamentos / clases de medicamentos se limitó a 46.

Recomendaciones para el uso seguro de los principales fármacos y clases de fármacos en pacientes mitocondriales.

Fármacos

¿Seguro de usar? (Recomendaciones)

Hormona adrenocorticotropa (ACTH)

Antibióticos Aminoglucósidos

gentamicina, tobramicina y amikacina

Contraindicados en mutaciones homoplásmicas m.1555A> G y m.1494C> T

FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

Gabapentina

Lacosamida

Lamotrigina

Levetiracetam

Fenobarbital

Fenitoina

Topiramato

Ácido Valproico

Contraindicado en mutaciones POLG *

Vigabatrina

Zonisamida

Oxcarbazepina

Carbamazepina

ANTIVIRALES USADOS EN VIH

Didanosina

No: puede causar neuropatía

Fialuridina

No: puede causar neuropatía o miopatía y acidosis láctica

Lamivudina

No: puede causar neuropatía

Estavudina

No: puede causar neuropatía o miopatía y acidosis láctica

Zalcitabina

No: puede causar neuropatía

Zidovudina

No: puede causar miopatía

Otros

 

Baclofeno: Relajante muscular

Midazolam: benzodiazepina utilizada para anestesia, sedación, dificultad para dormir y agitación severa

Cisplatino: usado en quimioterapia

Precaución: puede precipitar el desarrollo de pérdida auditiva

Corticoides orales o parenterales

Precaución: puede exacerbar la miopatía si se usa de forma crónica

Dicloroacetato:  Inhibe la enzima piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK), con lo que favorece la reactivación del complejo piruvato deshidrogenasa (PDC), disminuyendo los niveles de lactato al interferir en el metabolismo anaerobio.

Precaución: causa toxicidad del nervio periférico en la miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS)

Enalapril . Fármaco antihipertensivo

Haloperidol. Fármaco antipsicótico típico con acción neuroléptica

Metformina. Antidiabético oral

Idebenona.  benzoquinona de cadena corta, que actúa como antioxidante favoreciendo la transferencia de electrones directamente al complejo III de la cadena respiratoria

Paracetamol

Suplementos dietéticos

Fosfocreatina

CoQ10 (ubiquinona y ubiquinol)

Ácido fólico

l-Arginina

l-Carnitina

Ácido lipoico

Riboflavina (vit. B2)

Anestesia general (es decir, propofol)

Generalmente considerada segura

Agentes bloqueantes neuromusculares

No recomendado en pacientes con fenotipos miopáticos.

Desoxinucleósido y desoxinucleótidos de pirimidina (mutación mitocondrial del gen MT-TK)

Estatinas

Precaución: los polimorfismos de uridina 5′-difosfo-glucuronosiltransferasas (UGT) y CIII podrían ser factores predisponentes en miopatías inducidas por estatinas.

 

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UNA NUEVA CATEGORIA EN MI BLOG. ENFERMEDADES MITOCONDRIALES Y COMO ACCEDER

Hola a todas y todos los que visitáis mi blog (http://www.fernandogalangalan.com/blog) de mi página web http://www.fernandogalangalan.com/. Ya sois 836.007 visitantes.

Os quiero hacer partícipes de una nueva categoría denominada ENFERMEDADES MITOCONDRIALES, agrupando así los 111 artículos ya escrito y que aparecían mezclados entre las noticias.

PARA ACCEDER a esta categoría solo tenéis que hacer clic  en PANEL DE CONTROL y de nuevo hacer clic en categorías y os aparecerá ENFERMEDADES MITOCONDRIALES. Volvéis hacer clic y os aparecerán todos los 111 artículos

Ya sois 836.007 visitantes. Os lo agradezco sinceramente, pues cuando inicié este blog  - el 12 Mayo del 2015, siendo mi primer artículo “MIOPATÍA MITOCONDRIAL, FIBROMIALGIA Y SÍNDROME FATIGA CRÓNICA”, nunca imaginé que generaría tanto interés.

Ya en la temprana fecha de. 24/11/15  erais 5.554 visitantes, y desde entonces  hasta la fecha de hoy (23-3-2021) ya sois 836.007.

Esto me incentiva a continuar ayudando -  en lo que pueda - a pacientes con ENFERMEDADES MITOCONDRIAL  que verdaderamente muchos de ellos viven y sufren una odisea hasta llegar al diagnóstico definitivo.  Así como sus familiares que observan y a veces también viven ese largo peregrinaje de médico en médico.

Pero también, como habréis podido comprobar que escribo actualizaciones y avances en otras muchas enfermedades,  así como en tratamientos. Han sido escogidos por sus actuales controversias en la literatura científica. 

A modo de ejemplos os refiero algunas sobre las que escrito: Fibromialgia, Síndrome de fatiga crónica, COVID-19 y vacunas y bulos, Obesidad y las dietas inadecuadas, Enfermedad de Lyme y diagnóstico correcto, Efectos secundarios severos del uso de las Fluoroquinolonas, Acné vulgar, Osteoprosis y osteopenia etc.

Cordiales y afectuoso saludos

Prof. Dr. Fernando Galan

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El proceso de diagnóstico para la enfermedad mitocondrial está experimentando una transición dramática, alejándose de un enfoque histológico y bioquímico a un enfoque principalmente genético.

Los pacientes que presentan trastornos multisistémicos mal definidos, que no encajan claramente en ninguna categoría diagnóstica bien establecida, son cada vez más frecuentemente diagnosticados de una Enfermedad mitocondrial multisistémica.

En conjunto, esto dificulta que los médicos no especialistas reconozcan de inmediato un trastorno mitocondrial, lo que a menudo conduce a retrasos en el diagnóstico y una prolongada 'odisea del diagnóstico mitocondrial':

Padecer una enfermedad mitocondrial incapacitante – a veces INVISIBLE-  donde el cansancio intenso y la debilidad muscular y la intolerancia al ejercicio, tienen que ser soportados todos los días, es realmente una tortura, pero en la mayoría de los casos deben seguir trabajando, lidiando con su familia y la sociedad y desempeñando tareas ineludibles, lo cual afecta de manera significativa a su estado psicológico y anímico.

En estos casos la asistencia médica suele ser su última esperanza para hacer VISIBLE sus deterioradas vidas, por lo que la actuación fría y a veces de desprecio frente a síntomas reales, por parte de ciertos profesionales médicos, sin la empatía necesaria para abordar a estos pacientes, puede significar una estocada cruel y definitiva, en sus maltrechas vidas y eso no puede permitirse en una sanidad moderna que respete los principios de dignidad y respeto hacía el paciente.

El concepto de trastorno mitocondrial se describió inicialmente en 1962, en un paciente con metabolismo energético alterado. Con el tiempo, se ha descubierto que el metabolismo energético mitocondrial está influenciado por una gran cantidad de proteínas con una multitud de funciones. Entre estos, surgió la fosforilación oxidativa defectuosa como el sello distintivo de los trastornos mitocondriales.

En la era premolecular, el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial dependía de criterios bioquímicos, con limitaciones inherentes como la disponibilidad y especificidad de los tejidos, los artefactos preanalíticos y analíticos y los efectos secundarios.

En la era molecular, con la identificación de las primeras mutaciones causantes de enfermedades mitocondriales, la complejidad genética de los trastornos mitocondriales comenzó a desmoronarse.

  • Las enfermedades mitocondriales pueden ser causadas por variantes patogénicas en genes codificados por el ADN mitocondrial o el ADN nuclear, y pueden presentar manifestaciones fenotípicas heterogéneas.

Así, en la era molecular, el diagnóstico de una enfermedad mitocondrial, sospechada por motivos clínicos, se basa cada vez más en la detección genética de variantes y del apoyo estadístico asociado, mientras que las biopsias invasivas y los ensayos bioquímicos se realizan en un grado cada vez menor.

En la actualidad, no existe una definición bioquímica o molecular uniforme para la designación de una enfermedad como "trastorno mitocondrial". Dicha designación depende actualmente de los criterios aplicados, que pueden abarcar criterios clínicos, genéticos, bioquímicos, funcionales y / o mitocondriales.

  • Dada esta variación, surgen numerosas listas de genes, que van desde 270 a más de 400 genes propuestos para enfermedades mitocondriales.

El término "enfermedad mitocondrial" se refiere a un gran grupo de trastornos genéticamente definidos, que conducen a defectos de la fosforilación oxidativa (OXPHOS).                          

  • El diagnóstico clínico de personas con enfermedad mitocondrial plantea un gran desafío para los médicos.
  • Las características clínicas son múltiples y a menudo se superponen con otras enfermedades sistémicas o neurológicas.

Teniendo en cuenta la presencia de mitocondrias en todas las células nucleadas, los síntomas clínicos pueden afectar selectivamente a un solo órgano o ser multisistémicos y afectar de forma predominante, pero no exclusiva, a los órganos con las mayores necesidades energéticas, como el corazón, el cerebro y los músculos esqueléticos. Además, la edad de presentación de la enfermedad puede variar sustancialmente. Muchos síntomas clínicos comunes, como baja estatura, migraña, diabetes mellitus y ceguera, no son específicos de los trastornos mitocondriales y también son frecuentes en la población. Por tanto, pueden presentarse debido al defecto genético primario o como una entidad clínica no relacionada.

Esta inmensa heterogeneidad clínica y genética de los trastornos mitocondriales, junto con correlaciones genotipo-fenotipo inadecuadas, hace que el diagnóstico fiable de los pacientes sea una tarea exigente, que requiere una amplia experiencia de médicos de todas las especialidades. Por tanto, muchos pacientes se someten a una odisea diagnóstica con multitud de consultas, diagnósticos conflictivos y pruebas repetidas, a menudo invasivas.

Para comenzar el proceso de diagnóstico, la herramienta de diagnóstico más importante es el buen juicio clínico.

Primero se requiere que el médico sea consciente de la existencia y sintomatología de las enfermedades mitocondriales, y que lo recuerde en sus diagnósticos diferenciales.

Deberíamos comenzar a considerar la posibilidad de enfermedad mitocondrial cuando:

  1. Una "enfermedad común" tiene características atípicas que la distinguen.
  2. Están involucrados tres o más sistemas de órganos (o 1-2 de los síntomas de la Bandera Roja).
  3. Los retrocesos / brotes recurrentes en una enfermedad crónica ocurren con infecciones

PASO UNO

El trabajo de diagnóstico para la sospecha de enfermedad mitocondrial es un procedimiento gradual, que puede compararse con la construcción de un rompecabezas. A medida que las piezas se recogen y colocan correctamente, la imagen comienza a formarse.

Sin embargo, gran parte del trabajo se realiza mediante un historial integral inicial de los síntomas del paciente, el historial familiar (consanguinidad) y una revisión completa de síntomas por órganos y sistemas. Así como exploración clínica exhaustiva. Y una analítica general.

SEGUNDO PASO

En el segundo paso, los médicos deben decidir:

  1. Si la presentación del individuo se ajusta a alguna de los más comunes síndromes mitocondriales y mejor entendidos tales como MELAS o MERRF. Estos pacientes pueden proceder directamente a las pruebas genéticas según lo indicado por un especialista en enfermedades mitocondriales, evitando potencialmente la larga lista de otras investigaciones.
  2. Si la presentación no se ajusta a un síndrome particular, como desafortunadamente es el caso para la mayoría, el siguiente paso es la derivación directa a un especialista en enfermedades mitocondrias,

TERCER PASO

Según la presentación del paciente y los resultados hasta el momento, la probabilidad de un trastorno mitocondrial ahora debería estar llegando a una respuesta más definitiva. Aunque las pruebas genéticas son, por definición, el estándar de oro para diagnosticar una enfermedad genética, la mayoría de los pacientes mitocondriales actualmente no tienen realizadas pruebas genéticas, por lo complicada que es y por la escasez de laboratorios de genética del Sistema Nacional de Salud en España y  por el desconocimiento de la enfermedad.

Sin embargo, se espera que esta situación cambie con bastante rapidez a medida que la secuenciación del exoma o la secuencia del genoma estén más disponibles en el contexto del diagnóstico, en lugar de la investigación, en los próximos 1-2 años.

Desafortunadamente, muchos pacientes tendrán una presentación sospechosa de una enfermedad mitocondrial, pero tienen poca evidencia para reforzar un diagnóstico. En estos pacientes, la revisión y evaluación periódica para observar un mayor deterioro clínico y la afectación de nuevos órganos es esencial con el tiempo, ya que incluso los trastornos mitocondriales más clásicos pueden no presentarse en su espectro clínico completo en la primera visita médica.

Durante las décadas anteriores a la década de 2000, los Criterios diagnósticos de enfermedades mitocondriales con puntuaciones fueron desarrollados para calcular la probabilidad de un paciente de tener una enfermedad mitocondrial. Son útiles para definir pacientes en estudios de investigación, pero no siempre son prácticos en la práctica clínica cotidiana.  Tales sistemas pueden ser complicados y operan bajo el supuesto de que la presentación fenotípica de toda enfermedad mitocondrial que era clara e identificable (ya que se asignan la puntuación basados en datos extraídos de pacientes con enfermedad conocida, como los Síndromes clásicos). Basados en los métodos de diagnóstico tradicionales que incluian: presentación clínica, antecedentes familiares, estudio inmunohistoquímico de  biopsia muscular, perfil metabólico, niveles de actividad enzimática, electrofisiología, imágenes por resonancia magnética (MRI).  Si se admite que nuestra comprensión de la enfermedad mitocondrial sigue siendo incompleta y nuestra capacidad de pruebas de diagnóstico imperfecta, la utilidad de un sistema de puntuación de diagnóstico en la identificación de todos los casos también debe ser limitado (aunque más eficaz en los casos más evidentes de Síndrome tradicionales). Este enfoque dio lugar a sesgos hacia los síndromes  clásicos o tradicionales de enfermedad identificados y condujo a un infradiagnóstico de aquellos con síntomas no clásicos multisistémicos.

Actualmente NO existen pautas de consenso, de uso universal, para el diagnóstico de enfermedad mitocondrial debido a la expresividad variable y la penetrancia incompleta.

Por lo tanto, ninguno de los diferentes Criterios diagnósticos puede ser perfecto, porque la enfermedad mitocondrial puede tener síntomas y signos superpuestos. Una publicación reciente de Parikh [2015] intenta proporcionar algunas recomendaciones de consenso basadas en la literatura y la experiencia de los autores, y se discuten muchos parámetros de diagnóstico. Sin embargo, dado que no se proporcionan criterios mínimos y ningún paciente tendría todas las variables mencionadas, el diagnóstico se basa en gran medida en el análisis subjetivo y la experiencia, que varían ampliamente entre los médicos.

Por lo tanto, en nuestra opinión (en ausencia de pautas de consenso) y en un sentido práctico, ningún criterio de diagnóstico para ningún trastorno puede capturar a todos los pacientes con ese trastorno, simplemente debido a la expresividad variable y la característica de penetrancia incompleta de prácticamente todas las enfermedades mitocondriales

Pero la falta de una prueba estándar de oro de laboratorio, que pueda confirmar o descartar un caso de sospecha de enfermedad mitocondrial, hace que el diagnóstico de casos no sindrómicos , multisistémicos o atípicos sea particularmente desafiante.

Los trastornos mitocondriales carecen de biomarcadores específicos y los fenotipos de las enfermedades son variados. Además, todavía queda la cuestión de ¿cuántas pruebas de diagnóstico son absolutamente necesarias para confirmar o excluir la enfermedad?

PRUEBAS DIAGNOSTICAS  TRADICIONALES

BIOPSIA MUSCULAR

La biopsia es un procedimiento invasivo, que a menudo requiere anestesia general, presenta un riesgo significativo para las personas con enfermedad mitocondrial y agrega un costo significativo al proceso de diagnóstico. Además, la preparación, el análisis y la interpretación adecuados de la biopsia muscular presentan muchos desafíos técnicos que pueden influir en los resultados y, a su vez, en el diagnóstico. Por tanto, la manipulación, el transporte y los diversos requisitos de preparación de las muestras son fundamentales para obtener resultados fiables y reproducibles, al igual que la interpretación realizada por un médico con la experiencia adecuada.

  • En pacientes con mutaciones en genes de ADNn que codifican subunidades o proteínas auxiliares del Cadena Respiratoria, las fibras rasgadas rojas (FRR) suelen estar ausentes,
  • La biopsia muscular puede ser histológicamente normal, p. Ej., En pacientes con deficiencia de CI debido a mutaciones recesivas en subunidades codificadas en el núcleo, en pacientes con defectos leves de la cadena respiratoria mitocondrial o al comienzo de la evolución de la enfermedad.
  • Una biopsia de músculo histológica y ultraestructuralmente normal no excluye una enfermedad mitocondrial, ya que el músculo biopsiado puede no estar involucrado en el proceso de la enfermedad.
  • La biopsia muscular puede ser histológicamente normal incluso en el contexto de una Miopatia Mitocondrial genéticamente confirmada

Los análisis séricos tradicionales y comúnmente probados de la enfermedad mitocondrial incluyen lactato, piruvato, su proporción y CK. Sin embargo, los resultados pueden variar sustancialmente, dependiendo de factores como la actividad, la dieta y la manipulación de las muestras y carecen de suficiente sensibilidad y especificidad para su utilidad clínica en la enfermedad mitocondrial

Lactato

Los niveles elevados de lactato se han asociado durante mucho tiempo con la enfermedad mitocondrial, aunque el hallazgo no es un requisito previo para el diagnóstico. El lactato plasmático puede ser normal o estar levemente aumentado en muchas afecciones, incluidos los síndromes de depleción del mtDNA. Se pueden observar elevaciones de "falso positivo" en el lactato en el estado de mala perfusión / oxigenación tisular o cuando las muestras se recolectan o manipulan incorrectamente. Los niveles de lactato también suelen aumentar después de la alimentación

  • la ausencia de una elevación del lactato NO puede utilizarse para excluir un diagnóstico de enfermedad mitocondrial.
  • Podría decirse que los niveles de lactato deben eliminarse del panel estándar de pruebas realizadas en adultos con sospecha de enfermedad mitocondrial.
  • Los valores normales de lactato y del cociente lactato/piruvato NOo excluyen la enfermedad mitocondrial, especialmente en adultos
  • El lactato puede estar elevado en la sangre y el líquido cefalorraquídeo en los trastornos mitocondriales, pero los niveles normales de lactato no excluyen la posibilidad de un trastorno mitocondrial.
  • La opinión actual es que la mayoría de los niños con enfermedades mitocondriales no tienen acidosis láctica y, cuando están presentes, se debe considerar el hecho de que no es necesariamente un hallazgo específico.

CPK

  • La CK normal NO excluye la miopatía mitocondrial

Estudios de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial

  • Debido a que no todos los defectos de la cadena respiratoria se expresan en el músculo esquelético, estas pruebas pueden ser normales en algunos pacientes con enfermedad mitocondrial.
  • Una actividad enzimática de la cadena respiratoria normal NO excluye el diagnóstico de miopatías mitocondriales
  • Desafortunadamente, en adultos, son precisamente aquellos pacientes que tienen un fenotipo leve y anormalidades histoquímicas sutiles quienes tienen más probabilidades de tener ensayos complejos normales. El defecto bioquímico en el músculo solo puede afectar una pequeña proporción de fibras musculares que están "Diluidas" cuando se homogeneiza un bloque de tejido muscular para estudios bioquímicos adicionales.
  • Cabe señalar que la enzimología de la cadena respiratoria muscular puede ser normal en un paciente con enfermedad mitocondrial genéticamente confirmada, por ejemplo, donde el fenotipo específico del tejido no involucra músculo.
  • La actividad normal de la enzima de la cadena respiratoria (CR) NO excluye la enfermedad mitocondrial. Otros factores de confusión incluyen el enmascaramiento de un defecto de RC en homogeneizados de tejidos, debido a heteroplasmia de bajo nivel y una respuesta proliferativa mitocondrial compensatoria fisiológica.

Alanina

  • los niveles normales de alanina NO excluyen el diagnóstico de enfermedad mitocondrial

Estudios EMG

  • Muchos pacientes con miopatía mitocondrial tienen cambios normales o inespecíficos en los estudios EMG.
  • La neurofisiología puede mostrar signos no específicos de una miopatía o una neuropatía , pero puede ser normal.

Prueba de esfuerzo

  • La sensibilidad y especificidad, no se han definido claramente, y la interpretación sigue siendo difícil.

Los defectos en el mantenimiento, fusión / fisión, traducción, transcripción o anomalías en la integridad o el transporte de la membrana mitocondrial

  • han enseñado que algunos de estos trastornos no siempre se presentan con deficiencias significativas de OXPHOS y pueden presentarse con resultados bioquímicos e histológicos musculares normales.

PERO probar que un trastorno NO es una enfermedad mitocondrial es aún más difícil y posiblemente imposible. El alcance de la investigación realmente depende de la probabilidad del diagnóstico desde el principio. Cada prueba negativa apropiada reduce la probabilidad del trastorno, pero no lo excluye por completo. Si hay alguna duda, a veces el mejor enfoque es monitorear la situación en la clínica ambulatoria durante un año o dos.

A pesar de los importantes avances en la tecnología y la comprensión de la biología mitocondrial durante las últimas décadas, el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial sigue presentando un desafío para el médico y una gran proporción de casos permanece sin diagnosticar.

Los análisis de sangre, las pruebas de líquido cefalorraquídeo, las biopsias musculares y las resonancias magnéticas son herramientas útiles, sin embargo, los resultados "normales" de estas pruebas NO descartan la enfermedad mitocondrial.

El mejor "marcador" para sospechar y diagnosticar una ENFERMEDAD MITOCONDRIAL sigue siendo la historia individual y familiar y el examen clínico exhaustivo.

Es importante que los médicos con experiencia especializada observen de cerca el cuadro clínico, escuchen y observen todos los síntomas del paciente (que inicialmente pueden parecer no relacionados) y tomen un historial familiar detallado, ya que esto a menudo puede ser la clave para poner las piezas de esta compleja condición juntas.

CONCLUSIONES

Se equivocan aquellos médicos, que le dicen a un PACIENTE QUE NO TIENE UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL porque:

  1. La CPK sérica ES NORMAL
  2. El estudio histológico, inmunohistoquímico y ultraesrructural de la biopsia muscular ES NORMAL
  3. El Estudio de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial ES NORMAL
  4. El ácido láctico basal ES NORMAL
  5. El estudio neurofisiológico ES NORMAL
  6. La alanina sérica ES NORMAL
  7. La ausencia de criterios positivos NO descarta una enfermedad mitocondrial y dicho diagnóstico sigue siendo altamente probable, basado en las características clínicas.

REFERENCIAS

  1. Witters P, Saada A, Honzik T et al. Revisiting mitochondrial diagnostic  criteria in the new era of genomics. Genet Med. 2018;20:444-451
  2. Barca E, Long Y, Cooley V et al. Mitochondrial diseases in North America: An analysis of the NAMDC Registry. Neurol Genet.  2020; 6: e402; DOI: 10.1212/NXG.0000000000000402
  3. Schlieben LD and Prokisch H. The Dimensions of Primary Mitochondrial Disorders. Front Cell Dev Biol. 2020; 8:   doi: 10.3389 / fcell.2020.600079
  4. Liang C, Ahmada K, Sueab CM. The broadening spectrum of mitochondrial disease: Shifts in the diagnostic paradigm. Biochim Biophys Acta Gen Subj. 2014: 1840: 1360-1367

APENDICE

Criterios de enfermedad mitocondrial 2018

Características clínicas

Muscular

Oftalmoplejía

Intolerancia al ejercicio

Debilidad muscular

Rabdomiolisis

EMG anormal

La puntuación máxima para el músculo es 2

Neurológicas

Retraso del desarrollo o discapacidad intelectual

Retraso del habla

Distonía

Ataxia

Espasticidad

Neuropatía

Convulsiones o encefalopatía.

Mioclono

Signos piramidales

Signos extrapiramidales

Puntuación máxima para neuro es 2

Multisitémicas

Cualquier enfermedad del tracto gastrointestinal.

Retraso en el crecimiento o retraso en el desarrollo

Endocrino(DM, Tiroides, Paratiroides)

Inmune, infecciones

Ojo (visión) o audición

Acidosis tubular renal

Corazón

Puntuación máxima para multisistémica 3

Total clínica

 

Puntuación clínica total máxima es de 4

 

Metabólicas

Lactato alto al menos 2x

Alanina alta por lo menos 2x

Productos intermedios del ciclo de Krebs: alfa-cetoglutarato, succinato, fumarato

Ácido etil malónico y metil malónico.

3 ácido metil glutacónico

CSF lactato, alanina

 

Imágenes / otros

Enfermedad de Leigh ** (puntuación 2)

Accidentes cerebrovasculares-like episodios (puntuación 2)

Pico de lactato en MRS

Leucoencefalopatía con afectación del tronco encefálico y la médula espinal b

Leucoencefalopatía cavitante

Leucoencefalopatía con afectación del tálamo

Afectación cerebral profunda de la materia blanca.

Agenesia del cuerpo calloso

 

 

 

Puntuación metabólica y RM, máxima total es 4

Puntuación total (clínica, metabólica, imagen)

 

Máxima puntuación total es 8

Cada elemento puntúa 1 a menos que se indique lo contrario.

La gravedad de cada hallazgo no se tiene en cuenta debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad.

  • Puntuación total de 1 indica improbable Enfermedad mitocondrial,
  • Puntuación 2–4: posible Enfermedad mitocondrial,
  • Puntuación 5-7: probable Enfermedad mitocondrial
  • Puntuación ≥8: Enfermedad mitocondrial definida.

La mayoría de las pruebas de detección, como la sangre, la orina y los análisis de LCR, a menudo son útiles para identificar pacientes con disfunción bioquímica en curso causada por una enfermedad mitocondrial, pero generalmente no son lo suficientemente específicas o sensibles como para confirmar un diagnóstico, y no se pueden usar de forma aislada para identificar, con cierto grado de certeza, que un paciente tiene una enfermedad mitocondrial

Las pruebas microscópicas, inmunohistoquímicas y los hallazgos ultraestructurales no son específicos de los trastornos mitocondriales primarios, y los hallazgos se pueden ver en las distrofias musculares, algunas miopatías inflamatorias y otras causas.

Las pruebas bioquímicas de las mitocondrias, utilizando ensayos enzimáticos, también identificarán la disfunción de la cadena respiratoria, pero, nuevamente, las anormalidades no son específicas para una etiología mitocondrial primaria.

Estas pruebas continúan teniendo un papel en la identificación de la enfermedad mitocondrial pero, por sí mismas, incluso cuando son extremadamente anormales, NO se pueden usar para confirmar una enfermedad mitocondrial.

O cuando son absolutamente normales, NO se pueden usar para descartar una enfermedad mitocondrial

PROF. FERNANDO GALAN

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Debido a que la enfermedad mitocondrial es a menudo "invisible", el mayor desafío al que se enfrenta el paciente es convencer al médico de que algo anda mal.

Es probable que la Enfermedad Mitocondrial Primaria esté muy infradiagnosticada:

  • Se estima que 1 de cada 4.000 personas tiene una enfermedad mitocondrial primaria.
  • Al menos 1 de cada 200 personas alberga una mutación mitocondrial (llamados portadores), que podría manifestarse en una enfermedad mitocondrial a lo largo de su vida
  • Debido a la complejidad del diagnóstico, se estima que solo el 10% de los pacientes reciben un diagnóstico

¿Podría este paciente tener una Enfermedad mitocondrial primaria?

Al afectar tanto a niños como a adultos, muchos pacientes no se diagnostican o se diagnostican erróneamente debido a la complejidad de la enfermedad.

Entonces, ¿cómo se resume la presentación del paciente mitocondrial?

Se puede resumir como ... “cualquier síntoma, en cualquier órgano, a cualquier edad”

El desafío inicial, y quizás el mayor desafío de la enfermedad mitocondrial es la identificación precisa y oportuna de pacientes con características clínicas que sugieren una enfermedad mitocondrial.

  • Como estas abarcan un espectro tan heterogéneo de presentaciones clínicas, se presentan ante una multitud de especialidades clínicas, cada una con diferentes niveles de experiencia al considerar el diagnóstico.
  • Cada especialidad también varía notablemente en su experiencia en la organización y realización de las investigaciones adicionales necesarias para diagnosticar UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL en jóvenes y adultos.

Desde el inicio del estudio de un paciente- joven o adulto- con sospecha de enfermedad mitocondrial, es necesario poner énfasis en la realización de:

  • una historia clínica completa y detallada comenzando por los antecedentes familiares y personales y siguiendo con la historia actual, centrándose en síntomas por órganos y sistemas de forma individualizada, en lugar de una búsqueda de manifestaciones de un síndrome clásico en particular.
  • Y realizar una exploración física exhaustiva.

Debido a la naturaleza compleja de la enfermedad mitocondrial, la mayoría de los pacientes requieren una gran cantidad de tiempo y esfuerzo del médico antes, durante y después de la visita.

  • La mayoría de los médicos expertos, dedican más de 60 minutos con pacientes nuevos y más de 40 minutos en las revisiones.

La heterogeneidad de los síntomas juega un papel en el retraso del diagnóstico.

  • Los pacientes a menudo comienzan por ver a su médico de atención primaria, la mayoría de los cuales, comprensiblemente, no están familiarizados con las enfermedades mitocondriales, que pueden imitar otros trastornos.
  • Pero posteriormente pueden peregrinar por distintos especialistas: especialistas en neurología o en enfermedades neuromusculares, endocrinología, cardiología, fisioterapia, oftalmología, obstetricia, genética clínica y audiología, entre otros. Con distinto éxito en alcanzar el diagnóstico definitivo de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

Existe una clara necesidad de más médicos capacitados para diagnosticar las enfermedades mitocondriales  en jóvenes y adultos.

La enfermedad mitocondrial de inicio en el adulto a menudo se presenta de formas muy sutiles.

La enfermedad puede manifestarse por primera vez en la edad adulta o puede reconocerse por primera vez en la edad adulta.

Debido a la complejidad de la enfermedad y del diagnóstico son pocos, los médicos y expertos especializados en esta enfermedad, retrasando su diagnóstico durante décadas.

No es raro que los pacientes hayan sido diagnosticaos de enfermedad mitocondrial después de haber pasado 10 años o más rebotando de un especialista a otro ... y no es hasta que algún médico o especialista conecta los puntos de todos estos síntomas y sospecha de enfermedad mitocondrial.

De hecho, no es raro que los pacientes nos digan que han terminado en un psiquiatra o un psicólogo, porque muchos médicos les han dicho: No es posible que haya tantas cosas mal en tí; debe estar todo en tu cabezao incluso a veces se les dice “que no tienen enfermedad y son hipocondríacos”

A la enfermedad mitocondrial a menudo se la conoce también como "la gran enmascaradora"

  • Como los "camaleones" (trastornos mitocondriales que pueden parecerse a otra cosa)
  • Como los "imitadores" (otras afecciones que pueden parecerse clínicamente a la enfermedad mitocondrial).

Por lo tanto, otras enfermedades generalmente se investigan mucho antes que se considere la enfermedad mitocondrial. Esto significa que las personas con enfermedad mitocondrial a menudo están "escondidas" en otras áreas de la medicina y esto crea frustración y confusión para los pacientes, médicos y especialistas.

Dada su naturaleza elusiva, la enfermedad mitocondrial debe considerarse en todos los pacientes con una presentación atípica.

Deberíamos comenzar a considerar la posibilidad de enfermedad mitocondrial cuando:

  1. Una “enfermedad común” tiene características atípicas que la distinguen del resto.
  2. Tres o más sistemas u órganos están involucrados (o 1-2 síntomas de Bandeas rojas Red Flag ).
  3. Cuando repetidas recaidas o brotes de una enfermedad crónica, se producen con las infecciones.

BANDERAS ROJAS

Manifestación clínica

Características sospechosas de una enfermedad mitocondrial

Pérdida auditiva neurosensorial

- Asimetría de inicio

- Edad joven de inicio

- Historial de recuperación parcial después de un daño, es decir, reversible

 - Las frecuencias altas se ven afectadas primero

Déficits neurológicos focales

- Edad joven de inicio

- Precedido por pródromo clínico

- Territorio no vascular en neuroimágenes

- Predominantemente la sustancia gris es afectada

- Calcificación de los ganglios basales

- Buena recuperación clínica después de un déficit neurólogico

- Cambios neurorradiológicos desproporcionados al déficit clínico

- Ataques focales asociados o estado epiléptico

Convulsiones

- Estado epiléptico de inicio repentino

- Desencadenante fisiológico recurrente

- Episodios severos de convulsiones con buenos períodos de intervalo (que no requieren antiepilépticos para el control)

- Empeora por el valproato de sodio

Ptosis

- Asimetría de inicio

- Poco progresiva con poca variación diurna

- PEO (Oftalmoplejía externa progresiva) acompañante o cambios en la pigmentación de la retina

Cambios pigmentarios de la retina

- Distribución perimacular

- Sin drusas (depósitos de materiales residuales localizados bajo la

   retina

- no amenaza la visión

Diabetes Mellitus

- Sin retinopatía / neuropatía periférica diabética con respecto a  la duración del inicio de la diabetes

- Fácil control con Antidiabéticos Orales con respecto a la

  duración de la diabetes

 Así puede haber pacientes “ocultos” en diferentes clínicas (clínicas para diabéticos, clínicas para hipoacusia, clínicas cardíacas y probablemente también clínicas de infertilidad).

 La enfermedad mitocondrial del adulto se suele manifestar como una alteración  multisistémica – que afecta a múltiples órganos, tejidos y sistemas − que no encaja perfectamente en ningún síndrome clásico mitocondrial: tales pacientes a menudo han sido investigados por una miríada de especialistas.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la mayoría de los pacientes adultos  con enfermedad mitocondrial NO presentan las características fácilmente reconocibles de los Síndrome clásicos

  • y, por lo tanto, los médicos deben tener un alto índice de sospecha al considerar la posibilidad de enfermedad mitocondrial en pacientes con presentaciones NO Clásicas o NO sindrómicas.

Los médicos se enfrentan con mayor frecuencia a una constelación multisistémicas de manifestaciones clínicas, pero la combinación de estas en la misma persona, debe alertar a los médicos sobre la posibilidad de enfermedad mitocondrial.

  • Esta afectación multisistémica puede ser sutil y asintomática en la fase temprana de la enfermedad.

Hay tres tipos predominantes de presentaciones clínicas en jóvenes y adultos:

  1. Presentaciones "oligosintomáticas", donde un paciente se presenta con pocas (oligo) característica aislada de enfermedad mitocondrial,
  2. Presentaciones "sindrómicas", donde los pacientes se presentan con varios síntomas sugestivos de un síndrome mitocondrial subyacente y pueden reflejar un "síndrome clásico”.
  3. Presentación con manifestaciones multisistémicas que no encajan perfectamente en ningún síndrome o categoría de enfermedad mitocondrial: tales pacientes a menudo han sido investigados por una miríada de especialidades, y debido a la naturaleza atípica y a menudo generalizada se suelen derivar a un hospital terciario de referencia con experiencia en el diagnóstico de enfermedad.
  • Esta es actualmente la forma de presentación más frecuente.

Presentaciones sindrómicas canónicas o clásicas de la enfermedad mitocondrial

Una clasificación clínica fue la primera clasificación racional de la enfermedad mitocondrial, ya que los síndromes canónicos o clásicos con constelaciones particulares de síntomas y signos, se habían reconocido durante décadas antes de que se entendiera su base genética

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Presentaciones sindrómicas canónicas o clásicas de la enfermedad mitocondrial ordenadas según la edad de aparición.

EN ADOLESCENTES Y ADULTOS

  • Síndrome de Kearns-Sayre: oftalmoplejía, ptosis y retinitis pigmentaria.
  • MELAS: Encefalopatía Mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidente cerebro vasculares.
  • MERRF: epilepsia mioclónica y enfermedad de fibra rojas rasgadas.
  • CPEO: oftalmoplejía externa progresiva crónica.
  • NARP: Neuropatía, Ataxia y Retinitis Pigmentosa.
  • LHON: Neuropatía óptica hereditaria de Leber

En la práctica clínica, la presentación más común de la Enfermedad Mitocondrial es multisistémica y puede incluir los siguientes problemas:

  • Combinación inexplicable de síntomas neuromusculares y no neuromusculares.
  • Curso más o menos progresivo.
  • Afectación de un número creciente de órganos aparentemente no relacionados.
  • Sintomatología fluctuante.
  • Intolerancia al ejercicio debido a cansancio prematuro incluso después de actividades leves (generalmente desproporcionadamente severas en comparación con la debilidad).
  • Calambres musculares, rigidez.
  • Además, la relación genotipo-fenotipo en las enfermedades mitocondriales puede presentar una superposición notable, siendo el mismo fenotipo clínico causado por mutaciones en varios genes diferentes y, por el contrario, la misma mutación genética puede dar lugar a varios fenotipos distintos.

Los síntomas individualmente son inespecíficos y los patrones de síntomas pueden superponerse considerablemente. Como resultado, un paciente a menudo NO puede clasificarse fácilmente en un síndrome particular.

Las enfermedades mitocondriales son difíciles de diagnosticar de manera fiable, debido a su amplia heterogeneidad clínica y genética, y requieren un historial médico detallado y amplios conocimientos y experiencia por parte del médico que realiza el diagnóstico. La evidencia de médicos, investigadores y pacientes sugiere que antes de recibir finalmente un diagnóstico de enfermedad mitocondrial,

  • muchos pacientes pasan por un largo periodo de pruebas ,
  • visitan a numerosos especialistas clínicos antes del diagnóstico
  • reciben otros diagnósticos contradictorios
  • y soportan pruebas repetidas y a veces invasivas.
  • Además, los diagnósticos erróneos no son infrecuentes.

Visitan a numerosos especialistas clínicos antes del diagnóstico

Nº de especialistas

Frecuencia %

1-5

52%

6-10

24%

10-15

11%

16-20

10%

> de 20

4%

Los síntomas más comunes que motivan a los pacientes a ver a un médico suelen ser:

  1. Debilidad: pueden afirmar que tienen una sensación de debilidad generalizada, aunque pueda identificarse poca debilidad muscular real en las pruebas funcionales.
  2. Cansancio: se suele definir como una sensación abrumadora de cansancio, falta de energía o sensación de agotamiento

Los pacientes suelen expresarlo de esta manera:

  • "Estoy muerta de cansancio y es cada vez más difícil comenzar a moverme. Es como una batería que se vacía rápidamente. Y la recarga tarda muchas horas"
  • "Hay días buenos y días malos. Un día puedo caminar un largo camino y al otro día casi no puedo caminar una distancia corta"
  1. Intolerancia al ejercicio: no se restringe a los grandes grupos musculares del cuerpo, sino que también puede involucrar a los músculos pequeños. Escribir puede ser un desafío; demasiada escritura conduce a cansancio y / o calambres o espasmos. El grado de intolerancia al ejercicio varía mucho entre los pacientes. Algunos pueden tener problemas solo con actividades deportivas como jogging (actividad de correr a un ritmo constante y suave), mientras que otras pueden experimentar problemas con las actividades cotidianas, como caminar hasta el buzón o levantar un cartón de leche.
  2. Síntomas gastrointestinales
  3. Problemas de coordinación

PREVALENCIA DE SÍNTOMAS EN JÓVENES Y ADULTOS

The Wellcome Center for Mitochondrial Research Patient Cohort.

Síntomas de 990 pacientes adultos > 16 años con enfermedad mitocondrial

  1. Debilidad muscular 100%
  2. Cansancio crónico 100%
  3. Gastrointestinales 93%
  4. Intolerancia al ejercicio  92%
  5. Problema de equilibrio 87%
  6. Visión disminuida   80%
  7. Dificultad para dormir  78%
  8. Dolor de cabeza  73%
  9. Neuropatía periférica  71%
  10. Ptosis  64%
  11. Problema del habla  53%
  12. Pérdida de la audición 53%
  13. Disautonomía  50%
  14. Problemas de ritmo cardíaco  50%
  15. Desorden de ánimo  47%
  16. Acúfenos, o tinnitus, son fenómeno perceptivo referidos como zumbidos o silbidos que se escuchan en uno o ambos oídos  46%
  17. Problemas musculares oculares 43%
  18. Diabetes  33%
  19. Apnea del sueño  33%
  20. Deterioro cognitivo  33%

Además, los diagnósticos erróneos no son infrecuentes.

  • Hasta el 55% inicialmente fueron diagnosticados erróneamente,
  • y el 32% fueron diagnosticados erróneamente más de una vez.

Diagnósticos erróneos en 113 de 210 pacientes

  • Enfermedades psiquiátricas: depresión, Síndrome de conversión, etc): 15 (13,3%)
  • Fibromialgia: 13 (11,5%)
  • Síndrome de fatiga crónica: 10 (8,8%)
  • Esclerosis múltiple: 9 (8%)
  • Enfermedad gastrointestinal (Síndrome intestino irritable; gastroparesia, etc): 8 (7,1%)
  • Convulsiones: 8 (7,1%)
  • Miastenia gravis: 7 (6,2%)
  • Enfermedad reumatológica: 7 (6,2%)
  • Dolor crónico: 6 (5,3%)

Existen varias razones para el retraso diagnóstico y errores diagnósticos, como:

  • la falta de familiaridad del médico con las enfermedades debido a su rareza,
  • la heterogeneidad de los síntomas que son difíciles de combinar en un diagnóstico unificador
  • y la amplia gama de síntomas iniciales que tienden a ser multisistémicos y hay que ser un experto para saber conectar todos estos síntomas y así sospechar una enfermedad mitocondrial

Todos estos factores contribuyen a la alta proporción de participantes que recibieron otros diagnósticos erróneos antes de su diagnóstico final.

CONSECUENCIAS FISICAS, SOCIALES Y ECONOMICAS DE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

Las consecuencias sociales, emocionales o económicas más preocupantes para pacientes adultos con enfermedad mitocondrial incluyen:

  • aislamiento social
  • pérdida de aficiones o actividades.
  • pérdida de independencia
  • pérdida de trabajo o incapacidad para conseguir trabajo.
  • dificultades financieras
  • frustración
  • depresión y / o ansiedad

Puede afectar todos los aspectos de la vida diaria

“La enfermedad mitocondrial afecta todas las áreas de mi vida: mi educación, mi familia, mis actividades, mis compromisos, mi calidad de vida y mi capacidad para cuidar de mí y de mi familia. Me ha llevado a la bancarrota financiera, emocional, espiritual y mental.”

RESUMEN

  1. Debido a la complejidad del diagnóstico, se estima que solo el 10% de los pacientes reciben un diagnóstico. Debido a que la enfermedad mitocondrial es a menudo "invisible", el mayor desafío al que se enfrenta el paciente es convencer al médico de que algo anda mal.
  2. Muchos pacientes no se diagnostican o se diagnostican erróneamente debido a la complejidad de la enfermedad.
  3. El desafío inicial, y quizás el mayor desafío de la enfermedad mitocondrial es la identificación precisa y oportuna de pacientes con características clínicas que sugieren una enfermedad mitocondrial: debilidad muscular, cansancio crónico, síntomas gastrointestinales, intolerancia al ejercicio, problema de equilibrio. Y presencia de banderas rojas.
  4. Por el espectro tan heterogéneo de manifestaciones clínicas, se presentan ante una multitud de especialidades clínicas, cada una con diferentes niveles de experiencia al considerar el diagnóstico.
  5. Existe una clara necesidad de más médicos capacitados para diagnosticar las enfermedades mitocondriales en jóvenes y adultos, porque a menudo se presenta de formas muy sutiles.
  6. A la enfermedad mitocondrial a menudo se la conoce también como "la gran enmascaradora" porque imita muchas otras enfermedades diferentes.
  7. Las personas con enfermedad mitocondrial a menudo están "escondidas" en otras áreas de la medicina y esto crea frustración y confusión para los pacientes, médicos y especialistas.

REFERENCIAS

  1. Barca E, et al. Mitochondrial diseases in North America: An analysis of the NAMDC Registry. Neurol Genet 2020 ;6:e402. doi: 10.1212/NXG.0000000000000402
  2. Martikainen MK, Chinnery PF. Mitochondrial disease: mimics and chameleons. Pract Neurol . 2015;15:424-35. doi: 10.1136/practneurol-2015-001191.
  3. Grier J, et al. Diagnostic odyssey of patients with mitochondrial disease: Results of a survey. Neurol Genet. 2018;4e230. doi: 10.1212/NXG.0000000000000230.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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La historia de las enfermedades mitocondriales es un área de la medicina fascinante, en constante evolución y en continuo desconcierto.

DIFICULTADES Y ERRORES COMUNES ACTUALES

  1. Las enfermedades mitocondriales alguna vez fueron relegados a la condición de “huérfanas” como temas de pequeños párrafos en los libros de texto de patología y en las prácticas hospitalarias de los subespecialistas. Con la creciente apreciación de la alta frecuencia observada tanto en la atención primaria como especializada, merece la atención de todos los médicos en ejercicio. Desafortunadamente, los profesionales médicos que ejercen actualmente, a menudo se basan en la información que se les proporcionó durante su formación en las Facultades de medicina y formación como especialistas ; esta información solía estar incompleta y ahora está desactualizada. A muchos nuevos médicos jóvenes que saben un poco más sobre la Enfermedad, a menudo todavía creen que todos los tipos de Enfermedades mitocondriales son extremadamente raros y piensan que es poco probable que vean un caso en su vida.
  2. "Lo que no se sabe o lo que no se piensa no se diagnostica" se puede aplicar al diagnóstico de enfermedad mitocondrial. Si el medico no piensa que un paciente pude tener una enfermedad mitocondrial nunca la diagnosticará
  3. Continuar pensando que SOLO tienen enfermedad mitocondrial aquellos pacientes que tiene algún Síndrome clásico.
  4. Continuar pensado que solo afecta a la edad infantil
  5. Continuar pensado que se diagnostican si cumple todos los criterios diagnósticos
  6. Continuar pensando que la negatividad de distintas pruebas pueden descartar la enfermedad.

 La enfermedad mitocondrial primaria (EMP) se hereda y diagnostica genéticamente mediante la identificación de mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) o ADN nuclear (ADNn) que provocan disfunción mitocondrial. Las EMP pueden ocurrir debido a mutaciones de la línea germinal de genes del ADNmt y / o ADNn que codifican proteínas de la cadena respiratoria mitocondrial (CRM) o cadena de transporte de electrones (CTE). Pueden producirse mutaciones puntuales en cualquiera de los 37 genes del ADNmt que codifican 13 proteínas o en los 1.000 genes del ADNn, que son esenciales para la función óptima de la cadena respiratoria mitocondrial (CRM) o cadena de transporte de electrones (CTE).

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Panel superior: el trifosfato de adenosina (ATP) se genera mediante el proceso de fosforilación oxidativa. Esto se logra mediante la acción concertada de ≈ 90 proteínas dispuestas en cinco complejos de cadenas respiratorias en la membrana mitocondrial interna. Trece de estas proteínas están codificadas por el genoma mitocondrial (mtDNA, derecha), que está presente en un alto número de copias en la matriz mitocondrial (de 100 a 1000 por célula, según el tipo de célula). Las proteínas mitocondriales restantes se sintetizan en el citoplasma a partir de transcripciones de genes nucleares (izquierda) e incluyen las subunidades estructurales restantes; factores de ensamblaje complejos; proteínas implicadas en la replicación, mantenimiento y expresión del mtDNA; y componentes funcionales y estructurales de la membrana mitocondrial. Las mutaciones en los genes que codifican todas estas proteínas pueden causar enfermedades mitocondriales.

Panel inferior: la gama de características clínicas varía de un paciente a otro. Algunos tienen solo una o algunas de las características enumeradas, mientras que otros pacientes tienen muchas en una enfermedad multisistémica. Aunque algunos defectos genéticos causan fenotipos específicos (por ejemplo, las mutaciones del ADNmt que causan la neuropatía óptica hereditaria de Leber, que afecta principalmente a un solo tipo de célula en la gran mayoría de los pacientes), otros defectos genéticos causan un espectro superpuesto de fenotipos que pueden ser causados ​​por ADNmt y/o Mutaciones del ADN nuclear. Las razones de la selectividad del tejido no se comprenden bien.

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En general, los defectos del metabolismo de la energía mitocondrial se pueden agrupar en las siguientes cinco categorías:

  1. Defectos aislados de subunidades de OXPHOS o factores de ensamblaje.
  2. Defectos de la síntesis de ADN, ARN y proteínas mitocondriales (incluida la replicación, el metabolismo de los nucleótidos, el procesamiento y modificación del ARN y la traducción).
  3. Trastornos en las reacciones anteriores de OXPHOS (complejo de piruvato deshidrogenasa, ciclo de Krebs, beta-oxidación de ácidos grasos, importación de sustrato y anaplerosis)."Anaplerosis": Obtención de intermediarios para el ciclo de Krebs distintos al acetilCoA
  1. Defectos en los cofactores de OXPHOS y otras enzimas del metabolismo de la energía mitocondrial.
  2. Defectos en la homeostasis de las mitocondrias, incluyendo su biogénesis, procesamiento de lípidos, importación de proteínas, fisión / fusión y control de calidad

Genes de enfermedades mitocondriales (338) divididos en seis subconjuntos de acuerdo con sus roles funcionales:

  1. subunidades de OXPHOS, factores de ensamblaje y portadores de electrones (102/338 genes),
  2. mantenimiento, expresión y traducción del ADN mitocondrial (102/338 genes),
  3. dinámica mitocondrial, homeostasis y control de calidad (43/338 genes),
  4. metabolismo de sustratos (40/338 genes),
  5. metabolismo de cofactores (41/338 genes)
  6. metabolismo de compuestos tóxicos (10/338 genes).

339-genes.jpg

La medicina mitocondrial es una subespecialidad relativamente joven. El primer paciente con una enfermedad mitocondrial no fue diagnosticado hasta 1962 (LUFT et al., 1962). Durante los últimos veinte años se ha desarrollado un mayor interés en las enfermedades mitocondriales a nivel de investigación y después a nivel clínico.

La práctica clínica de la medicina mitocondrial como especialidad ha evolucionado y se ha expandido gradualmente durante estos últimos 20 años.                    Debido al joven estado de la ciencia en este campo, los médicos tienen una base de evidencia limitada sobre la cual formular decisiones clínicas con respecto a su diagnóstico, tratamiento y  manejo diario del paciente.

  • Los algoritmos de diagnóstico hasta la fecha se han basado principalmente en pruebas bioquímicas y se han visto obstaculizados por limitaciones que incluyen poca sensibilidad, especificidad y variabilidad entre laboratorios.

Los trastornos mitocondriales carecen de biomarcadores específicos y los fenotipos (o manifestaciones clínicas)  de las enfermedades son variados. Además, todavía queda la cuestión de ¿cuántas pruebas de diagnóstico son absolutamente necesarias para confirmar o excluir la enfermedad?, y el diagnóstico a menudo requería una combinación de pruebas de sangre, orina, piel, músculo.

A pesar de este arsenal de métodos, la evaluación diagnóstica para la identificación de EM no es estándar en todos los médicos, centros médicos, hospitales o instituciones.

La determinación de SÍ la Enfermedad Mitocondrial está presente o puede ser excluida en un paciente determinado puede ser extremadamente compleja, dado que:

  • No existe un biomarcador específico o sensible que identifique a todos o incluso a la mayoría de las personas con EM.
  • Puede haber una gran variabilidad en la distribución de mitocondrias anormales dentro de un paciente individual, lo que permite que se produzca un perfil de prueba "falso negativo" cuando los tejidos utilizados para el diagnóstico no contienen las mitocondrias anormales.
  • No hay anomalías patológicas uniformes y claras que distingan a todos los pacientes con EM de los pacientes con otros trastornos.

Con el campo de la genética mitocondrial afortunadamente creciendo y expandiéndose, existe la esperanza de que el diagnóstico de enfermedades mitocondriales sea más sencillo con la secuenciación del ADN  mitocondrial y nuclear en pacientes.

Aun así, no existen parámetros en la práctica clínica diaria, que los médicos puedan utilizar para el manejo del paciente. La falta de comprensión de la historia natural de la multitud de enfermedades mitocondriales exacerba este dilema.

  • La mayoría de los especialistas en medicina mitocondrial han improvisado un conjunto informal de reglas y paradigmas para la atención y el manejo preventivo basados en experiencias anecdóticas y conceptos teóricos;
  • la cuestión de ¿cuán apropiadas y necesarias son estas evaluaciones e intervenciones? sigue sin respuesta.

Por último, existe incluso menos evidencia sobre las opciones de tratamiento para estos pacientes. A pesar de la prevalencia relativamente alta de la enfermedad mitocondrial, todavía no existen terapias aprobadas por la FDA (La Administración de Alimentos y Medicamentos es responsable de proteger la salud pública garantizando la seguridad, eficacia y seguridad de los medicamentos, productos biológicos y dispositivos médicos para humanos)

Debido a que la enfermedad mitocondrial puede causar una gama desconcertante de síntomas (fenotipos), estas enfermedades  pueden ser difíciles de diagnosticar, incluso para médicos reconocidos.

Desafortunadamente, los profesionales médicos que ejercen actualmente, a menudo se basan en la información que se les proporcionó durante su formación en las Facultades de medicina; esta información solía estar incompleta y ahora está desactualizada. En el mejor de los casos, algunos médicos pueden tener un vago recuerdo de las ENFERMEDADES MITOCONDRIALES. De aquellos dibujos, en que la mitocondria (con aspecto de alubia) se describía como la encargada de suministrar la energía que necesitan las células para funcionar.

A muchos nuevos médicos jóvenes que saben un poco más sobre la Enfermedad, a menudo todavía creen que todos los tipos de Enfermedades mitocondriales son extremadamente raros y piensan que es poco probable que vean un caso en su vida; es casi seguro que no se dan cuenta de que los hallazgos actuales, muestran  que son mucho más comunes de lo que se pensaba. Incluso cuando estas condiciones se mencionan en los medios, solo se utilizan casos extremos como ejemplos, lo que refuerza la creencia de la rareza.

Los trastornos mitocondriales alguna vez fueron relegados a la condición de “huérfanos” como temas de pequeños párrafos en los libros de texto de patología y en las prácticas hospitalarias de los subespecialistas. Con la creciente apreciación de la alta frecuencia observada tanto en la atención primaria como especializada, merece la atención de todos los médicos en ejercicio.

"Lo que no se sabe o lo que no se piensa no se diagnostica" se puede aplicar al diagnóstico de enfermedad mitocondrial. Si el médico no piensa que un paciente pude tener una enfermedad mitocondrial, nunca la diagnosticará.

Sin embargo, aún es importante confiar en el juicio clínico y NO exclusivamente en los resultados de pruebas complicadas y a veces poco fiables. Si realmente cree que puede ser un trastorno mitocondrial, no se rinda en primera base.

Probar que un trastorno NO es una enfermedad mitocondrial es aún más difícil y probablemente imposible.

Con el creciente número de datos clínicos, bioquímicos y genéticos sobre la enfermedad mitocondrial primaria, un diagnóstico definitivo "solo debe proporcionarse cuando se haya identificado un defecto genético patogénico confirmado". Los pacientes con evidencia bioquímica y clínica para tal diagnóstico aún deben ser reevaluados periódicamente.

En ausencia de un diagnóstico genético confirmado, los médicos deben usar etiquetas para dejar en claro que el diagnóstico es incierto, recomiendan los investigadores.  Es preferible utilizar "diagnóstico genético incierto" junto con una descripción específica de las alteraciones identificadas.

Con la excepción de mutaciones patógenas conocidas en presencia de hallazgos clínicos, es probable que ninguna prueba de laboratorio sea diagnóstica de una enfermedad mitocondrial.

Sin embargo, debido a la rareza y la naturaleza difusa de las enfermedades mitocondriales, es poco probable que la dificultad del diagnóstico desaparezca pronto. La situación puede cambiar cuando las pruebas genéticas se utilicen más ampliamente en los sistemas de atención médica existentes ahora o en el futuro. Teniendo en cuenta estos avances, es importante seguir rastreando los cambios en la odisea diagnóstica de los pacientes con enfermedad mitocondrial; impulsar los esfuerzos para reducir la incertidumbre diagnóstica sobre los pacientes y familiares; e incluir los vínculos entre las pruebas genéticas y los fenotipos congruentes en el trabajo futuro.

REFERENCIAS

  1. Sophia Zilber and Philip E. Yeske (2020) Mitochondrial Disease Community Registry: First look at the data, perspectives from patients and families. Mitochondrial and Metabolic Medicine 2: doi:10.9777/mmm.2020.10001
  2. Parikh, S., Goldstein, A., Koenig, M. K., Scaglia F, et al. Practice patterns of mitochondrial disease physicians in North America. Part 1: Diagnostic and clinical challenges Mitochondrion 2014;14:26-33
  3. Stenton S.L, Prokisch H. Genetics of mitochondrial diseases: Identifying mutations to help diagnosis. EBioMedicine (Lancet) 2020; 56
  4. Schon K.R, et al. Mitochondrial Diseases: A Diagnostic Revolution. Trends in Genetics, 2020; 36:703-717

 

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

 

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INTRODUCCIÓN

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Los niveles celulares de NAD+ aumentan en condiciones de estrés energético, como restricción calórica o ejercicio; mediante la suplementación de moléculas precursoras de NAD, NR y NMN, que "estimulan" la síntesis; o mediante compuestos activadores de sirtuína (STAC), como resveratrol o pterostilbeno. Los niveles de NAD disminuyen durante el envejecimiento debido al aumento de la actividad de NAMPT, así como a la demanda celular relacionada con la edad de reparación del ADN dirigida por PARP, función inmunológica e inflamación.

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Efecto de la activación del eje NAD + / SIRT aumentando la biodisponibilidad de NAD +. Se pueden utilizar varios enfoques para aumentar la biodisponibilidad de NAD +, incluido el ejercicio, la restricción calórica, la suplementación dietética y la inhibición del consumo de NAD +. Estos cambios afectan positivamente la activación de SIRT y la posterior expresión de PGC-1α y FOXO1, lo que resulta en cambios mitocondriales y, como consecuencia, adaptaciones metabólicas. CD38i, inhibidor de CD38; FOXO1, proteína de caja de horquilla O1; NAM, nicotinamida; PARPi, inhibidor de PARP.

 NUEVO DESCUBRIMIENTO

Un nuevo estudio publicado ayer en Nature, investigadores del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y otras instituciones encontraron que el gen SLC25A51 dicta el transporte de dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD +), una coenzima fundamental en el metabolismo celular, en las mitocondrias, donde la energía de los nutrientes se convierte en energía química para la célula. Un nivel bajo de NAD + es un sello distintivo del envejecimiento y se ha asociado con enfermedades que incluyen distrofia muscular e insuficiencia cardíaca.

Hace tiempo que se sabía que el NAD + desempeña un papel fundamental en las mitocondrias, pero la pregunta de cómo llega allí, había quedado sin respuesta.

Este descubrimiento abre una nueva área de investigación en la que realmente podemos manipular (agotar o agregar selectivamente) NAD + a nivel subcelular, ahora que sabemos cómo se transporta

El hallazgo cierra una incógnita de larga duración sobre cómo NAD + encuentra su camino hacia la matriz mitocondrial. Han estado circulando varias hipótesis, incluida la idea de que las mitocondrias de los mamíferos eran incapaces de transportar NAD +, y en cambio dependían completamente de la síntesis de NAD + dentro de la mitocondria, pero en 2018, el laboratorio de Baur descartó esa idea cuando informó en un estudio de eLife que un transportador fue de hecho responsable.

A partir de ahí, el equipo comenzó su búsqueda de la identidad genética del transportador NAD + mitocondrial de mamíferos, centrándose en varios genes, incluido el SLC25A51, que se predijo que serían transportadores, pero cuya función seguía siendo desconocida. Los miembros de la familia SLC25A codifican proteínas localizadas mitocondrialmente que transportan materiales a través de las membranas mitocondriales.

En su enfoque, se centraron en genes que se determinaron como esenciales para la viabilidad celular. NAD + es una molécula fundamental necesaria para mantener la producción de energía mediada por mitocondrias. Predijeron que la pérdida del transporte mitocondrial de NAD + interrumpiría la fosforilación oxidativa y posiblemente reduciría la supervivencia celular.

En experimentos de laboratorio, los investigadores aislaron las mitocondrias de células humanas y midieron los niveles de NAD + después de anular el SLC25A51 o sobreexpresarlo. Usando "biosensores" de NAD + dirigidos a las mitocondrias, demostraron que un cambio en el nivel de expresión génica controla los niveles de NAD + en las mitocondrias específicamente.

Observaron que la pérdida de expresión de SLC25A51 alteró drásticamente la capacidad de las mitocondrias para consumir oxígeno y generar ATP, así como para transportar NAD + a la matriz. Además, en colaboración con el laboratorio de Cambronne, pudieron demostrar que la expresión de SLC25A51 en levaduras que carecen de sus transportadores mitocondriales endógenos NAD + restauró el transporte mitocondrial NAD +,

Los niveles de NAD + se pueden orientar en varios tratamientos de enfermedades; sin embargo, ha sido más un enfoque general, en el que los niveles aumentan o reducen en todas las partes de la célula, lo que corre el riesgo de alteraciones no intencionales de la expresión génica u otros tipos de metabolismo.

  • Este estudio es el primer caso publicado in vitro en el que los investigadores identificaron un objetivo específico y redujeron los niveles únicamente en las mitocondrias y no en otras partes de la célula.

Controlar los niveles de NAD + y, por tanto, los procesos metabólicos en las mitocondrias podría tener importantes implicaciones para el estudio y desarrollo de nuevos tratamientos para enfermedades. La activación del mecanismo de transporte podría potencialmente hacer que las células favorezcan un estado de respiración para producir energía, en lugar de la glucólisis.

Un enfoque para alterar específicamente el almacenamiento o reserva de NAD + mitocondrial es algo que muchos investigadores han estado buscando, por lo que esperaría que veamos este gen dirigido a una multitud de sistemas. Esta podría ser realmente una valiosa herramienta para ayudarnos a comprender mejor la función del NAD + mitocondrial y su potencial terapéutico 

¿QUÉ APORTA ESTE NUEVO DESCUBIMIENTO EXPERIMENTAL IN VITRO?

  1. Muestra cómo la coenzima dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD +) encuentra su camino hacia la matriz mitocondrial, a través de gen SLC25A51 transportador.
  2. Y que la pérdida de expresión de SLC25A51 alteró drásticamente la capacidad de las mitocondrias para consumir oxígeno y generar ATP, así como para transportar NAD + a la matriz.

REFERENCIAS

  1. Davila A. et al. Nicotinamide adenine dinucleotide is transported into mammalian mitocondria. eLife. 2018; 7: e33246.
  2. Luongo, T.S., Eller, J.M., Lu, M. et al. SLC25A51 is a mammalian mitochondrial NAD+ transporter. Nature 2020. doi.org/10.1038/s41586-020-2741-7

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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La dinámica de la heteroplasmia es uno de los aspectos clínicamente más desafiantes y científicamente fascinantes de la enfermedad del mtDNA. Las mediciones de heteroplasmia intercelulares a través de tipos de tejidos y familias no han proporcionado explicaciones del origen, transmisión, variabilidad y mecanismos patogénicos de la heteroplasmia patológica del mtDNA.

La heteroplasmia mitocondrial, que fundamentalmente significa heterogeneidad intracelular del ADN mitocondrial (ADNmt), se ha medido en grupo de células, independientemente de la heterogeneidad intercelular.

Los métodos ordinarios para la heteroplasmia mitocondrial NO PUEDEN DISCRIMINAR  entre

  • una población homogénea intercelular compuesta por células con heterogeneidad intracelular similar para el mtDNA
  • y una población heterogénea intercelular compuesta por células con diferentes tasas de mtDNA mutado.

Para poder hacerlo, se  ha desarrollado un método de alto rendimiento para determinar la heteroplasmia mitocondrial en una sola célula mediante el uso de PCR digital de gotas con polimerasa TaqMan.

Aunque una pequeña proporción del genoma mitocondrial con mutaciones patológicas es generalizada, parece haber un umbral, típicamente del 60 al 80%, para manifestar disfunciones bioquímicas.

La gravedad de las enfermedades se correlaciona con el nivel de heteroplasmia en el caso de mutaciones de genes que codifican proteínas.

Un ejemplo de esto, es el síndrome NARP (Neuropatía, Ataxia, Retinitis Pigmentosa) que es causado por la mutación del gen mitocondrial MT-ATP6.

  • La heteroplasmia menor al 70% no exhibe un fenotipo clínico,
  • La heteroplasmia que varía del 70 al 90% manifiesta NARP sintomático que puede permanecer estable en la vida adulta;
  • Con una heteroplasmia extrema de más del 90% se desarrolla como síndrome de Leigh.

Esta nueva técnica para determinar la heteroplasmia mitocondrial en una sola célula ha sido aplicada recientemente en un artículo “Purifying Selection against Pathogenic Mitochondrial DNA in Human T Cells” (Selección purificante contra ADN mitocondrial patogénico en células T humanas) publicado en The New England Journal of Medicine.

En pacientes con MELAS: Encefalomiopatía Mitocondrial, Acidosis Láctica y  “Stroke- like”episodios similares a apoplejía, asociada a la mutación A3243G, en tRNA Leu (UUR) ARN de transferencia codificado por el gen mitocondrial MT-TL1

Las tecnologías unicelulares emergentes ahora permiten el estudio de la heteroplasmia a escala masiva y de alto rendimiento, lo que permite investigar la heteroplasmia celular simultáneamente en miles de células individuales.

Así, se descubrieron niveles más bajos de heteroplasmia en linfocitos T, que en las células mononucleares de sangre periférica, en conjunto.

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Una posible explicación es la acción de purificar la selección contra el alelo del ADNmt patógeno dentro del linaje de células T.

  • Pero también puede representar un mecanismo compensatorio para proteger contra las respuestas inflamatorias activadas por los linfocitos T con mitocondrias disfuncionales.

CONCLUSIONES

  1. Con respecto al diagnóstico y seguimiento de la enfermedad mitocondrial  y dada la heterogeneidad observada de la heteroplasmia entre los tipos de células, se plantea la hipótesis que el análisis mediante  la heteroplasmia mitocondrial en una sola célula  en linajes sanguíneos definidos, podrían tener mayor valor diagnóstico y pronóstico, que el análisis de la heteroplasmia en sangre total.
  2. Un nuevo ensayo de diagnóstico que utilice el perfil unicelular de células de sangre periférica, podría resultar útil e incluso rentable a medida que disminuyen los costos de secuenciación.
  3. Dado que actualmente no contamos con tratamientos aprobados por la FDA para la enfermedad mitocondrial, comprender los determinantes de la heteroplasmia reducida de los linfocitos T, puede inspirar nuevos enfoques terapéuticos que exploten los mecanismos endógenos que vigilan y purifican los alelos patógenos del mtDNA.

REFERENCIAS

  1. Maeda, R., Kami, D., Maeda, H. et al. High throughput single cell analysis of mitochondrial heteroplasmy in mitochondrial diseases. Sci Rep 10, 10821 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-67686-z
  2. Walker MA et al. Purifying Selection against Pathogenic Mitochondrial DNA in Human T Cells. NEJM 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2001265

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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El sistema de edición del genoma CRISPR-Cas9 ha permitido a los investigadores ajustar genomas a su gusto en casi todos los organismos en los que se ha probado. Pero la herramienta utiliza una cadena de ARN para guiar la enzima Cas9 a la región de ADN que los científicos desean editar. Esto funciona bien para el ADN en el núcleo de la célula, pero los investigadores no tienen forma de transportar ese ARN a las mitocondrias, que están rodeadas de membranas.

El ADN mitocondrial en una célula codifica solo 13 proteínas, todas las cuales están involucradas en la generación de energía de la célula. Las mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) causan una variedad de enfermedades mitocondriales. Por lo tanto, el desarrollo de herramientas para editar ADNmt ha sido un objetivo largamente buscado en la genética mitocondrial.

Recientemente ha sido publicado en Nature, Mok et al. una herramienta molecular que por primera vez permite la edición precisa de ADNmt. La clave de este logro fue el descubrimiento de una toxina secretada por bacterias para matar las bacterias vecinas. Surgió cuando Joseph Mougous, de la Universidad de Washington, había descubierto una enzima extraña. Era una toxina producida por la bacteria Burkholderia cenocepacia, que convertía la base C (citosina) del ADN en la base U (uracilo). Debido a que la base U, que no se encuentra comúnmente en el ADN, se comporta como una T (timina), las enzimas que replican el ADN de la célula lo copian como una T (timina), convirtiendo efectivamente una C en la secuencia del genoma en una T.

  • Esta toxina puede matar a otras bacterias cambiando directamente la citosina (C) a uracilo (U) en el ADN bicatenario.

La toxina bacteriana descubierta por Mok et al. es una enzima citidina desaminasa llamada DddA, que cataliza la conversión de la base de nucleótidos citosina (C) a otra base, uracilo (U). Una característica notable de DddA es que se dirige al ADN bicatenario, mientras que todas las citidina desaminasas identificadas previamente se dirigen al ADN monocatenario.

Aunque los enfoques convencionales de edición del genoma involucran enzimas nucleasas que actúan como tijeras moleculares para cortar el ADN en ambas cadenas, DddA convierte C a U sin inducir roturas de ADN de doble cadena. Esto lo hace particularmente adecuado para editar el genoma mitocondrial, que carece de mecanismos eficientes para reparar roturas de ADN de doble cadena.

 

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El ADN base Timina. ARN en la base Uracilo

Los investigadores tuvieron que superar varios desafíos para reutilizar DddA para la edición del genoma mitocondrial. El principal de ellos es el hecho de que la citidina desaminasa es tóxica para las células de mamíferos.

Mok y col. divide el dominio de toxina de DddA en dos partes inactivas llamadas mitades split-DddAtox. Fusionaron estas mitades con las proteínas TALE, que pueden diseñarse para unirse a secuencias de ADN específicas. La unión de los dos TALE al ADNmt reúne y, por lo tanto, activa las mitades DddAtox divididas.

Para alcanzar el ADNmt en la matriz mitocondrial, TALE-split-DddAtox debe cruzar dos membranas mitocondriales. Por lo tanto, Mok y sus colegas etiquetaron la construcción con una secuencia de aminoácidos que actúa como una señal de objetivo mitocondrial. La capacidad de explotar la maquinaria de importación de proteínas existente le da a este enfoque una gran ventaja sobre los sistemas guiados por ARN para la edición del genoma, como CRISPR-Cas9. Los métodos CRISPR no funcionan de manera eficiente en el ADNmt, posiblemente porque la célula no tiene mecanismos para importar ARN a las mitocondrias

El constructo final, denominado editor de base de citosina derivado de DddA (DdCBE), por lo tanto, consiste en una señal de objetivo mitocondrial, una proteína TALE, una mitad DddAtox dividida y un UGI. Mok y col. demostró que el constructo se importa eficientemente a las mitocondrias en las células humanas y puede modificar una selección de genes mitocondriales. La edición, de un par de bases C – G a T – A, se produjo entre el 5 y el 50% de las veces. La eficiencia de la edición estuvo influenciada por varios factores: el espacio entre las dos subunidades DdCBE; diseño TALE; orientación de las mitades split-DddAtox; y la posición de la citosina objetivo en relación con los sitios de enlaces TALE.

El equipo probó DdCBE en cinco genes en el genoma mitocondrial en células humanas y descubrió que DdCBE instaló ediciones de bases precisas en hasta el 50 por ciento del ADN mitocondrial. Se centraron en el gen ND4, que codifica una subunidad del complejo enzimático mitocondrial I, para una mayor caracterización. El laboratorio de Mootha analizó la fisiología mitocondrial y la química de las células editadas y mostró que los cambios afectaron a las mitocondrias según lo previsto.

Una herramienta para corregir el genoma mitocondrial.

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Mok et al. han desarrollado una herramienta molecular, DdCBE, que cambia los pares de bases de citosina y guanina (C – G) a pares de timina y adenina (T – A) en el ADN mitocondrial de la célula.

  1. Según el enfoque de los autores, DdCBE se divide inicialmente en dos construcciones, cada una de las cuales contiene: una porción inactiva de una toxina bacteriana, llamada división DddAtox; una proteína TALE que se une a una secuencia de ADN mitocondrial específica; una secuencia de aminoácidos que dirige la construcción a la matriz mitocondrial; y una proteína inhibidora de uracilo glucosilasa (UGI).
  2. La secuencia de direccionamiento mitocondrial se pierde cuando la construcción se importa a la matriz mitocondrial. Las proteínas TALE se unen a las secuencias de ADN mitocondrial adyacentes, uniendo y activando las dos mitades DddAtox divididas. La toxina actúa como una enzima que convierte la base C (citosina) objetivo en otra base, el uracilo (U). Normalmente, U se elimina del ADN, pero la proteína UGI protege la base editada hasta que se produce la replicación del ADN . En este punto, se reemplaza con T, que forma un par con A (adenina).

CONCLUSIONES

  1. Este nuevo editor de la base citosina proporciona un método para crear modelos de estudio de enfermedades causadas por mutaciones en el genoma mitocondrial. Hasta el momento, los modelos dependían de las mutaciones identificadas en pacientes o en la naturaleza y no se podían obtener nuevos.
  2. Respecto a su potencial en el desarrollo de tratamientos para enfermedades genéticas, todavía es muy pronto para plantear cualquier aplicación terapéutica.

REFERENCIA

Mok BY, et al. A bacterial cytidine deaminase toxin enables CRISPR-free mitochondrial base editing. Nature. 2020. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2477-4

TRADUCCIÓN, RESUMEN Y COMENTARIOS:

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

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La presentación clínica de pacientes con enfermedad mitocondrial es variable.

La enfermedad mitocondrial hereditaria se puede clasificar como sindrómica o no sindrómica.

Las presentaciones de la enfermedad mitocondrial que no exhiben fenotipos clínicos sindrómicos clásicos (presentaciones no sindromicas) pueden ser difíciles de diagnosticar.

La mayoría de las enfermedades mitocondriales son no sindrómicas, y los pacientes demuestran una variedad de síntomas y signos relacionados con la disfunción de múltiples órganos, como los síntomas cerebrales, musculares, endocrinos, cardíacos o sistémicos.

El primer paciente se presentó con miopatía indolente, progresiva desde los 17 años, mientras que el segundo desarrolló sordera alrededor de los 20 años y otros síntomas neurológicos recurrentes y remitentes.

La deficiencia del complejo mitocondrial I se asocia con una amplia gama de fenotipos clínicos y puede surgir debido a ADN mitocondrial (ADNmt) o defectos genéticos nucleares.

Paciente 1

Un hombre de 27 años fue derivado a un servicio de neurología con una historia de 10 años de intolerancia al ejercicio y debilidad muscular leve. Además, el paciente también se quejó de la caída intermitente de sus párpados y visión doble. No hubo antecedentes de mioglobinuria, sordera, atrofia óptica o retinitis pigmentosa.

No hubo antecedentes familiares de trastorno neuromuscular.

El examen clínico reveló debilidad muy leve de las extremidades inferiores proximales con MRC grado 4 + / 5. La masa muscular de la extremidad superior estaba disminuida y se observaron sutiles aletas escapulares y una lordosis lumbar excesiva.

El resto del examen neurológico fue normal.

Las investigaciones de laboratorio de rutina fueron normales, excepto por una creatina quinasa sérica (CK) elevada (1.212 UI / L).

El estudio de electromiografía (EMG) mostró unidades de miopatía polifásica en la mayoría de los músculosexaminados. No fue evidente miotonía ni disminución anormal. Se descubrió que tenía proteinuria con tira reactiva, y una recolección de orina de 24 h confirmó la presencia de microalbuminuria.

Las siguientes investigaciones fueron negativas o normales: nivel de lactato sérico, receptor de anti-acetilcolina y autoanticuerpos quinasa antimusculares, prueba de lactato isquémico en el antebrazo, niveles de alfa-glucosidasa en suero, investigaciones cardíacas (incluyendo electrocardiograma ambulatorio (ECG) y ecocardiograma), ecografía renal, resonancia magnética (IRM) del cerebro y resonancia magnética de los músculos de las extremidades superiores e inferiores.

Le hicieron una biopsia muscular a la edad de 28 años.

Análisis histopatológico e histoquímico de la biopsia muscular

Con la tinciones enzimáticas oxidativas (SDH y COX) revelaron numerosas fibras con una mayor actividad en la periferia de la fibra, confirmadas por la tinción modificada de tricromo de Gomori, que mostró acumulaciones subsarcolemales típicas de fibras"rojas irregulares" que afectan> 30% de todas las fibras .

El ensayo cuádruple OXPHOS IHC detectó> 75% de las fibras que muestran una pérdida completa de la inmunoreactividad de NDUFB8, nuevamente asociada con la inmunoreactividad de COX-I preservada. Muchas de estas fibras mostraron altos niveles de porina, lo que refleja un aumento en el número de fibras mitocondriales que muestran acumulación mitocondrial subsarcolemal.

Análisis genético en muestras de músculo

Mostraba una nueva variante m.14512_14513del, p. (Met54Serfs * 7), que también predecía el truncamiento prematuro de la subunidad de proteína del complejo I relevante (ND6). La pirosecuenciación cuantitativa mostró que la variante m.14512_14513del estaba presente a altos niveles de heteroplasmia en el músculo esquelético (76%); a niveles bajos (10%) en una muestra de ADN derivado de sedimento urinario pero indetectable en muestras de ADN derivadas de epitelio bucal y sangre.

Los estudios concurrentes en las muestras de sangre, orina y ADN epitelial bucal de su madre no detectaron la variante m.14512_14513del, lo que implica un evento de mutación de novo

Paciente 2

Mujer de 35 años presentó pérdida visual secuencial indolora durante cuatro meses durante el embarazo a la edad de 35 años. Se documentó que su agudeza visual en el nadir era 6/60 bilateralmente (sólo vería la letra superior del gráfico desde una distancia de 6 m) con la presencia de un defecto pupilar aferente relativo en un ojo.

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La presencia de un defecto pupilar aferente relativo o fenómeno/pupila de Marcus-Gunn puede ser en ocasiones el único signo objetivo de una lesión de la vía visual aferente en las neuropatías ópticas. El test de iluminación alternante lo pone de manifiesto.

  • Su historial médico incluía endometriosis, diabetes gestacional y discapacidad auditiva desde que tenía 20 años.
  • Tanto su madre como su abuela materna desarrollaron problemas de audición a los 40 años.

Inicialmente se sospechó neuritis óptica retrobulbar, sin embargo, su resonancia magnética de cráneo (incluida la angiografía) no identificó ningún cambio estructural agudo y los potenciales evocados visuales (VEP) eran normales. Su visión mejoró gradualmente durante varios meses.

Tres años después, desarrolló un dolor de cabeza intenso y de aparición gradual. La resonancia magnética de cráneo mostró varias hiperintensidades T2 subcorticales. La posibilidad de presión intracraneal elevada se excluyó con la presión de apertura del líquido cefalorraquídeo (LCR) normal. Los constituyentes del LCR eran normales y no se detectaron bandas oligoclonales restringidas al LCR. Su dolor de cabeza se calmó una semana después.

A los 44 años, presentó debilidad en el brazo izquierdo. Una tomografía computarizada de la cabeza fue normal y la debilidad mejoró espontáneamente una semana después.

Tres meses más tarde, volvió a presentar vértigo, falta de equilibrio, trastornos sensoriales en la mano izquierda y fatiga. Una resonancia magnética de cráneo repetida mostró un aumento en las lesiones de la sustancia blanca subcortical y periventricular con preservación del cuerpo calloso. Sin embargo, la repetición de los estudios de LCR y VEP se mantuvo sin complicaciones. Su lactato sérico en reposo fue de 1.2 mmol / L (normal <2.2 mmol / L). En este punto, se consideró la enfermedad mitocondrial y se realizó una biopsia muscular.

En la última revisión clínica a la edad de 46 años, desarrolló diabetes mellitus y se quejó de inestabilidad y fatiga. Tenía un habla disartrica leve y una fuerza muscular reducida en la flexión de la cadera (MRC grado 4 + / 5). Sus investigaciones cardíacas recientes fueron normales.

La naturaleza recurrente-remitente de las presentaciones neurológicas posteriores imitaba la esclerosis múltiple, pero los hallazgos radiológicos, VEP y CSF no respaldaban el diagnóstico. Si bien existen algunas incertidumbres sobre el establecimiento del vínculo causal entre la alteración visual, los cambios en la materia blanca y la nueva variante MT-ND1, la presencia de pérdida auditiva neurosensorial, el desarrollo de diabetes mellitus, miopatía y antecedentes maternos de sordera son hallazgos típicos en el ADNmt primario enfermedad.

  • La evaluación histopatológica de la biopsia muscular no pudo detectar cambios mitocondriales significativos; se observó una sola fibra deficiente en COX después de la histoquímica secuencial de COX-SDH, probablemente como resultado de la mutación somática de ADNmt
  • La inmunofluorescencia cuádruple se realizó en secciones musculares transversales (10 μm) utilizando anticuerpos que detectan subunidades de complejos OXPHOS. Mostró una pérdida de inmunorreactividad NDUFB8, asociada con inmunorreactividad COX-I preservada, para> 60% de todas las fibras y consistente con deficiencia aislada de complejo I

Análisis genético en muestras de músculo

Albergaba una nueva mutación de m.3761C> A (prediciendo p. (Ser152 *) y el truncamiento prematuro de la proteína ND1) que estaba presente en altos niveles de heteroplasmia en el músculo esquelético (80%) y niveles más bajos en otros tejidos incluyendo sedimento urinario (46%), epitelios bucales (35%) y sangre (12%). Las pruebas de las muestras de pacientes no afectadas clínicamente por la madre confirmaron la transmisión materna de la variante m.3761C> A, con niveles más bajos de heteroplasmia de ADNmt detectados en sedimentos urinarios (38%) y sangre (5%).

Estos hallazgos también sirven para resaltar la importancia de la biopsia muscular diagnóstica para demostrar la patogenicidad de las nuevas variantes de ADNmt, particularmente en casos con presentaciones no sindrómicas.

CONCLUSIONES

  • Las presentaciones de la enfermedad mitocondrial que no exhiben fenotipos clínicos sindrómicos clásicos (presentaciones no sindrómicas) pueden ser más difíciles de diagnosticar-
  • La mayoría de las enfermedades mitocondriales son no sindrómicas, y los pacientes muestran una variedad de síntomas y signos relacionados con la disfunción de múltiples órganos, como los síntomas cerebrales, musculares, endocrinos, cardíacos o sistémicos.
  • Varón de 27 años con una historia de 10 años de intolerancia al ejercicio y debilidad muscular leve y además caída intermitente de sus párpados y visión doble. Nueva variante m.14512_14513del, p. (Met54Serfs * 7)
  • Mujer de 35 años presentó pérdida visual secuencial indolora durante cuatro meses durante el embarazo y discapacidad auditiva desde que tenía 20 años. 3 años después, dolor de cabeza intenso gradual. La RM cráneo varias hiperintensidades T2 subcorticales. A los 44 años, presentó debilidad en el brazo izquierdo. 3 meses más tarde, vértigo, falta de equilibrio, trastornos sensoriales en la mano izquierda y fatiga. Con aumento en las lesiones de la sustancia blanca subcortical y periventricular con preservación del cuerpo calloso. A los 46 años, desarrolló diabetes mellitus. Nueva mutación de m.3761C> A

REFERENCIA

Ng YS, Thompson K, Loher D, et al. Novel MT-ND Gene Variants Causing Adult-Onset Mitochondrial Disease and Isolated Complex I Deficiency. Front Genet. 2020 Feb 25;11:24. doi: 10.3389/fgene.2020.00024.

TRADUCCIÓN RESUMEN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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La enfermedad mitocondrial es uno de los trastornos metabólicos y neuromusculares más comunes. Algunas de estas personas han estado enfermas toda su vida pero no han sido diagnosticadas. La enfermedad mitocondrial de inicio en el adulto a menudo se presenta de formas más sutiles. La enfermedad puede manifestarse por primera vez en la edad adulta o puede reconocerse por primera vez en la edad adulta.

Debido a la complejidad de la enfermedad y del diagnóstico son pocos, los médicos y expertos especializados en esta enfermedad, retrasando su diagnóstico durante décadas.

Muchos pacientes son diagnosticados erróneamente con parálisis cerebral atípica, varios trastornos convulsivos, síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, enfermedades de envejecimiento o incluso a veces se les dice que no tienen enfermedad y son hipocondríacos.

La enfermedad mitocondrial del adulto se suele manifestar como una alteración  multisistémica – que afecta a múltiples órganos, tejidos y sistemas − que no encaja perfectamente en ningún síndrome mitocondrial: tales pacientes a menudo han sido investigados por una miríada de especialistas.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la mayoría de los pacientes adultos  con enfermedad mitocondrial no presentan las características fácilmente reconocibles de los síndrome clásicos y, por lo tanto, los médicos deben tener un alto índice de sospecha al considerar la posibilidad de enfermedad mitocondrial en pacientes con presentaciones no sindrómicas.

Los médicos se enfrentan con mayor frecuencia a una constelación no específica de manifestaciones clínicas, pero la combinación de estas en la misma persona debe alertar a los médicos sobre la posibilidad de enfermedad mitocondrial. Esta afectación multisistémica puede ser sutil y asintomática en la fase temprana de la enfermedad.

 

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PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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Debido a la heterogeneidad en las manifestaciones de la enfermedad mitocondrial, los efectos reportados de un agente farmacológico en un paciente individual, no representan automáticamente a todos los pacientes mitocondriales.

El consenso se basó en una revisión de la literatura y la experiencia clínica de pediatras, internistas y neurólogos con experiencia en el tratamiento de pacientes afectados. Los resultados de este taller de Delphi se utilizaron para desarrollar una guía para los médicos que recetan medicamentos para pacientes con enfermedades mitocondriales

¿Qué es esta lista?

Esta es una lista de medicamentos que deben evitarse o usarse con precaución en personas afectadas por una enfermedad mitocondrial primaria. Los pacientes sospechosos de tener una enfermedad mitocondrial primaria, pero en quienes el diagnóstico aún no ha sido confirmado por los médicos, también pueden consultar esta lista. La lista fue compilada por un grupo de expertos en enfermedades mitocondriales (médicos, farmacéuticos y científicos), después de una cuidadosa consideración y consulta.

¿Qué es una enfermedad mitocondrial primaria?

Este es un trastorno genético que afecta la función de las mitocondrias. Son un grupo de trastornos metabólicos hereditarios que pueden presentarse a cualquier edad y, a menudo, presentan afectación multisistémica. La prevalencia se estima conservadoramente en 1 de cada 4.300 nacimientos vivos.

¿Cómo se diagnostica una enfermedad mitocondrial primaria?

Los médicos diagnostican la enfermedad mitocondrial primaria después de una serie de pruebas que pueden incluir análisis de sangre y orina, escáner cerebral (MRI), biopsia muscular y, lo más importante, pruebas genéticas. No siempre es posible identificar la causa genética en cada individuo afectado, y en estos casos se puede hacer un diagnóstico clínico de "probable enfermedad mitocondrial".

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Un amplio esquema del proceso de investigación de sospecha de enfermedad mitocondrial

 ¿CÓMO SE TRATA LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL PRIMARIA?

No hay terapias aprobadas por la FDA para el tratamiento específico de enfermedades mitocondriales..

La terapia debe estar dirigida al control sintomático. Aunque el uso de suplementos no ha sido demostrado en grupos de pacientes con enfermedad mitocondrial, algunos pacientes tienen respuestas que justifican un tratamiento continuo. Por lo tanto, la terapia con vitaminas y cofactor se ha convertido en parte de la mayoría de los planes de tratamiento de los pacientes. Debido a que los pacientes exhiben una variedad de signos y síntomas, las terapias deben ser individualizadas para satisfacer las necesidades de cada paciente.

Esto significa que los tratamientos y medicamentos de apoyo son extremadamente importantes. Estos incluyen medicamentos para tratar las convulsiones (anticonvulsivos), antibióticos para tratar infecciones bacterianas, medicamentos para controlar el dolor, controlar la fiebre, tratar la diabetes y las enfermedades cardíacas, y administrar anestesia general de manera segura cuando se necesita una operación.

¿POR QUÉ LA LISTA DE MEDICAMENTOS A EVITAR NECESITA SER ACTUALIZADA?

Vimos que en la lista existente de medicamentos que se consideraba inadecuada (contraindicada) en pacientes con enfermedad mitocondrial era muy larga y contenía medicamentos que consideramos podrían ser útiles en el tratamiento de pacientes con enfermedad mitocondrial. Por lo tanto, pensamos que era importante que cada medicamento en la lista fuera revisado y actualizado con la última evidencia clínica y científica.

¿Cuál fue el proceso mediante el cual la lista fue revisada y actualizada?

Nuestro grupo constaba de dieciséis médicos, farmacéuticos y científicos, y a cada uno se le asignó un grupo de medicamentos para evaluar.

  • Estos expertos luego pasaron 2 meses investigando la evidencia de si el medicamento era perjudicial para los pacientes con enfermedad mitocondrial para cada uno de los medicamentos que se les asignaron.
  • Luego, el grupo se reunió para un taller de dos días para discutir la evidencia de más de 50 medicamentos y decidir si podrían usarse o no de manera segura en la enfermedad mitocondrial. Este proceso de evaluación de la evidencia se conoce como un taller de Delphi, y es ampliamente aceptado como un método científico válido.

¿CUÁLES FUERON LAS CONCLUSIONES DEL TALLER?

Después de una revisión exhaustiva de la evidencia, llegamos a la conclusión de que la mayoría de los medicamentos de la lista anterior podrían usarse de manera segura en personas afectadas por la enfermedad mitocondrial primaria.

  • Los medicamentos estudiados y considerados seguros de usar se enumeran en la TABLA 1.
  • Los medicamentos considerados peligrosos, o para usarse con precaución se enumeran en la TABLA 2.

El medicamento ácido valproico (un medicamento antiepiléptico también conocido como valproato de sodio o Depakine) no debe ser administrado a pacientes con mutaciones en un gen llamado POLG y no debe ser utilizado en ningún paciente que pueda tener una enfermedad mitocondrial primaria hasta que se descarte la mutación POLG. La Tabla 2 también enumera los medicamentos que necesitan una evaluación cuidadosa y situaciones en las que los médicos pueden querer cambiar la forma en que estos medicamentos se usan o recetan para pacientes afectados por tipos particulares de enfermedades mitocondriales.

¿POR QUÉ ESTA LISTA NO ES LA MISMA QUE OTRAS LISTAS DE MEDICAMENTOS QUE DEBEN EVITARSE EN LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES?

Esta es una NUEVA VERSIÓN ACTUALIZADA para reemplazar todas las listas anteriores de medicamentos que se deben evitar en la enfermedad mitocondrial primaria, según la evidencia científica y clínica más reciente.

¿QUÉ DEBO HACER CON LA LISTA?

Es muy importante que consulte a su médico cuando no se encuentre bien. Sin embargo, es posible que desee compartir la "Lista de medicamentos considerados seguros para usar" y la "Lista con puntos de atención" con su (s) médico (s) y discutir con ellos lo que esto significa para usted y su tipo particular de enfermedad mitocondrial.

Es importante recordar que los efectos secundarios pueden ocurrir con cualquier medicamento en cualquier paciente. Esto puede afectar a cualquier persona que tome el medicamento y puede no estar relacionado con su enfermedad mitocondrial. Por lo tanto, es esencial que siga los consejos de su médico y lea la información proporcionada con el medicamento.

Autores: Prof. L.A. Bindoff  MD, Prof . M. Mancuso, Prof. S. Rahman, MC de Vries

Profesor Laurence A Bindoff, MD, PhD. Profesor y Consultor de Neurología. Grupo de medicina mitocondrial y neurogenética (MMN). Universidad de Bergen, Noruega

Profesor Michelangelo Mancuso   MD, PhD.  Centro de Neurogenética y experiencia en enfermedades mitocondriales. Clínica Neurológica, Universidad de Pisa, Pisa, Italia

Prof. Shamima Rahman FRCP, FRCPCH, PhD . Profesora de Medicina Metabólica Pediátrica en el Instituto de Salud Infantil UCL Great Ormond Street (ICH), y consultor honorario en el Hospital para Niños Great Ormond Street, Londres. Base molecular de la enfermedad mitocondrial.

Maaike C. de Vries

Department of Pediatrics., Radboudumc Amalia Children's Hospital, Radboud Center for Mitochondrial Medicine, Nijmegen, The Netherlands

TABLE 1. Lista de medicamentos estudiados y considerados seguros para usar

Categoría

Nombre genérico

Inhibidores de la ECA

captopril, perindopril, enalapril, lisinopril

Analgésicos - Antipiréticos

acetaminofeno, salicilatos

Anestésicos

articaína, bupivacaína, lidocaína, halotano, isoflurano, sevoflurano, barbitúricos, fentanilo, ketamina, midazolam / benzodiacepina, propofol

Antiarrítmicos

amiodarona, beta bloqueantes

Antibióticos

ceftriaxona, cloranfenicol, linezolid, quinolonas, tetraciclinas

Fármacos Antidiabéticos

medicamentos con biguanida (metformina), tiazolidinediona (glitazonas)

Fármacos antiepilépticos

barbitúricos, carbamazepina, gabapentina, levetiracetam, oxcarbazepina, perampanel, fenitoína, rufinamida, estiripentol, topiramato

Antipsicóticos / neurolépticos / antidepresivos

amitriptilina, amoxapina, clorpromazina, clozapina, fluoxetina, flufenazina, haloperidol, quetiapina, risperidona

Fármacos Antiretrovirales

por ejemplo, zidovudina, abacavir

Bisfosfonatos       

por ejemplo, pamidronato, alendronato

Cannabidiol

 

Quimioterápicos

por ejemplo, carboplatino, doxorrubicina, ifosfamida

Etanol

 

Hipolipemiante Fibratos

clofibrato, ciprofibrato

Inmunoterapéuticos

interferones

AINE

por ejemplo, diclofenaco, indometacina, naproxeno

Hipolipemiante Estatinas

por ejemplo, cerivastatina, simvastatina

Glucocorticoides

por ejemplo, hidrocortisona, dexametason, prednisona

TABLE 2. Puntos de atención con respecto a la prescripción de medicamentos en pacientes con una enfermedad mitocondrial.

Fármacos específico / situación / gen causante de enfermedad

Puntos de atención

Fármacos específico / gen causante de enfermedad

 

Ácido valproico (valproato de sodio)

Debe usarse solo en circunstancias excepcionales. No debe administrarse a pacientes con mutaciones en un gen llamado POLG ni a pacientes con síntomas sospechosos de enfermedad POLG. No debe usarse en pacientes con enfermedad hepática.

Aminoglucósidos (antibióticos)

En caso de mutaciones específicas del ADN mitocondrial: ARN ribosomal 12S (ARNr 12S), estos antibióticos pueden causar pérdida de audición. En situaciones de emergencia, se podrían usar aminoglucósidos, siempre que los beneficios de los medicamentos sean mayores que los riesgos. Si es necesario un tratamiento a largo plazo, se deben detectar estas mutaciones y / o cambiar a otro régimen antibiótico

Medicamentos bloqueantes neuromusculares (utilizados para anestesia)

En pacientes con enfermedad muscular, estos medicamentos no deben usarse preferiblemente o, si es necesario, bajo estricta vigilancia.

Situaciones específicas

 

Anestesia general y cirugía

El tiempo de ayuno antes de la cirugía debe ser lo más corto posible. Durante la anestesia prolongada, el líquido y la ingesta calórica deben garantizarse mediante infusión de glucosa, a menos que el paciente siga una dieta cetogénica.

Duración del tratamiento

Los efectos secundarios pueden desarrollarse cuando la medicación se usa por un período más largo. Debe ser evaluado para cada paciente individual si la necesidad de tratamiento a largo plazo es mayor que los posibles efectos secundarios.

Fallo o Insuficiencia Renal

Muchos pacientes con una enfermedad mitocondrial tienen insuficiencia renal, el ajuste de la dosis del fármaco debe considerarse especialmente cuando los metabolitos activos del fármaco se eliminan por vía renal.

Ácido láctico alto en sangre

La acidosis metabólica (acidosis láctica) puede ocurrir en pacientes con enfermedad mitocondrial, por lo tanto, los medicamentos que puedan causar acidosis deben prescribirse con precaución. Se recomienda una revisión clínica regular y monitoreo del estado ácido-base en sangre.

Las recomendaciones clave son:

  1. Se debe evitar el valproato sódico (Depakine) en pacientes con enfermedad mitocondrial relacionada con POLG y anticonvulsivos alternativos deben ser considerados como estrategias terapéuticas de primera línea;
  2. El uso prolongado de medicamentos específicos puede tener consecuencias negativas y debe evitarse si hay buenas opciones de tratamiento; alternativas disponibles;
  3. Los estándares habituales de buenas prácticas prevalecen cuando se prescribe cualquier medicamento, independientemente del potencial o perfil de toxicidad mitocondrial del medicamento. Hacemos hincapié en que las recetas de medicamentos siempre deben adaptarse a cada paciente después de una cuidadosa consideración de sus necesidades específicas.

REFERENCIA

  • De Vries MC, Brown DA, Allen ME, Bindoff L, Gorman GS, Karaa A, Keshavan N, Lamperti C, McFarland R, Ng YS, O'Callaghan M, Pitceathly RDS, Rahman S, Russel FGM, Varhaug KN, Schirris TJJ, Mancuso M. Safety of drug use in patients with a primary mitochondrial disease: An international Delphi-based consensus. J Inherit Metab Dis. 2020 ;1-19. doi: 10.1002/jimd.12196.
  • Keogh MJ, Chinnery PF. How to spot mitochondrial disease in adults. Clin Med (Lond). 2013 Feb;13(1):87-92
  • LIST OF MEDICINES TO BE USED WITH CAUTION IN PRIMARY MITOCHONDRIAL DISEASE. International mito-patients.  Febrero 2020.

https://www.mitopatients.org/about/organization

International Mito Pacientes es una red de organizaciones nacionales de pacientes involucradas en la enfermedad mitocondrial.

TRADUCCIÓN, RESUMEN Y COMENTARIOS:

PROF. FERNANDO GALAN

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¿La sangre que creíamos conocer tan bien contiene elementos que habían sido indetectables hasta ahora? La respuesta es sí, según un equipo de investigadores de Inserm, la Université de Montpellier y el Montpellier Cancer Institute (ICM) que trabajan en el Montpellier Cancer Research Institute (IRCM), que ha revelado la presencia de mitocondrias funcionales completas en la circulación sanguínea. Estos orgánulos que son responsables de la respiración celular hasta ahora solo se habían encontrado fuera de las células en casos muy específicos. Los hallazgos del equipo, publicados en The FASEB Journal, profundizarán nuestro conocimiento de la fisiología y abrirán nuevas vías para el tratamiento.

Las mitocondrias son orgánulos que se encuentran en las células eucariotas. Un lugar de respiración celular, son las "baterías" de las células y juegan un papel importante en el metabolismo energético y la comunicación intercelular.

El ADN mitocondrial humano (ADNmt) es bicatenario, circular y relativamente pequeño: a 16,6 kbp, el ADNmt humano está compuesto por 37 genes que codifican dos rRNAs, 22 tRNAs y 13 polipéptidos, todos los cuales son componentes de los complejos enzimáticos OXPHOS

Debido a que probablemente se originaron a partir de ancestros procariotas, las mitocondrias son en gran medida autosuficientes: son capaces de mantener, transcribir y traducir ADNmt de forma interna e independiente

El número de copias de ADNmt se considera una medida indirecta de la función mitocondrial y su cuantificación en sangre periférica, refleja principalmente el número de copias de ADNmt en leucocitos y plaquetas

Su particularidad es poseer su propio genoma, transmitido únicamente por la madre y separado del ADN contenido en el núcleo. Las mitocondrias a veces se pueden observar fuera de las células en forma de fragmentos encapsulados dentro de las microvesículas. Bajo ciertas condiciones muy específicas, las plaquetas también son capaces de liberar mitocondrias intactas en el espacio extracelular.

Los investigadores utilizaron hallazgos previos que mostraron que el plasma de una persona sana contiene hasta 50,000 veces más ADN mitocondrial que el ADN nuclear. Ellos plantearon la hipótesis de que para que fuera detectable y cuantificable en la sangre de esta manera, el ADN mitocondrial tenía que estar protegido por una estructura de suficiente estabilidad. Para identificar dicha estructura, se analizaron muestras de plasma de alrededor de 100 personas sanas. Este análisis reveló la presencia en la circulación sanguínea de estructuras altamente estables que contienen genomas mitocondriales completos. Tras el examen de su tamaño y densidad, así como la integridad de su ADN mitocondrial, estas estructuras observadas mediante microscopía electrónica (hasta 3,7 millones por ml de plasma) se revelaron como mitocondrias intactas y funcionales.

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Microscopía electrónica. Mitocondrias extracelulares funcionales observadas en la circulación sanguínea.

Durante el período de investigación de siete años, los científicos utilizaron tantos enfoques técnicos y metodológicos como sea posible para validar esta presencia de mitocondrias extracelulares circulantes en la sangre. "Cuando consideramos la gran cantidad de mitocondrias extracelulares que se encuentran en la sangre, tenemos que preguntarnos por qué tal descubrimiento no se había hecho antes", señala Thierry. "Nuestro equipo ha acumulado experiencia en la detección específica y sensible del ADN en la sangre, trabajando en la fragmentación del ADN extracelular derivado de las mitocondrias en particular", agrega.

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A. Vista esquemática adaptada de la estrategia de amplificación por PCR de largo alcance (LR) para probar la integridad del genoma mitocondrial. Los amplicones superpuestos amplifican todo el genoma mitocondrial mediante el uso de las dos secuencias htm1 y htm2 o las tres secuencias mito1, mito2 y mito3.

B. El análisis de productos de PCR en un gel de agarosa al 0,8% revela los amplicones esperados en el pellet de 16 000 g (16 gP) de los medios de cultivo celular y del plasma, lo que demuestra la presencia de un genoma mitocondrial completo.

¿Cuál es el papel de estas mitocondrias extracelulares?

La respuesta a eso podría estar vinculada a la estructura del ADN mitocondrial, similar a la del ADN bacteriano, lo que le da la capacidad de inducir respuestas inmunes e inflamatorias. Con base en esta observación, los investigadores plantean la hipótesis de que estas mitocondrias circulantes podrían estar implicadas en muchos procesos fisiológicos y / o patológicos que requieren comunicación entre las células (como los mecanismos de inflamación). De hecho, estudios recientes han demostrado la capacidad de ciertas células para transferir mitocondrias entre ellas, como las células madre con células dañadas. "Las mitocondrias extracelulares podrían realizar diversas tareas como mensajeras para todo el cuerpo", especifica Thierry. Además de su importancia para nuestro conocimiento de fisiología, este descubrimiento podría conducir a mejoras en el diagnóstico, monitoreo y tratamiento de ciertas enfermedades. De hecho, el equipo de investigación ahora dedica su atención a evaluar las mitocondrias extracelulares como biomarcadores en el diagnóstico prenatal no invasivo y el cáncer.

Fuente: Inserm (Instituto Nacional de la Salud y la Investigación Médica). Instituto Nacional Francés de Investigación en Salud y Medicina.

CONCLUSIONES

La presencia de mitocondrias libres en la circulación sanguínea pasó desapercibida en el estado fisiológico normal. Esto podría explicarse por la alta dilución de estas mitocondrias en el plasma.

Han sido observados  genomas mitocondriales completos intactos en la fracción de ADN libre de células en personas sanas y pacientes con enfermedad mitocondrial.

¿Cuál es el papel de estas mitocondrias extracelulares? estas mitocondrias circulantes podrían estar implicadas en muchos procesos fisiológicos y / o patológicos que requieren comunicación entre las células

Este descubrimiento podría conducir a mejoras en el diagnóstico, monitoreo y tratamiento de ciertas enfermedades.

REFERENCIAS

Al Amir Dache Z, Otandault A, Tanos R, Pastor B, Meddeb R, Sanchez C, Arena G, Lasorsa L, Bennett A, Grange T, El Messaoudi S, Mazard T, Prevostel C, Thierry AR. Blood contains circulating cell-free respiratory competent mitochondria. FASEB J. 2020 . doi: 10.1096/fj.201901917RR. [Epub ahead of print]

Newell C, Hume S, Greenway SC, Podemski L, Shearer J, Khan A. Plasma‐derived cell‐free mitochondrial DNA: a novel non‐invasive methodology to identify mitochondrial DNA haplogroups in humans. Mol Genet Metab. 2018;125:332‐337.

TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Tália tiene actualmente 12 años. Ella es practicamente casi que un milagro. Poco a poco, con muchas terapias, ella comenzó a alcanzar metas que nunca pensamos que cumpliría. Comenzó a caminar a los 4 años y medio y, aunque lenguaje no verbal, a los 9 años comenzó a escribir en una computadora. Hoy ella vocaliza mucho más y comienza a juntar palabras. Ella entiende inglés y español y, aunque tiene un retraso global en el desarrollo, su capacidad cognitiva ha mejorado mucho. Tália sigue teniendo graves dificultades en el desarrollo: a los 12 años, pesa solo 16 kg.

Si bien no existe una cura para la enfermedad mitocondrial, no podemos subestimar cuán impactantes son la fisioterapia, la terapia de yoga y la terapia del habla para la calidad de vida de una persona. La integración social también es clave. Estoy segura de que el punto de inflexión en la vida de Tália llegó a los 4 años cuando comenzó en una escuela convencional con un asistente personal. Estar con otros niños le dio auto motivación interna que nunca hubiera podido alcanzar ella sola.

Vivir con Mito requiere un delicado equilibrio, cuando tienes que estar al tanto de diferentes situaciones que podrían verse afectadas por lo que haces. Tália tiene una pequeña reserva o balance de energía y es nuestro trabajo tratar de mantenerlo en un nivel constante. Como familia, debemos priorizar lo que es importante y asegurarnos de que ella tenga la energía para hacer esas cosas. Los factores que agotan su energía incluyen: enfermedad, ayuno, ciertos medicamentos, viajes, condiciones climáticas extremas, sobreesfuerzos  y factores ambientales como la contaminación, el ruido, el humo y las luces brillantes. La salud de Tália puede disminuir rápidamente en un instante. Puede estar corriendo un día y tener un colapso metabólico y ser hospitalizada al día siguiente.

Con los años hemos aprendido a leer las señales de advertencia. Tan pronto como su energía se está agotando, tiene los siguientes síntomas:

  • Dificultad para masticar y tragar
  • Reflujo ácido y náuseas
  • Migrañas y estreñimiento
  • Círculos oscuros debajo de sus ojos
  • Ptosis
  • Ansiedad, lo que lleva a pellizcar, morder o golpear
  • Pierde habilidades básicas, como hablar, sentarse y caminar.
  • Dolor muscular

Si no reaccionamos rápidamente, las cosas comienzan a deteriorarse. Si bien es imposible acertar siempre, hacemos todo lo posible para abordar estos signos. Veinticuatro horas de enfermedad pueden llevar a Tália a perder un año de aumento de peso. En momentos como este, detenemos todo y nos enfocamos en tres cosas clave: mantenerla hidratada, bien alimentada y descansada.

EL VIAJE DESDE DENTRO

La búsqueda de respuestas puede parecer solitaria a veces. Nos empujaron a un mundo nuevo. Vivir en la playa, en un remoto pueblo español, significaba que en los primeros años de la vida de Tália, Internet era mi salvador. Fue mi contacto con el mundo exterior y mi forma de comunicarme con otros en la misma situación. Me uní a foros y recurrí a sitios de EE. UU. Como "Mitoaction.org" y "UMDF.org" para obtener más información sobre la enfermedad mitocondrial.

Ser parte de estos grupos me ayudó tanto desde un punto de vista práctico como psicológico. Establecí un vínculo con extraños en todo el mundo que estaban pasando por experiencias similares. Finalmente, cuando descubrí AEPMI, la Asociación de Enfermos de Patologías Mitocondriales, asociación nacional española, aproveché la oportunidad de ser parte de este grupo. No estoy realmente segura de cómo sucedió, pero hoy soy vicepresidenta de AEPMI.

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Tália con 12 años

Representar a AEPMI en reuniones y eventos internacionales ha sido una terapia para mí. Cuando crucé el mundo para representarlos en las Reuniones Internacionales de Pacientes Mito (IMP) (mitopatients.org) y Euromit, me di cuenta de lo afortunados que somos los pacientes. Al unirnos a nivel global, podemos hacer una diferencia real, construir una masa crítica y trabajar juntos para mejorar la calidad de vida de los pacientes, sin importar en qué lugar del mundo se encuentren. Muchos de los que trabajan para crear soluciones globales y marcar la diferencia, son pacientes o padres de Mito, muchos de los cuales ya han perdido a alguno de sus hijos a causa de la enfermedad. Han sido mi inspiración y modelos a seguir.

Mis ojos se han abierto. Mucho está sucediendo detrás del escenario. Me siento honrada de ver a médicos e investigadores dedicando sus vidas a tratar de encontrar una cura para Mito. Siempre me encanta decirles esto a otros pacientes, porque, aunque todavía no tenemos una cura, el hecho de que tantos profesionales estén trabajando en nuestro nombre es suficiente para darnos esperanza. Cada vez son más los diferentes grupos de investigación nacionales que están colaborando a nivel internacional. A los representantes de los pacientes se les invita a compartir sus experiencias y participar en conferencias médicas.

A menudo me han preguntado cuál es el impacto que tiene un niño con una enfermedad rara en la familia. Tener una base familiar sólida es clave. Un niño con necesidades especiales realmente puede cambiar la dinámica de la familia. Todos los miembros de una familia necesitan unirse para encontrar el equilibrio. Tália nos ha enseñado todo sobre el amor incondicional. Aunque a veces es difícil, esos destellos de amor y el fuerte vínculo que comparten nuestras hijas superan todo lo demás, para mi esposo y para mí. Por supuesto, todos estamos afectados por la enfermedad de Tália: todos tienen una forma diferente de expresarla y, cuando sea posible, creo que es saludable tener discusiones familiares e incluir a las niñas en las decisiones clave.

Me siento extremadamente orgullosa de nuestras hijas: han utilizado su experiencia de manera positiva para crear conciencia sobre Tália y sobre los niños con discapacidades en general. Han compartido sus experiencias dando una charla en TEDx, escribiendo canciones, participando en un documental sobre nuestro viaje con Mito, y organizando eventos.

  • TED, Tecnología, Entretenimiento, Diseño (en inglés: Technology, Entertainment, Design) es una organización sin fines de lucro estadounidense dedicada a las "Ideas dignas de difundir" (del inglés: Ideas worth spreading)
  • TED es ampliamente conocida por su congreso anual (TED Conference)y sus charlas (TED Talks) que cubren un amplio espectro de temas que incluyen ciencias, arte y diseño, política, educación, cultura, negocios, asuntos globales, tecnología, desarrollo y entretenimiento. 

Obviamente, hay momentos en que la tensión de tratar de hacer malabares con tantas bolas nos afecta a todos. A menudo estamos agotados: dirigir un negocio, ser cuidadores en casa y tratar de ser buenos padres. La carga financiera también puede ser abrumadora. Las tensiones pueden ser altas y es fácil desquitarse con las personas que más amas en el mundo.

A pesar de algunos momentos turbulentos, compartimos los mismos valores y objetivos y cada vez somos más fuertes. Con la mejor voluntad del mundo, tratamos de darles a las tres hijas la misma atención, pero en realidad no es posible. Tália tiene más necesidades físicas y, a veces, es lo que es. Las hijas han llegado a comprender esto, y ahora a menudo se hacen cargo y cuidan de su hermana. Hemos tenido la suerte de contar con el apoyo familiar: mi madre ha sido fundamental y es como una segunda madre para mis hijas.

No sabemos lo que depara el futuro. Estamos entrando en territorio desconocido a medida que Tália entra en la pubertad. Sin embargo, una cosa que hemos aprendido es que, aunque podemos intentar planificar, debemos disfrutar cada día al máximo. El amor incondicional que experimentamos todos los días y la alegría y el significado que Tália ha traído a nuestra familia ha hecho que este viaje sea realmente especial. No pasa un día sin agradecerle al universo por este maravilloso regalo.

Shanalle Bacarese-Hamilton

Andrew Bacarese-Hamilton

REFERENCIAS

Bacarese-Hamilton S, Bacarese-Hamilton A. View from inside: Tália's story. J Inherit Metab Dis. 2020 Jan 15. doi: 10.1002/jimd.12165. [Epub ahead of print]

Correspondencia

Shanalle Bacarese‐Hamilton,

Emails: info@hamilton-homes.comandrew@hamilton-homes.com

Andrew Bacarese‐Hamilton AEPMI (Spanish Association of Patients with Mitochondrial Pathologies, Paseo de la.Castellana, 230, bajo. 28046 Madrid)

Pacheu‐Grau D, Callegari S, Emperador S, et al. Mutations of the mitochondrial carrier translocase channel subunit TIM22 cause early‐onset mitochondrial myopathy. Hum Mol Genet. 2018; 27( 23): 4135‐ 4144.

CAS ; PubMed; Web of Science®; Google Scholar

Roberts, L. B. D., “Energy for life, Tália's story” Mitochondrial Awareness, Alta Vida productions, YouTube, Feb. 25/ 2018 

 www.youtube.com/watch?v=RJlQrBP0ZJ8&t=2021s.

Google Scholar

 TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALÁN

 

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VISTA DESDE DENTRO. LA HISTORIA DE DÁLIA. 

Bacarese-Hamilton S, Bacarese-Hamilton A.

La historia de Tália

Artículo publicado el 15 de enero de 2020 que relata la experiencia de una familia desde el nacimiento de su hija menor Tália y cómo fueron adaptandose a la nueva situación en busca de respuestas y manteniéndose unidos siempre para ofrecer la mejor calidad de vida a su hija. Tália tiene ahora 12 años y ella y su familia forman parte de AEPMI, siendo además su madre Shani vicepresidenta de la entidad y responsable de las relaciones internacionales.

NARRADA POR  SHANALLE

Era el 28 de junio de 2007. Estaba acostada, rodeada de mi familia, con la recién nacida Tália en mis brazos. Ella estaba en casa. Había llegado a este punto, era una luchadora y fui bendecida con el regalo más hermoso.

Mi esposo y yo vivimos en la Costa del Sol, en un pequeño pueblo costero llamado Sabinillas.

  • San Luis de Sabinillas es una pedanía localizada junto al mar, perteneciente al término municipal de Manilva, Málaga. Dista 97 km de la capital malagueña y a 35 km de Gibraltar. En 2012 tenía una población de 6.167 habitantes.​

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Juntos, manejamos nuestro propio negocio inmobiliario que establecimos juntos en 2003 y tenemos tres hermosas chicas: Tara (18 años), Natasha (16 años) y Tália (12). Nuestra hija menor, Tália, tiene enfermedad mitocondrial.

EL COMIENZO DE NUESTRO VIAJE

Mi embarazo había sido difícil. Sangré a las 24 semanas y pensé que la había perdido. Me pusieron en reposo en cama, me diagnosticaron retraso del crecimiento intrauterino y sentí muy poco movimiento durante todo el embarazo. Fue muy diferente de mis dos embarazos anteriores. Cuando Tália iba a nacer se movía poco y tenía programada una cesárea, me encontré rezando y deseando que llegara al día D. A pesar de nuestras preocupaciones, Tália pesaba poco más de 2,3 kg y tenía una buena puntuación de Apgar 9, 10, 10.

NOTA:  Puntuación del recién nacido. Puntuación de Apgar

La prueba de Apgar es un examen rápido que se realiza al primer y quinto minuto después del nacimiento del bebé.

  • La puntuación en el minuto 1 determina qué tan bien toleró el bebé el proceso de nacimiento.
  • La puntuación al minuto 5 le indica qué tan bien está evolucionando el bebé fuera del vientre materno.
  • El examen de Apgar se basa en una puntuación total de 1 a 10. Cuanto más alto sea la puntuación, mejor será la evolución del bebé después de nacer.
  • Una puntación de 7, 8 o 9 es normal y es una señal de que el recién nacido está bien de salud. Una puntuación de 10 es muy inusual, ya que casi todos los recién nacidos pierden un punto por pies y manos azulados, lo cual es normal después del nacimiento.

Las primeras 6 semanas transcurrieron sin problemas. Sus dos hermanas, Tara (6 años) y Natasha (4 años), la colmaron de afecto y nuestra familia se sintió completa. Tália era una buena bebé: amamantaba bien, dormía y apenas se agitaba. En retrospectiva, me doy cuenta de que ella era casi demasiado buena.

Después de las primeras 6 semanas, las cosas comenzaron a ir cuesta abajo. Tália desarrolló reflujo gastrointestinal. Recuerdo haberla amamantado y dormido con ella apoyada en posición vertical contra mí durante meses, solo deseando que la leche se quedara y evitar el vómito en proyectil. Tália dejó de ganar peso, incluso en una buena semana, la balanza apenas cambiaba y, mientras intentaba recargar mi leche materna, topamos con algunas barreras: Tália se negó a tomar un biberón, parecía tener dificultades para tragar y sufrió fracaso severo en el desarrollo. El peso permaneció bastante estático, subió unos gramos  durante una semana y luego bajó nuevamente, la siguiente. Probamos todas las tetinas que existían para conseguir que se alimentara, pero al final, usamos una jeringa para tratar de alimentarla  y también usé una cuchara, pasando horas para tratar de darle más calorías. Me tomaba 3 horas el alimentarla con 60 ml de cereales para bebés.

Se hizo evidente que necesitábamos movernos rápidamente. Hubo días en que temí que el mañana nunca llegara. Si me hubieran ofrecido ponerle una sonda de alimentación en este momento, lo habría aceptado de todo corazón. Tália estaba hipotónica y no adquiría el desarrollo motor adecuado, como levantar la cabeza, recoger juguetes, sonreír. Más alarmante fue que, en varias ocasiones, sus  ojos no se movían, realmente nos aterrorizaría. Su cuerpo temblaba con frecuencia y no adquiría los reflejos básicos. Tenía problemas para regular su temperatura y la piel se ponía de color púrpura (amoratada) con el frío y estaba como apática con el calor. Los médicos sugirieron que esperásemos hasta que ella tuviera 3‐4 meses antes de otras pruebas.

LA BÚSQUEDA DE UN DIAGNÓSTICO

No nos podíamos imaginar que estábamos a punto de embarcarnos en el viaje más grande de nuestras vidas, un viaje que nos llevó por todo el mundo: a Barcelona, el Reino Unido, Hong Kong y los Estados Unidos. Uno por uno, seleccionamos una lista de síndromes que incluian: Enanismo primordial osteodisplásico microcefálico (MOPD), Prader Willi, Enfermedad de Williams, Parálisis cerebral, Fibrosis quística, entre muchos otros.

Al comienzo de la búsqueda de un diagnóstico, había confiado en que se daría con uno de inmediato. Sin embargo, un día, de repente me di cuenta de que este podría no ser un caso fácil de resolver, que podría tomar años obtener una respuesta, que este dolor de incertidumbre podría ser mi única constante.                                                                                          ¿Cómo haría frente a esto y lidiaría con este no saber?

                                                ¿Me convertiría en la madre locamente obsesionada, buscando respuestas, sin saber a quién recurrir?

Mi respuesta inicial fue salir y buscar con una energía que no sabía que existiera: saqué libros de biología, navegué por la red, examiné todo, pero con cada web que visitaba aparecían nuevos síntomas y posibilidades.

Cuando me dijeron por primera vez que mi hija tenía una enfermedad rara, una enfermedad tan rara que muchos médicos no pudieron guiarme en la dirección correcta, sentí que tenía los ojos vendados. Ni siquiera podía comenzar a ver el camino a seguir. Estaba totalmente abrumada. Una vez que me di cuenta de que no podía avanzar así, acepté la verdad y comencé a buscar alguna dirección. Lo que estaba frente a mí era un laberinto complejo, con tantos caminos diferentes y tantas decisiones diferentes que tomar.                                                                                                                                                                                                                                                                               ¿Qué camino debía tomar?                                                                                                                                         Parece surrealista, el mundo como lo conocía ya no existía. Me sentí perdida, sola y no cualificada para tomar decisiones importantes. En realidad, podía elegir hundirme o nadar. No es hasta que abracé completamente nuestra situación, que realmente puede avanzar y convertirme en la mayor defensora de Tália.

La vida tenía una forma divertida de golpearme con la  realidad. Tres tragedias me sacaron del abismo: presenciar a mi papá morir de cáncer con solo 60 años, mientras Tália yacía a su lado; perdiendo a mi tío 2 meses después; y luego viendo a mi prima perder a su hijo de 3 años por meningitis. Me di cuenta de que la muerte puede pasarle a cualquiera en cualquier momento y elegí abrazar mi vida y el amor que me rodeaba. Este fue nuestro viaje y decidí aprovechar al máximo las cartas que me habían repartido. Como siempre decía mi esposo, en el viaje no se trata de llegar al destino, sino de disfrutar del viaje durante el camino. Por lo tanto, entramos en una fase más equilibrada en nuestras vidas, no sólo dedicada a encontrar un diagnóstico, sino también a vivir cada día al máximo.

PRUEBAS, PRUEBAS Y MÁS PRUEBAS

Comenzamos con análisis de sangre básicos. Cada médico, sin importar de qué parte del mundo fuera, estaba desconcertado, a Tália siempre se la refería como un” caso interesante”.

Un simple análisis de sangre era traumático. Fue y sigue siendo difícil sacar sangre a Tália, difícil de encontrar una vena y un verdadero arte para sacar suficiente sangre. Cada vez, mi esposo y yo teniamos que sujetarla físicamente para que las enfermeras puedieran extraerle sangre. El proceso era emocionalmente agotador. Me viene a la mente una ocasión particular. Era nuestro último día en los Estados Unidos, después de numerosos intentos, la enfermera logró extraer suficiente sangre, y luego, en un instante, a la enfermera se le cayó el tubo de ensayo al suelo y la sangre se derramó por todo el piso. Nunca he llorado tanto.

Los resultados de la resonancia magnética craneal no mostraron nada específico. La microcefalia se confirmó y reveló una falta global de sustancia blanca en su cerebro. Los médicos debatieron si habría retraso en la mielinización, pero no se llegó a una conclusión real.

Nunca olvidaré el día de la prueba de resonancia magnética. Tália recibió una cantidad mínima de anestesia para que durmiera. Pensabamos que ella se despertaría media hora más tarde. Por mucho que lo intentamos, no pudimos despertarla. Le hicimos cosquillas en los dedos de los pies, conversamos con ella, le cantamos canciones y le salpicamos agua en la cara, pero no se despertaba. Le llevó 7 horas finalmente abrir los ojos. Tuvimos a nuestra familia rezando en todo el mundo y, afortunadamente, nuestra luchadora vino por nosotros nuevamente.

Las pruebas genéticas iniciales tampoco nos dieron ninguna respuesta: el microarray (EE. UU.), las pruebas teloméricas (Reino Unido) y el cariotipo (España) volvieron a la normalidad.

  • La tecnología de microarrays es una tecnología en desarrollo para estudiar la expresión de muchos genes a la vez.

La única pista real era el ácido láctico elevado en la sangre de Tália. Un endocrinólogo en Marbella comenzó a sospechar una condición metabólica. Esta resultó ser nuestro primera pista real. Comencé a investigar enfermedades metabólicas en línea ( internet) y es cuando comenzamos a reducir el campo a Enfermedad Mitocondrial.

Una punción lumbar confirmó altos niveles de ácido láctico y piruvato en el líquido cefalorraquídeo. Nos remitieron al Hospital de Niños San Joan de Deu en Barcelona, donde un especialista en metabolismo nos dijo que sospechaba fuertemente de la enfermedad mitocondrial y quería hacer una prueba de Deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa (PDD). A Tália se le recetó L-carnitina (Carnicor) , CoQ10 y tiamina B1 y se sugirió que probáramos la dieta cetogénica.

Me di cuenta de que el tiempo no estaba de nuestro lado. Los bebés que nacen con PDD a menudo no pasan los primeros años. Decidimos ir de vacaciones en familia a Portugal para disfrutar el momento, recordar, mostrarle a Tália y a sus hermanas una gran calidad de vida.

Cuando llegamos a casa nos dieron  los resultados de la biopsia de piel que descartó en Tália deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDD). Estábamos emocionados. Aunque no teníamos respuestas, no saber en este momento el diagnostico, significaba que todo era posible, y me negué a rendirme.

Regresamos a Barcelona para una biopsia muscular. La biopsia muscular se realizó con anestesia local; no nos atrevimos a darle una general después de nuestra experiencia con la resonancia magnética. Apenas 6 semanas después del fallecimiento de mi padre, estábamos en Barcelona, escuchando el grito de Tália mientras se hacía la biopsia. La biopsia muscular y la cuantificación de los complejos, confirmó que Tália tenía múltiples deficiencias de complejos en la cadena respiratoria mitocondrial.

En este punto, conocí al profesor Julio Montoya de la Universidad de Zaragoza, quien se convirtió en mi mejor guía, amigo y siempre ha estado ahí para mí. Realizó el análisis genético de la biopsia muscular y secuenció el ADN mitocondrial de Tália. Pensamos que habíamos alcanzado el premio gordo, cuando descubrió una nueva mutación m.5514A> G mt-tRNATrp  que no está presente en> 3000 secuencias de control de ADNmt humano; sin embargo, esto fue de corta duración, ya que yo también la tenía, en homoplasmia.

Como la tecnología a avanzaba con los años, me quedó claro que necesitábamos hacer un análisis de todo el  exoma. Sin embargo, los costos eran extremadamente altos en ese momento. Comencé a explorar opciones y finalmente, después de mucha búsqueda, encontré una asociación llamada Rare Genomics. Después de varias llamadas de Skype, la traducción de notas médicas al inglés, nos incluyeron en un estudio clínico en el Hospital Scripps Memorial La Jolla, en Estados Unidos; fuimos la primera familia fuera de los Estados Unidos en ser aceptada en el estudio.

La secuenciación de todo el exoma regresó con los resultados que habíamos estado esperando.                                                                                                           Finalmente, el 5 de enero de 2015, recibimos un diagnóstico: mutaciones heterocigotas compuestas en el gen TIMM22.1.

Encontramos la aguja en el pajar. Tália era única en su clase, la única en el mundo en ser diagnosticada oficialmente con mutaciones en este  gen.

El siguiente paso fue confirmar que esta era la causa principal de la enfermedad de Tália a través de pruebas funcionales. Confirmar esto fue más complejo de lo que inicialmente se esperaba. Llevar la sangre a los EE. UU, en la forma que se requería era imposible y nos topamos con una pared.                           Dos años después, tuve la suerte de conocer a dos equipos de investigación en Euromit (Euromit se ha convertido en uno de los mayores encuentros internacionales sobre patología mitocondrial) y, en 2018, publicaron un artículo en Human Molecular Genetics con el caso de Táñia.              Tardamos 11 años en obtener un diagnóstico confirmado.

  • Pacheu‐Grau D, Callegari S, Emperador S, et al. Mutations of the mitochondrial carrier translocase channel subunit TIM22 cause early‐onset mitochondrial myopathy. Hum Mol Genet. 2018; 27( 23): 4135‐ 4144.

Centros de investigación que intervinieron en la realización de este estudio hasta llegar al diagnóstico de la enfermedad mitocondrial que Talia padecia

  1. Department of Cellular Biochemistry, University Medical Center Göttingen, Göttingen, D-37073, Germany,
  2. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular, Universidad de Zaragoza-CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)-Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS Aragón), Zaragoza, 50013, Spain,
  3. Max-Planck Institute for Biophysical Chemistry, D-37077, Göttingen, Germany,
  4. Wellcome Centre for Mitochondrial Research, Institute of Neuroscience, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, NE2 4HH, United Kingdom,
  5. The Scripps Translational Science Institute, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, United States and
  6. Department of Integrative Structural and Computational Biology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, United States

TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALÁN

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Proyecto "IDENTIFICACIÓN DE LA CAUSA GENÉTICO-MOLECULAR EN PACIENTES CON FENOTIPOS CLÍNICOS,

BIOQUÍMICOS Y MOLECULARES DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL DEL SISTEMA DE FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

(OXPHOS)", organizado por el Grupo de Investigación de Enfermedades Mitocondriales del Instituto de Investigación

del Hospital 12 de Octubre de Madrid.

Después de dos años desde que se comenzara con la primera fase, ahora se vuelven a abrir inscripciones para

participar en el proyecto de diagnóstico genético que se desarrolla en el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid.

 

Para recibir más información póngase en contacto con AEPMI

info@aepmi.org - 618 78 60 68.

 

 

Prof. Dr. Fernando Galan

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 Aunque alguna vez la enfermedad mitocondrial se consideró rara, la evidencia acumulada sugiere que estas enfermedades son relativamente comunes. La prevalencia total de la enfermedad mitocondrial en adults, incluidas las mutaciones patogénicas de los genomas mitocondrial y nuclear es ≈1 en 4.300, y se encuentra entre las formas  adultas  más comunes de trastornos neurológicos hereditarios. Y al estudiar las 10 mutaciones más comunes en muestras de sangre del cordón umbilical neonatal, al menos una 1 en 200 personas sanas alberga una mutación mitocondrial patogénica de ADNmt, que potencialmente puede causar la enfermedad. Aun así, todavía está subestimada la verdadera prevalencia de todos los tipos de enfermedades mitocondriales.

PRONÓSTICO

NO es posible realizar un pronóstico de LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES en general, pues son muchas y muy variables en sus manifestaciones clínicas, así como en su evolución.

Para poder hacerlo necesitaríamos conocer la historia natural de las muchas varientes dentro de la misma enfermedad mitochondrial.

Por lo tanto, No hay forma de predecir el curso de las enfermedades mitocondriales. Pueden progresar rápida o lentamente, incluso durante décadas. La enfermedad también puede parecer estable durante años.

El pronóstico para pacientes con enfermedades mitocondriales varía mucho de un paciente a otro, porque la progresión de la enfermedad depende en gran medida del tipo de enfermedad y el grado de afectación de varios órganos.

De hecho, el pronóstico de las enfermedades mitocondriales depende del tipo de enfermedad, el grado de heteroplasmia en enfermedades ADNmt, herencia autosómica dominante o recesiva  en enfermedades del ADN nuclear, la duración, las posibles complicaciones y las perspectivas de recuperación. Estas variables afectan tanto la calidad de vida como la tasa de supervivencia y, por su naturaleza, son impredecibles.

A MODO DE EJEMPLO.

Indicadores clínicos de mal pronóstico.

Síndrome de Leigh:

  • lactato en Líquido cefalorraquídeo (LCR) elevado, exacerbaciones infecciosas agudas, presentación <6 meses, retraso del crecimiento, afectación del tronco encefálico, ingreso en la UCI, presencia de epilepsia

MELAS

  • Pico de lactato elevado en espectroscopía de resonancia magnética (MRS), presentación temprana

Trastornos POLG:

  • fenotipo Alpers y la presencia de convulsiones

Mutaciones TK2:

  • Presentación temprana, que también se correlaciona con la presencia de afectación y/o encefalopatía del SNC y depleción de ADNmt

 

Además, se debe hacer una distinción entre los niños y adultos,

  • Los niños suelen estar generalmente más dramáticamente afectados . En los últimos años se han realizado muchos esfuerzos para encontrar tratamientos más efectivos, para mejorar tanto la calidad de vida como la tasa de supervivencia en los niños afectados, con el objetivo de tratar de garantizar una vida bastante normal, al menos en casos seleccionados. Sin embargo, muchos niños todavía tienen que enfrentar discapacidades importantes y un pronóstico desfavorable, con una tasa de supervivencia que varía entre unos pocos meses y la adolescencia.
  • La enfermedad de inicio en adultos suele ser menos agresiva, pero pueden provocar cambios drásticos de un estilo de vida activo y en algunos casos una enfermedad debilitante.

El asesoramiento genético para familias con enfermedades mitocondriales determinadas, es otra parte importante del enigma pronóstico y enfrenta las mismas incertidumbres y dilemas. Además, en el caso de mutaciones en el ADN mitocondrial, el grado de heteroplasmia influirá en la presentación clínica de la enfermedad y su imprevisibilidad es un inconveniente importante en el asesoramiento familiar previo a la concepción. Cuando la mutación que causa la enfermedad mitocondrial aún no está identificada, el asesoramiento sobre los riesgos de recurrencia en futuros embarazos es aún más difícil.

Dada la naturaleza progresiva, a menudo multisistémica, de la enfermedad mitocondrial, las necesidades de los pacientes deben evaluarse en detalle en el momento del diagnóstico y ser monitorizadas a intervalos regulares a partir de entonces, para garantizar el mejor resultado pronóstico. Es importante subrayar que cualquier síntoma o complicación aguda o crónica como consecuencia de los trastornos mitocondriales debe abordarse y tratarse de la misma manera en que se trataría cuando se debe a causas no mitocondriales (es decir, insulina para la diabetes) y el mismo principio es cierto para el pronóstico

  • En otras palabras, el pronóstico no puede darse para una enfermedad mitocondrial única, sino que debe formularse para cualquier evento o complicación relacionada con la enfermedad mitocondrial.

Es cierto, por supuesto, que un paciente con una gran deleción de ADNmt y oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO) aislada, tiene un pronóstico mucho mejor, que uno con un síndrome de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a derrames cerebrales (MELAS) o epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (MERFF) completamente expresado, pero esto no afecta al concepto que el pronóstico de los enfermedades mitocondriales son impredecibles.

En las enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones puntuales de ADNmt, que se heredan por vía materna y están sujetas a la aleatoriedad de la heteroplasmia, los signos, síntomas y la afectación de los órganos son muy heterogéneos de una persona a otra, lo que representa un grado muy alto de inter y intra variabilidad familiar.

  • Por eso, en estos casos, cada persona afectada tendrá un pronóstico diferente.

Por ejemplo, las mutaciones puntuales MELAS y MERFF están asociadas con varios cuadros clínicos extremadamente variables, y la mayoría de los pacientes no tienen síndrome MELAS o MERRF completo.

En particular,

  • hay pacientes con mutaciones puntuales MELAS que nunca tienen un accidente cerebrovascular,
  • Y pacientes con una mutación puntual MERRF sin epilepsia mioclónica.

Estos tienen un pronóstico totalmente diferente y mucho mejor en comparación con las personas afectadas con el síndrome completamente manifestado causado por la misma mutación.

¿Por qué algunas personas desarrollan una enfermedad sindrómica y otras no desarrollan el espectro completo de la enfermedad?

 Actualmente es desconocido. Además, los factores que influyen en la evolución de la enfermedad relativamente leve en sujetos oligosintomáticos, a uno con un curso de enfermedad más grave, siguen sin estar claros.

Pero los médicos se enfrentan - en la práctica clínica habitual - más comúnmente a una constelación no específica de características clínicas - síntomas / signos aislados o combinados – sugerentes, pero no diagnósticos de enfermedad mitocondrial. Es la llamada enfermedad mitocondrial NO SINDRÓMICA.

  • Y la mayoría de los pacientes se presentan con esta forma de enfermedad mitocondrial no sindrómica.
  • Y en esta mayoría de Enfermedades no-sindrómicas es aún más difícil el pronóstico.

Por lo tanto, en esencia el pronóstico de una enfermedad mitocondrial NO SINDRÓMICA, en la que se desconoce su historia natural, se debe basar en:

  • Grado de heteroplasmia
  • Órganos o sistemas afectados
  • Edad
  • Curso de familiares afectados

Con respecto a las enfermedades mitocondriales debidas a mutaciones de genes nucleares (herencia autosómica dominante o recesiva), el cuadro clínico relacionado con la mutación es de alguna manera más predecible, pero aún se espera un cierto grado de variabilidad intrafamiliar en términos de manifestaciones y gravedad relacionada. Nuevamente, el reconocimiento temprano y el tratamiento de los síntomas son cruciales para el pronóstico.

CONCLUSIONES

  1. NO es posible realizar un pronóstico de LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES en general, pues son muchas y muy variables en sus manifestaciones clínicas, así como en su evolución.
  2. Para poder hacerlo necesitaríamos conocer la historia natural de cada una de las muchas variantes que existen, dentro de la misma enfermedad mitochondrial.
  3. Las enfermedades mitocondriales son un desafío, porque probablemente son los trastornos humanos más diversos en todos los niveles: clínico, bioquímico y genético.
  4. La enfermedad mitocondrial infantil suele ser más grave que la enfermedad de inicio en la edad adulta.
  5. El pronóstico de las enfermedades mitocondriales depende del tipo de enfermedad, el grado de heteroplasmia en enfermedades del ADNmt, herencia autosómica dominante o recesiva en enfermedades del ADN nuclear, la duración, las posibles complicaciones y las perspectivas de recuperación. Estas variables afectan tanto la calidad de vida como la tasa de supervivencia y, por su naturaleza, son impredecibles.

PROF. DR. FERNANDO GALÁN

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En general, no hay actividades que los pacientes deban evitar, pero claramente se necesita un enfoque sensato al elegir unas vacaciones. Para los pacientes con debilidad severa y cansancio, una excursión a alta  montaña probablemente no sea una buena idea. Dicho esto, siempre de debe alentar a los pacientes a mantenerse lo más activos posible.

Aunque no hay problemas específicos con viajar en avión, debe evitar deshidratarse y considerar cuidadosamente su manejo de la diabetes – si la tuviera -  en vuelos de larga distancia.

Los pacientes con enfermedad mitocondrial necesitan las mismas vacunas que cualquier otro viajero, y algunas de ellas pueden producir una fiebre leve o síntomas "gripales", lo que hay que tener en cuenta.

  • El Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas (GACVS) concluyó, sobre la base de los limitados datos disponibles del Reino Unido y los Estados Unidos, que NO existen pruebas convincentes para apoyar una asociación entre la vacunación y el deterioro de la enfermedad mitocondrial. GACVS respalda el estándar de práctica actual: los niños con enfermedades mitocondriales deben recibir las vacunas recomendadas para niños sanos.

La mefloquina  medicamento utilizado para prevenir la malaria puede tener efectos secundarios indeseables, especialmente en niños con epilepsia. Está contraindicada si hay historia de epilepsia.

Una precaución sensata en caso de que se enferme mientras se encuentra en el extranjero, es llevar una hoja de resumen simple con su diagnóstico, los medicamentos que toma y los detalles de contacto de su médico de cabecera y su especialista

Los pacientes o sus familiares también deben informar a su compañía de seguros de viaje de su diagnóstico. Normalmente, esto no tendrá ningún efecto sobre la prima o la cobertura ofrecida, pero en algunos casos, la compañía se comunicará con su especialista para obtener más información sobre la condición.

REFERENCIA

  • General Advice - Rare Mitochondrial Disorders Service

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Las mitocondrias son estructuras que se encuentran dentro de las células humanas y animales que son responsables de la producción de energía. La energía se produce en forma de una molécula pequeña, llamada trifosfato de adenosina (ATP), que se utiliza como combustible por las células. Las mitocondrias contienen 37 genes codificados en su propio ADN (ADNmt) que están separados del ADN que se encuentra dentro del núcleo de la célula. Las variaciones en más de 350 genes diferentes localizados a través del ADN tanto nuclear como mitocondrial son responsables de causar enfermedades mitocondriales, que generalmente pueden causar más de 16 síntomas diferentes en cada paciente y afectar a múltiples órganos

El ATP se produce en las mitocondrias a través de una cascada de señalización conocida como la cadena respiratoria de las mitocondrias (MRC), en la que cinco complejos principales (CI-CV) trabajan juntos para producir energía.

Las mutaciones en MT-ATP6, un gen que proporciona instrucciones para crear una subunidad del complejo V (CV, también conocido como ATP sintasa), el último complejo en el MRC y el responsable de la producción de ATP, están entre las primeras mutaciones - (o variantes genéticas) - vinculado a la enfermedad mitocondrial en seres humanos.

De hecho, se estima que las mutaciones que afectan el Complejo V están presentes en el 10% al 20% de todos los casos de síndrome de Leigh, una enfermedad mitocondrial que causa daño cerebral progresivo. Y tales mutaciones también están presentes en un trastorno conocido como síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP).

 

En un reciente artículo de Ganetzky y sus colegas de Filadelfia y Munich revisaron los 218 casos publicados de la enfermedad mitocondrial MT-ATP6 hasta la fecha, para evaluar sus variantes y comparar esos hallazgos con las características clínicas y bioquímicas de la enfermedad.

También aportan una nueva serie de casos clínicos de 14 pacientes adicionales con variantes de MT-ATP6 de significado incierto (cuya relación con la enfermedad no se conoce bien).

Los investigadores finalmente descubrieron  que a pesar de tener una mutación común, esta es una enfermedad particularmente heterogénea en cuanto a las variaciones de secuencia y los síntomas clínicos que pueden ocurrir. El estudio identificó un total de 34 variantes dentro de la mutación MT-ATP6, donde, sorprendentemente, ninguna característica bioquímica única fue compartida por todos los individuos con estas variantes. Lo que dificulta la aplicación de cualquier tipo de estrategia de diagnóstico o tratamiento universal para estos pacientes.

Este estudio proporciona un punto de referencia importante para los pacientes en los que se descubren variantes de MT-ATP6 en las pruebas de diagnóstico, ya que ahora reconocemos cuán variable puede ser esta enfermedad. Es necesario desarrollar mejores formas de probar esta enfermedad, ya que las presentaciones clínicas clásicas sindrómicas de NARP y el síndrome de Leigh NO son suficientes para detectar los problemas presentes en todos estos pacientes.

Mientras tanto, los investigadores y los médicos en el Hospital de niños de Filadelfia ( CHOP) continúan buscando las mejores maneras de evaluar la enfermedad mitocondrial y su variedad de trastornos en los pacientes, incluidas las herramientas para entender mejor el impacto que algunas variantes MTATP6 tienen sobre la producción de energía en las células.

 

COMENTARIO EXPLICATIVO PARA ENTENDER UN POCO MÁS

Síndrome de Leigh o NARP asociado a mutaciones ADNmt

Son parte de un continuo de trastornos neurodegenerativos progresivos causados por anomalías en la generación de energía mitocondrial, por mutaciones en el gen mitocondrial ATP6 que codifica una subunidad del complejo V (CV, también conocido como ATP sintasa).

Entre el 10 y el 30% de los pacientes con síndrome de Leigh portan mutaciones en el ADN mitocondrial, las más comunes son las mutaciones 8993T> G o 8993T> C en el gen MTATP6.

El síndrome de Leigh de herencia materna (MILS) y el síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria (NARP)  cuando los pacientes tienen más del 90 por ciento de ADN mitocondrial mutado (ADNmt) en sus células, se clasifican como que tienen síndrome MILS y no NARP. La mayoría de las personas con síndrome de NARP tienen un 70-80 por ciento de ADNmt mutado, y un fenotipo más leve.

La causa genética de varios casos de síndrome de Leigh sigue siendo desconocida, a pesar de la presencia de un defecto bioquímico específico en algunos de los casos.

En algunas familias, una persona puede tener el síndrome NARP mientras que a otra persona se le diagnostica MILS.

El síndrome de Leigh

El inicio típico de los síntomas ocurre antes de los 12 meses, pero en casos raros, la enfermedad puede manifestarse durante la adolescencia o incluso en la edad adulta temprana. Los síntomas iniciales comunes son la pérdida de funciones motoras, hipotonía con un mal control de la cabeza, vómitos recurrentes, y un trastorno del movimiento. Los signos piramidales y extrapiramidales, nistagmo, trastornos respiratorios, oftalmoplejía y neuropatía periférica a menudo se observan más tarde. La epilepsia es relativamente infrecuente

Síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria (NARP) se caracteriza por debilidad muscular neurogénica proximal con neuropatía sensorial, ataxia y retinopatía pigmentaria. El inicio de los síntomas, en particular la ataxia y las dificultades de aprendizaje, suele ocurrir en la primera infancia. Las personas con NARP pueden ser relativamente estables durante muchos años, pero pueden sufrir un deterioro episódico, a menudo en asociación con enfermedades virales.

Genética molecular del Síndrome de Leigh o NARP asociado a mutaciones ADNmt: causas genéticas más comunes

Gen

%de síndrome de Leigh o NARP asociado a ADNmt atribuido a variantes patógenas en este gen MTATP6

Proporción de variantes patógenas detectables por cada método

Análisis de secuencia

Análisis de deleción / duplicación

MT-ATP6

mtDNA-asociado Síndrome de Leigh

~50% 

>95%

<5% 

mtDNA-asociado NARP

>50% 

>95%

Niguna

 narp-Image001-1.jpg

Probabilidad estimada de una evolución grave (IC del 95%) para un paciente con la variante mtDNA m.8993T> G o m.8993T> C, según la proporción de ADNmt anormal (carga mutante) en el paciente. Una evolución grave se define como síntomas graves de NARP o síndrome de Leigh y la probabilidad se calcula utilizando un modelo de regresión logística. Tenga en cuenta que el riesgo de desarrollar síntomas graves es mínimo sí  los valores de la carga mutante  están por debajo de 50% para m.8993T> G y 75% para m.8993T> C.

CONCLUSIONES

  • Síndrome de Leigh o NARP asociado a mutaciones ADNmt son parte de un continuo de trastornos neurodegenerativos progresivos causados por anomalías en la generación de energía mitocondrial, por mutaciones en el gen mitocondrial ATP6 que codifica una subunidad del complejo V (CV, también conocido como ATP sintasa).
  • Las variantes patógenas de MT-ATP6 dieron como resultado diversas características bioquímicas. Sin embargo, ninguna de esta característica bioquímica única fue observada universalmente.
  • Validar la patogenicidad definitiva de las variantes adicionales de MT-ATP6 y otros genes, sigue siendo un desafío.
  • Existe una gran heterogeneidad entre las características clínicas y bioquímicas de distintas variantes de MT-ATP6.
  • Por ello es clínicamente aconsejable el estudio del gen mitocondrial ATP6, en pacientes con ataxia y con neuropatías de causa incierta.

REFERENCIA

Ganetzky RD, Stendel C, McCormick EM, Zolkipli-Cunningham Z, Goldstein AC, Klopstock T, Falk MJ. MT-ATP6 mitochondrial disease variants: Phenotypic and biochemical features analysis in 218 published cases and cohort of 14 new cases. Hum Mutat. 2019 May;40(5):499-515. doi: 10.1002/humu.23723. Epub 2019 Mar 4.

Ng YS, Martikainen MH, Gorman GS et al. Pathogenic variants in MT-ATP6: A UK-based Mitochondrial Disease Cohort Study. Ann Neurol. 2019 Jun 11. doi: 10.1002/ana.25525.

TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS

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