Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
BLOG

Enfermedades Mitocondriales

DIFICULTADES Y SUFRIMIENTOS DE LOS PACIENTES JÓVENES Y ADULTOS CON MIOPATIA MITOCONDRIAL.

Sería conveniente que al hablar de enfermos con Miopatía Mitocondrial y de sus familiares se expusieran también las dificultades  y sufrimientos con los que se encuentran jóvenes y adultos que padecen esta enfermedad. Son muchos y entre ellas destacaría las siguientes:

  1. Tardanza en el diagnóstico por desconocimiento de los médicos y especialistas de la existencia de esta enfermedad a estas edades; por término medio pueden ser vistos por unos 10 especialistas y al final los diagnostican en muchísimas ocasiones de fibromialgia o síndrome d fatiga crónica con la consecuente frustración, pues no existen tratamiento eficaces para estas enfe Más aun lo que subyace en una Miopatia mitocondrial. Como refiero en mi reciente publicación "Mitochondrial myopathy in follow up a patient with chronic fatigue syndrome" Fernando Galán, Isabel de Lavera, David Cotán, José A. Sánchez-Alcázar. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports. July-September 2015: 1–5.
  2. Dificultades en los Centros y Hospitales del Sistema Nacional de Salud - Seguridad Social para ser diagnosticados y posteriormente tratados de los síntomas que pueden mejorar su calidad de vida. Pues muchas de las medicinas para aliviar y mejorar sus síntomas no las cubre actualmente la Sanidad Pública (lágrimas artificiales, saliva artificial, suero fisiológico, humidificador de vapor). Otras necesitan visado que no les es fácil de obtener (L-carnitina, Riboflavina (fórmula magistral), Coenzima Q10)
  3. Y por supuesto el seguimiento de estos pacientes. Pues es una enfermedad crónica, con variación en muchos de los síntomas y signos que padecen, pudiéndose modificar los que tienen y aparecer otros nuevos. Por ello quien debe atenderlos son los especialistas en Medicina Interna.
  4. También muchas veces son etiquetados de enfermos FUNCIONALES y le dicen con toda crueldad y desconocimiento "que todos sus síntomas no son reales y sólo están en su cabeza" enviándolos al Psiquiatra.
  5. ¿Qué decir cuando después de tanta incomprensión, dejación y desconocimiento de esta enfermedad por parte de la Sanidad Publica, acuden a un experto en la medicina privada y hace el diagnóstico correcto mediante biopsia, estudio cadenas respiratorias de la mitocondria y si fuera necesario estudio genético?. A veces los médicos y especialistas de la Seguridad Social de cualquier Autonomía, se atreven a ponerlo en duda a pesar de lo correcto del diagnóstico, muchas veces por desconocimiento y otras por un falso prurito. No poniéndole tratamiento, y no ayudando a la posible incapacidad - en muchos casos absoluta y con dependencia - frustrando hasta grado incalculable a estos pacientes que ha tenido que buscar asistencia privada.

Como botones de muestra están dos vídeos recientes de SILVIA y de NEREA que están colgados en AEPMI. Deberían ser vistos y difundidos más aun de lo que ya están. Pero lo principal es la absoluta realidad de lo que exponen así como el verdadero drama vivido. QUE NO VUELVA A SUCEDER TAN GRAN SUFRIMIENTO por todo lo anteriormente comentado.

Prof. Dr. Fernando Galan

14-10-2015

Fuencisla Matesanz y cols del Consejo Superior de Investigaciones Científicas en Granada han publicado recientemente en la revista European Journal of Human Genetics 2016, la identificación de la variante funcional (rs2256368: A> G) que afecta al gen ACSL5 que expresa  una acil-coenzima A sintetasa 5 (ACSL5) que carece del exón 20 (ACSL5-Δ20), como un factor causal vinculado a la migraña asociada a la variante rs12355831: A> G, lo que sugiere que la activación de los ácidos grasos de cadena larga por las moléculas de ACSL5-Δ20, una enzima localizada en mitocondria, está implicado en la patología de la migraña.

La enzima ACSL5 se localiza en la membrana externa mitocondrial y en microsomas donde cataliza la activación de los ácidos grasos de cadena larga por tioesterificación con la coenzima A (CoA). La ACSL5 es importante en el suministro de ácidos grasos exógenos a la mitocondria para reacciones de oxidación, el aumento de la síntesis de ceramida, la acilación de las proteínas, y afectando el potencial de membrana mitocondrial.

La migraña es el tipo más frecuente de dolor de cabeza en los niños. También afecta a aproximadamente el 14% de la población adulta, siendo más frecuente en mujeres (20%) que en hombres (8%). Tiene una base genética fuerte con heredabilidad estimada de 40-57%.

La etiología de la migraña está comenzando a ser entendida como resultado de las investigaciones básicas y clínicas, en estudios de asociación de genoma completo (GWAS) aplicadas a la forma común de la migraña. Estas investigaciones tienen por objeto conseguir biomarcadores y dianas clínicas para diferentes tipos de migraña.

La complejidad de la patología de la migraña, con características que pueden tener diferentes causas genéticas, complica el descubrimiento de genes asociados genuinamente.

Fuente: Fuencisla Matesanz y cols, European Journal of Human Genetics 2016

Resumida y traducida: Prof. Dr. Fernando Galan

http://www.fernandogalangalan.com/

 

 

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Pruebas Genética en enfermedades mitocondriales: resultados e interpretaciones.

Las pruebas genéticas de diagnóstico pueden ser consideradas para confirmar un diagnóstico clínico en un paciente con una enfermedad mitocondrial o en pacientes con sospecha de una enfermedad mitocondrial. La prueba debe realizarse en el paciente sintomático.

Los tres posibles resultados de las pruebas genéticas son: positivo, negativo, y la variante de significado desconocido.

Un resultado positivoindica que una mutación es causante de la enfermedad . El conocimiento de una mutación causante de la enfermedad puede ayudar a evaluar el riesgo de presentar ciertos síntomas del paciente, y puede influir en las decisiones sobre cómo manejar la condición. Un resultado positivo en un paciente, puede hacernos sospechar que ciertos miembros directos de su familia pueden estar en riesgo de tener la mutación y ser portadores, y la prueba puede ser recomendada para estos familiares.

Un resultado negativoen un paciente afectado no excluye necesariamente una enfermedad mitocondrial, y el paciente debe ser tratado de acuerdo a sus síntomas clínicos. Las posibles razones de un resultado negativo podrían ser:

         1.         el paciente puede tener una mutación en un gen no cubierto en el panel de prueba,

         2.         el paciente puede tener un tipo de mutación que no se detectó por el método de prueba realizada,

         3.         el paciente no tiene una enfermedad mitocondrial.

Una variante de significación desconocida (VUS)indica que un cambio en el ADN se identificó en el paciente sometido a la prueba; sin embargo, el cambio no es conocido que esté asociado con ningún tipo de enfermedad mitocondrial. Para aclarar el significado clínico de la variante, puede ser útil  analizar a otros miembros de la familia. A veces el resultado de la prueba puede permanecer incierto hasta que se obtiene información adicional de estudios de investigación.

Comentario

Sí se añade la complejidad del hecho que hay más de mil genes que codifican para una mitocondria, uno puede ver lo difícil que puede ser hacer y confirmar un diagnóstico genético de enfermedad mitocondrial. En consecuencia, todavía hay muchos pacientes con enfermedad mitocondrial, que no tienen un diagnóstico definido genéticamente

Fuente:

Genetic Testing for Mitochondrial Disorders

A Guide for Clinicians

GeneDx

 

Traducido y comentado por Prof. Dr. Fernando Galan

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Enfermedad mitocondrial no sindrómica en jóvenes y adultos

Fernando Galan

Profesor Titula de Medicina

Especialista en Medicina Interna

La presentación clínica de los pacientes con enfermedad mitocondrial es variable, incluso en pacientes y en los miembros de su familia afectados por la misma mutación. Este es ciertamente el caso de las enfermedades causadas por mutaciones puntuales o deleciones / duplicaciones en el ADN mitocondrial, y probablemente menos cierto en aquellos trastornos causados por una mutación específica en DNA nuclear, aunque existe también variabilidad.  

Los signos y síntomas pueden ir y venir en diferentes partes del cuerpo, dependiendo de las demandas de energía de cada tipo de tejido u órgano de momento a momento. Desafortunadamente, debido a la variabilidad de los síntomas y la complejidad del diagnóstico, los pacientes a veces son etiquetados "psiquiátricos."

La enfermedad mitocondrial heredada puede ser clasificada como sindrómica y no sindrómica.

Las enfermedades mitocondriales sindrómicas son bien conocidas por sus siglas (es decir, MELAS, MERRF).

Las combinaciones específicas de los síntomas pueden permitir a un médico diagnosticar a las  enfermedades mitocondriales sindrómicas (canónicas o clásicas) como MELAS (síndrome de encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidente cerebrovascular), o MERRF (epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas). Sin embargo, muchas personas son oligo-sintomática y por lo tanto no cumplen con los requisitos para un diagnóstico sindrómico.

La mayoría de las enfermedades mitocondriales sonno sindrómicas, en pacientes que muestran una variedad de síntomas y signos relacionados con la disfunción de múltiples órganos como: el cerebro (migraña, ictus o accidente cerebrovascular-like; demencia; presentación similar a la Esclerosis Múltiple; epilepsia; ataxia; espasticidad; alteraciones extrapiramidales), músculo (debilidad muscular, calambres y cansancio), órganos endocrinos (casi el 5% de la diabetes mellitus puede ser debido a la mutación ADNmt 3234), corazón (cardiomiopatía temprana, defectos de conducción cardiacos, asociado con LHON y el síndrome de Wolff-Parkinson-White), síntomas sistémicos, etc. .

La enfermedad mitocondrial no sindrómicase presenta con frecuencia, especialmente al comienzo del curso de la enfermedad.

Una combinación de datos clínicos, de laboratorio, anatomo-patológicos, bioquímicos y genéticos se utilizan para hacer el diagnóstico.

El análisis de ADN puede fallar para demostrar la causa subyacente de la enfermedad. 

No hay duda de que muchos pacientes con enfermedad mitocondrial no sindrómica,no son diagnosticados durante años y muchos –probablemente- no serán nunca diagnosticados. Una mayor conciencia entre los médicos y pediatras es importante, como  lo es el estudio de estos  pacientes por expertos que sean capaces de proporcionar una gama completa de pruebas diagnósticas.

Referencias

Bruce H. Cohen. Neuromuscular and Systemic Presentations in Adults: diagnoses beyond MERRF and MELAS.Neurotherapeutics. 2013; 10: 227–242.

Bonfante et al. The Many Guises of Mitochondrial Disease. Neurographics 2013; 3: 2-10

Robert W. Taylor and Doug M. Turnbull. Mitochondrial DNA mutations in human disease. Nat Rev Genet. 2005 ;6:389-402

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Las personas afectadas de Enfermedad Mitocondrial pueden manifestarla a cualquier edad y con alguna combinación de manifestaciones neurológicas (SNC, SN periférico, SN autonómico), músculo-esqueléticas, cardíacas, gastrointestinales, renales, oftalmológica, auditiva etc.

No hay curas o terapias que hayan sido aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para cualquier enfermedad ADNmt, aunque el manejo clínico basado en los síntomas puede ser beneficioso.

Debido a que en la formación del embrión es la madre la que aporta las mitocondrias, el ADN mitocondrial se transmite por la vía materna, de madre a hijos. Así, las enfermedades causadas siguen ese patrón de herencia. En la actualidad, existen más de 400 mutaciones descritas como patogénicas en el genoma mitocondrial, responsables de causar diferentes enfermedades mitocondriales.

La búsqueda de terapias genéticas para el tratamiento de las enfermedades mitocondriales ha seguido dos aproximaciones:

1.       Modificar el genoma mitocondrial por técnicas de edición del genoma, para prevenir la transferencia de mutaciones.

·         Mediante tecnologías que atacan selectivamente y degradan el genoma que alberga una mutación mtDNA específica, con la subsiguiente repoblación del tejido por el genoma de ADNmt no mutado, a niveles considerados adecuados para  la producción normal de energía mitocondrial y restaurar la salud.

·         Sin embargo, aún no se cuenta con mecanismos de inserción seguros para llevar a cabo tales "terapia de cambio de heteroplasmia" en los órganos de los pacientes con enfermedad de ADNmt.

2.       O bien reemplazar las mitocondrias maternas, portadoras de mutaciones por mitocondrias sanas de donantes de óvulos.

·         Mediante técnicas de reemplazo de mitocondrias (concretamente, la sustitución de ADN mitocondrial mediante transferencia del huso mitótico o del pronúcleo materno a un ovocito donante fecundado) en casos concretos.

La Comisión del Instituto de Medicina (IOM) de la Academia Nacional de Ciencias de EE.UU sobre  Política Ética y Social de las  técnicas novedosas para la Prevención de la transmisión materna de enfermedades del ADN mitocondrial ponen algunas restricciones para que fueran éticamente permisibles

·         Siempre y cuando se tengan en cuenta en las investigaciones iniciales, los temas de seguridad y eficacia, que seguirán siendo cruciales antes de la aprobaciónregulatoria o su uso clínico.

·         ¿Estas técnicas reducirán de forma fiable la mutación heteroplasmica del ADNmt en el ovocito o embriones, a un nivel lo suficientemente bajo, como para evitar los síntomas y efectos de la enfermedad en el niño ADNmt resultante?

·         ¿Podrían surgir problemas de salud, fertilidad, o de desarrollo no previstos, junto con preguntas sobre la identidad (efectos psicológicos), para los niños concebidos debido a la mezcla de las mitocondrias que contienen los genomas de ADNmt de una mujer, con el ADN nuclear de la otra?

·         ¿Existen posibles riesgos para la salud provenientes de las manipulaciones adicionales de embriones in vitro requeridos para las técnicas de reemplazo mitocondrial (TRM)?

·         ¿Se introducirán problemas potencialmente irreversibles, no previstos en el niño resultante y en sus descendientes futuros?

Como vemos existen todavía muchas incógnitas por resolver para su aplicación en seres humanos.

Adaptado y traducido por el Prof. Dr. Fernando Galán

Fuente:  Mitochondrial Replacement Techniques — Implications for the Clinical Community

            Marni J. Falk, M.D., Alan Decherney, M.D., and Jeffrey P. Kahn, Ph.D., M.P.H

 

NEJM February 24, 2016DOI: 10.1056

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29 DE FEBRERO, DÍA MUNDIAL DE ENFERMEDADES RARAS

 

Y es que, según los expertos, el principal problema es de fondos. Así, aunque existen mecanismos de compensación, "desde que desapareció el Fondo de Cohesión de los presupuestos hemos notado que hay más problemas para derivar pacientes entre autonomías", sostiene el Dr.  De la Riva (miembro de la Junta Directiva de la Federación Española de Enfermedades Raras (Feder).

Según un estudio elaborado por Feder, el 42 por ciento de las derivaciones son imposibles o muy difíciles. Además, según su experiencia, "no hay dinero para dotar a los centros de referencia". 
Y los que hay, están polarizados en Madrid y Barcelona, "lo que deja al 80 por ciento de la población española prácticamente sin acceso a la asistencia".

 

El reto está claro: "Poner en contacto a cada paciente con el médico que pueda tratarle".

COMENTARIO del Prof. Dr. Fernando Galan

Y yo añado, poner en contacto con el médico experto sea de la medicina pública o privada. Pues hay aseguradoras privadas - sorprendentemente- que ponen más medios económicos para llegar al diagnóstico de los pacientes con sospecha de estas enfermedades raras (incluyendo Enfermedades mitocondriales en jóvenes y adultos) que muchas Autonomías Españolas. Pues hay muchos pacientes diagnosticados de Fibromialgia y/o Síndrome de Fatiga Crónica, que si se les estudiara a fondo y con los medios diagnósticos adecuados se descubriría que debajo se puede esconder una Miopatía Mitocondrial. 

Por supuesto, esto es más caro que el diagnóstico de Fibromialgia y/o Síndrome de Fatiga Crónica, ya que estos se hacen aplicando una variedad de Criterios existentes y después poner un tratamiento que rara vez es eficaz, retrasando el posible diagnóstico de Miopatía Mitocondrial que puede estar debajo y que mejora con ciertos tratamientos.

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29 DE FEBRERO, DÍA MUNDIAL DE ENFERMEDADES RARAS

Las enfermedades raras afectan a unos 3 millones de españoles y están caracterizadas por su gran número y diversidad de síntomas. Además, casi el 43 por ciento de los pacientes no dispone de tratamiento o si lo dispone, no es el óptimo.

Más del 50 por ciento de las enfermedades raras tienen manifestaciones neurológicas y el 65 por ciento de ellas suelen ser graves e invalidantes. En casi la mitad de los casos, el pronóstico vital está afectado: a las enfermedades raras se les atribuye el 35 por ciento de las muertes antes del año de vida, el 10 por ciento entre 1 y 5 años y el 12 por ciento entre los 5 y 15 años. En un 50 por ciento de los casos, el comienzo de la enfermedad tiene lugar en la niñez.

"Aunque estamos hablando de que aproximadamente entre un 6 y un 8 por ciento de la población española padece una enfermedad rara, la escasa prevalencia que tiene cada patología de forma individual ha condicionado que hasta hace muy poco la investigación alrededor de las enfermedades raras sea escasa y los tratamientos inexistentes.                           Aunque se han realizado progresos importantes en el diagnóstico y en el tratamiento de un gran número de enfermedades, todavía queda una sustancial cantidad para las que no existe hoy día ni prevención ni un tratamiento eficaz.", ha explicado Jordi Gascón Bayarri, coordinador del Comité ad-hoc de Enfermedades Raras de la Sociedad Española de Neurología (SEN).

Dificultades de los pacientes con Enfermedades Raras

1.       El primer problema de un paciente afectado por una enfermedad rara es el diagnóstico. La SEN estima que el tiempo medio en que un afectado tarda en obtener un diagnóstico es de cinco años, pero alrededor de un 20 por ciento de los pacientes tarda más de 10. De hecho, en gran parte de los casos, esta demora diagnóstica les priva de intervenciones terapéuticas, lo que conlleva, en un 30 por ciento de los casos, un agravamiento de la enfermedad.

·         "El problema radica en que hay pocos recursos diagnósticos para estas enfermedades y muchas no son expresivas clínicamente hasta que la enfermedad evoluciona.Por lo tanto, es muy complicado identificarlas en el inicioy se requiere un amplio conocimiento de ellas", ha señalado Gascón.

2.       Otro de los problemas es el tratamiento,  existen pocos proyectos de investigación sobre fármacos que traten enfermedades tan poco frecuentes.

3.       Por otra parte, el 80 por ciento de las enfermedades raras son genéticas (el 20 por ciento restante debe su origen a factores ambientales, a agentes infecciosos o a causas aún desconocidas), la terapia génica es una de las claves en el tratamiento de las enfermedades raras, pero sólo un 22 por ciento de la investigación en este aspecto se encamina hacia el control de las enfermedades hereditarias.

"Afortunadamente en los últimos años han aparecido tratamientos para algunas enfermedades que aún no disponían de ninguno y también se ha comprobado que ciertos medicamentos que ya estaban en el mercado son de utilidad para ciertas enfermedades raras", ha destacado Gascón.

Creación de un registro estatal
El desconocimiento de las enfermedades raras o minoritarias es, todavía, una realidad. Con el objetivo de dar visibilidad a estas enfermedades, la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI) celebra en Alicante estos días la VI Reunión de Enfermedades Minoritarias.

Allí, se ha puesto de relieve "la importancia de llevar a cabo una mayor colaboración con las asociaciones de pacientes, así como la difusión del conocimiento con reuniones científicas, investigación y docencia en pregrado y postgrado en las Facultades de Medicina para darles una mayor visibilidad", ha señalado Mónica López Rodríguez, coordinadora del Grupo de Enfermedades Minoritarias de la SEMI. En este sentido, la creación de un registro estatal de estas enfermedades, también contribuiría a un mayor conocimiento de las mismas.

Fuente: Diario Médico 29 febrero 2016

Difundido por el Prof. Dr. Fernando Galan

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La investigación sobre la fatiga crónica ha evolucionado mucho en los últimos 15 años. Ahora, uno de los principales retos en este campo consiste en identificar biomarcadores que permitan mejorar su diagnóstico y diseñar mejores estrategias terapéuticas, según ha explicado a Diario Médico Jesús Castro, coordinador del Laboratorio de Fatiga Crónica del Valle de Hebrón Instituto de Investigación (VHIR) y uno de los representantes españoles de la primera red europea de investigación sobre fatiga crónica y encefalomielitis miálgica., junto con José Alegre, del VHIR, y Julià Blanco, del IrsiCaixa.

Este proyecto, denominado Euromene, es una acción del programa de Cooperación Europea en Ciencia y Tecnología y está financiado por el programa europeo Horizonte 2020. Cuenta con la participación de centros de 8 países y su principal objetivo es afrontar los retos en la investigación "derivados del desconocimiento de su etiología, la variabilidad clínica, la falta de biomarcadores diagnósticos y las limitadas opciones de tratamiento disponibles para los pacientes".

Función mitocondrial, en la mira

Según los últimos datos que constan en la literatura científica, existen indicios de que la disfunción de la mitocondria de las células podría reflejar los síntomas más frecuentes de la fatiga crónica. Los estudios se han realizado hasta ahora en células de la sangre, pero se piensa que las alteraciones mitocondriales en el tejido muscular, el corazón y el cerebro podrían reflejar las manifestaciones clínicas de los pacientes, como la fatiga muscular, las alteraciones en la función cardiaca y la pérdida de memoria

Fuente: Diario Medico 15-2-2016

A esto ya hice referencia a mi artículo Mitochondrial Myopathy in Follow-up of a Patient With Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports July-September 2015: 1– 5), el caso de un paciente de 30 años diagnosticado inicialmente de Síndrome de Fatiga Crónica y que tras varios años de seguimiento, fue diagnosticado de Miopatía mitocondrial por deficiencia de los complejos I y IV, con evidencia de herencia materna, mejorando toda la familia al ser tratada con tiamina y riboflavina.. Llamando la atención de que los síntomas iniciales de la enfermedad mitocondrial en los adultos pueden confundirse fácilmente con Síndrome de Fatiga Crónica.

Prof. Dr. Fernando Galan

 

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DOLOR, REPRESENTACIÓN Y MEDICINA EN PACIENTES CON FIBROMIALGIA

 

PROGRAMA DE FEBRERO DE 2016

Jueves 18

12:00 horas

Fibromialgia y mitocondrias

Fernando Galán Galán

 

Médico Internista, Profesor titular. Facultad de Medicina, Universidad de Sevilla

Lugar:

Aula F 5

Calle José Camilo Cela s/n

 

Facultad de Filosofía

https://docfilus.wordpress.com/

 

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La Federación Española de Enfermedades Raras (Feder) y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Aemps) van a establecer un grupo de trabajo conjunto para coordinar la llegada de información sobre medicamentos y ensayos clínicos a los pacientes.

 

Es una buena iniciativa.

Pero lo que necesitan los pacientes, por ejemplo que padecen Miopatía mitocondrial del adulto, es que se le proporcionen los tratamiento y/o complementos de un modo gratuito y eficaz, sin tanta burocracia.

Lagrimas arificiales, saliva artificial, CoQ10 en vehículo aceitoso para que se absorba mejor, riboflavina en fórmula magistral.

Así como, sillas de rueda o Scooters eléctricas para discapacitados cuyo valor oscila entre 980 y 1300€, que mejore su calidad de vida y le proporcione cierta independencia.

Prof. Dr. Fernando Galan

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La forma de presentación de la Enfermedad Mitocondrial en jóvenes y adultos es: 

  •  A cualquier edad,
  • en cualquier momento de la vida,
  • en cualquier órgano,
  • con cualquier tipo de síntomas.

Esto es muy importante, porque todavía en algunos Centros de Referencia para Enfermedades Mitocondriales se tiende a la idea que las Enfermedades Mitocondriales sólo tienen importancia en recién nacidos y niños , por la gravedad.

  Esto no es del todo cierto. Aunque los trastornos mitocondriales se observan con frecuencia en los lactantes y los niños, pueden ocurrir a cualquier edad.

Las de inicio en adulto son menos agresivas, pero pueden dar lugar a cambios drásticos de su estilo y calidad de vida activa, o a una enfermedad debilitante en un corto periodo de tiempo.

Incluso los médicos que trabajan en centros de referencia altamente especializados que ven docenas de casos de enfermedad mitocondrial cada año, se ven impresionados por la gran diversidad de signos y síntomas de estas enfermedades.

El médico de atención primaria debe recordar esta relativamente simple regla de oro "Cuando una enfermedad común tiene características que la distinguen , o involucra 3 o más órganos o sistemas, piense en las mitocondrias ".

Actualmenta. está bien comprobado que la prevalencia en adultos es de aproximadamente 1 en 4.300 (año 2015). Si esto lo extrapolamos a la población española en 2015, en edades comprendidas entre 15 y 74 años ( aproximadamente 36 millones), resulta que habría aproximadamente unas 8.400 personas con Enfermedad Mitocondrial, en ESPAÑA.

Prof. Dr. Fernando Galan

 

 

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Importancia de la equilibrada fusión y fisión de las mitocondrias para la función cardíaca.

Imbalanced OPA1 processing and mitochondrial fragmentation cause heart failure in mice. SCIENCE, 4 DECEMBER 2015.

“Desequilibrado procesamento de OPA1 y la fragmentación mitocondrial causa insuficiencia cardiaca en ratones.”

Artículo experimental de españoles y alemanes que abre nuevas perspectivas en la Miocardipatía dilatada de algunos pacientes con Enfermedad mitocondrial.         

"Nuestro trabajo pone de relieve la importancia de la equilibrada fusión y fisión de las mitocondrias para la función cardíaca y esclarece un vínculo interesante entre la dinámica mitocondrial y el metabolismo cardíaco en el corazón adulto in vivo”.

La fusión mitocondrial mediada por L-OPA1 conserva la función cardíaca, mientras que su procesamiento - estrés inducido por OMA1 - y la fragmentación mitocondrial desencadena miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca. La fragmentación mitocondrial induce un cambio metabólico del uso de ácido graso a la utilización de glucosa en el corazón. Resulta que al revertir este cambio y restaurar el metabolismo cardíaco normal es suficiente para preservar la función del corazón a pesar de la fragmentación mitocondrial. Estos resultados plantean la intrigante posibilidad de que el cambio en el uso de combustible que se produce en el corazón adulto puede, de hecho, ser de una mala adaptación y podría contribuir a la patogénesis de la insuficiencia cardíaca."

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Papel crítico de la fusión y la fisión mitocondrial equilibrada para el metabolismo cardíaco y la función del corazón.

 

Al ser este un estudio experimental en ratones, sus resultados no pueden ser trasladados a lo que acontece en el ser humano.

Pero si “establecen cardiomiocitos de ratones deficientes YME1L específicos como modelo de Cardiomiopatia dilatada y de insuficiencia cardíaca, que culmina en la muerte de mediana edad”.

Traducido y comentado por el Prof. Dr. Fernando Galan

 

 

 

 

 

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¿Se esconde la Miopatía Mitocondrial debajo de pacientes diagnosticados de Fibromialgia o de Síndrome de fatiga crónica? Investigaciones recientes los confirman.

La fibromialgia (FM) es una afección de dolor crónico de etiología desconocida, que afecta hasta un 5% de la población general. Muchos de los síntomas de la Miopatía mitocondrial son reportados en pacientes con Fibromialgia como intolerancia al ejercicio, cansancio, mialgia etc.

En la práctica clínica, no es raro encontrar pacientes con la superposición de síntomas de algunas condiciones comunes, incluyendo, entre otros, síndrome de fatiga crónica, la fibromialgia, la depresión y la enfermedad psicosomática. Y, más recientemente, también se puede incluir la enfermedad mitocondrial, aunque menos común, pero no muy rara. De hecho, un reciente estudio de la población general, informó una prevalencia en los portadores de mutaciones en el ADNmt de alrededor de 1 en 200 personas; sin embargo, este estudio se limitó a probar sólo las mutaciones comunes, subestimando la verdadera prevalencia de todos los tipos de enfermedad mitocondrial.

Y aún más recientemente, Gorman et al. (Ann Neurol. 2015) han informado de "la prevalencia total de la enfermedad mitocondrial en adultos en el noreste de Inglaterra, incluyendo mutaciones patogénicas de ambos genomas, el mitocondrial y el nuclear (1 en 4300), siendo una de las formas más comunes de trastornos neurológicos hereditarios en adultos ". Y las mutaciones mitocondriales representan aproximadamente  el 70%, y la nucleares el 30%.

Recientemente el Dr. Mario Cordero  y colaboradores, han publicado en la revista médica J Med Genet 2015, un artículo de una familia diagnosticada de Fibromialgia con evidencias de herencia materna, en la que encontraron una mutación mitocondrial homoplásmica m.15804 T> C en el gen mtCYB , en el paciente probando y su familia, transmitida por vía materna. Siendo finalmente diagnosticada de Miopatía Mitocondrial.

“Proponiendo en conclusión, la indicación de análisis de secuencias de ADN mitocondrial en pacientes con Fibromialgia y evidencia de herencia materna. La presencia de síntomas similares a Miopatías mitocondriales podría desenmascarar enfermedades mitocondriales entre los pacientes con Fibromialgia”.

Esto no hace sino corroborar lo que vemos frecuentemente en la clínica diaria, los médicos internista que conocemos las manifestaciones de la Miopatía mitocondrial en jóvenes y adultos.

También recientemente el Prof. Dr. Fernando Galan y colaboradores (Mitochondrial Myopathy in Follow-up of a Patient With Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports July-September 2015: 1– 5), han publicado el caso de un paciente de 30 años diagnosticado inicialmente de Síndrome de Fatiga Crónica y que tras varios años de seguimiento, fue diagnosticado de Miopatía mitocondrial por deficiencia de los complejos I y IV, con evidencia de herencia materna, mejorando toda la familia al ser tratada con tiamina y riboflavina.. Llamando la atención de que los síntomas iniciales de la enfermedad mitocondrial en los adultos pueden confundirse fácilmente con Síndrome de Fatiga Crónica.

Prof. Dr. Fernando Galan Galan

 

 

 

 

 

 

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Síntomas de advertencia (red flag) de posible enfermedad mitocondrial primaria.

Nos referimos con esta expresión, a aquellos síntomas que al encontrarlos en un paciente nos debe hacer pensar en la posibilidad de que pueda tener una enfermedad mitocondrial .

Síntomas

Signos de banderas rojas

Accidente cerebrovascular                         

Localizado en una distribución no vascular

Lesiones de los ganglios basales             

Simétrica bilateral (característica del síndrome de Leigh); También con lesiones del tronco cerebral

 

Encefalopatía-hepatopatía

Precipitada por la exposición al ácido valproico; insuficiencia hepática asociada

 

Epilepsia

Epilepsia parcial continua, mioclonías, estado epiléptico

 

Deterioro cognitivo                               

Regresión con la enfermedad

 

Ataxia

Asociada con epilepsia u otros síntomas sistémicos; neuroimagen puede mostrar atrofia cerebelosa, lesiones de sustancia blanca, lesión de los ganglios basales

 

Signos oculares                                   

Atrofia del nervio óptico, oftalmoplejía, ptosis; retinopatía

 

Pérdida auditiva neurosensorial     

A temprana edad, acompañado de otros síntomas sistémicos                   

                                   

Trastornos de la conducción cardíaca     

Síndrome de Wolff-Parkinson-White, bloqueo cardíaco

 

Miocardiopatía

Acompañada por miopatía esquelética

 

Glomerulopatía

Nefropatía esteroides resistentes

 

Tubulopatía proximal; S. de Fanconi       

Acidosis tubular renal; nefritis tubulointersticial

Disfunción pancreática                               

Diabetes mellitus, Insuficiencia pancreática exocrina

 

Disfunción tiroidea                                        

Hipotiroidismo

 

Alteración de la motilidad gastrointestinal    

Pseudo-obstrucción intestinal crónica

Hepatopatía

Con encefalopatía

 

Traducido por el Prof. Dr. Fernando Galan

Fuente: Dr. Amy Goldstein, director de Neurogenética y Metabolismo Hospital de Niños de Pittsburgh, 2013

 

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COMENTARIO DEL DR CHARLES SHEPHERD, asesor médico, de  la  ASOCIACIÓN M.E. (Myalgic Encephalopathy), Chronic Fatigue Syndrome (CFS)  

Miopatía mitocondrial o disfunción mitocondrial en EM / SFC? Un caso de identidad equivocada | 05 de octubre 2015

Un interesante estudio del caso de un paciente diagnosticado inicialmente con el síndrome de fatiga crónica, pero que fue diagnosticado  de Miopatia mitocondrial durante el seguimiento clínico, fue publicado en la Revista  “Journal of Investigative Medicine – high impact case reports” la semana pasada.

Nuestro asesor médico, el doctor Charles Shepherd, comenta: "Es importante tener en cuenta esta posibilidad, cuando  hay síntomas musculares o signos que no son plenamente coherente con EM / SFC, o que son sugestivos de un  enfermedad mitocondrial primaria."

From the Journal of Investigative Medicine – high impact case reports, 27 September 2015. 

 

Mitochondrial Myopathy in Follow-up of a Patient With Chronic Fatigue Syndrome (Miopatía Mitocondrial en seguimiento de un paciente con síndrome de fatiga crónica)

Fernando Galán, AOPT(1,*), Isabel de Lavera, PhD(2), David Cotán, PhD(2), José A. Sánchez-Alcázar, AOPT(2)
1) University of Seville, Seville, Spain
2) Universidad Pablo de Olavide-Consejo Superior de Investigaciones Científicas-Junta de Andalucía, Seville, Spain
*Fernando Galán, Department of Medicine, Medical School, University of Seville, Internal Medicine Service, University Hospital Virgen Macarena, Avda.
Doctor Fedriani s/n, Seville 41009, Spain. Email: fgalan@us.es

Abstract

Introducción. Los síntomas de las enfermedades mitocondriales y síndrome de fatiga crónica (SFC) con frecuencia se superponen y pueden confundirse fácilmente.

Métodos. Presentamos el caso de un paciente con diagnóstico de síndrome de fatiga crónica y durante el seguimiento fue finalmente diagnosticado de miopatía mitocondrial por el estudio histoquímico de la biopsia muscular, el análisis espectrofotométrico de los complejos de la cadena respiratoria mitocondrial, y los estudios genéticos.

Resultados. Los resultados revelaron un 3% de fibra irregular azul y una deficiencia severa de los complejos I y IV y varias variantes de ADNmt. Madre, hermanas y sobrinos mostraron síntomas similares, lo que sugiere fuertemente una posible herencia materna. El paciente y su familia respondieron al tratamiento con altas dosis de riboflavina y tiamina con una mejora notable y sostenida del  cansancio y síntomas musculares.

Conclusiones. Este caso ilustra que los síntomas iniciales de la enfermedad mitocondrial en los adultos pueden confundirse fácilmente con el SFC, y en estos pacientes se recomienda una reevaluación periódica y vigilancia de los síntomas para confirmar o cambiar el diagnóstico.

Este caso interesante desde España  se vincula con una discusión que tiene lugar actualmente en la M.E. (Encefalopatía Miálgica), Síndrome de Fatiga Crónica (SFC) en Facebook:

De anon:

Me gustaría preguntar si muchas personas con EM han sido estudiadas para la enfermedad mitocondrial del adulto, o cuáles serían  los principales síntomas que diferencian estas dos enfermedades? Gracias por cualquier información que usted puede proporcionar.

DR CHARLES SHEPHERD respuesta:

Supongo que  usted se refiere a algún tipo de  enfermedad/miopatía mitocondrial primaria y no al tipo de disfunción mitocondrial que se ha demostrado estar presente en al menos un sub-grupo de personas con EM / SFC, y que está siendo estudiada en un número de investigaciones financiadas por el Fondo de Investigación Ramsay , de  la  ASOCIACIÓN M.E. (Encefalopatía Miálgica), Síndrome de Fatiga Crónica (SFC)   

Como ha habido casos en los que las personas con una enfermedad/miopatía mitocondrial primaria han sido mal diagnosticados como EM / SFC, es importante tener en cuenta esta posibilidad, cuando hay síntomas musculares o signos que no son plenamente coherente con EM / SFC, o que son sugestivos de un enfermedad mitocondrial primaria.

Por ejemplo - como se discutió en M.E. (Encefalopatía Miálgica), Chronic Fatigue Syndrome (CFS)  Facebook  (MEA Facebook) hace unos días – la pérdida de masa muscular significativa es poco común en personas que tienen leve o moderada EM / SFC y que permanecen activas. Así que si alguien tiene un grado de pérdida de masa muscular / atrofia que no es consistente con su nivel de actividad (o inactividad) entonces la posibilidad de una enfermedad muscular primaria probablemente tendrá que ser considerada y posiblemente investigada. Y si alguien tiene otros síntomas neurológicos o signos que no son consistentes con EM / SFC, junto con debilidad muscular y / o la pérdida de masa muscular, entonces esta es otra razón para considerar una enfermedad/miopatía mitocondrial primaria.

Hay una serie de investigaciones llevada a cabo en hospitales que pueden ayudar aquí - incluyendo análisis de sangre, electromiografía, biopsia muscular y  el uso de la espectroscopia de resonancia magnética muscular con fósforo 31 para ver cómo está funcionando el músculo a nivel bioquímico y cómo se está produciendo energía.

 

 

 

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INTERPRETACIÓN BIOPSIA MUSCULAR  EN LA MIOPATIA MITOCONDRIAL

Prof. Dr. Fernando Galan

Basado en los siguientes artículos

·        The diagnosis of mitochondrial muscle disease

            Robert W. Taylor, Andrew M. Schaefer, Martin J. Barron, Robert

            McFarland, Douglass M. Turnbull*

Mitochondrial Research Group, School of Neurology, Neurobiology and Psychiatry, The Medical School, University of Newcastle upon Tyne, Framlington Place, Newcastle upon Tyne NE2 4HH, UK

Neuromuscular Disorders 14 (2004) 237–245

 ·         Washington University Neuromuscular Disease Center Staining Protocol

 Las miopatías mitocondriales:

Características histológicas incluyen:

        Fibras rasgadas rojas.

        Acumulación subsarcolemales de mitocondrias - como lo demuestra tinción con succinato deshidrogenasa  (SDH) o tricrómico de Gomori modificada. 

        Fibras Citocromo oxidasa (COX) negativas con o sin acumulación subsarcolemales de las mitocondrias.

La detección de cualesquiera fibras COX-deficientes en individuos <50 años de edad, es fuertemente sugestivo de un trastorno mitocondrial.

Fibras rasgadas rojas y fibras pre- rasgadas rojas:

        Edad: no se ven en edad inferior a tres años.

        Morfología: La imagen histoquímica característica de una miopatía mitocondrial es fibras rasgadas rojas, acumulación de lípidos, y la ausencia de tinción con citocromo oxidasa (COX) en una proporción de las fibras musculares en la biopsia. Las gotas de lípidos aparecen como pequeñas vacuolas.

        Histoquímica: fibras rasgadas rojas se demuestran más específicamente por tinción con  succinato deshidrogenasa (SDH); estas fibras también se conocen como fibras rasgadas azules (tinción de SDH es de color azul). La tinción con SDH tiñen las fibras rasgadas rojas y las "equivalentes rasgadas rojas" (fibras pre- rasgadas-rojas que no se demuestra por el tricrómico de Gomori modificado).

        Equivalentes rasgadas rojas: El aumento de las mitocondrias en estas fibras se puede demostrar mediante tinción SDH, pero no lo suficiente para ser demostrada por tricrómico modificado de Gomori.

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Fig. 1. Manifestaciones histoquímicas de la función mitocondrial

(A) fibra muscular rasgada roja clásica utilizando la tinción de Gomori modificada. El componente rojo de la mezcla de tinción se secuestra selectivamente por las mitocondrias que se acumulan en el subsarcolema, dando a la fibra de un contorno de color rojo irregular.

(B) reacción histoquímica para la actividad SDH. Este es un ensayo más específico para la detección de la acumulación mitocondrial subsarcolemales ya que la actividad de SDH se encuentra exclusivamente en las mitocondrias

La acumulación mitocondrial subsarcolémica mediante tinción SDH es un equivalente histoquímico de una fibra rasgada (o irregular).

Este es un análisis más específico para la detección de la acumulación mitocondrial subsarcolemales, ya que la actividad de SDH se encuentra exclusivamente en las mitocondrias.

Algunas advertencias para el diagnóstico con biopsia muscular.

Histoquímica muscular y / o Microscopia Electrónica  puede ser normal incluso en el contexto de los síndromes mitocondriales probados genéticamente, particularmente temprano en el curso de la enfermedad.

La reacción histoquímica de actividad SDH.

Este es un análisis más específico para la detección de la acumulación mitocondrial subsarcolemales, ya que la actividad de SDH se encuentra exclusivamente en las mitocondrias.

“Las famosos fibras rasgadas rojas ” son acúmulos de mitocondrias en el espacio subsarcolémico que se tiñen de rojo por el colorante tricrómico de Gomori.  Mientras que este término ha persistido, es mucho mejor para evaluar la alteración mitocondrial utilizar tinción con la enzima mitocondrial succinato deshidrogenasa (SDH) y citocromo c oxidasa (COX) . La reacción SDH muestra claramente la acumulación subsarcolemales de las mitocondrias.

En definitiva lo único que se pone de manifiesto es la acumulación mitocondrial subsarcolémicas (indicando proliferación mitocondrial dentro de miofibras). Es altamente indicativa de un trastorno de la fosforilación oxidativa mitocondrial , que es lo verdaderamente importante. 

 

 

 

 

 

 

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Sería conveniente que al hablar de enfermos con Miopatía Mitocondrial y de sus familiares se expusieran también las dificultades  y sufrimientos con los que se encuentran jóvenes y adultos que padecen esta enfermedad. Son muchos y entre ellas destacaría los siguientes:

1.       Tardanza en el diagnóstico por desconocimiento de los médicos y especialistas de la existencia de esta enfermedad a estas edades; por término medio pueden ser vistos por unos 10 especialistas y al final los diagnostican en muchísimas ocasiones de fibromialgia o síndrome d fatiga crónica con la consecuente frustración, pues no existen tratamiento eficaces  para estas enfermedades. Más aun lo que subyace en una Miopatia mitocondrial. Como refiero en mi reciente publicación "Mitochondrial myopathy in follow up a patient with chronic fatigue syndrome" Fernando Galán, Isabel de Lavera, David Cotán, José A. Sánchez-Alcázar. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports. July-September 2015: 1–5.

2.      Dificultades en los Centros y Hospitales del Sistema Nacional de Salud - Seguridad Social para ser diagnosticados y posteriormente tratados dDe los síntomas que pueden mejorar su calidad de vida. Pues muchas de las medicinas para aliviar y mejorar sus síntomas no las cubre actualmente la Sanidad Pública (lágrimas artificiales, saliva artificial, suero fisiológico, humidificador de vapor). Otras necesitan visado que no les es fácil de obtener (L-carnitina, Riboflavina (fórmula magistral), Coenzima Q10)

 

3.       Y por supuesto el seguimiento de estos pacientes. Pues es una enfermedad crónica, con variación en  muchos de los síntomas y signos que padecen, pudiéndose modificar los que tienen y aparecer otros nuevos. Por ello quien debe atenderlos son los especialistas en Medicina Interna.

4.       También muchas veces son etiquetados de enfermos FUNCIONALES y le dicen con toda crueldad y desconocimiento "que todos sus síntomas no son reales y sólo están en su cabeza" enviándolos al Psiquiatra.

5.       ¿Qué decir cuando después de tanta incomprensión, dejación y desconocimiento de esta enfermedad por parte de la Sanidad Publica, acuden a un experto en la medicina privada y hace el diagnóstico correcto mediante biopsia, estudio cadenas respiratorias de la mitocondria y si fuera necesario estudio genético?.  A veces los médicos y especialistas de la Seguridad Social de cualquier Autonomía, se atreven a ponerlo en duda a pesar de lo correcto del diagnóstico, muchas veces por desconocimiento y otras por un falso prurito. No poniéndole tratamiento, y no ayudando a la posible incapacidad - en muchos casos absoluta y con dependencia - frustrando hasta grado incalculable a estos pacientes que ha tenido que buscar asistencia privada.

 

Como botones de muestra están dos vídeos recientes de SILVIA y de NEREA que están colgados en AEPMI. Deberían ser vistos y difundidos más aun de lo que ya están. Pero lo principal es la absoluta realidad de lo que exponen así como el verdadero drama vivido. QUE NO VUELVA A SUCEDER TAN GRAN SUFRIMIENTO por todo lo anteriormente comentado.

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Les envío, con el permiso de Silvia, este video en que expone de modo muy claro y vital su enfermedad Mitocondrial.

Captar la direccion y pegarla en Youtube  

https://www.youtube.com/watch?v=2x459BxjDBU

Fue diagnosticada de Síndrome de Fatiga Crónica. Pueden consultar el reciente artículo que he publicado y ya puesto en este blog titulado " 

Miopatía mitocondrial en el seguimiento de un paciente con síndrome de fatiga crónica. (Mitochondrial myopathy in follow up a patient with chronic fatigue syndrome)

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Se trata de 4 vídeos explicando su historia, maravillosamente expuesta. No dejéis de verlos pues os serán muy útiles.

Captar cada dirección y pegarlo en Youtube.

1. https://www.youtube.com/watch?v=XD4EvXnWLMA

2. https://www.youtube.com/watch?v=3WLtdqkemUY

3. https://www.youtube.com/watch?v=WLmudYsCOg0

4. https://www.youtube.com/watch?v=qL9O5MFQHSo

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