Curriculum Vitae

  • FORMACIÓN ACADÉMICA +

  • DATOS PROFESIONALES +

  • LÍNEAS DE INVESTIGACIÓN O DESARROLLO EN QUE HA TRABAJADO +

  • PARTICIPACIÓN EN PROYECTOS DE INVESTIGACIÓN FINANCIADOS +

  • PUBLICACIONES +

  • CAPÍTULOS DE LIBROS +

  • TESIS DOCTORALES DIRIGIDAS +

  • TÉCNICAS O ESPECIALIDADES QUE DOMINA +

  • Critical role of AMP-activated protein kinase in the balance between mitophagy and mitochondrial biogenesis in MELAS disease. +

  • Mitochondrial myopathy in follow up a patient with chronic fatigue syndrome +

    Fernando Galán, Isabel de Lavera, David Cotán, José A. Sánchez-Alcázar.

    Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports July-September 2015

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Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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Fernando Galán

Fernando Galán

Fernando Galán no escribió una bibiografía por el momento

La edición del genoma es la inserción, eliminación o el reemplazo de secuencias específicas de ADN dentro de un genoma de un organismo o una célula. Generalmente esta técnica se realiza en un laboratorio usando enzimas de diseño llamadas nucleasas. La edición genómica no es un concepto nuevo y CRISPR/Cas9 (el más famoso hoy en día) no fue el primer método de edición de genes.

Antes de CRISPR/Cas9, se descubrieron otros métodos de edición de genes, entre los que destacan:

  • Las meganucleasas
  • Las nucleasas de dedos de zinc (ZFN),
  • Las nucleasas efectoras tipo activador de transcripción, del inglés Transcription Activator-Like Effector Nuclease (TALEN)

 Major-genome-editing-technologies.png

Las meganucleasas son enzimas de restricción diseñadas que reconocen largos tramos de secuencias de ADN de 14 a 40 pb.

ZFN y TALEN están basadas en proteínas constituidas por una región de catalítica de escisión del ADN y una región guía de reconocimiento del gen diana que se quiere manipular. Las TALENs son más fáciles de diseñar que las ZFN. No obstante, ambas resultan difíciles de administrar en las células debido a su tamaño, complicando la capacidad de generar múltiples cambios genéticos simultáneos.

Propiedades de las herramientas de edición del genoma

Las cuatro familias de editores de genes (año de descubrimiento)

Meganucleasas (1985)

Nucleasas de dedos de zinc (ZFN) (2003)

TALENs (2010)

CRISPR/Cas (2012)

Numero de proteinas

1

2

2

1 + 1 RNA

Producción

Difícil

No es muy fácil

Fácil

Muy fácil

Costo de producción

50.000 Euros

5.000 Euros

1.000 Euros

10 Euros

Tiempo necesario para un experimento.

Meses

Meses

Semanas

Días

Son comunes a estos métodos tres pasos básicos, que incluyen

  1. mecanismos para la entrada de herramientas genéticas en la célula y más tarde en el núcleo;
  2. alterar la transcripción génica y la función de procesamiento posterior;
  3. y, finalmente, la producción final en forma de un producto proteico suprimido, sobreexpresado o simplemente un producto alterado.

 CRISPR-edicin-de-ADN.gif

crispr-cas9-edicion-genetica.jpg

 El sistema CRISPR-Cas se basa en dos componentes principales: un ARN guía (ARNg) y una nucleasa asociada a CRISPR (Cas).

  1. La guía de ARN (ARNg) es una secuencia de ARN específica que reconoce la región de ADN objetivo de interés y dirige la nucleasa Cas allí para su edición. El ARNg se compone de dos partes:
    1. CRISPR ARN (crARN), una secuencia de nucleótidos 17-20 complementaria al ADN objetivo,
    2. y un tracrARN , que sirve como un andamiaje de unión para la nucleasa Cas.
  2. La proteína asociada a CRISPR (Cas9) es una endonucleasa no específica. Se dirige al locus de ADN específico mediante un ARNg, donde se rompe una cadena doble.

Existen varias versiones de nucleasas Cas aisladas de diferentes bacterias. La más utilizada es la nucleasa Cas9 de Streptococcus pyogenes.

sgRNA (single guide) es una abreviatura de "ARN de guía única". Como su nombre lo indica, un sgRNA es una molécula de ARN única que contiene tanto la secuencia corta de crARN de diseño personalizado fusionada con la secuencia de tracrRNA de andamio. La sgRNA puede generarse sintéticamente o hacerse in vitro o in vivo a partir de una plantilla de ADN.

  • tracrRNA es como una especie de andamio de ARN, que mantiene el complejo en forma activa y que recluta el rcARN a la molécula cas9

Si bien los crRNA y los tracrRNA existen como dos moléculas de ARN separadas en la naturaleza, las sgRNA se han convertido en el formato más popular para los ARN de guía CRISPR para los investigadores, por lo que los términos sgRNA y gRNA a menudo se usan con el mismo significado en la comunidad CRISPR en estos días.

REPARACIÓN DE LA RUPTURA DE LAS DOS CADENAS DEL ADN

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  1. En ausencia de una plantilla de ADN homóloga, la ruptura de las dos cadenas del ADN (DSB) pueden repararse mediante una unión final no homóloga (NHEJ), que es un proceso propenso a errores que causa pequeñas inserciones o deleciones.
  2. En presencia de una plantilla de reparación sintética, los DSB pueden repararse mediante Reparación Dirigida por Homología (HDR), que permite la introducción de cualquier cambio deseado en el par de bases.

APLICACIONES REALES

  • En investigación básica para generar modelos de enfermedades, así como para estudiar nuevas dianas y fármacos.
  • En agricultura, podemos obtener plantas más resistentes a las enfermedades, a la salinidad y al estrés hídrico, y por tanto más adaptables al cambio climático; también pueden ser más productivas.

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Izquierda: Terry Huang y Chloe Gui de Aranex Biotech con plantas de maní hipoalergénico editado con CRISPR [https://goo.gl/23AlkM] | Centro: Dupont está produciendo maíz tolerante a sequía y trigo “híbrido” de mayor rendimiento con CRISPR [http://goo.gl/0fgVsV] | Derecha: Brian Staskawicz y Michael Gomez junto a plantas de yuca editadas con CRISPR para resistir el virus del estriado marrón [http://goo.gl/fU18U3].

  • En ganadería, podemos tener animales más resistentes a enfermedades como la tuberculosis o la gripe aviar, o ejemplares más musculosos.
  • En salud, antídotos contra medusas, mosquitos que no transmiten la malaria o mosquitos estériles.

LIMITACIONES

No es un secreto que la “edición” genética CRISPR a veces produce cambios no intencionales en el genoma; es decir, modificaciones que no habían sido planeadas por los científicos.

  • La mayor limitación de CRISPR es que no es cien por ciento eficiente.

Según la revisión de 2014 publicado en Science por Doudna y Charpentier, en un estudio realizado en arroz, la edición de genes se produjo en casi el 50% de las células que recibieron el complejo ARN/Cas9.

También existe el fenómeno de los efectos fuera del objetivo”, en los que el ADN se corta en sitios distintos de la secuencia diana prevista. Esto puede conducir a la introducción de mutaciones no deseadas. Además, incluso cuando el sistema corta la secuencia diana, existe la posibilidad de no obtener una edición precisa.

El estudio realizado por Kellie Schaefer y cols, de la Universidad de Stanford, en ratones rd1 ciegos corrigiendo una mutación en el gen Pde6b utilizando terapia génica CRISPR-Cas9,  descubrió que las secuencias de ADN de dos ratones curados de ceguera (F03 y F05), habían sido afectados por más de 1,500 pequeñas mutaciones, conocidas como cambios de un solo nucleótido, y por más de 100 deleciones e inserciones más grandes en el código genético, en el que se cambia una sección más grande del ADN.

No está claro si el diseño mejorado de sgRNA o el uso de Cas9 de alta fidelidad pueden reducir las mutaciones fuera del objetivo, o si in vivo fuera de los objetivos son un problema general de cualquier sgRNA. Nuestro estudio atribuye la responsabilidad a los investigadores a analizar cuidadosamente su específica gRNA y Cas9 de mutaciones fuera de objetivo. Es posible que se necesite más trabajo para aumentar la fidelidad de CRISPR-Cas9 con respecto a la generación de mutaciones fuera del objetivo antes de que la plataforma CRISPR pueda usarse sin riesgo, especialmente en el entorno clínico. Los estudios futuros que empleen nuevos métodos y reactivos CRISPR deberían considerar el uso de la secuenciación del genoma completo (WGS)  para determinar la presencia de mutaciones fuera del objetivo in vivo.

A pesar del tiempo que se ha dedicado a afinar el proceso, estos investigadores han demostrado los efectos secundarios no planificados.

La inserción, liberación o entrega segura y efectiva de los componentes CRISPR / Cas en el núcleo de las células afectadas es esencial para la edición terapéutica de genes. Estos componentes pueden administrarse en varios formatos, como ADN de plásmido (pDNA), vectores virales o complejos ribonucleares.

En el caso ideal, el sistema de entrega debe abordar las limitaciones actuales de la edición de genes CRISPR, que son:

  1. la falta de dirigirse a tejidos o células específicos,
  2. la incapacidad de ingresar a las células,
  3. la activación del sistema inmune, 
  4. eventos fuera del objetivo

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La combinación de la proteína Cas y el ARNg puede administrarse como un plásmido único, vector (es) viral o como complejos RNP preformados que solo necesitan localizarse en el núcleo.

Una plantilla de HDR para reparación específica finalmente puede administrarse como:

  • ADN de cadena sencilla (adecuado para correcciones mutacionales pequeñas)
  • o como plásmidos de ADN grandes (adaptación adecuada de secuencias grandes o genes completos).

Las secuencias de plantilla HDR contienen el gen corregido y dos brazos de homología flanqueantes (HA) para mejorar la afinidad alrededor del sitio del DSB. Después de la inducción de un DSB, las proteínas que pertenecen a la maquinaria de reparación del ADN reconocen los extremos rotos del ADN, lo que conduce a la activación de la reparación del ADN.

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Resumen esquemático de los conceptos de endonucleasa CRISPR / Cas.

(A) Diferentes formatos en los que las plantillas de proteínas Cas, gRNA y HDR pueden usarse para lograr la edición de genes.

(B) El complejo RNP activo actúa escindiendo 2 cadenas de ADN en el sitio objetivo de sgRNA en presencia de una secuencia PAM (rojo).

Se pueden producir tres mecanismos de reparación:

(1) NHEJ, que puede inducir la desactivación de genes mediante la formación aleatoria de indel;

(2) HDR usando una plantilla de cadena única o monocaterania (ssDNA) 

(3) doble cadena (dsDNA), respectivamente

El avance de la edición génica - CRISPR/Cas9 - ofrece la promesa de transformar el modo en que el mundo produce comida y combustibles, protege el medioambiente y trata las enfermedades.

Empero también contiene el potencial grave de un uso malévolo y destructivo (de amenaza biológica)

Análisis DAFO: CRISPR/Cas9 y bioseguridad.

FORTALEZAS

  • Coste de la biotecnología
  • Sencillez de la técnica
  • Rapidez de la técnica
  • Eficacia de la técnica
  • Difusión y transmisión del conocimiento científico (biodata)
  • Conocimiento del genoma
  • Interés económico

DEBILIDADES

  • Investigaciones opacas
  • Errores imprevisibles en la edición génica
  • Desconocimiento de la sociedad
  • Desconocimiento en la comunidad de Inteligencia (conjunto de organizaciones dedicadas a labores de Información e Inteligencia, dependientes de los Gobiernos)

OPORTUNIDADES

  • Creación de antibióticos y antivíricos específicos
  • Cura de enfermedades raras y genéticas
  • Mejora de la salud y del medio ambiente
  • Monitorización de datos mundiales epidemiológicos y de salud
  • Colaboración internacional de los servicios de Inteligencia
  • Difusión de la cultura de bioseguridad

AMENAZAS

  • Las propias fortalezas
  • Empoderamiento de las empresas biotecnológicas
  • Biotecnología fuera de control
  • Catástrofes ecológicas
  • Bioterrorismo
  • Armas biológicas de distracción, disrupción y destrucción masiva

 Problemas bioéticos y técnicas de edición del genoma

Las herramientas de edición del genoma son poderosas en términos de su potencial no solo para traer la revolución biotecnológica en el campo del desarrollo de cultivos y la patología humana, sino que también, en las manos equivocadas, conducen al abuso y al mal uso de múltiples maneras, incluida la manipulación de la genética de la línea germinal.

Muchos expertos han planteado preocupaciones bioéticas genuinas.

Si bien el tiempo será el juez real de estas tecnologías como una bendición o una ruina, los métodos pueden afectar a la raza humana probablemente de la manera más nuclear, y nuestra raza humana entrante puede ser víctima de formas que aún no entendemos.

Las principales preocupaciones, aparte de la mutación ilegal de la línea germinal, incluyen:

  • la moralidad,
  • la eugenesia que ayuda al más apto para sobrevivir,
  • los debates clínicos en curso sobre el consentimiento informado,
  • el debate religioso,
  • el posible surgimiento de clones,
  • bebés de diseño y posiblemente superhumanos.
  • Además, la literatura actual también refiere la posibilidad de editar el genoma como un arma de guerra futura.

Si bien la búsqueda de un bebé sano y el derecho a la mejor opción de tratamiento posible se han reconocido en muchas sociedades, la revolución biotecnológica parece inminente e innegable. Por lo tanto, la necesidad apremiante exige una traducción armoniosa y regulada de los aspectos necesarios de las tecnologías relacionadas con la edición del genoma para la medicina molecular y otras industrias no alimentarias de cultivos y alimentos.

Esto necesitará consenso en la opinión pública, debates entre expertos, participación de biotecnólogos, opiniones de expertos en bioética, marcos regulatorios dentro de las legislaciones, y directrices con supervisiones finales para la aplicación limitada finalmente permitida.

CONCLUSIONES

LÍMITES ACTUALES

  • la falta de dirigirse a tejidos o células específicos,
  • la incapacidad de ingresar a las células,
  • la activación del sistema inmune y
  • eventos fuera del objetivo

APLICACIONES REALES

  • En investigación básica para generar modelos de enfermedades, así como para estudiar nuevas dianas y fármacos.
  • En agricultura, podemos obtener plantas más resistentes a las enfermedades, a la salinidad y al estrés hídrico, y por tanto más adaptables al cambio climático; también pueden ser más productivas.
  • En ganadería, podemos tener animales más resistentes a enfermedades como la tuberculosis o la gripe aviar, o ejemplares más musculosos.
  • En salud, antídotos contra medusas, mosquitos que no transmiten la malaria o mosquitos estériles.

REFERENCIAS

Komor AC, Badran AH, Liu DR. Editing the Genome Without Double-Stranded DNA Breaks. ACS Chem. Biol. 2018; 13: 383-388.

Schaefer KA, Wu WH, Colgan DF, Tsang SH, Bassuk AG, Mahajan VB. Unexpected mutations after CRISPR-Cas9 editing in vivo. Nat Methods. 2017;14:547-548.

Wilbie D, Walther J, Mastrobattista E. Delivery Aspects of CRISPR/Cas for in Vivo Genome Editing. Acc Chem Res. 2019;52:1555-1564.

Brokowski C, Adli M. CRISPR Ethics: Moral Considerations for Applications of a Powerful Tool. J Mol Biol. 2019;431:88-101

 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

 

 

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Esta página web comenzó su andadura el 12 Mayo del 2015, siendo mi primer artículo “MIOPATÍA MITOCONDRIAL,

FIBROMIALGIA Y SÍNDROME FATIGA CRÓNICA”

Es una cifra que habéis conseguido vosotras y vosotros a los largo de 4 años y casi 7 meses.

¡400.000 VISITAS¡

Mis expectativas han vuelto de nuevo a ser superadas con creces.

Continúo con el mismo entusiasmo y dedicación de poneros al día en aspectos médicos de la Salud, que tanto preocupan a la

sociedad.

En especial a los nuevos avances en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedades.

Así como  las mal llamadas ENFERMEDADES INVISIBLEs: Fibromialgia, Síndrome fatiga crónica,  Enfermedades

mitocondriales en jóvenes y adultos

La tecnificación de la medicina y la fragmentación de las especialidades médicas han contribuido a una cierta medicina

despersonalizada, donde falta un abordaje individual de cada paciente.

 

Muchas gracias a todos por lo que habéis logrado.

Un fuerte abrazo para todas y todos,

 

PROF. FERNANDO GALAN

 

 

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Proyecto "IDENTIFICACIÓN DE LA CAUSA GENÉTICO-MOLECULAR EN PACIENTES CON FENOTIPOS CLÍNICOS,

BIOQUÍMICOS Y MOLECULARES DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL DEL SISTEMA DE FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

(OXPHOS)", organizado por el Grupo de Investigación de Enfermedades Mitocondriales del Instituto de Investigación

del Hospital 12 de Octubre de Madrid.

Después de dos años desde que se comenzara con la primera fase, ahora se vuelven a abrir inscripciones para

participar en el proyecto de diagnóstico genético que se desarrolla en el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid.

 

Para recibir más información póngase en contacto con AEPMI

info@aepmi.org - 618 78 60 68.

 

 

Prof. Dr. Fernando Galan

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Año 2012, las investigadoras Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna de la Universidad de California en Berkeley, demuestran cómo utilizar CRISPR como herramienta de edición programable, que sirve para cortar cualquier cadena de ADN in vitro. De esta forma es posible programar el sistema para que se dirija a una posición específica de un ADN cualquiera y cortarlo, para ello utilizan el sistema CRISPR más simple que se basa en una proteína llamada Cas9. Descubren que las bacterias responden ante un virus invasor al transcribir espaciadores y ADN palindrómico en una larga molécula de ARN y que entonces la célula utiliza un ARN llamado Trans-activating crRNA y la proteína Cas9 para cortarla en segmentos, llamados ARNcr.

chimeric-RNA.jpg

Cas9 se puede programar utilizando una molécula de ARN de ingeniería única que combina las características de tracrRNA y crRNA.

(A) (Superior) En los sistemas CRISPR / Cas de tipo II, Cas9 está guiada por una estructura de dos ARN formada mediante la activación de tracrRNA y crRNA diana, para escindir la doble cadena del ADN (dsDNA) dirigida específicamente al sitio de corte.

(A)(Inferior) Un ARN quimérico generado al fusionar el extremo 3 'del crRNA con el extremo 5' del tracrRNA.

(B) Un plásmido que alberga la secuencia objetivo del protospacer 4 y un WT PAM se sometió a escisión mediante Cas9 programado con tracrRNA (4-89): dúplex crRNA-sp4 o ARN quimérico transcrito in vitro construido uniendo el extremo 3 'del crRNA a el extremo 5 'del tracrRNA con un tetraloop GAAA. Las reacciones de escisión se analizaron mediante mapeo de restricción con XmnI.

  • Las secuencias de ARN quiméricos A y B se muestran con secuencias dirigidas a ADN (amarillo), secuencias derivadas de repetición de crRNA (rojo) y secuencias derivadas de tracrARN (azul claro).
  • El objetivo principal de esto es simplificar el sistema CRISPR para que no tenga que expresar tres cosas (es decir, Cas9, tracrRNA y crRNA). En cambio, solo necesita Cas9 y sgRNA). Esta simplificación es importante cuando comienza a trabajar con aplicaciones CRISPR; cuantas menos partes móviles, más eficiente es el sistema.

Los gRNA fueron hechos artificialmente.

El diseño de gRNA se basa en los crRNAs y tracrRNAs que existen naturalmente en la naturaleza.

  • Nucleótidos 1–32 es el crRNA natural.
  • Nucleótidos 37–100 es el tracrRNA natural

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La-enzima-Cas-9.png

La enzima Cas 9 (azul) genera rupturas en el ADN bicatenario al usar sus dos centros catalíticos (representados como cuchillas) para escindir cada cadena de un sitio específico del ADN diana (amarillo) junto a una secuencia PAM (rojo) y hacer coincidir la secuencia de 20 nucleótidos (naranja) del ARN guía (sgRNA). El sgRNA incluye una secuencia de ARN dual derivada del ARN CRISPR (verde claro) y un transcripto separado (tracrRNA, verde oscuro) que se une y estabiliza la proteína Cas9.

La escisión de ADN mediada por Cas9-sgRNA produce una ruptura roma de doble cadena que desencadena enzimas de reparación para interrumpir o reemplazar secuencias de ADN en o cerca del sitio de escisión.

Pasos para el diseño Cas9 (sgRNA)

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  • Los sgRNA personalizados (barras de color azul claro) para cada objetivo, así como los cebadores de genotipado, están diseñados en silico a través de la herramienta de diseño CRISPR.
  • Las secuencias de guía de sgRNA se pueden clonar en un plásmido de expresión que lleva tanto la estructura principal del andamio de sgRNA (BB) como Cas9, pSpCas9 (BB).
  • El plásmido resultante se refiere como pSpCas9 (sgRNA). Los plásmidos pSpCas9 (sgRNA) completos y verificados en secuencia y las plantillas de reparación opcionales para facilitar la HDR se transfectan a las células y se analiza su capacidad para mediar la escisión dirigida.
  • Finalmente, las células transfectadas pueden expandirse clonalmente para derivar líneas celulares isogénicas con mutación definida.

¿Cómo hacer llegar los componentes de la técnica hasta las células?

  • Vectores virales: suelen ser más eficientes pero plantean preocupaciones como la inmunogenicidad.
  • Vectores no virales: por ahora menos eficaces

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Diferentes enfoques para entregar sistema CRISPR-cas a las células. El ARNg puede administrarse como ADN clonado en un plásmido o como ARN. Sin embargo, la proteína cas9 puede administrarse como una molécula de ADN o ARNm que codifica para el gen cas9, o puede administrarse como una ribonucleoproteína funcional (RNP).

El suministro no viral es posible mediante: nanopartículas lipídicas, nanopartículas de polímeros, péptidos que penetran en las células (CPP), nanoestructuras de ADN y nanopartículas de oro.

Cas9 puede entregarse con éxito en formato de ADN, ARNm o proteína para lograr una edición genética exitosa. Cada formato conlleva sus propios desafíos particulares de entrega.

La entrega de Cas9 RNP resulta en el inicio más inmediato de la edición de genes, también puede ser extremadamente transitoria y sufre el desafío adicional de la entrega a través de dos barreras celulares (la membrana celular y la membrana nuclear).

La entrega de ADN que codifica el gen cas9 puede ofrecer la expresión más estable de la proteína Cas9, sin embargo, el gen debe someterse a los procesos biológicos de transcripción (A) y traducción (B) antes de que el efecto terapéutico pueda realizarse, lo que lleva a un retraso en el inicio de la edición de genes. En las células de mamíferos, el ADN generalmente también debe administrarse directamente al núcleo.

El ARNm no necesita ser entregado al núcleo, ya que la maquinaria de traducción celular se encuentra en el citoplasma. Sin embargo, los ARNm son extremadamente susceptibles a la degradación enzimática. 

Edición del genoma con CRISPR-cas9.

Delivery-editing-Crispr-cas.PNG

  • El suministro viral está disponible por lentivirus (LV), adenovirus (AdV) y virus adenoasociados (AAV).
  • Los métodos físicos como: la electroporación, la microinyección, la transducción inducida por osmocitosis y propanebetaína (iTOP) y la deformación mecánica de las células

A la izquierda, se utilizan diferentes métodos de administración para administrar los componentes CRISPR-cas9: virales y no virales. Los métodos virales suelen ser más eficientes pero plantean preocupaciones como la inmunogenicidad.

A la derecha: representación esquemática de la edición del genoma con CRISPR-cas.                                                                                                        Después de administrar los componentes CRISPR, durante la fase G1 / S del ciclo celular:

  • El gRNA (dominio de unión al ADN) se une a la secuencia diana dentro del genoma;
  • Este complejo de ARNg-ADN está específicamente reconocido por la proteína cas9 (el dominio efector), que induce una ruptura bicatenaria en el ADN;
  • La modificación del genoma ocurre, principalmente a través de la activación de uno de los dos mecanismos de reparación del ADN: unión final no homóloga (NHEJ) o reparación dirigida por homología (HDR).
  • NHEJ introduce inserciones o deleciones dentro de una secuencia,
  • HDR requiere la entrega de una secuencia donante que a través de la recombinación con la secuencia dirigida puede conducir a mutaciones o inserciones puntuales.

 Key-Studies-Characterizing-and-Engineering-CRISPR-Systems.jpg

 Estudios clave de caracterización e ingeniería de sistemas CRISPR

 

 CRISPR-effector-complex.jpg

21 oct 2019. Se publica una nueva técnica de edición de ADN llamada 'edición principal” por  Anzalone, Randolph, Davis, Sousa, Koblan, Levy, Chen, Wilson, Newby, Ranguram, Liu. Massachusetts Institute of Technology, Harvard University

Colectivamente, las tecnologías basadas en CRISPR/Cas9 están revolucionando la genética molecular contemporánea.

Se puede decir, que es a partir del año 2011 cuando empiezan a explorarse las aplicaciones en ingeniería genómica del sistema CRISPR-Cas.

Como apunte final para remarcar la importancia del sistema CRISPR-Cas, el 28 mayo de 2015, las investigadoras Emmanuelle Charpertier y Jennifer Doudna fueron galardonadas con el premio Princesa de Asturias por su contribución en el desarrollo de la herramienta CRISPR-Cas9.

REFERENCIA

Jinek, M., Chylinski, K., Fonfara, I., Hauer, M., Doudna, J. A., Charpentier, E. A Programmable Dual-RNA-Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity. Science, 2012; 337:816–821. 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Descubrimiento de Cas9 y PAM

Mayo de 2005 - Alexander Bolotin, Instituto Nacional Francés de Investigación Agrícola (INRA)

Bolotin estaba estudiando la bacteria Streptococcus thermophilus, que acababa de secuenciarse, revelando un locus CRISPR inusual. Aunque la matriz CRISPR era similar a los sistemas reportados anteriormente, carecía de algunos de los genes cas conocidos y en su lugar contenía genes Cas novedosos, incluido uno que codificaba una proteína grande que predijeron que tenía actividad nucleasa, que ahora se conoce como Cas9. Además, señalaron que los espaciadores, que tienen homología con genes virales, comparten una secuencia común en un extremo. La secuencia en el virus que coincide con el espaciador adquirido se llama protoespaciador o PAM (Protospacer Adjacent Motif).Esta secuencia se requiere para el reconocimiento del objetivo.

Los espaciadores representan un historial de infecciones antiguas que ayuda a proteger al microorganismo en caso de que estas amenazas reaparezcan.

En 2008, el grupo de John van der Oost, de la Universidad de Wageningen (Holanda) descubrieron, que secuencias espaciadoras derivadas del virus se transcribían en pequeños RNA , a los cuales se denominó CRISPR RNA, crRNAs. Y guiaban a la proteína Cas hacia el DNA diana.

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Los sistemas inmunes adaptativos CRISPR-Cas ayudan a las bacterias a defenderse de los virus y otros materiales genéticos extraños.

  • Durante la fase de inmunización (arriba), un módulo de adaptación inserta un nuevo espaciador, una secuencia de ADN derivado del genoma del virus invasor, en la matriz CRISPR.
  • Durante la fase de defensa (abajo), los espaciadores se convierten en ARN guía que dirigen un módulo de interferencia a secuencias diana coincidentes (PAM), que luego son cortadas.

Interferencia de ADN mediada por CRISPR-Cas9 en la inmunidad adaptativa bacteriana.

 The-three-stages-of-the-CRISPR-Cas-bacterial-adaptive-immune-system-acquisition-crRNA_W640.jpg

 

Un locus CRISPR típico en un sistema CRISPR-Cas tipo II comprende una serie de secuencias repetitivas (repeticiones, cuadrados negros) intercaladas por tramos cortos de secuencias no repetitivas (espaciadores, cuadrados de colores), así como un conjunto de genes CRISPR asociado (Cas) 

Precediendo a los genes Cas está  el gen transactivador CRISPR RNA (tracrRNA), que genera un RNA no codificante único con homología con las secuencias repetidas.

  1. Tras la infección del Virus, la maquinaria de adquisición incorpora un nuevo espaciador (verde oscuro
  2. Una vez integrado, el nuevo espaciador se cotranscribe con todos los demás espaciadores en un ARN CRISPR precursor largo (pre-ARNcr) 
  3. El tracrRNA se transcribe por separado y luego se hibrida con las repeticiones pre-RNAcr para la maduración del RNAcr mediante la escisión por RNasa III.
  4. Durante la interferencia, la estructura madura de ARNcr-tracrRNA se une a la endonucleasa Cas9 y además la dirige a escindir ADN extraño del virus que contiene una secuencia complementaria de ARNcr de 20 nt que precede a la secuencia PAM (verde claro).

 Abreviaturas: ARNcr, ARN CRISPR; protoespaciador o PAM; tracrRNA, transactivador CRISPR RNA.

CRISPR-Cas9-recognition-site.jpg

Arquitectura bilobular de la enzima Ca9

Cas-lobulos.jpg

La estructura de Cas9 tiene dos lóbulos distintos,

  • El lóbulo de reconocimiento de ácido nucleico alfa-helicoidal (REC)
  • El lóbulo NUC contiene los dominios de nucleasa HNH y RuvC y una región C-terminal que contiene un dominio de interacción con PAM (PI).

El dominio HNH y el dominio RuvC escinden la cadena de ADN, formando un dúplex con crRNA y la otra cadena de ADN, respectivamente, de modo que se produce una ruptura de doble cadena en el ADN diana.

Mecanismo de reconocimiento y corte de la enzima Cas9

DNA-cleavages-by-the-RuvC-and-HNH_20191121-150038_1.pnga) Ensamblaje del complejo binario Cas9-ARNcr.

b) Búsqueda o interrogatorio de ADN por Cas9 – ARNcr a través de difusión tridimensional.

c) Reconocimiento y escisión del ADN por Cas9 – ARNcr.

Las divisiones de ADN por los dominios RuvC y HNH se indican mediante los triángulos cian y magenta, respectivamente. TS, cadena diana; NTS, cadena no objetivo

 

Disposición esquemática y mecanismo de escisión de ADN dirigida por crRNA por el complejo Cas9-crRNA.

cleavage-by-the-Cas9.jpg

La arquitectura de dominio de Cas9 se muestra esquemáticamente en la parte superior.

El complejo Cas9-crRNA se une al doble cadena DNA que contiene un PAM.

El ARNcr se une a la cadena complementaria, lo que da como resultado la separación de la cadena de ADN y la formación del bucle R.

En el complejo, el sitio activo RuvC de Cas9 se coloca en el lugar de corte en la cadena no apareada, y el sitio activo de HNH está ubicado en el lugar de corte en la cadena de ADN  unida al ARNcr.

La acción coordinada de ambos sitios activos da como resultado la ruptura de doble cadena 3 nt por delante del PAM, generando ADN de extremos romos.

Año 2010, el grupo investigador  deSylvain Moineau, de la Universidad de Laval en Quebec demuestra que CRISPR-Cas9 crea roturas de doble cadena de ADN diana en posiciones precisas y también confirma que Cas9 es la única proteína necesaria para la escisión en el sistema de CRISPR-Cas9.

Año 2011 la investigadora Emmanuelle Charpentier de la Universidad de Umee realiza una pequeña secuenciación de ARN en Streptococcus pyogenes que contiene un sistema de CRISPR-Cas9 y descubre que además de la crRNA, existe un segundo ARN que llama trans-activación de CRISPR ARN (tracrRNA). Además demuestra que tracrRNA actúa conjuntamente con el crRNA para guiar a Cas9 hacia sus objetivos.

El sistema CRISPR/Cas9 tipo II de S. pyogenes 

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A. El operón del gen cas con tracrRNA y la matriz CRISPR.

B. Asociación de Cas9 con los dúplex de tracrRNA: crRNA, coprocesamiento de ARN por ribonucleasa III, recorte adicional.

C. El complejo Cas9 / crRNA analiza el ADN en busca de un motivo PAM (5'-NGG). El reconocimiento de un motivo de PAM induce un desenrollamiento del ADN que permite al crRNA buscar el ADN complementario adyacente al motivo PAM. Esta interacción  favorece además la separación de la doble hebra de DNA más allá de la región de inicio y la formación de un bucle-R (R-loop en inglés) completo. Finalmente, el bucle-R completo provoca otro cambio conformacional en el dominio HNH,  activando  la  actividad  nucleasa  de  los  dominios  RuvC  y  HNH  para  inducir  la escisión del ADN

 

RESUMEN APORTACIONES HISTÓRICAS

Año 2005, descubrimiento de Cas9 y PAM por Alexander Bolotin, Instituto Nacional Francés de Investigación Agrícola (INRA)

En 2008, el grupo de John van der Oost, de la Universidad de Wageningen (Holanda) descubrieron, que secuencias espaciadoras derivadas del virus se transcribían en pequeños RNA , a los cuales se denominó CRISPR RNA, crRNAs. Y guiaban a la proteína Cas hacia el DNA diana.

Año 2010, el investigador Sylvain Moineau, de la Universidad de Laval en Quebec demuestra que CRISPR-Cas9 crea roturas de doble cadena de ADN diana en posiciones precisas y también confirma que Cas9 es la única proteína necesaria para la escisión en el sistema de CRISPR-Cas9.

Año 2011, la investigadora Emmanuelle Charpentier de la Universidad de Umee  descubre  en el Streptococcus pyogenes - que tiene un sistema de CRISPR-Cas9  - que además del crRNA, existe un segundo ARN que llamó transactivador de CRISPR ARN (tracrRNA). Además demuestra que tracrRNA actúa conjuntamente con el crRNA para guiar a Cas9 hacia sus objetivos.

REFERENCIAS

  1. Bolotin A, Quinquis B, Sorokin A, Ehrlich SD. Clustered regularly interspaced short palindrome repeats (CRISPRs) have spacers of extra-chromosomal origin. Microbiology. 2005;151:2551–2561.
  2. Brouns SJ, Jore MM, Lundgren M, Westra ER, Slijkhuis RJ, Snijders AP, Dickman MJ, Makarova KS, Koonin EV, van der Oost J. Small CRISPR RNAs guide antiviral defense in prokaryotes. Science. 2008;321:960-4
  3. Garneau JE, Dupuis MÈ, Villion M, Romero DA, Barrangou R, Boyaval P, Fremaux C, Horvath P, Magadán AH, Moineau S. The CRISPR/Cas bacterial immune system cleaves bacteriophage and plasmid DNA. Nature. 2010;468:67-71
  4. Deltcheva E, Chylinski K, Sharma CM, Gonzales K, Chao Y, Pirzada ZA, Eckert MR, Vogel J, Charpentier E. CRISPR RNA maturation by trans-encoded small RNA and host factor RNase III. Nature. 2011; 471:602-7

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El nombre es un acrónimo CRISPR en inglés Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats, en español Repeticiones Palindrómicas  Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas. Se lee y pronuncia CRISPER.

Y Cas  también es un acrónimo de CRISPR‐associated, en español asociada a CRISPR.

Fue un hallazgo casual, como tantas veces ocurre en los descubrimientos científicos- en bacterias y posteriores estudios descubrieron que era un sistema de defensa inmunitaria que utilizan las bacterias para defenderse del ataque de los virus.

DESCUBRIMIENTO

Año 1987, el investigador japonés Yoshizumi Ishino menciona por primera vez en un artículo científico la existencia de secuencias repetidas palindrómicas en el ADN de las bacterias.

Año 1993, el científico español Francisco J. M. Mojica, perteneciente a la Universidad de Alicante, publica el resultado de sus investigaciones con las bacterias arqueas halófilas, que tienen la capacidad de vivir en medios con unas concentraciones de sales extremadamente elevadas. Mediante la secuenciación de parte del genoma de la arquea identifica unas secuencias repetidas palindrómicas de 30 pares de bases separadas entre sí por fragmentos de 36 pares de bases, denominados espaciadores.

Las características estructurales de CRISPR.

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Las secuencias repetidas con longitud constante generalmente tienen simetría de díada para formar una estructura palindrómica (mostrada por flechas). El primer CRISPR identificado de E. coli (bacteria) y Haloferax  mediterranei (archaea) muestra dos ejemplos. Las regiones espaciadoras también tienen una longitud constante pero no tienen homología de secuencia.

Año 2000, Francisco J. M. Mojica y sus colaboradores detectan, buceando en bases de datos, un gran número de estas secuencias repetidas en bacterias, arqueas y proponen el nombre de Short Regularly Spaced Repeats (SRSR) (Repeticiones Cortas Regularmente Espaciadas). Posteriormente se decidió cambiar el nombre por Clustered Regularly Interspaced Short Palyndromic Repeats (CRISPR) (Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente Interespaciadas)

Secuencias de regiones repetidas regularmente espaciadas. Los tramos de ADN que contienen cuatro repeticiones regularmente espaciadas (resaltados en amarillo) se muestran como ejemplos representativos de las secuencias informadas originalmente en Haloferax mediterranei (A), Escherichia coli (B) y Mycobacterium bovis (C). Las repeticiones invertidas internas están subrayadas.

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Secuencia de palíndromo en el ADN de la bacteria Streptococcus agalactiae.

Partes de la secuencia de letras de una cadena (verde) corresponden a las de la otra cadena (amarilla) en el orden inverso. El ADN puede formar estructuras de horquilla usando un palíndromo roto como este.

Los palíndromos son las únicas secuencias que son únicas en el ADN de doble cadena (bicatenario), no es sorprendente que sean de particular importancia en la biología del genoma.

Mojica se percató de que ese patrón de repeticiones y espaciadores que se habían encontrado en los genomas de varios microrganismos, no podía ser mera coincidencia. Debía tener una función y esta debía ser importante si era común en microorganismos separados por millones de años de evolución. Mojica y sus colaboradores se dedicaron a "coleccionar" secuencias repetidas similares en otras bacterias y arqueas y a compararlas.

En el año 2000 , Mojica denominó a estas secuencias SRSR (del inglés short regularly spaced repeats), en español repeticiones cortas regularmente espaciadas.

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En 2002, otro microbiólogo holandés, R. Jansen publicó un artículo en el que identificaban cuatro genes asociados a esas secuencias repetidas que, y de acuerdo con Mojica, deciden renombrarlas como CRISPR (clustered regularly interspaced short palyndromic repeats, repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas). Los genes asociados a estas regiones CRISPR se denominaron genes cas (por CRISPR‐associated): habían acuñado un nuevo término CRISPR-Cas.

  • Los loci CRISPR estaban flanqueados en un lado por una secuencia líder común de 300–500 pb.
  • Los genes Cas estaban invariablemente ubicados adyacentes a un locus CRISPR, lo que indica que los genes Cas y los loci CRISPR tienen una relación funcional.
  • En este estudio identificaron cuatro genes asociados a CRISPR, cas1 a cas4. La presencia de los genes Cas se asoció invariablemente con la presencia de loci CRISPR en el genoma

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Los sistemas CRISPR-Cas generalmente se definen por un locus genómico llamado matriz CRISPR, una serie de repeticiones de ∼20–50 pares de bases (pb) separadas por "espaciadores" únicos de longitud similar y precedidos por un "líder" rico en la secuencia AT.

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El locus CRISPR, se compone de secuencias cortas de repetición, generalmente de 28 a 37 pb (pares de bases), separadas por espaciadores, cada uno con una secuencia única de longitud similar. Cada repetición se organiza de forma palindrómica, lo que significa que la secuencia de repetición en un lado de la cadena es idéntica a la secuencia de la cadena opuesta cuando ambas se leen en sus respectivas direcciones de 5 'a 3'

En el genoma existen secuencias denominadas palindrómicas o simplemente palíndromos. Podrían considerarse como un tipo especial de secuencias “capicúas”. Lo propio y característico de un palindromo es que la secuencia es idéntica en una y otra cadena; ambas, al ser leídas en la misma dirección (de 5’ a 3’ o de 3´a 5´). Los palíndromos son lugares especiales del genoma ya que constituyen secuencias “diana” de determinados enzimas de restricción (endonucleasas) y señalan puntos de referencia en el genoma para otras funciones.

5’ TACGCGTA 3’

3’ ATGCGCAT 5’

REFERENCIAS

  1. Ishino Y, Shinagawa H, Makino K, Amemura M, Nakata A. Nucleotide sequence of the iap gene, responsible for alkaline phosphatase isozyme conversion in Escherichia coli, and identification of the gene product. J Bacteriol. 1987;169:5429-33.
  2. Mojica FJ, Juez G, Rodríguez-Valera F. Transcription at different salinities of Haloferax mediterranei sequences adjacent to partially modified PstI sites. Mol Microbiol. 1993;9:613-21.
  3. Mojica FJ, Díez-Villaseñor C, Soria E, Juez G. Biological significance of a family of regularly spaced repeats in the genomes of Archaea, Bacteria and mitochondria. Mol Microbiol. 2000 ;36:244-6.
  4. Jansen R, Embden JD, Gaastra W, Schouls LM. Identification of genes that are associated with DNA repeats in prokaryotes. Mol Microbiol. 2002;43:1565-75.

 

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LESIONES Y MUTACIONE EN EL ADN

Diferencia entre Daños (lesiones) y mutaciones en el ADN

El daño y la mutación del ADN son dos grupos de errores que ocurren en el ADN.

La principal diferencia entre el daño del ADN y la mutación es que el daño del ADN es un cambio estructural en el ADN, mientras que la mutación es un cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN.

  • el daño del ADN impide la replicación del ADN, mientras que la mutación altera la información genética codificada por el ADN.
  • los factores ambientales, así como los compuestos liberados por el metabolismo, pueden causar daño al ADN, mientras que las mutaciones surgen principalmente debido a los errores en la replicación y recombinación del ADN.
  • La mayoría de los daños al ADN se reparan, pero no es 100% eficiente. Los daños de ADN no reparados, se convierten en mutaciones, en las células que se replican. Las mutaciones son cambios permanentes en la secuencia de nucleótidos en el ADN, que pasan de generación en generación

En cada una de los 10 billones de células (≈ 1013) del cuerpo humano ocurren decenas de miles de lesiones de ADN por día.

  • Aproximadamente el ADN sufre 1 millón de lesiones por célula por día.
  • Pero sólo se convierten en mutaciones ≈ 1 de cada 10.000 (100)

Estas lesiones pueden bloquear la replicación y transcripción de los  genes, y si no se reparan o se reparan incorrectamente, conducen a mutaciones  genéticas a mayor escala que amenazan la viabilidad de las células u órganos.

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Mutación puntual en las células madre del gen de la Globina beta  causa  la ANEMIA DE CÉLULAS FALCIFORMES 

Normal:  ADN GAG ---- ARNm (mensajero) GAG  ----- Glutamina

Anemis células falciformes: ADN GTG ------ ARNm GUG  ----- VALINA

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Mediante la edición genética CRISPR/Cas9 podría ser corregido el nucleotido T (Timina) por el nucleótido A (Alanina)

Pero tenemos un mecanismo genético de reparación

Las ADN polimerasas son las enzimas que forman el ADN en las células. Durante la replicación del ADN (copia), la mayoría de las ADN polimerasas pueden "verificar su trabajo" con cada base que agregan. Este proceso se llama corrección de pruebas. Si la polimerasa detecta que se ha agregado un nucleótido incorrecto (emparejado incorrectamente), eliminará y reemplazará el nucleótido de inmediato, antes de continuar con la síntesis de ADN.

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¿Cómo funciona la reparación de desajustes? Primero, un complejo de proteínas (grupo de proteínas) reconoce y se une a la base mal emparejada. Un segundo complejo corta el ADN cerca del desajuste, y más enzimas cortan el nucleótido incorrecto y un parche de ADN circundante. Luego, una ADN polimerasa reemplaza la sección que falta con los nucleótidos correctos, y una enzima llamada ADN ligasa sella la brecha.

¿Cómo se realiza el proceso de expresión de un gen para formar una proteína?

La expresión de un gen es un proceso complejo y muy bien controlado. Consta de dos fases principales: la transcripción y la traslación.

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Transcripción y traducción.

Son procesos que la célula usa para elaborar todas las proteínas que el cuerpo necesita para funcionar a partir de la información almacenada en las secuencias de bases del ADN.

La cuatro bases (C, A, T/U y G) son los bloques que componen el ADN y el ARN. Durante la transcripción, una porción de ADN que codifica un gen específico se copia en un ARN mensajero (ARNm) en el núcleo de la célula. Luego, el ARNm lleva la información genética del ADN al citoplasma, en donde ocurre la traducción.

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Durante la traducción, se elaboran las proteínas usando la información almacenada en la secuencia de ARNm. El ARNm se une a una estructura llamada ribosoma que puede leer la información genética. A medida que el ARNm pasa a través del ribosoma, otro tipo de ARN llamado ARN de transferencia (ARNt) lleva hacia el ribosoma los bloques que forman las proteínas, llamado aminoácidos. El ARNt que lleva el aminoácido se une a una secuencia de ARNm compatible. A medida que cada ARNt se une con la cadena de ARNm, el aminoácido que lleva se une con los otros aminoácidos para formar una cadena de aminoácidos. Cuando todos los aminoácidos codificados en una porción de ARNm se unen, la proteína completa se desprende del ribosoma.

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La traducción es un proceso muy complejo con un elevado coste energético (consume el 90% de la energía de la biosíntesis) y con necesidad de una estrecha de regulación. Es sin duda el proceso de síntesis en que participa mayor número de macromeléculas  diferentes. Las principales son:

  • Al menos 32 tipos de ARNt portadores de aminoácidos . 
  • Ribosomas (formados por unas 70 proteinas y 5 ARNr difentes) . 
  • Un ARNm molde . 
  • Mas de una docena de enzimas y factores proteicos adicionales para asistir al inicio, elongación y terminación . 
  • Unas 100 proteinas adicionales para la modificación de las distintas proteinas .

¿Qué es un CROMOSOMA?

  • Es la estructura que contiene los genes.

La estructura única de los cromosomas mantiene al ADN enrollado apretadamente alrededor de proteínas con apariencia de carretes, de hilo llamadas histonas. Sin dichos carretes, las moléculas de ADN serían demasiado largas para caber dentro de las células. Por ejemplo, si todas las moléculas de ADN en una sola célula humana fueran desenrolladas de sus histonas y estiradas de un extremo a otro, medirían 1.8 metros.

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Un cromosoma es un paquete ordenado de ADN que se encuentra en el núcleo de la célula. Los humanos tenemos 23 pares de cromosomas:

  • 22 pares autosómicos = 44 cromosomas
  • 1 par de cromosomas sexuales, X e Y = 2 cromosomas
  • Varón = 44 + XY
  • Mujer= 44+ XX

Espermatozoide= 22 + Y o 22 + X

Óvulo= 22 + X

Cada progenitor contribuye con un cromosoma de su par de autosomas y uno del par sexual, de manera que la descendencia obtenga la mitad de sus cromosomas de su madre y la mitad de su padre.

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 ¿Qué es el ADN?

  • Replicación de ADN

¿Qué es el ARN?

¿Qué es un GEN?

  • ¿Por qué no todavía no se sabe el número exacto de genes de nuestro genoma?
  • ¿Qué dificultad tiene identificar un gen?

LESIONES Y MUTACIONE EN EL ADN

  • Diferencia entre Daños (lesiones) y mutaciones en el ADN

¿Cómo se realiza el proceso de expresión de un gen para formar una proteína?

  • Transcripción y traducción.

¿Qué es un CROMOSOMA?

 

 ¿Qué es el ADN?

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El ADN o ácido desoxirribonucleico es un polímero esencial para la vida, encontrado en el interior de todas las células de los seres vivos y en el interior de la mayoría de los virus. Es una proteína compleja, larga, en cuyo interior se almacena toda la información genética de la persona, esto es, las instrucciones para la síntesis de todas las proteínas que componen su organismo.

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La información en el ADN se almacena como un código compuesto por cuatro bases : adenina (A), guanina (G), citosina (C) y timina (T). Las bases de ADN se emparejan entre sí: Adenina (A) se aparea con la Timina (T) y la Guanina (G) se aparea con la Citosina (C) para formar unidades llamadas pares de bases. Cada base también está unida a una molécula de azúcar y una molécula de fosfato.

  • Juntos, una base, azúcar y fosfato se llaman nucleótidos.

Los nucleótidos están dispuestos en dos largos filamentos que forman una espiral llamada doble hélice. La estructura de la doble hélice es algo así como una escalera, con los pares de bases formando los peldaños de la escalera y las moléculas de azúcar y fosfato formando los laterales verticales de la escalera.

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El ADN humano consta de aproximadamente 3.300 millones de pares de bases con solo un 1% de secuencia de codificación de proteínas. El 99% restante del genoma es no codificante, pero contiene secuencias que actúan como elementos reguladores, determinando cuándo y dónde se activan y desactivan los genes. El orden, o secuencia, de estas bases determina la información disponible para construir y mantener un organismo, similar a la forma en que aparecen las letras del alfabeto en un cierto orden para formar palabras y oraciones.

Una propiedad importante del ADN es que puede replicarse o hacer copias de sí mismo. El ADN debe duplicarse en cada ciclo celular para que cada célula hija mantenga la misma cantidad y cualidad de información. Esta replicación se produce durante la durante la fase S del ciclo celular (Síntesis y replicación de ADN) de la interfase S (etapa anterior a la mitosis). Es decir que cada célula antes de dividirse a través del proceso conocido como mitosis, debe duplicarse para que cada célula hija tenga exactamente la misma cantidad de ADN que la célula madre y además debe tener el ADN intacto, es decir no haber sufrido mutaciones, para que ambas celulas hijas sean iguales. El ADN para poder duplicarse, cada una de las hebras de la doble hélices sirve de molde para la síntesis de una nueva. Al final de este proceso cada una de las dos nuevas cadenas de ADN tiene una cadena o hebra nueva y la que le sirvió de molde (una vieja).

Replicación de ADN

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El contenido genético del ADN es sumamente valioso para la vida, y a pesar de ello es posible que sufra  alteraciones, lo cual acarrearía errores de trascripción a la hora de la síntesis celular. Esto puede conducir a la enfermedad y muerte del individuo, o también a la transmisión hereditaria de las estructuras defectuosas, dando origen a descendientes con defectos congénitos.

¿Qué es el ARN?

El ARN o ácido ribonucleótido compuesto por cuatro bases: adenina, guanina, citosina y uracilo. A diferencia del ADN, su estructura molecular es monocatenaria, es decir, que se trata de una sola cadena de nucleótidos y siempre de menor tamaño que el ADN.

Aunque los componentes químicos del DNA y RNA son muy parecidos, sus funciones biológicas son muy diferentes:

  • El DNA es el portador del mensaje genético, contiene la información organizada en unidades llamadas genes que todos los seres vivos heredan de sus padres.
  • El RNA es una copia del mensaje genético del ADN que sirve de molde para construir las proteínas.

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Los tres tipos de mayor importancia son:

  • ARN mensajero (ARNm): molécula de ARN que representa una copia en negativo de las secuencias de aminoácidos de un gen. Las secuencias no codificantes (intrones) han sido ya extraídas: < 5% del ARN celular total
  • ARN de transferencia (ARNt): lleva o transfiere aminoácidos al ribosoma que corresponden a cada codón de tres nucleótidos.≈ 15% del total de ARN 
  • ARN ribosómico (ARNr): dirige la traducción del ARNm en proteínas. > 75% del total de ARN

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¿Qué es un GEN?

Un gen es la unidad física y funcional básica de la herencia. Los genes están formados por ADN. Algunos genes actúan como instrucciones para producir moléculas llamadas proteínas. Sin embargo, muchos genes no codifican proteínas.

Definición actualizada propuesta

  • Un gen es una secuencia genómica que codifica directamente las moléculas funcionales del producto, ya sea ARN o proteína.

Locus: es la posición en el cromosoma de un gen.

Alelo: es cualquiera de las variaciones en secuencia de ADN que un gen puede adoptar. Cada gen puede tener dos o más alelos, cuya diferencia puede ir desde un simple nucleótido hasta la adición o eliminación de un trozo de su secuencia.

  • Cada persona hereda un alelo del padre y otro de la madre, para el mismo gen, que pueden ser iguales o diferentes. Si los alelos son iguales, es una persona homocigota; cuando los alelos son diferentes, la persona es heterocigota.

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¿Por qué no todavía no se sabe el número exacto de genes de nuestro genoma? ¿Qué dificultad tiene identificar un gen? El primer problema a la hora de identificar los genes del genoma es precisamente definir qué son los genes. Inicialmente sólo se consideraban genes a aquellas secuencias del genoma que se transcribían a ARN y posteriormente eran traducidas a proteínas.

Sin embargo, este concepto de gen ha ido ampliándose al considerar como tales a aquellas moléculas de ADN que se transcriben a ARNs que llevan a cabo una función biológica, independientemente de que esta sea esencial o no.  Dentro de estos genes se encuentran los genes que codifican para los ARNs ribosómicos o de transferencia y los denominados genes de ARN no codificante.

Pero lo que es cierto es que todavía no hay un número oficial definitivo de genes.

Número de genes humanos en diferentes bases de datos a partir de julio de 2018

 

Gencode

Ensemble

Refseq

CHESS

Genes codificadores de proteínas

19.901

20.376

20.345

21.306

Genes no codificante  de proteínas

15.779

14.720

17.712

18.484

  Un  gen está formado por una larga cadena de nucleótidos, en la que se  distinguen exones e intrones. Los exones son las regiones codificantes que van a proporcionar la información para la síntesis de una proteína, mientras que los intrones son regiones no codificantes, que se hallan intercaladas en el gen y tienen otras funciones.

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El Premio Nobel de Medicina 2019 se ha otorgado conjuntamente a: William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza

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– William G. Kaelin, Jr., USA. 61 años. Profesor de Medicina del Instituto del Cáncer Dana-Farber de la Facultad de Medicina de Harvard e investigador del Instituto Médico Howard Hughes. Harvard Medical School y Médico en el Brigham and Women's Hospital.
– Sir Peter J. Ratcliffe, England, 65 años.  Director de investigación clínica de la Universidad de Oxford en el Instituto Francis Crick, Londres y director del Instituto Target Discovery en Oxford
– Gregg L. Semenza, USA. 63 años. Profesor de pediatría, radioterapia y ciencias de radiación molecular, química biológica, medicina y oncología en la Facultad de medicina de la Universidad Johns Hopkins. Es el actual director del programa vascular del Institute for Cell Engineering

Por sus descubrimientos sobre cómo las células perciben y se adaptan a la disponibilidad de oxígeno.

William G. Kaelin Jr., Sir Peter J. Ratcliffe y Gregg L. Semenza descubrieron cómo las células pueden detectar y adaptarse a los cambios en la disponibilidad de oxígeno. Identificaron la maquinaria molecular que regula la actividad de los genes en respuesta a niveles variables de oxígeno. Y establecieron las bases para nuestra comprensión de cómo los niveles de oxígeno afectan el metabolismo celular y la función fisiológica. Sus descubrimientos también han allanado el camino para nuevas y prometedoras estrategias para combatir la anemia, el cáncer y muchas otras enfermedades.

Oxígeno en el centro del escenario y premios nobel anteriores.

El oxígeno, con la fórmula O2, constituye aproximadamente una quinta parte de la atmósfera de la Tierra. El oxígeno es esencial para la vida animal: es utilizado por las mitocondrias presentes en prácticamente todas las células animales para convertir los alimentos en energía útil.

  • Otto Warburg, ganador del Premio Nobel de Medicina de 1931, reveló que esta conversión de  alimentos en energía es un proceso enzimático.

Durante la evolución, se desarrollaron mecanismos para garantizar un suministro suficiente de oxígeno a los tejidos y las células. El cuerpo carotídeo, adyacente a los vasos sanguíneos grandes a ambos lados del cuello, contiene células especializadas que detectan los niveles de oxígeno en la sangre.

  • Corneille Heymans, Premio Nobel de Medicina de 1938 descubrimiento  mostrando cómo la detección de oxígeno en la sangre a través del cuerpo carotídeo controla nuestra frecuencia respiratoria al comunicarse directamente con el cerebro.

Factor inducible por hipoxia (HIF) entra en escena

Además de la adaptación rápida controlada por el cuerpo carotídeo a niveles bajos de oxígeno (hipoxia), existen otras adaptaciones fisiológicas fundamentales. Una respuesta fisiológica clave a la hipoxia es el aumento de los niveles de la hormona eritropoyetina (EPO), que conduce a una mayor producción de glóbulos rojos (eritropoyesis). La importancia del control hormonal de la eritropoyesis ya se conocía a principios del siglo XX, pero la forma en que este proceso fue controlado por el O2 siguió siendo un misterio.

  • El Dr. Gregg Semenza estudió el gen EPO y cómo está regulado por niveles variables de oxígeno. Al usar ratones modificados con genes, se demostró que segmentos específicos de ADN ubicados al lado del gen EPO median la respuesta a la hipoxia.
  • Sir Peter Ratcliffe también estudió la regulación dependiente de O2 del gen EPO, y ambos grupos de investigación encontraron que el mecanismo de detección de oxígeno estaba presente en prácticamente todos los tejidos, no solo en las células renales donde normalmente se produce EPO. Estos fueron hallazgos importantes que muestran que el mecanismo era general y funcional en muchos tipos de células diferentes.

El Dr. Gregg Semenza deseaba identificar los componentes celulares que median esta respuesta. En las células hepáticas cultivadas descubrió un complejo proteico que se une al segmento de ADN identificado de una manera dependiente del oxígeno. Llamó a este complejo el factor inducible por hipoxia (HIF). Se iniciaron grandes esfuerzos para purificar el complejo HIF, y en 1995, Semenza pudo publicar algunos de sus hallazgos clave, incluida la identificación de los genes que codifican HIF. Se descubrió que HIF consistía en dos proteínas de unión a ADN diferentes, llamadas factores de transcripción, ahora llamados HIF-1α y ARNT. Ahora los investigadores podrían comenzar a resolver el rompecabezas, permitiéndoles comprender qué componentes adicionales estaban involucrados y cómo funciona la maquinaria.

VHL: un socio inesperado

Cuando los niveles de oxígeno son altos, las células contienen muy poco HIF-1α. Sin embargo, cuando los niveles de oxígeno son bajos, la cantidad de HIF-1α aumenta para que pueda unirse y así regular el gen EPO y otros genes con segmentos de ADN que se unen a HIF. Varios grupos de investigación mostraron que HIF-1α, que normalmente se degrada rápidamente, está protegido de la degradación en la hipoxia.

  • A niveles normales de oxígeno, una estructura celular llamada proteasoma, descubierta y merecedora del Premio Nobel de Química 2004, a Aaron Ciechanover, Avram Hershko e Irwin Rose, degrada el HIF-1α.

En tales condiciones, se agrega un péptido pequeño, ubiquitina, a la proteína HIF-1α. La ubiquitina funciona como una etiqueta para proteínas destinadas a la degradación en el proteasoma. ¿Cómo la ubiquitina se une al HIF-1α de manera dependiente del oxígeno? siguió siendo una cuestión central.

La respuesta vino de una dirección inesperada.

Casi al mismo tiempo que Semenza y Ratcliffe estaban explorando la regulación del gen EPO, el investigador del cáncer William Kaelin, Jr. estaba investigando un síndrome hereditario, la enfermedad de von Hippel-Lindau (enfermedad de VHL).

Esta enfermedad genética conduce a un riesgo dramáticamente mayor de ciertos tipos de cáncer en familias con mutaciones de VHL heredadas.            Kaelin demostró que el gen VHL codifica una proteína que previene la aparición de cáncer y también mostró que las células cancerosas que carecen de un gen VHL funcional expresan niveles anormalmente altos de genes regulados por hipoxia; pero que cuando el gen VHL se reintrodujo en las células cancerosas, se restablecieron los niveles normales. Esta fue una pista importante que muestra que la VHL estuvo de alguna manera involucrada en el control de las respuestas a la hipoxia. Se obtuvieron pistas adicionales de varios grupos de investigación que muestran que VHL es parte de un complejo que etiqueta las proteínas con ubiquitina, marcándolas para la degradación en el proteasoma. Ratcliffe y su grupo de investigación hicieron un descubrimiento clave: demostrar que la VHL puede interactuar físicamente con HIF-1α y es necesario para su degradación a niveles normales de oxígeno. Esto demuestró concluyentemente la  vinculación entre VHL y HIF-1α.

El oxígeno aumenta el equilibrio

Muchas piezas habían caído en su lugar, pero lo que aún faltaba era una comprensión de cómo los niveles de O2 regulan la interacción entre VHL y HIF-1α. La búsqueda se centró en una porción específica de la proteína HIF-1α que se sabe que es importante para la degradación dependiente de VHL, y tanto Kaelin como Ratcliffe sospecharon que la clave para la detección de O2 residía en algún lugar de este dominio proteico.

En 2001, en dos artículos publicados simultáneamente pero independientemente, mostraron que  con niveles normales de oxígeno, se agregan grupos hidroxilo en dos posiciones específicas en HIF-1α. Esta modificación de la proteína, llamada prolil- hidroxilación, permite que VHL reconozca y se una a HIF-1α y, por lo tanto, explica cómo los niveles normales de oxígeno controlan la degradación rápida de HIF-1α con la ayuda de enzimas sensibles al oxígeno (llamadas prolil- hidroxilasas). Investigaciones posteriores de Ratcliffe y otros identificaron las prolil-hidroxilasas responsables. También se demostró que la función de activación de genes de HIF-1α estaba regulada por hidroxilación dependiente de oxígeno. Los premios Nobel ahora habían aclarado el mecanismo de detección de oxígeno y habían demostrado cómo funciona.

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1. Cuando los niveles de oxígeno son bajos (hipoxia), HIF-1α está protegido de la degradación y se acumula en el núcleo, donde se asocia con ARNT (translocador nuclear del receptor de aril hidrocaruros ) y se une a secuencias de ADN específicas  del elemento de respuesta a la hipoxia (HRE) en genes regulados por hipoxia.

2. A niveles normales de oxígeno, el proteasoma degrada rápidamente HIF-1α.

3. El oxígeno regula el proceso de degradación mediante la adición de grupos hidroxilo (OH) a HIF-1α .

4. La proteína VHL puede reconocer y formar un complejo con HIF-1α que conduce a su degradación de una manera dependiente del oxígeno .

El oxígeno da forma a la fisiología y la patología.

Gracias al trabajo innovador de estos premios Nobel, sabemos mucho más sobre cómo los diferentes niveles de oxígeno regulan los procesos fisiológicos fundamentales. La detección de oxígeno permite a las células adaptar su metabolismo a niveles bajos de oxígeno:

  • por ejemplo, en nuestros músculos durante el ejercicio intenso.

Otros ejemplos de procesos adaptativos controlados por la detección de oxígeno incluyen

  • la generación de nuevos vasos sanguíneos y la producción de glóbulos rojos.

Nuestro sistema inmunológico y muchas otras funciones fisiológicas también están afinadas por la maquinaria de detección de O2. Incluso se ha demostrado que la detección de oxígeno es esencial durante el desarrollo fetal para controlar la formación normal de vasos sanguíneos y el desarrollo de placenta.

La detección de oxígeno es fundamental para una gran cantidad de enfermedades.                          

  • Por ejemplo, los pacientes con insuficiencia renal crónica a menudo sufren de anemia severa debido a la disminución de la expresión de EPO. EPO es producido por células en el riñón y es esencial para controlar la formación de glóbulos rojos.

Además, la maquinaria regulada por oxígeno tiene un papel importante en el cáncer.

  • En los tumores, la maquinaria regulada por oxígeno se utiliza para estimular la formación de vasos sanguíneos y remodelar el metabolismo para la proliferación efectiva de células cancerosas.

 Muchos procesos patológicos también se ven afectados. Se están realizando esfuerzos intensos para desarrollar nuevos medicamentos que puedan inhibir o activar la maquinaria regulada por oxígeno para el tratamiento de la anemia, el cáncer y otras enfermedades.

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El mecanismo para la detección de oxígeno tiene una importancia fundamental en la fisiología, por ejemplo, para nuestro metabolismo, la respuesta inmune y la capacidad de adaptación al ejercicio.

CONCLUSIONES

  1. El oxígeno es esencial para la vida: es utilizado por las mitocondrias presentes en prácticamente todas las células del cuerpo humano, para convertir los alimentos en energía útil.
  2. La adaptación rápida a niveles bajos de oxígeno (hipoxia) es controlada por el cuerpo carotídeo, pero la respuesta clave a la hipoxia es el aumento de los niveles de la hormona eritropoyetina (EPO)
  3. Pero la sintesis de Epo está a su vez regulada por el factor el inducible por hipoxia (HIF) y por la proteina VHL ( von Hippel-Lindau), (Semenza, Ratcliffe y Kaelin Jr)

PUBLICACIONES CLAVES

  1. Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA88, 5680-5684
  2. Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. & Semenza, G.L. (1995). Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2Proc Natl Acad Sci USA, 92, 5510-5514
  3. Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., Clifford, S.C., Vaux, E.C., Cockman, M.E., Wykoff, C.C., Pugh, C.W., Maher, E.R. & Ratcliffe, P.J. (1999). The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature, 399, 271-275
  4. Mircea, I., Kondo, K., Yang, H., Kim, W., Valiando, J., Ohh, M., Salic, A., Asara, J.M., Lane, W.S. & Kaelin Jr., W.G. (2001) HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation: Implications for O2Science, 292, 464-468
  5. Jakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., Wilson, M.I., Gielbert, J., Gaskell, S.J., von Kriegsheim, A., Heberstreit, H.F., Mukherji, M., Schofield, C.J., Maxwell, P.H., Pugh, C.W. & Ratcliffe, P.J. (2001). Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science, 292, 468-472

REFERENCIAS

https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2019/press-release/

TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS: PROF. DR. FERNANDO GALAN

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En la actualidad muchas personas están tomando decisiones personales de salud y nutrición en sus propias manos.

Cuatro de cada cinco (80%) personas recurren a las dieta “milagro” en vez de optar por una dieta equilibrada para perder peso.

  • Además, se calcula que cada año se gasta en España 2.000€ (dos mil millones de euros) en dietas y productos que prometen reducciones de peso de forma espectacular; esto significa que cada español invierte de media unos 60 euros en comprarlos.

Las personas dependen cada vez más de la información nutricional de fuentes como sitios web, televisión, radio, periódicos, anuncios, amigos y familiares, creando así oportunidades para la información errónea sobre nutrición y el fraude a la salud.

La inmensa mayoría de dichas “dietas” (sin ninguna evidencia científica), se presentan como curas milagrosas.

El negocio de las dietas y los productos "naturales" genera intensas campañas desarrolladas para promover los alimentos, programas de nutrición y herramientas específicas para bajar de peso tan rápidamente y sin esfuerzo como sea posible.

  • Más de 2 millones de españoles con exceso de peso consumen medicamentos sin receta para adelgazar.
  • Asimismo, casi 4 millones de españoles con exceso de peso reconocen haber seguido en alguna ocasión una 'dieta milagro', una práctica más habitual en mujeres de 35 a 44 años con obesidad que, además, suelen prescindir del control médico.
  • Por sexos, el porcentaje de mujeres con kilos de más que se han puesto a régimen varias veces al año dobla al de los hombres,
    • pero, en términos generales, los españoles no son constantes en este campo. De hecho, los efectos del régimen suelen durar unos 6 meses como máximo y 1 de cada 5 (20%) personas que se ponen "a plan" abandonan antes de alcanzar su objetivo debido a la falta de compromiso, sobre todo en las mujeres, seguida por un bajo estado anímico, la falta de deporte y la vida social.

Hay que distinguir entre SOBREPESO Y OBESIDAD en función del llamado Índice de Masa Corporal (IMC). Calculadora en esta web https://www.seedo.es/index.php/pacientes/calculo-imc

IMC

Clasificación

<18,5

Peso insuficiente

18,5-24,9

Normopeso

25-26,9

Sobrepeso grado I

27-29,9

Sobrepeso grado II (preobesidad)

30-34,9

Obesidad de tipo I

35-39,9

Obesidad de tipo II

40-49,9

Obesidad de tipo III (mórbida)

>50

Obesidad de tipo IV (extrema)

  • Teniendo en cuenta este baremo, en España las personas que se ven más obesas suelen ser mujeres de edad madura,con trabajos sedentarios, principalmente oficinistas, y, por lo general, a disgusto con su peso. Asimismo, las zonas del cuerpo más afectadas para ellas son el vientre y las caderas.
  • En cambio, las personas que se ven a sí mismas con "sólo unos kilos de más" suelen ser hombres, principalmente jóvenes de profesiones más variadas y que suelen notar más el sobrepeso en el vientre y las piernas.

Otra diferencia notable entre géneros es la autocrítica, ya que el porcentaje de hombres con exceso de peso que sin embargo, creen estar "en plena forma" dobla al de mujeres en la misma situación (6,8% frente 2,9%).

El 80 por ciento de los que padecen obesidad, creen no sufrirla. 

Por otro lado, casi un 30% de la población con exceso de peso asegura, que su estado físico le ha perjudicado en su vida social y, en menor medida, en el plano laboral.

En que le ha perjudicado en su vida social, destacan las mujeres (23% frente al 11% de los hombres), que definen los prejuicios sobre el exceso de peso como:

  • una forma de presión indirecta para ellas, especialmente en temas como la moda, la imagen o el bienestar.

SEIS PUNTOS DÉBILES QUE NOS HACEN VULNERABLES FRENTE A LAS DIETAS FRAUDULENTAS

  1. Carecemos de conocimientos sólidos acerca de la alimentación.
  2. Tenemos sobrepeso, o nos lo hacen creer.
  3. Tenemos mala salud, lo pensamos, o nos lo hacen creer.
  4. Somos presa fácil de la publicidad.
  5. No tenemos tiempo o fuerza de voluntad.

Intente responder honestamente ¿cuál de las siguientes opciones le parece la más acertada? (sólo una es la correcta):

  1. a) Tengo sobrepeso, si peso 5 kilos más que cuando tenía 18 años.
  2. b) Tengo sobrepeso, si he engordado en el último año más de 2 kilos.
  3. c) Tengo sobrepeso, si no tengo el vientre plano.
  4. d) Tengo sobrepeso, si peso más de 60 kilos.
  5. e) Todas las respuestas anteriores son correctas.
  6. f) Todas las respuestas son incorrectas.

Seguro que acertaste: la respuesta correcta es la f.

Ni pesar más de lo que pesabas a los 18 años, ni engordar 5 kilos en un año, ni pesar más de no-sé-cuántos kilos, ni tener un vientre que no sea plano, son definiciones de sobrepeso.

20 banderas rojas principales para detectar las dietas milagros

  1. Prometen resultados rápidos.
  2. Prometen resultados asombrosos o "mágicos” (Ej.: “cura milagrosa”, "ingrediente secreto", "antiguo remedio”, "punto de estimulación del hambre", "termogénesis" etc.).
  3. Prohíben el consumo de un alimento o grupo de alimentos.
  4. Contienen afirmaciones que contradicen a colectivos sanitarios de reputación reconocida.
  5. Incluyen relatos, historias o testimonios, sin documentar, para aportar credibilidad.
  6. Se pueden auto-administrar o implementar sin la participación de profesionales sanitarios cualificados (“hágalo usted mismo”).
  7. Contienen listados de alimentos buenos y malos.
  8. Exageran o distorsionan la realidad científica de un nutriente o alimento.
  9. Incluyen o se basan en el consumo de preparados que vende quien promueve el tratamiento dietético.
  10. Los preparados a consumir (productos dietéticos o similares) tienen un coste muy elevado si los comparamos con el valor económico de obtener los mismos resultados comiendo alimentos comunes.
  11. Garantizan los resultados o prometen “devolver el dinero” si no funciona.
  12. Afirmaciones que sugieren que el producto es seguro, ya que es "natural".
  13. Suelen desligarse de los posibles efectos adversos de su uso con frases parecidas a: “el autor o el fabricante no se responsabiliza de…”.
  14. Conclusiones simplistas extraídas de un estudio científico complejo
  15. Recomendaciones basadas en un único estudio, o en estudios realizados con pocas personas (muestra no representativa), seguidas durante un breve espacio de tiempo (suelen acompañarse de frases como "descubrimiento científico").
  16. Recomendaciones basadas en varios estudios realizados en animales o en modelos celulares (in vitro)
  17. Recomendaciones basadas en estudios sin revisión por expertos (peer reviewed).
  18. Recomendaciones a partir de estudios que ignoran diferencias entre personas o grupos
  19. Afirmación que la investigación está "actualmente en curso", lo que indica que no hay ninguna investigación actual.
  20. Testimonios no científicos que respaldan el producto, a menudo de celebridades o clientes muy satisfechos.

 Prometer un éxito casi inmediato y sin esfuerzo en INTERNET

En la búsqueda en Google de las páginas web, suelen utilizar estas palabras como gancho:

  • Garantizado
  • Fácil.
  • Bien simple.
  • Sin pasar hambre.
  • Sin hacer deporte.
  • Dieta sencilla y rápida.

En los libros sobre dietas fraudulentas se encuentran más ejemplos:

  • Sin privarte de nada.
  • Sin renunciar al placer de comer.
  • Sin darte cuenta.
  • Sin dietas ni ejercicios.
  • Sin esfuerzo.
  • Sin agobios.

 Recomendaciones para los pacientes en relación al uso de los “productos dietéticos”.

Posicionamiento de la Asociación Española de Dietistas-Nutricionistas

  • Minimice el uso de “productos dietéticos”. Si no está completamente seguro de su efectividad, seguridad o necesidad, no los compre.
  • Desconfíe de las empresas que se dedican a hacer “diagnósticos de salud-enfermedad”* y que además se dediquen a la fabricación, distribución y/o venta de productos dietéticos de una empresa específica.
  • Consulte antes con un profesional sanitario que no pertenezca a la empresa que fabrica, distribuye y/o vende los productos sugeridos, es decir que no trabaje de forma directa o indirecta para dicha empresa. En materia de alimentación, dietética y nutrición, el profesional sanitario de referencia es el titulado universitario en “Nutrición Humana y Dietética”. Es su derecho y el deber de cualquier profesional sanitario enseñarle una copia de su titulación universitaria reglada (no admita diplomas de títulos propios o similares).
  • Asegúrese de que no se puede conseguir el mismo efecto mediante alimentos de uso corriente.
  • Asegúrese de que no puede obtener el mismo producto, pero de forma mucho más barata, a través de otra marca.
  • Cuando use productos dietéticos:
  •     No sustituya o aplace el inicio del tratamiento médico que le haya indicado su profesional sanitario de referencia.
  •     Si quiere estar seguro de su efectividad y seguridad, pida a los profesionales sanitarios que le recomienden el producto, una opinión científica de la     Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) que establezca que los principios activos del producto son eficaces y seguros.
  •    Obtenga productos que solamente contengan los principios activos que hayan demostrado eficacia contrastada.
  •   Consulte con su médico o con su dietista-nutricionista las posibles interacciones fármaco-nutriente o fármaco-principio activo del producto.
  •  Utilice solamente el producto en las dosis y duración establecidas por el fabricante o, si son más restrictivas, las del profesional que se lo haya indicado. En ningún caso supere las dosis máximas establecidas por el fabricante ni alargue el tratamiento más de lo indicado. No comparta su producto con ninguna persona, inclusive aquellas que, bajo su criterio, estén en la misma situación que usted.
  • Si observa algún efecto secundario, póngase en manos de un médico y denuncie la situación ante una institución que se dedique a la defensa del consumidor

* Debe entenderse por empresa que se dedica a realizar “diagnósticos de salud-enfermedad” y además a la venta de productos dietéticos. Esto incluye a cualquier empresa que mediante un test de laboratorio o mediante encuestas sugiera, de forma directa o indirecta, que para mejorar su salud es necesario que compre y tome un producto dietético que fabrica, comercializa y/o distribuye una empresa en especial.

 CONCLUSIONES

  1. Cuatro de cada cinco (80%) personas recurren a las dieta “milagro” en vez de optar por una dieta equilibrada y ejercicio para perder peso.
  2. El negocio de las dietas genera intensas campañas desarrolladas para promover los alimentos, programas de nutrición y herramientas específicas para bajar de peso tan rápidamente y sin esfuerzo como sea posible.
  3. Casi 4 millones de españoles con exceso de peso reconocen haber seguido en alguna ocasión una 'dieta milagro'.
  4. Más del 50% de las personas con sobrepeso, no creen estar en riesgo de sufrir dolencias o enfermedades como: diabetes, hipertensión o problemas coronarios.
  5. Consultar las 20 banderas rojas principales para detectar las dietas, antes referidas
  6. Palabras utilizadas como gancho: Garantizado. Fácil. Bien simple. Sin pasar hambre. Sin hacer deporte. Dieta sencilla y rápida.

 REFERENCIAS

Durrer Schutz D, Busetto L, Dicker D et al. European Practical and Patient-Centred Guidelines for Adult Obesity Management in Primary Care. Obes Facts. 2019;12:40-66. doi: 10.1159/000496183.

Bray GA, Heisel WE, Afshin A et al. The Science of Obesity Management: An Endocrine Society Scientific Statement. Endocr Rev. 2018 ;39:79-132. doi: 10.1210/er.2017-00253.

¿Cómo identificar un producto, un método o una dieta “milagro”? Grupo de Revisión, Estudio y Posicionamiento de la Asociación Española de Dietistas-Nutricionistas

http://fedn.es/docs/grep/docs/dietas_milagro.pdf

 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Los patrones de migraña en las mujeres están estrechamente vinculados a varias etapas reproductivas.

Durante la pubertad, la prevalencia de la migraña es mayor en las mujeres en comparación con los hombres, y permanece así durante el resto de la vida.

  • Se estima que el 40% de las mujeres experimentan migraña durante el ciclo de vida reproductiva,
  • Un 25% de las mujeres en edad reproductiva padecen migrañas.
  • Hasta el 70% de las pacientes con migraña informan cambios en la frecuencia o severidad del dolor de cabeza durante la menstruación, el uso de anticonceptivos hormonales, embarazo y menopausia.

Un desafío particular en esta población es el manejo efectivo de la migraña durante el embarazo y la lactancia, mientras se minimiza el riesgo de daño al feto.

  • Para muchas mujeres con migraña, la frecuencia, la intensidad y la duración de los dolores de cabeza mejoran durante el embarazo.
  • La mayoría de las pacientes con migraña sin aura, en realidad mejoran durante el embarazo, pero algunas pueden empeorar, especialmente si tienen que retirarse de sus tratamientos preventivos para la migraña
  • Algunas investigaciones han demostrado efectos similares con la lactancia, aunque los resultados han sido mixtos en general.

En un artículo reciente publicado en Current Pain and Headache Reports por Simy K. Parikh, doctor del Jefferson Headache Center de la Universidad Thomas Jefferson en Filadelfia, Pensilvania, se revisa la evidencia relacionada con las terapias preventivas y abortivas para la migraña durante el embarazo y la lactancia.

Sus hallazgos se resumen aquí.

Tratamiento preventivo durante el embarazo.

  • Entre las opciones nutracéuticas, los resultados sugieren que la riboflavina (400 mg / día) y la coenzima Q10 (100 mg 3 × / día) pueden ser efectivas para prevenir la migraña si se inician 3 meses antes del embarazo.
    • La nutracéutica es un término relativamente nuevo que se utiliza para definir todos aquellos compuestos o sustancias naturales que tienen acción terapéutica. Es decir, se trata de una fusión de la palabra nutrición con terapéutica.
  • Los anticonvulsivos, incluidos el ácido valproico y el topiramato, generalmente deben evitarse debido a los riesgos demostrados de deterioro cognitivo y motor y de defectos congénitos congénitos, respectivamente.
  • Entre los betabloqueantes, atenolol se ha relacionado con bajo peso al nacer cuando se usa durante el primer trimestre. El uso de otros betabloqueantes requiere una estrecha monitorización fetal para problemas como la bradicardia y el retraso del crecimiento intrauterino.
  • Los antidepresivos tricíclicos están asociados con malformaciones cardíacas y craneofaciales, mientras que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina (o norepinefrina) (IRSN) no se han relacionado con estos resultados.
  • Los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II) deben evitarse durante el embarazo. El uso de estos agentes en el segundo y tercer trimestre puede conducir a malformaciones pulmonares, renales y del cráneo. La evidencia de uso en el primer trimestre no es concluyente.

Tratamiento  agudo (abortivo) durante el embarazo.

  • Como inhibidores de la prostaglandina sintetasa, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINES) aumentan  el riesgo de cierre prematuro del conducto arterioso durante el uso en el tercer trimestre y, por lo tanto, están contraindicados durante ese tiempo", mientras que un estudio reciente  no informó efectos adversos con el uso de ibuprofeno durante el primer trimestre.
  • Los resultados indican que la metoclopramida es segura para usar en el embarazo, incluso durante el primer trimestre.
  • No se observaron resultados adversos significativos en un estudio prospectivo observacional de cohorte de 432 mujeres embarazadas que tomaban triptanes. Como sumatriptán tiene la evidencia más favorable, esta es la opción recomendada entre los triptanes.

Tratamiento preventivo durante la lactancia.

  • Es probable que el topiramato sea seguro para usar durante la lactancia, mientras que se debe evitar el ácido valproico.
  • El propranolol es el betabloqueante preferido para su uso durante la lactancia debido a sus bajos niveles plasmáticos maternos.
  • El uso materno de antidepresivos tricíclicos, aunque los metabolitos activos se secretan en la leche materna en pequeñas cantidades. Es conveniente  controlar a los  bebés  por si manifiestan síntomas  de sedación, mala alimentación y efectos secundarios anticolinérgicos.
  • Aunque los inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II generalmente no se transfieren a la leche materna humana en cantidades significativas, ha habido preocupaciones sobre la toxicidad renal cuando se usa en bebés prematuros.

Tratamiento agudo (abortivo) durante la lactancia.

  • El ibuprofeno es el fármaco antiinflamatorio no esteroideo preferido, según estudios que muestran niveles muy bajos del fármaco en la leche materna, incluso con dosis frecuentes.
  • El naproxeno se ha relacionado con somnolencia y vómitos en bebés.
  • Se debe evitar la aspirina debido al riesgo asociado del síndrome de Reye.
  • El sumatriptán y el eletriptán tienen bajas concentraciones en la leche materna.

Siempre busque banderas rojas en mujeres con dolores de cabeza cada vez más fuertes, para no pasar por alto una cefalea secundaria peligrosa.

Embarazo o puerperio.

Cefaleas atribuidas a trastornos vasculares craneales o cervicales; dolor de cabeza por punción postdural; trastornos relacionados con la hipertensión (p. ej., preeclampsia); trombosis de senos venosos cerebrales; hipotiroidismo; anemia; diabetes.

Afortunadamente, para la mayoría de las mujeres, sus ataques de migraña mejoran durante el segundo y tercer trimestre, probablemente como resultado de niveles hormonales estables, pero pueden empeorar nuevamente durante el período posparto.

Nota: un estudio prospectivo publicado en 2003 informó que hasta el 83% de las mujeres con migraña experimentaron una reducción en la frecuencia de la migraña durante el segundo trimestre.

CONCLUSIONES

  1. Hasta el 70% de las pacientes de migraña informan cambios en la frecuencia o severidad del dolor de cabeza durante la menstruación, el uso de anticonceptivos hormonales, embarazo y menopausia.
  2. La mayoría de las pacientes con migraña sin aura, en realidad mejoran durante el embarazo, pero algunas pueden empeorar, especialmente si tienen que retirar sus tratamientos preventivos para la migraña.
  3. Tratamiento preventivo durante el embarazo. La riboflavina (400 mg / día) y la coenzima Q10 (100 mg 3 × / día) pueden ser efectivas para prevenir la migraña si se inician 3 meses antes del embarazo;  Evitar los anticonvulsivos, incluidos el ácido valproico y el topiramato. Entre los betabloqueantes, atenolol se ha relacionado con bajo peso al nacer cuando se usa durante el primer trimestre; Evitar antidepresivos tricíclicos; pueden usar IRSN. Los  IECA y ARA II deben evitarse durante el embarazo
  4. Tratamiento agudo (abortivo) durante el embarazo. Los AINES están contraindicados durante el tercer trimestre. La metoclopramida es segura para usar en el embarazo, incluso durante el primer trimestre. El sumatriptán tiene la evidencia más favorable, esta es la opción recomendada entre los triptanes.
  5. Tratamiento preventivo durante la lactancia. Es probable que el topiramato sea seguro para usar durante la lactancia. El propranolol es el betabloqueante preferido. Los  IECA y ARA II,  preocupaciones sobre la toxicidad renal cuando se usa en bebés prematuros
  6. Tratamiento agudo (abortivo) durante la lactancia. El ibuprofeno es el AINE preferido. Se debe evitar la aspirina. El sumatriptán y el eletriptán pueden ser usados.

REFERENCIAS

  1. Parikh SK. Unique populations with episodic migraine: pregnant and lactating women. Curr Pain Headache Rep. 2018;22(12):80.
  2. Do TP, Remmers A, Schytz HW et al. Red and orange flags for secondary headaches in clinical practice: SNNOOP10 list. Neurology. 2019 ;92:134-144.

PROF. DR. FERNANDO GALÁN

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 Aunque alguna vez la enfermedad mitocondrial se consideró rara, la evidencia acumulada sugiere que estas enfermedades son relativamente comunes. La prevalencia total de la enfermedad mitocondrial en adults, incluidas las mutaciones patogénicas de los genomas mitocondrial y nuclear es ≈1 en 4.300, y se encuentra entre las formas  adultas  más comunes de trastornos neurológicos hereditarios. Y al estudiar las 10 mutaciones más comunes en muestras de sangre del cordón umbilical neonatal, al menos una 1 en 200 personas sanas alberga una mutación mitocondrial patogénica de ADNmt, que potencialmente puede causar la enfermedad. Aun así, todavía está subestimada la verdadera prevalencia de todos los tipos de enfermedades mitocondriales.

PRONÓSTICO

NO es posible realizar un pronóstico de LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES en general, pues son muchas y muy variables en sus manifestaciones clínicas, así como en su evolución.

Para poder hacerlo necesitaríamos conocer la historia natural de las muchas varientes dentro de la misma enfermedad mitochondrial.

Por lo tanto, No hay forma de predecir el curso de las enfermedades mitocondriales. Pueden progresar rápida o lentamente, incluso durante décadas. La enfermedad también puede parecer estable durante años.

El pronóstico para pacientes con enfermedades mitocondriales varía mucho de un paciente a otro, porque la progresión de la enfermedad depende en gran medida del tipo de enfermedad y el grado de afectación de varios órganos.

De hecho, el pronóstico de las enfermedades mitocondriales depende del tipo de enfermedad, el grado de heteroplasmia en enfermedades ADNmt, herencia autosómica dominante o recesiva  en enfermedades del ADN nuclear, la duración, las posibles complicaciones y las perspectivas de recuperación. Estas variables afectan tanto la calidad de vida como la tasa de supervivencia y, por su naturaleza, son impredecibles.

A MODO DE EJEMPLO.

Indicadores clínicos de mal pronóstico.

Síndrome de Leigh:

  • lactato en Líquido cefalorraquídeo (LCR) elevado, exacerbaciones infecciosas agudas, presentación <6 meses, retraso del crecimiento, afectación del tronco encefálico, ingreso en la UCI, presencia de epilepsia

MELAS

  • Pico de lactato elevado en espectroscopía de resonancia magnética (MRS), presentación temprana

Trastornos POLG:

  • fenotipo Alpers y la presencia de convulsiones

Mutaciones TK2:

  • Presentación temprana, que también se correlaciona con la presencia de afectación y/o encefalopatía del SNC y depleción de ADNmt

 

Además, se debe hacer una distinción entre los niños y adultos,

  • Los niños suelen estar generalmente más dramáticamente afectados . En los últimos años se han realizado muchos esfuerzos para encontrar tratamientos más efectivos, para mejorar tanto la calidad de vida como la tasa de supervivencia en los niños afectados, con el objetivo de tratar de garantizar una vida bastante normal, al menos en casos seleccionados. Sin embargo, muchos niños todavía tienen que enfrentar discapacidades importantes y un pronóstico desfavorable, con una tasa de supervivencia que varía entre unos pocos meses y la adolescencia.
  • La enfermedad de inicio en adultos suele ser menos agresiva, pero pueden provocar cambios drásticos de un estilo de vida activo y en algunos casos una enfermedad debilitante.

El asesoramiento genético para familias con enfermedades mitocondriales determinadas, es otra parte importante del enigma pronóstico y enfrenta las mismas incertidumbres y dilemas. Además, en el caso de mutaciones en el ADN mitocondrial, el grado de heteroplasmia influirá en la presentación clínica de la enfermedad y su imprevisibilidad es un inconveniente importante en el asesoramiento familiar previo a la concepción. Cuando la mutación que causa la enfermedad mitocondrial aún no está identificada, el asesoramiento sobre los riesgos de recurrencia en futuros embarazos es aún más difícil.

Dada la naturaleza progresiva, a menudo multisistémica, de la enfermedad mitocondrial, las necesidades de los pacientes deben evaluarse en detalle en el momento del diagnóstico y ser monitorizadas a intervalos regulares a partir de entonces, para garantizar el mejor resultado pronóstico. Es importante subrayar que cualquier síntoma o complicación aguda o crónica como consecuencia de los trastornos mitocondriales debe abordarse y tratarse de la misma manera en que se trataría cuando se debe a causas no mitocondriales (es decir, insulina para la diabetes) y el mismo principio es cierto para el pronóstico

  • En otras palabras, el pronóstico no puede darse para una enfermedad mitocondrial única, sino que debe formularse para cualquier evento o complicación relacionada con la enfermedad mitocondrial.

Es cierto, por supuesto, que un paciente con una gran deleción de ADNmt y oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO) aislada, tiene un pronóstico mucho mejor, que uno con un síndrome de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a derrames cerebrales (MELAS) o epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (MERFF) completamente expresado, pero esto no afecta al concepto que el pronóstico de los enfermedades mitocondriales son impredecibles.

En las enfermedades mitocondriales causadas por mutaciones puntuales de ADNmt, que se heredan por vía materna y están sujetas a la aleatoriedad de la heteroplasmia, los signos, síntomas y la afectación de los órganos son muy heterogéneos de una persona a otra, lo que representa un grado muy alto de inter y intra variabilidad familiar.

  • Por eso, en estos casos, cada persona afectada tendrá un pronóstico diferente.

Por ejemplo, las mutaciones puntuales MELAS y MERFF están asociadas con varios cuadros clínicos extremadamente variables, y la mayoría de los pacientes no tienen síndrome MELAS o MERRF completo.

En particular,

  • hay pacientes con mutaciones puntuales MELAS que nunca tienen un accidente cerebrovascular,
  • Y pacientes con una mutación puntual MERRF sin epilepsia mioclónica.

Estos tienen un pronóstico totalmente diferente y mucho mejor en comparación con las personas afectadas con el síndrome completamente manifestado causado por la misma mutación.

¿Por qué algunas personas desarrollan una enfermedad sindrómica y otras no desarrollan el espectro completo de la enfermedad?

 Actualmente es desconocido. Además, los factores que influyen en la evolución de la enfermedad relativamente leve en sujetos oligosintomáticos, a uno con un curso de enfermedad más grave, siguen sin estar claros.

Pero los médicos se enfrentan - en la práctica clínica habitual - más comúnmente a una constelación no específica de características clínicas - síntomas / signos aislados o combinados – sugerentes, pero no diagnósticos de enfermedad mitocondrial. Es la llamada enfermedad mitocondrial NO SINDRÓMICA.

  • Y la mayoría de los pacientes se presentan con esta forma de enfermedad mitocondrial no sindrómica.
  • Y en esta mayoría de Enfermedades no-sindrómicas es aún más difícil el pronóstico.

Por lo tanto, en esencia el pronóstico de una enfermedad mitocondrial NO SINDRÓMICA, en la que se desconoce su historia natural, se debe basar en:

  • Grado de heteroplasmia
  • Órganos o sistemas afectados
  • Edad
  • Curso de familiares afectados

Con respecto a las enfermedades mitocondriales debidas a mutaciones de genes nucleares (herencia autosómica dominante o recesiva), el cuadro clínico relacionado con la mutación es de alguna manera más predecible, pero aún se espera un cierto grado de variabilidad intrafamiliar en términos de manifestaciones y gravedad relacionada. Nuevamente, el reconocimiento temprano y el tratamiento de los síntomas son cruciales para el pronóstico.

CONCLUSIONES

  1. NO es posible realizar un pronóstico de LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES en general, pues son muchas y muy variables en sus manifestaciones clínicas, así como en su evolución.
  2. Para poder hacerlo necesitaríamos conocer la historia natural de cada una de las muchas variantes que existen, dentro de la misma enfermedad mitochondrial.
  3. Las enfermedades mitocondriales son un desafío, porque probablemente son los trastornos humanos más diversos en todos los niveles: clínico, bioquímico y genético.
  4. La enfermedad mitocondrial infantil suele ser más grave que la enfermedad de inicio en la edad adulta.
  5. El pronóstico de las enfermedades mitocondriales depende del tipo de enfermedad, el grado de heteroplasmia en enfermedades del ADNmt, herencia autosómica dominante o recesiva en enfermedades del ADN nuclear, la duración, las posibles complicaciones y las perspectivas de recuperación. Estas variables afectan tanto la calidad de vida como la tasa de supervivencia y, por su naturaleza, son impredecibles.

PROF. DR. FERNANDO GALÁN

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Es  ampliamente reconocido en la literatura el vínculo entre la riboflavina y la migraña.

La riboflavina disminuyó la frecuencia de los ataques de dolor de cabeza y su duración en ensayos aleatorizados y controlados.

La terapia basada en riboflavina es considerada efectiva o posiblemente efectiva en varios niveles de recomendación por varias instituciones, incluidas la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Estadounidense de Dolor de Cabeza. Evidencia de nivel B.

 Un estudio reciente en 42 pacientes (84% mujeres; edad media, 35,5 años) con migraña cuyos niveles de riboflavina en suero estaban en el rango deficiente. La cohorte incluyó pacientes que experimentaron migraña con aura y sin aura, así como otros pacientes con migraña crónica.

Todos los pacientes experimentaron al menos una reducción del 50% en la frecuencia y gravedad de la migraña después del tratamiento con riboflavina. Además, el 81% de los participantes estaban libres de migraña a los 2 años.

RELACIÓN ENTRE LA MIGRAÑA Y LAS MITOCONDRIAS

La riboflavina mejora la disfunción mitocondrial y protege contra el estrés oxidativo.

Aproximadamente hay una frecuencia tres veces mayor de prevalencia de migraña en mujeres que en hombres,  sugiriendo una forma ligada al cromosoma X de esta enfermedad, o a la transmisión mitocondrial, o a ambas. Sin embargo, si los cambios en las mitocondrias pueden contribuir a la patogénesis de la migraña, no solo el ADNmt, sino también los genes nucleares que codifican los componentes mitocondriales y regulan sus funciones, pueden desempeñar un papel

La disfunción mitocondrial puede estar asociada con un aumento de la excitabilidad neuronal que resulta en una mayor susceptibilidad a la migraña. Cualquier deterioro mitocondrial en el cerebro probablemente conduce a un déficit en la energía mitocondrial, que a su vez puede ser un desencadenante de migraña. Algunos resultados positivos sobre la influencia de una dieta alta en grasas y baja en carbohidratos (cetogénica) en el curso de la migraña y la epilepsia parecen respaldar esta suposición, porque dicha dieta estimula el metabolismo mitocondrial.

La observación de la acción protectora de la riboflavina y la coenzima Q10 proporciona un apoyo adicional, ya que ambos mejoran la función del sistema de transporte de electrones mitocondriales (ETS, cadena respiratoria) contra la migraña.

La riboflavina (vitamina B2) pertenece a las vitaminas del complejo B que desempeñan un papel importante como coenzimas en muchas reacciones enzimáticas de flavoproteína. Se presenta en dos formas activas, el mononucleótido de flavina (FMN) y el dinucleótido de adenina de flavina (FAD), que son importantes para los procesos mitocondriales vitales, incluido el metabolismo de aminoácidos, purinas y ácidos grasos, así como la reacción redox. Y se ha demostrado que el suplemento de riboflavina mejora el cuadro clínico de varias enfermedades mitocondriales, incluidas las miopatías asociadas a déficit de complejos I y II.

La deficiencia de riboflavina es más común en los países en desarrollo de Asia y África. Los adultos mayores, pacientes alcohólicos y las mujeres que toman píldoras anticonceptivas tienen más probabilidades de sufrir deficiencia de riboflavina, ya que el cuerpo no puede absorber mucha riboflavina cuando toma píldoras anticonceptivas.

La deficiencia de energía es especialmente importante en los músculos y el tejido neural, particularmente cuando se combina con otro estrés, y contribuye a muchos síntomas de miopatías mitocondriales.

  • Tales miopatías asociadas con trastornos neurológicos se denominan encefalomiopatías mitocondriales.

Varios síntomas neurológicos ocurren también en la migraña, incluidos dolores de cabeza, discapacidad auditiva y convulsiones. Por lo tanto, algunas encefalomiopatías mitocondriales y la migraña pueden compartir vías similares de patogénesis, por lo que es razonable buscar antecedentes genéticos de la migraña en el ADNmt.

Además, esta asociación permite especular sobre la conexión entre la migraña y los cambios epigenéticos, que se informan para los trastornos comórbidos de la migraña.

El sistema de transporte de electrones (ETS) – o también llamado cadena respiratoria mitocondrial - está constituido por complejos codificados por el ADN  mitocondrial y nuclear, y proporciona energía para toda la célula. Sin embargo, incluso el ETS que funciona normalmente produce especies reactivas de oxígeno (ROS) y su mal funcionamiento aumenta el nivel de ROS. La importancia y la función de las mitocondrias no deben limitarse a la producción de energía, ya que también desempeña un papel importante en la homeostasis del calcio, en la termogénesis, en la vía intrínseca de la apoptosis, en la transducción de señales y  otros fenómenos.

LA EPIGENÉTICA DEL  ADN MITOCONDRIAL Y SU POTENCIAL EN LA MIGRAÑA

La epigenética trata de los mecanismos de regulación de la expresión génica, que no están directamente asociados con cambios en las secuencias de ADN.

Dos mecanismos epigenéticos principales están relacionados con la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y la regulación del ARN.

Se pueden considerar dos aspectos de la regulación epigenética en la fisiopatología de la migraña.

  1. Uno está relacionado con cambios transitorios en el perfil epigenético, que pueden dar lugar a cambios en el fenotipo.
  2. El otro está asociado con tales cambios en el patrón epigenético, que se perpetúan de una generación a la siguiente y contribuyen a los casos familiares de la enfermedad.

La conversación cruzada entre mitocondrias y núcleos también se puede expresar por los cambios en el perfil epigenético nuclear reflejados en el funcionamiento de las mitocondrias, lo que a su vez da como resultado cambios globales en todo el organismo, como en el caso de la extensión de la vida útil mitocondrial dependiente de estrés.

Las enfermedades mitocondriales complejas no pueden relacionarse exclusivamente con ADNmt, ya que están asociadas con proteínas mitocondriales codificadas por genes nucleares. Por lo tanto, se debe realizar un análisis genómico complejo que incluya componentes mitocondriales y nucleares del genoma humano en la investigación sobre la patogénesis de estas enfermedades.

La variación mitocondrial debe estudiarse en estudios de pedigrí de grandes familias para encontrar una correlación entre la mutación de ADNmt y la migraña para identificar eventualmente las variantes causales verdaderas. Además, estos estudios también deberían incluir la variabilidad en genes nucleares relevantes.

Actualmente, la base de datos de proteínas mitocondriales humanas MitoProteome enumera 3.625 proteínas, incluidas las isoformas y las variantes de ensamblaje, que pueden asignarse a las mitocondrias

La conversación cruzada bidireccional entre el ADN nuclear y el mitocondrial es esencial para la homeostasis celular y su funcionamiento adecuado. Las mitocondrias dependen de la contribución nuclear para gran parte de su funcionalidad, pero recientemente se ha reconocido que sus actividades controlan la expresión de genes nucleares y la función celular de muchas maneras diferentes.

Los mecanismos epigenéticos, que sintonizan la expresión génica en respuesta a estímulos ambientales, son eventos reguladores clave en las interacciones mitocondriales y nucleares. Los hallazgos emergentes indican que los factores epigenéticos pueden ser objetivos o instrumentos de diálogo cruzado mitocondrial-nuclear.

CONCLUSIONES

  1. La terapia basada en riboflavina es considerada efectiva o posiblemente efectiva en varios niveles de recomendación por varias instituciones, incluidas la Academia Estadounidense de Neurología y la Sociedad Estadounidense de Dolor de Cabeza. Evidencia de nivel B.
  2. Aquí se destaca la alta eficacia del suplemento oral 200-400 mg/día de riboflavina , en pacientes con migraña asociada de deficiencia de riboflavina. Es aconsejable en pacientes con migraña realizar una cuantificación de vitamina B2 en sangre.
  3. Las mujeres que toman píldoras anticonceptivas tienen más probabilidades de sufrir deficiencia de riboflavina, ya que el cuerpo no puede absorber mucha riboflavina cuando toma píldoras anticonceptivas.
  4. Cualquier deterioro mitocondrial en el cerebro probablemente conduce a un déficit en la energía mitocondrial, que a su vez puede ser un desencadenante de migraña. La riboflavina mejora la disfunción mitocondrial y protege contra el estrés oxidativo.
  5. La evaluación de la importancia del genoma mitocondrial / epigenoma en la fisiopatología de la migraña requiere nuevos métodos y enfoques.

REFERENCIAS

  1. Achari M , Escamilla‐Ocana C, Talieh‐Amjadi N.Riboflavin and Micronutrient Deficiencies in Patients with Migraine. A Case Series with Documented Blood Levels and Response to Treatment of Nutritional Deficiencies. American Headache Society (AHS) Annual Meeting 2019: Abstract P42. Presented July 12, 2019.
  2. Fila M, Pawłowska E, Blasiak J. Mitochondria in migraine pathophysiology - does epigenetics play a role?. Arch Med Sci. 2019 ;15:944-956. doi: 10.5114/aoms.2019.8606

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En 1935, Irving Stein y Michael Leventhal describieron siete mujeres que presentaban “Amenorrea asociada con ovarios poliquísticos bilaterales”. Fue la primera publicación que describió una serie de pacientes, en lugar de casos aislados, que demostraron la tríada de ovarios poliquísticos, hirsutismo y oligo / amenorrea, conectando lo que anteriormente habían sido características dispares de ovarios poliquísticos y menorragia, e hirsutismo y oligo / amenorrea.

"Poliquístico" es un nombre inapropiado.

El nombre inapropiado es desafortunado porque sugiere que los quistes ováricos son la característica definitoria de PCOS. Además, excepto en las adolescentes, la morfología ovárica NO es la característica más importante utilizada para diagnosticar este Síndrome. Del mismo modo, una mujer con ovarios poliquísticos pero sin alteraciones hormonales o metabólicas NO tiene PCOS.

  • Pero hasta la fecha, los expertos no han podido acordar un nuevo nombre para este síndrome que represente adecuadamente sus manifestaciones anatómicas, clínicas y metabólicas.

 

Este Síndrome no es raro pues afecta a 1 de cada 10 mujeres (10%).

Aunque muchas permanecen sin diagnosticar.

¿Es fácil de diagnosticar?

  • 1 de cada 3 mujeres informaron que tardaron al menos 2 años para ser diagnosticadas de PCOS,
  • y casi a la mitad fueron vistas por 3 o más médicos
  • Sólo el 15% de las mujeres estaban satisfechas con la información que recibieron en el momento del diagnóstico

PCOS es un diagnóstico de exclusión. Primero se deben descartar otras afecciones con características superpuestas (Hiperplasia suprarrenal no clásica deficiente en 21-hidroxilasa, neoplasias secretoras de andrógenos, uso o abuso de drogas androgénicas / anabólicas, síndrome de Cushing, resistencia a la insulina hiperandrogénica, síndrome de acantosis nigricans, disfunción tiroidea e hiperprolactinemia)

Actualmente, los criterios más ampliamente aceptados son los criterios de Rotterdam, que establecen que el PCOS se puede diagnosticar cuando se cumplen dos de los siguientes tres criterios:

  1. Oligo-, anovulación
  2. Hiperandrogenismo clínico o de laboratorio.
  3. Ovarios poliquísticos
  • Se requieren 2 de 3 criterios.

Algunas pacientes con PCOS tienen ciclos menstruales regulares,

  • pero 85% -90% tienen más de 35 días entre ciclos o tienen menos de nueve ciclos anuales.
  • La hiperandrogenemia (niveles elevados de testosterona libre, índice de andrógenos libres o dehidroepiandrosterona (DHEA) y / o evidencia clínica de exceso de andrógenos (hirsutismo, acné, clitoromegalia, hábito corporal masculino) están presentes en hasta el 80% de las mujeres afectadas.
  • Los ovarios poliquísticos se definen como tener 12 o más folículos pequeños (2-9 mm) por ovario, aunque algunos autores sugieren un número mucho mayor (> 25 por ovario).

El diagnóstico se vuelve más desafiante en adolescentes y mujeres perimenopáusicas.

  • Entre los adolescentes, la irregularidad del ciclo y el acné ya son comunes, y los recuentos de folículos tienden a ser altos. Los niveles elevados de andrógenos en suero pueden ser el marcador más consistente para PCOS en adolescentes, pero los tres criterios de Rotterdam deben estar presentes para establecer el diagnóstico.
  • En los años perimenopáusicos, los ciclos tienden a volverse más regulares y el recuento de folículos es menor en mujeres con PCOS. Además, las disminuciones relacionadas con la edad en la secreción de andrógenos ováricos y suprarrenales hacen que el diagnóstico sea un desafío en las mujeres menopáusicas.

Aunque no son diagnóstico, ciertos hallazgos son más comunes en mujeres con PCOS, incluidos:

  • obesidad (al menos 50%),
  • niveles elevados de hormona luteinizante,
  • resistencia a la insulina,
  • intolerancia a la glucosa,
  • diabetes tipo 2,
  • dislipidemia,
  • hipertensión,
  • disfunción endotelial,
  • hipercoagulabilidad
  • y endometrio hiperplásico.

Es la causa más común de infertilidad femenina

La causa subyacente de infertilidad entre las mujeres con PCOS es la oligo-ovulación o anovulación. De hecho, el 90% de las mujeres con oligo o amenorrea tienen PCOS.

  • La falta de ovulación no es el único golpe contra la fertilidad, porque la obesidad, la mala calidad de los ovocitos y un entorno endometrial adverso también pueden perjudicar las posibilidades de una mujer de concebir.
  • Además de la evaluación de la función ovárica, la pareja debe someterse a una de evaluación adecuada y completa infertilidad (infertilidad por factor masculino, estado tubárico, etc.).

¿Cómo mejorar la función ovárica?

  • Entre las mujeres con un índice de masa corporal más alto, la pérdida de peso debería ser el tratamiento de primera línea. La pérdida de tan solo el 5% del peso corporal puede tener un efecto favorable sobre la función ovárica.
  • Para las mujeres que no conciben después de una intervención en el estilo de vida, se ha demostrado que la metformina (un fármaco sensibilizador a la insulina) mejora la ovulación y las tasas de nacimientos vivos.
  • El citrato de clomifeno es la primera opción recomendada para la inducción de la ovulación, ya que induce con éxito la ovulación en hasta el 80% de las mujeres con PCOS. El efecto parece ser superior a la metformina. La combinación del medicamento con metformina (especialmente en mujeres que son resistentes al citrato de clomifeno) puede mejorar aún más su eficacia.
  • Como alternativa, el letrozol , un inhibidor de la aromatasa no esteroideo, reversible, oralmente activo, tiene un buen potencial para inducir la ovulación en estas mujeres, sin efectos endometriales negativos.

En las mujeres que no responden a los agentes orales, pueden considerar la estimulación con gonadotropina o la perforación ovárica laparoscópica.

  • Las gonadotropinas generalmente se inician en una dosis baja con aumentos lentos si es necesario en un protocolo de intensificación. Las gonadotropinas son altamente efectivas para inducir la foliculogénesis, pero a menudo conducen a una respuesta multifolicular, lo que aumenta el riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica y embarazo de gestación múltiple. Agregar metformina puede reducir el riesgo de hiperestimulación.
  • La perforación ovárica laparoscópica para la inducción de la ovulación en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (PCOS) resistente al citrato de clomifeno (CC), tiene un efecto igualmente de efectivo que el letrozol

No hubo diferencias con respecto

  • a la tasa de ovulación
  • tasa de embarazo
  • tasa de natalidad viva
  • y tasa de aborto
  • Estos resultados indicaron parecen ser igualmente efectivos para lograr la tasa de nacimientos vivos en pacientes con PCOS resistente a CC.

PCOS no es solo un trastorno reproductivo.

Las consecuencias para la salud del PCOS atraviesan no solo los años fértiles de una mujer, sino toda su vida útil.

Un metaanálisis basado en 30 estudios encontró que el riesgo de que la resistencia a la insulina aumente 2,48 veces, el riesgo de diabetes de 4,43 veces y el riesgo de síndrome metabólico de 2,88 veces. Por lo tanto, se recomienda evaluar a las mujeres con PCOS (especialmente aquellas con un IMC alto) con una prueba oral de tolerancia a la glucosa y un perfil de lípidos.

Aunque los factores de riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) (colesterol LDL / triglicéridos elevados, colesterol HDL bajo, aumento del grosor de la íntima carótida, aumento de la calcificación coronaria, aumento del volumen del ventrículo izquierdo, disfunción diastólica, disfunción endotelial) y la obesidad son significativamente más comunes que en las mujeres de la misma edad sin PCOS. Es controvertido si estos factores de riesgo de ECV se traducen en una mayor morbilidad o mortalidad por ECV.  En un estudio reciente, entre las mujeres en edad reproductiva diagnosticadas con PCOS, el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte relacionada con ECV no aumentó.

La resistencia a la insulina está indudablemente involucrada en el patomecanismo del PCOS, pero durante mucho tiempo no estuvo claro qué sucedió primero. ¿La resistencia a la insulina causó el síndrome o las anormalidades endocrinas indujeron resistencia a la insulina? Actualmente se cree que la resistencia a la insulina es responsable de los cambios endocrinos y metabólicos del PCOS.

 3476_Fig-1.-Hormonal-influences-on-the-development-of-polycystic-ovary-syndrome.png

Influencias hormonales en el desarrollo del síndrome de ovario poliquístico.

SHBG = globulina fijadora de hormonas sexuales; LH = hormona luteinizante; PCOS = síndrome de ovario poliquístico

Un vínculo con el cáncer es plausible.

Se ha estudiado durante mucho tiempo una asociación entre PCOS y varios tipos de cáncer. El PCOS se acompaña de largos períodos de exposición al estrógeno sin oposición, lo que podría inducir hiperplasia endometrial y posterior cáncer de endometrio. Los datos recientes sugieren un riesgo tres veces mayor de cáncer de endometrio entre las mujeres con PCOS, así como un mayor riesgo de cáncer de ovario.

La insulina también podría desempeñar un papel en el riesgo de cáncer, al aumentar la actividad mitogénica de ciertos sitios de unión a la insulina en el estroma endometrial. Además, la regulación hormonal de la muerte de las células endometriales a través de la apoptosis, influenciada por el ciclo menstrual normal, se desplaza hacia la supervivencia en mujeres con PCOS, lo que potencialmente proporciona a las células cancerosas una ventaja de supervivencia. Estos hallazgos han llevado a estudios para evaluar el papel de los medicamentos sensibilizadores a la insulina en la prevención o el tratamiento del cáncer. Los hallazgos preliminares sugieren un papel protector.

En un reciente estudio realizado en Suecia en un análisis de casi 3,5 millones de mujeres en un período de hasta 24 años (1985-2009). En total, 14.764 mujeres habían sido diagnosticadas con PCOS; tenían una media de 28 años al inicio y 182 desarrollaron un cáncer primario 1 año o más después del diagnóstico de PCOS.

Sin embargo, los riesgos se asociaron con una edad más joven. En el grupo de menores de 51 años, el riesgo general fue un 22% mayor. El mayor riesgo de cánceres específicos fue:

  • endometrial (cociente de riesgos (HR), 6.45),
  • ovárico (HR, 2.55),
  • pancreático (HR, 6.68),
  • renal (HR, 4.57)
  • endocrino (no tiroidea) (HR, 2.9) .

Este estudio indica que es posible que sea necesario agregar el cáncer al espectro de consecuencias para la salud a largo plazo del SOP y garantiza una mayor vigilancia entre esos pacientes.

CONCLUSIONES

  1. Una mujer con ovarios poliquísticos, pero sin alteracioneds hormonales o metabólicas, NO tiene PCOS.
  2. Este Síndrome no es raro pues afecta a 1 de cada 10 mujeres (10%). Es un diagnóstico de exclusión, y desafiante en adolescentes y mujeres perimenopáusicas.
  3. Los criterios diagnósticos más ampliamente aceptados son los criterios de Rotterdam 1.Oligo-, anovulación; 2. Hiperandrogenismo clínico o de laboratorio; 3.Ovarios poliquísticos; Se requieren 2 de 3 criterios.
  4. Es la causa más común de infertilidad femenina por oligo-ovulación o anovulación
  5. El tratamiento es mejorar la función ovárica con la pérdida de peso con o sin metformina, citrato de clomifeno es la primera opción recomendada para la inducción de la ovulación, letrozol , un inhibidor de la aromatasa no esteroideo.
  6. Si no responden, considerar estimulación con gonadotropina o la perforación ovárica laparoscópica. Aunque esta última tiene un efecto igualmente de efectivo que el letrozol.
  7. No es sólo un trastorno reproductivo, tienen también aumento de factores de riesgo cardiovasculares, pero el riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular o muerte relacionada con ECV no aumenta.
  8. Un vínculo con el cáncer es plausible y en los últimos estudios confirman en mujeres < 51 años, aumento del riesgo para cáncer de endometrial (HR, 6.45), ovárico (HR, 2.55), pancreático (HR, 6.68), renal (HR, 4.57)

 

REFERENCIAS

  1. Yu Q, Hu S, Wang Y et al. Letrozole versus laparoscopic ovarian drilling in clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Reprod Biol Endocrinol. 2019;17. doi: 10.1186/s12958-019-0461-3.
  2. Yin W, Falconer , Yin L et al. Association Between Polycystic Ovary Syndrome and Cancer Risk. JAMA Oncol. 2019;5:106-107. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.5188.

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Las clasificaciones 2019–2020 compararon más de 4500 hospitales en 25 especialidades, procedimientos y condiciones.

Fuente: US News & World Report, 30 de julio de 2019  

 

Cuadro de Honor de los Mejores Hospitales 2019-2020

  1. Mayo Clinic, Rochester, Minnesota
  2. Hospital General de Massachusetts, Boston
  3. Hospital Johns Hopkins, Baltimore, Maryland
  4. Clínica Cleveland, Ohio
  5. NewYork-Presbyterian Hospital – Columbia y Cornell, Ciudad de Nueva York
  6. UCLA Medical Center, Los Angeles
  7. Centro Médico UCSF, San Francisco
  8. Centro médico Cedars-Sinai, Los Ángeles
  9. NYU Langone Hospitals, Nueva York, Ciudad de Nueva York
  10. Northwestern Memorial Hospital, Chicago
  11. Hospitales de la Universidad de Michigan-Medicina de Michigan, Ann Arbor
  12. Stanford Health Care-Stanford Hospital, Palo Alto, California
  13. Brigham and Women's Hospital, Boston
  14. Hospital Mount Sinai, ciudad de Nueva York
  15. UPMC Presbyterian Shadyside, Pittsburgh
  16. Keck Hospital de USC, Los Ángeles
  17. Hospitales de la Universidad de Wisconsin, Madison
  18. (empate) Hospitales de la Universidad de Pennsylvania-Penn Presbyterian, Filadelfia
  19. (empate) Mayo Clinic-Phoenix
  20. (empate) Houston Methodist Hospital, Texas
  21. (empate) Hospital Yale New Haven, New Haven, Connecticut

 

Los cinco mejores para cardiología y cirugía cardíaca

  1. Clínica Cleveland, Ohio
  2. Clínica Mayo, Rochester, Minnesota.
  3. Centro médico Cedars-Sinai, Los Ángeles
  4. NewYork-Presbyterian Hospital – Columbia y Cornell, Ciudad de Nueva York
  5. Hospital General de Massachusetts, Boston

 

Los cinco principales para el cáncer

  1. Universidad de Texas MD Anderson Cancer Center, Houston
  2. Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nueva York
  3. Clínica Mayo, Rochester, Minnesota.
  4. Hospital Johns Hopkins, Baltimore, Maryland
  5. Dana-Farber / Brigham and Women's Cancer Center, Boston, Massachusetts

 

Los cinco mejores para ortopedia

  1. Hospital de Cirugía Especial, Ciudad de Nueva York
  2. Clínica Mayo, Rochester, Minnesota.
  3. Centro médico Cedars-Sinai, Los Ángeles, California
  4. Centro Médico UCSF, San Francisco, California
  5. Hospital Ortopédico Langone NU, Ciudad de Nueva York

 

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En general, no hay actividades que los pacientes deban evitar, pero claramente se necesita un enfoque sensato al elegir unas vacaciones. Para los pacientes con debilidad severa y cansancio, una excursión a alta  montaña probablemente no sea una buena idea. Dicho esto, siempre de debe alentar a los pacientes a mantenerse lo más activos posible.

Aunque no hay problemas específicos con viajar en avión, debe evitar deshidratarse y considerar cuidadosamente su manejo de la diabetes – si la tuviera -  en vuelos de larga distancia.

Los pacientes con enfermedad mitocondrial necesitan las mismas vacunas que cualquier otro viajero, y algunas de ellas pueden producir una fiebre leve o síntomas "gripales", lo que hay que tener en cuenta.

  • El Comité Consultivo Mundial sobre Seguridad de las Vacunas (GACVS) concluyó, sobre la base de los limitados datos disponibles del Reino Unido y los Estados Unidos, que NO existen pruebas convincentes para apoyar una asociación entre la vacunación y el deterioro de la enfermedad mitocondrial. GACVS respalda el estándar de práctica actual: los niños con enfermedades mitocondriales deben recibir las vacunas recomendadas para niños sanos.

La mefloquina  medicamento utilizado para prevenir la malaria puede tener efectos secundarios indeseables, especialmente en niños con epilepsia. Está contraindicada si hay historia de epilepsia.

Una precaución sensata en caso de que se enferme mientras se encuentra en el extranjero, es llevar una hoja de resumen simple con su diagnóstico, los medicamentos que toma y los detalles de contacto de su médico de cabecera y su especialista

Los pacientes o sus familiares también deben informar a su compañía de seguros de viaje de su diagnóstico. Normalmente, esto no tendrá ningún efecto sobre la prima o la cobertura ofrecida, pero en algunos casos, la compañía se comunicará con su especialista para obtener más información sobre la condición.

REFERENCIA

  • General Advice - Rare Mitochondrial Disorders Service

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Las mitocondrias son estructuras que se encuentran dentro de las células humanas y animales que son responsables de la producción de energía. La energía se produce en forma de una molécula pequeña, llamada trifosfato de adenosina (ATP), que se utiliza como combustible por las células. Las mitocondrias contienen 37 genes codificados en su propio ADN (ADNmt) que están separados del ADN que se encuentra dentro del núcleo de la célula. Las variaciones en más de 350 genes diferentes localizados a través del ADN tanto nuclear como mitocondrial son responsables de causar enfermedades mitocondriales, que generalmente pueden causar más de 16 síntomas diferentes en cada paciente y afectar a múltiples órganos

El ATP se produce en las mitocondrias a través de una cascada de señalización conocida como la cadena respiratoria de las mitocondrias (MRC), en la que cinco complejos principales (CI-CV) trabajan juntos para producir energía.

Las mutaciones en MT-ATP6, un gen que proporciona instrucciones para crear una subunidad del complejo V (CV, también conocido como ATP sintasa), el último complejo en el MRC y el responsable de la producción de ATP, están entre las primeras mutaciones - (o variantes genéticas) - vinculado a la enfermedad mitocondrial en seres humanos.

De hecho, se estima que las mutaciones que afectan el Complejo V están presentes en el 10% al 20% de todos los casos de síndrome de Leigh, una enfermedad mitocondrial que causa daño cerebral progresivo. Y tales mutaciones también están presentes en un trastorno conocido como síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP).

 

En un reciente artículo de Ganetzky y sus colegas de Filadelfia y Munich revisaron los 218 casos publicados de la enfermedad mitocondrial MT-ATP6 hasta la fecha, para evaluar sus variantes y comparar esos hallazgos con las características clínicas y bioquímicas de la enfermedad.

También aportan una nueva serie de casos clínicos de 14 pacientes adicionales con variantes de MT-ATP6 de significado incierto (cuya relación con la enfermedad no se conoce bien).

Los investigadores finalmente descubrieron  que a pesar de tener una mutación común, esta es una enfermedad particularmente heterogénea en cuanto a las variaciones de secuencia y los síntomas clínicos que pueden ocurrir. El estudio identificó un total de 34 variantes dentro de la mutación MT-ATP6, donde, sorprendentemente, ninguna característica bioquímica única fue compartida por todos los individuos con estas variantes. Lo que dificulta la aplicación de cualquier tipo de estrategia de diagnóstico o tratamiento universal para estos pacientes.

Este estudio proporciona un punto de referencia importante para los pacientes en los que se descubren variantes de MT-ATP6 en las pruebas de diagnóstico, ya que ahora reconocemos cuán variable puede ser esta enfermedad. Es necesario desarrollar mejores formas de probar esta enfermedad, ya que las presentaciones clínicas clásicas sindrómicas de NARP y el síndrome de Leigh NO son suficientes para detectar los problemas presentes en todos estos pacientes.

Mientras tanto, los investigadores y los médicos en el Hospital de niños de Filadelfia ( CHOP) continúan buscando las mejores maneras de evaluar la enfermedad mitocondrial y su variedad de trastornos en los pacientes, incluidas las herramientas para entender mejor el impacto que algunas variantes MTATP6 tienen sobre la producción de energía en las células.

 

COMENTARIO EXPLICATIVO PARA ENTENDER UN POCO MÁS

Síndrome de Leigh o NARP asociado a mutaciones ADNmt

Son parte de un continuo de trastornos neurodegenerativos progresivos causados por anomalías en la generación de energía mitocondrial, por mutaciones en el gen mitocondrial ATP6 que codifica una subunidad del complejo V (CV, también conocido como ATP sintasa).

Entre el 10 y el 30% de los pacientes con síndrome de Leigh portan mutaciones en el ADN mitocondrial, las más comunes son las mutaciones 8993T> G o 8993T> C en el gen MTATP6.

El síndrome de Leigh de herencia materna (MILS) y el síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria (NARP)  cuando los pacientes tienen más del 90 por ciento de ADN mitocondrial mutado (ADNmt) en sus células, se clasifican como que tienen síndrome MILS y no NARP. La mayoría de las personas con síndrome de NARP tienen un 70-80 por ciento de ADNmt mutado, y un fenotipo más leve.

La causa genética de varios casos de síndrome de Leigh sigue siendo desconocida, a pesar de la presencia de un defecto bioquímico específico en algunos de los casos.

En algunas familias, una persona puede tener el síndrome NARP mientras que a otra persona se le diagnostica MILS.

El síndrome de Leigh

El inicio típico de los síntomas ocurre antes de los 12 meses, pero en casos raros, la enfermedad puede manifestarse durante la adolescencia o incluso en la edad adulta temprana. Los síntomas iniciales comunes son la pérdida de funciones motoras, hipotonía con un mal control de la cabeza, vómitos recurrentes, y un trastorno del movimiento. Los signos piramidales y extrapiramidales, nistagmo, trastornos respiratorios, oftalmoplejía y neuropatía periférica a menudo se observan más tarde. La epilepsia es relativamente infrecuente

Síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria (NARP) se caracteriza por debilidad muscular neurogénica proximal con neuropatía sensorial, ataxia y retinopatía pigmentaria. El inicio de los síntomas, en particular la ataxia y las dificultades de aprendizaje, suele ocurrir en la primera infancia. Las personas con NARP pueden ser relativamente estables durante muchos años, pero pueden sufrir un deterioro episódico, a menudo en asociación con enfermedades virales.

Genética molecular del Síndrome de Leigh o NARP asociado a mutaciones ADNmt: causas genéticas más comunes

Gen

%de síndrome de Leigh o NARP asociado a ADNmt atribuido a variantes patógenas en este gen MTATP6

Proporción de variantes patógenas detectables por cada método

Análisis de secuencia

Análisis de deleción / duplicación

MT-ATP6

mtDNA-asociado Síndrome de Leigh

~50% 

>95%

<5% 

mtDNA-asociado NARP

>50% 

>95%

Niguna

 narp-Image001-1.jpg

Probabilidad estimada de una evolución grave (IC del 95%) para un paciente con la variante mtDNA m.8993T> G o m.8993T> C, según la proporción de ADNmt anormal (carga mutante) en el paciente. Una evolución grave se define como síntomas graves de NARP o síndrome de Leigh y la probabilidad se calcula utilizando un modelo de regresión logística. Tenga en cuenta que el riesgo de desarrollar síntomas graves es mínimo sí  los valores de la carga mutante  están por debajo de 50% para m.8993T> G y 75% para m.8993T> C.

CONCLUSIONES

  • Síndrome de Leigh o NARP asociado a mutaciones ADNmt son parte de un continuo de trastornos neurodegenerativos progresivos causados por anomalías en la generación de energía mitocondrial, por mutaciones en el gen mitocondrial ATP6 que codifica una subunidad del complejo V (CV, también conocido como ATP sintasa).
  • Las variantes patógenas de MT-ATP6 dieron como resultado diversas características bioquímicas. Sin embargo, ninguna de esta característica bioquímica única fue observada universalmente.
  • Validar la patogenicidad definitiva de las variantes adicionales de MT-ATP6 y otros genes, sigue siendo un desafío.
  • Existe una gran heterogeneidad entre las características clínicas y bioquímicas de distintas variantes de MT-ATP6.
  • Por ello es clínicamente aconsejable el estudio del gen mitocondrial ATP6, en pacientes con ataxia y con neuropatías de causa incierta.

REFERENCIA

Ganetzky RD, Stendel C, McCormick EM, Zolkipli-Cunningham Z, Goldstein AC, Klopstock T, Falk MJ. MT-ATP6 mitochondrial disease variants: Phenotypic and biochemical features analysis in 218 published cases and cohort of 14 new cases. Hum Mutat. 2019 May;40(5):499-515. doi: 10.1002/humu.23723. Epub 2019 Mar 4.

Ng YS, Martikainen MH, Gorman GS et al. Pathogenic variants in MT-ATP6: A UK-based Mitochondrial Disease Cohort Study. Ann Neurol. 2019 Jun 11. doi: 10.1002/ana.25525.

TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS

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¿Cómo hacer frente a esta enfermedad invisible e impredecible?

Cualquier enfermedad crónica puede ser abrumadora, para un niño, una familia o un adulto con esta enfermedad. Sin embargo, debido a la imprevisibilidad, la complejidad de los síntomas y el pronóstico incierto, un diagnóstico de enfermedad mitocondrial es especialmente  estresante ... y a veces agotador.

Estrés relacionado con la incertidumbre

La enfermedad mitocondrial plantea muchos, muchos desafíos porque existen múltiples fuentes de inceretidumbre, desde el diagnóstico y el tratamiento hasta el pronóstico. Además, la falta general de conocimiento y conciencia sobre la enfermedad mitocondrial hace que el acceso al apoyo sea aún más difícil.

  • Para obtener un diagnóstico definitivo de la enfermedad mitocondrial, es posible que un paciente tenga que ir a varias citas médicas durante una serie de meses (si no años). Incluso después de todo esto, todavía puede haber un diagnóstico probable.
  • La incertidumbre y la ambigüedad sobre el diagnóstico pueden ser aún mayores en países donde se sabe poco sobre la enfermedad mitocondrial.
  • Además, pueden identificarse cambios genéticos no definitivos – VARIANTES DE SIGNIFICADO INCIERTO- que se suman a la incertidumbre del pronóstico y el futuro para el paciente y la familia.
  • Los tratamientos y las opciones de tratamiento también se vuelven problemáticos a medida que diferentes médicos ofrecen diferentes enfoques según su experiencia (o falta de experiencia) con la enfermedad mitocondrial.
  • Por ejemplo, un médico con experiencia en la enfermedad mitocondrial puede querer que el paciente se hidrate con una vía intravenosa en los primeros signos de una infección, mientras que el médico de la sala de emergencias puede estar en desacuerdo con este plan.
  • A menudo, los pacientes con enfermedad mitocondrial ven a varios médicos por los diversos síntomas que tienen, ¡no  es raro que los especialistas no estén de acuerdo con un modo de tratamiento! Todo esto solo aumenta la incertidumbre y el estrés que el paciente y la familia con enfermedad mitocondrial deben soportar.

Además, el estrés es una consecuencia natural cuando los pacientes sienten que deben "probarse a sí mismos" o cuando los padres sienten que tienen que "justificar" sus preocupaciones porque, para el médico, maestro, etc. con menos experiencia, aparece el paciente adulto o el niño " como que está bien ".

  • Uno de los padres bromea: Explicar que mi niño de aspecto perfectamente sano necesita controlar sus actividades para que no se fatigue y no se sienta completamente perdido ante aquellos que desconocen la enfermedad y sus síntomas... hasta el final del día, cuando mi hijo apenas puede caminar o caminar.

Genética incierta

Debido a que la genética de la transmisión de la enfermedad mitocondrial es compleja, el modo exacto de transmisión no siempre es conocido para muchos pacientes. Esta incertidumbre agrega más estrés a la familia ya estresada. Los familiares no están seguros de quién más en la familia podría tener la enfermedad. Además, debido a que algunos síntomas de la enfermedad mitocondrial son comunes a otros trastornos (como dolor de cabeza, cansancio, problemas gastro Intestinales), los padres y los hermanos pueden tener miedo de "la enfermedad" cada vez que se sienten enfermos.

  • Las pruebas genéticas, incluida la biopsia muscular para el diagnóstico, son muy caras y es posible que algunos planes de seguro no cubran algunas de estas pruebas.
  • De nuevo, a menudo se deja a las familias inseguras sobre la causa de la enfermedad y la probabilidad de que otros miembros también la tengan.
  • El panorama de la medicina mitocondrial está cambiando rápidamente, por lo que cada año, a medida que mejora el conocimiento sobre la enfermedad mitocondrial, también pueden cambiar los hechos o la interpretación.
  • Por ejemplo, algunos pacientes asumieron que su enfermedad fue heredada de su madre (ADNmt), y luego supieron que este no era el caso. Aunque es bueno que el conocimiento mejore cada año con más investigación, esto aumenta la incertidumbre y el estrés de los pacientes y las familias.

Pronóstico

Es imposible predecir el curso de la enfermedad mitocondrial. Una persona puede perder habilidades o funciones durante el curso de una enfermedad o infección, y puede o no recuperarlas todas. No obstante, cuando ocurre la regresión y / o durante períodos de energía particularmente "baja", es muy difícil de manejar.

  • Cuando un paciente o niño tiene ciertos síntomas específicos, queremos saber: ¿Esto significa que la enfermedad ha progresado?    Es imposible responder, porque como profesionales de la salud realmente no lo sabemos. A veces el "no saber" es tan difícil como "el saber".

Hacer frente a estas incertidumbres

Es muy difícil vivir en un estado de estrés crónico, y el mejor consejo es que los pacientes con Enfermedad mitocondrial y los padres de los niños afectados necesitan aprender a sobrellevarlo cada día. Las prioridades deben centrarse en el autocuidado, ya que esto es algo que podemos controlar. Recuerda y recuerda a ti mismo qué es lo que amas en la vida y quiénes son las personas que te hacen sentir mejor ... luego haz esas cosas y ve a esas personas.

Angustia, aflicción o desconsuelo

Cuando se enfrenta a un diagnóstico de algo como la enfermedad mitocondrial, es importante reconocer  estos sentimientos. Existe la angustia  de los padres por la vida que habían soñado o imaginado para su hijo, y hay angustia en el adulto por la pérdida de la vida que pensaba que iban a tener. No subestime el impacto de estos sentimientos y el tiempo que tarda una persona o familia en curarse. Ayuda comprender que hay etapas de angustia, aflicción o desconsuelo, por las que las personas pasan.

Serie de etapas superpuestas por las que se podría pasar

Primera, está la etapa de crisis, que generalmente dura poco tiempo y es seguida por el aislamiento: la crisis agota a la persona y ahora solo se siente completamente sola y quiere estar sola. Inevitablemente, la persona se enoja con el diagnóstico, que puede evolucionar hacia miedo, ansiedad y depresión. Gran parte de esta ira y depresión se basa en las pérdidas y las pérdidas esperadas que las personas creen que tienen o sufrirán. La mayoría de las personas pueden tener una cierta expectativa de cómo podría ser su vida; es extremadamente difícil no saberlo.

Luego está la etapa de reconstrucción; la vida no es como era antes, pero puedes reconstruir el sentido de "normal" para tu familia. A pesar de esto, todavía se pueden encontrar episodios de depresión que deben ser contrarrestados con una fuerza más renovada. El apoyo es muy, muy importante.

Todas estas son emociones fuertes y las personas necesitan encontrar formas seguras de expresar estos sentimientos. Puede haber ocasiones y circunstancias en las que expresar sentimientos sería inapropiado (en la fiesta de cumpleaños de un amigo), aunque estas son situaciones en las que los sentimientos de depresión, ira, miedo, frustración y tristeza pueden ser los más evidentes. Encontrar un lugar seguro y una manera de expresar estos sentimientos es esencial.

Una consecuencia de la naturaleza impredecible de la enfermedad mitocondrial es que no existe un " plan de acción ".

  • El equipo médico no puede describir lo que sucederá primero, luego el segundo, etc., porque simplemente no lo saben.
  • En la mayoría de los casos, la familia o el paciente con enfermedad mitocondrial deben configurar su propio plan de acción personal y estar listos para cambiar el plan sin previo aviso. Todo este proceso puede ser muy agotador.

Falta de conocimiento

La falta de conocimiento por parte del público en general y de la comunidad médica sobre la enfermedad mitocondrial puede ser una fuente de estrés adicional para los pacientes y sus familias. Un diagnóstico de enfermedad mitocondrial  no es como un diagnóstico de cáncer en el que es probable que la familia y los amigos del paciente ya comprendan la enfermedad y puedan " "reunirse alrededor " de  la persona afectada.

  • Desafortunadamente, incluso los miembros de la familia pueden negar que hay una enfermedad presente, si no pueden verla.

 Es muy importante que el paciente o la persona que cuida, encuentre a otras personas que comprendan la enfermedad y que la apoyen.

Un diagnóstico de enfermedad mitocondrial podría significar que el paciente o su familia deben redefinir su vida. Hay un proceso de selección natural que se lleva a cabo durante el curso de un diagnóstico y una enfermedad como la enfermedad mitocondrial en la que cada uno de nosotros debe reconsiderar y volver a evaluar quiénes son nuestros amigos y lo que necesitamos de nuestros amigos y familiares.

  • Es una elección normal y saludable, en algunos casos, distanciarse de aquellos amigos y familiares que no entienden o no ofrecen apoyo para los desafíos que vienen con una vida con enfermedad mitocondrial.
  • Los padres y pacientes que enfrentan una enfermedad mitocondrial deben encontrar su fuerza interior.
  • A menudo, los padres sienten que conocen mejor a su hijo y sienten que deben ser "la voz" de su hijo.
  • Los pacientes adultos conocen mejor su propio cuerpo y lo que están pasando.
  • Es importante que los médicos, familiares, maestros, amigos, etc. no duden de los síntomas.

Cuando trate con sentimientos intensos hacia personas que no entienden u ofrecen apoyo a pesar de las circunstancias, considere escribir en un papel, sus pensamientos de enojo y emociones hacía estas personas, pero luego simplemente rompa y tire el papel. Los padres y los pacientes con enfermedad mitocondrial pueden obtener apoyo de otros en la comunidad de enfermos con enfermedades mitocondriales, y juntos se pueden ayudar  unos a otros a centrarse en lo positivo.

Reconsiderar expectativas

Junto con el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial, viene la necesidad de estar dispuestos a ajustar las expectativas de uno mismo, de su hijo, su familia, su ser querido e incluso de quienes lo rodean.

  • El hecho de que el niño o el paciente este lidiando con la enfermedad mitocondrial no significa que todos nuestros sueños deban ser eliminados, pero el camino para alcanzar nuestros sueños puede ser diferente y probablemente tome más tiempo.
  • Muchas familias y pacientes descubren que al dedicar mucho más tiempo a descansar, y al elegir y programar las actividades con mucho más cuidado, una mejora de la calidad de vida no es tan difícil de obtener. A menudo es muy difícil pedir ayuda, pero aprenda a acudir a aquellas personas que lo ayudaron en el pasado y lo hicieron sentir bien.

Busque apoyo emocional y otros recursos para acciones concretas o asistencia. La Asociación de Enfermos de Patología Mitocondrial  es una manera excelente y fácil de encontrar apoyo. Muchos pacientes adultos enfatizan que involucrarse en estas asociaciones puede ser de gran ayuda, ya que es difícil de manejarla solo. La enfermedad no es una narración suave sino más bien  tortuosa.

Explicar y Educar a otros

A veces, el esfuerzo de explicar a otros por qué su hijo no puede hacer algo o explicar a otro adulto lo que significa la enfermedad mitocondrial puede llevarle demasiado tiempo o agotar su energía.

  • A menudo, puede encontrarse con personas que le dicen: "pero los niños son muy hermosos" o "no pareces enfermo". Estos esfuerzos explicativos pueden hacer mella en su energía también. Entonces, cuando sea necesario, explique, pero trate de ser realista acerca de las reacciones y  respuestas  que pueda recibir de los demás.
  • Como padres, es un buen consejo que sus hijos tengan sus sueños: cada día puede elegir "vivir en modo de vida y no en modo de supervivencia". Aproveche cada día, enfrenten los días malos y continúe para disfrutar de los buenos.

Educar a otros sobre la enfermedad no tiene que caer solo sobre tus hombros. Poco a poco, la información sobre la enfermedad mitocondrial  se está extendiendo por todo el mundo y cada día se aprende más y más. Hay esperanza para todos los pacientes de enfermedad mitocondrial y sus familias.

La decisión consciente de centrarsse cada día en lo que usted o su hijo pueden hacer, en lugar de lo que no podemos hacer, nos permite avanzar y tomar decisiones positivas y establecer metas realistas.

Busque ayuda, no intente hacerlo solo, y sepa que hay otras muchas personas que le acompañarán en su viaje.

 

Dos profesionales de la salud, una psicóloga y una enfermera, han compartido su experiencia.

  • Maggie Orr es la enfermera coordinadora del Hospital Flotante para Niños de Tufts Medical Center en Boston; ella tiene 10 años de experiencia previa con pacientes con enfermedades mitocondriales.
  • Carole Slipowitz tiene más de 20 años de experiencia como psicóloga; durante los últimos 2 años ha servido como asesora de la línea de soporte Mito 411 de MitoAction.

Este resumen ha sido preparado por Cristy Balcells RN MSN y Joanne Turco, RN, MS,  30- 9- 2009

  • Cristy Balcells es la directora ejecutiva de MitoAction. Es autora del libro "Vivir bien con la enfermedad mitocondrial" y es una enfermera registrada de nivel de maestría, cuya hija también tiene la enfermedad.
  • Joanne Turco. Facultad de Salem State College, coordinadora clínica y presidenta. Voluntaria para MitoAction, una organización dedicada a niños y adultos con enfermedad mitocondrial

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Medidas de prevención de los mosquitos más importantes serían las siguientes:

  • Evitar actividades al aire libre desde el atardecer hasta el amanecer.
  • Usar mosquiteras o repelentes de insectos domésticos.
  • No dejar la luz encendida en las estancias.
  • Usar ropa de manga larga o pantalón largo, sobre todo después del atardecer.
  • Aplicar repelentes en las zonas no cubiertas por la ropa. Pueden ser químicos o a base de sustancias naturales.
  • Es recomendable darse una ducha nocturna para evitar la atracción de los mosquitos por el sudor (esta medida dura unas horas).
  • Eliminar el agua estancada cerca de nuestros hogares.
  • Para los niños, las medidas de protección son similares a las de los adultos. Lo único que se debe evitar es aplicar repelentes químicos que contengan DEET en menores de 2 meses.

Cómo prevenir las picaduras de abejas y avispas

  • No acercarse a colmenas, panales de abejas ni a nidos de avispas y si accidentalmente ocurre, alejarse con movimientos lentos.
  • Si una abeja o avispa se posa sobre alguna parte del cuerpo, no intentar espantarla. En verano, si tiene alergia a estos insectos, es preferible la playa al campo.
  • No comer al aire libre en el campo, ni acercarse a zonas con restos de comida o basuras.
  • No beber de botes ni latas de refrescos o bebidas dulces que hayan quedado abiertas.
  • Evitar caminar por el campo en floración, así como podar árboles o cortar el césped.
  • No ponerse colonia ni ropa de colores vivos si va a salir a pasear por la naturaleza.
  • Tener especial cuidado si se va en bicicleta, moto o en coche descapotable por zonas de abundantes flores.
  • Utilizar calzado adecuado en las piscinas para evitar pisar las avispas. que se acercan a las duchas a beber agua.
  • Aplicarse repelente (DEET) en las zonas descubiertas de la piel si va a salir a pasear por el campo.
  • En el coche, viajar con las ventanillas cerradas y llevar un spray insecticida. Si entra uno de estos insectos, detenerse, bajar del coche, pulverizar dentro con el spray insecticida, cerrarlo y asegurarse que el insecto ha muerto o huido, antes de reanudar el viaje.

Prevenir picaduras de animales marinos

  • Evita el baño si detecta la presencia de medusas u otras criaturas marinas peligrosas. Si ya está dentro del agua salir con calma, pero tan rápido como sea posible.
  • Mantenerse alejado de los barcos de pesca.
  • No toque animales marinos, aunque ya estén muertos.
  • Si practica submarinismo utilice el equipo adecuado para salvaguardar la piel.

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PICADURAS DE ANIMALES MARINOS. Las picaduras típicas del verano.

Si hay una picadura que se asocia al verano es sin duda la de animales marinos como medusas, arañas de mar o erizos de mar.

Medusas: las medusas de nuestras costas son un visitante frecuente verano tras verano y aunque su picadura es molesta, no suele revestir gravedad. Al ser transparentes es muy difícil verlas y en cuanto nuestro cuerpo entra en contacto con sus tentáculos se produce la reacción.

La carabela portuguesa (Physalia Physalis)

La medusa más peligrosa con la que nos podemos encontrar. El contacto con sus tentáculos, que llegan a medir 20 metros o más,  pueden tener consecuencias muy graves para los bañistas. La gran concentración de nematocistos y su potente veneno con propiedades neurotóxicas, citotóxicas y cardiotóxicas pueden llegar a producir en algunas situaciones un shock neurógeno provocado por el intensísimo dolor y la parálisis.

Su hábitat y cómo reconocerlas: Se las ve regularmente en la costa gallega y del Cantábrico. También ha sido avistada en aguas del Mediterráneo. Su mayor característica es su vivo color violáceo y su vela llena de gas que las hace flotar y desplazarse con el viento.

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Medusa luminiscente (Pelagia Noctiluca): su peligrosidad radica en que suelen ir en enjambres y esto hace que la superficie de piel afectada por su toxina sea muy grande, sus tentáculos causan irritaciones y escozor pudiendo incluso dejar una herida abierta que se puede infectar. El veneno podría llegar a causar problemas respiratorios, cardiovasculares y dermatológicos.

Su hábitat y cómo reconocerlas: Las encontramos por toda la costa Atlántica y Mediterránea. Tienen un color rosado rojizo que permite distinguirlas muy bien, tienen cuatro tentáculos orales muy gruesos y tienen toda la superficie cubierta de verrugas que segregan un veneno urticante.

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Medusa de compases (Chrysaora Hysoscella): Su peligrosidad es elevada,  sus tentáculos de hasta 5 metros de longitud causan picor y quemazón al principio e inmediatamente después aparición de quemaduras y ampollas, produciéndose marcas que  tardan un tiempo en desaparecer.

Su hábitat y cómo reconocerlas: Son bastante comunes tanto en el Mediterráneo como en la costa cantábrica. Su color es blanco amarillento y tiene un diseño radial característico que recuerda al dibujo de 16 compases abiertos hacia el exterior

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La avispa de mar (Carybdea Marsupialis): Si un bañista entra en contacto con esta medusa, sus tentáculos le inyectaran las toxinas causando una terrible sensación de dolor, así como el enrojecimiento e inflamación de la zona afectada. En pocos minutos el afectado sufrirá un colapso cardiovascular que puede resultar en la muerte. Habitat costas del Mediterráneo

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Medusa Olindia (Olindias phosphorica): Se trata de una especie muy urticante, sus picaduras son muy dolorosas y causan muchos problemas a los bañistas.

Su hábitat y cómo reconocerlas: La podemos encontrar de forma masiva en las costas del Mediterráneo y en las zonas cálidas del Atlántico. Es transparente con un dibujo radial rojizo y tiene los tentáculos azulados.

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Medusa Aguamala (Rhizostoma Pulmo): Esta medusa gigantesca no produce daños en la piel graves, pero puede producir irritaciones, no sólo por contacto directo con estas medusas o los fragmentos de tentáculos liberados en el agua, sino también por su presencia en aguas de zonas costeras cerradas a mar abierto.

Su hábitat y cómo reconocerlas: Las tendremos todo el verano tanto en el Mediterráneo como en el Atlántico. Es característica por su forma de campana blanca y azulada con 8 gruesos tentáculos orales.

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Aguacuajada (Cotylorhiza tuberculata): medusa poco peligrosa pero muy molesta. Su picadura tiene efectos muy leves debido a que sus tentáculos son muy cortos aunque irrita la piel, no requiere atención médica.

Su hábitat y cómo reconocerlas: Esta medusa es muy común en el Mediterráneo y una autentica invasión en verano en el Mar Menor. Su forma es muy característica ya que parece un huevo frito, tiene un color marrón amarillento y no tiene tentáculos.

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PECES ARAÑA

 son los peces venenosos más comunes de nuestras costas. Viven enterrados bajo la arena por lo que es relativamente fácil pisarles y que esto nos cause reacción. Su picadura es muy dolorosa y lo más recomendable es lavarla con agua, sumergir la zona afectada en agua muy caliente y acudir a un centro sanitario.

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Su picadura causa mucho dolor y provoca una sensación de calor. Por regla general se inflama y se aprecian pequeñas heridas alrededor de la picadura que podría llegar a sangrar.

Erizos marinos: Podemos pisar sin querer algún erizo de mar en la playa, en las zonas más rocosas. En principio no son lesiones graves, ya que no llevan veneno y es más molesto que doloroso, aunque pueden complicarse con infecciones al no poder extraer eficazmente las púas.

Se recomienda extraer solo las que estén muy superficiales con sumo cuidado para no romperlas, podemos usar pinzas. el resto de púas que no conseguimos extraer de forma sencilla se recomienda aplicar vinagre, así como meter el pie en agua caliente y sal. Podemos impregnar el vinagre en un paño, con el que envolver la zona afectada durante unos 20-40 minutos y después introducir el pie en el agua caliente con sal a la que también podemos añadir algo de vinagre. Estas púas son muy frágiles y con el vinagre suelen deshacerse poco a poco, tampoco es algo instantáneo y puede llegar a tardar algunos días en que nos libremos de todas.

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