Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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PRIMER ESTUDIO DE PACIENTES DIAGNOSTICADOS MEDIANTE ESTUDIOS GENÉTICOS DE ENFERMEDAD MIOTOCONDRIAL EN ESPAÑA ENTRE 2014 – 2020.

Publicado por en en Enfermedades Mitocondriales
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Este primer estudio reporta datos epidemiológicos de la ENFERMEDAD MIOTOCONDRIAL (EM) en pacientes pediátricos y en adultos, a nivel nacional en España.  Supervisado y controlado por el Centro de Investigación de la Red Biomédica en Enfermedades Raras (CIBERER) (acrónimo GenRaRe, plataforma REDCap). Han intervenido 39 centros de 49 provincias españolas.

Inicialmente 3.274 casos que habían sido diagnosticados con una EM entre 1990 y 2020. Después se eliminaron los casos repetidos y las mutaciones de significado desconocido (casos no resueltos). Finalmente, se seleccionaron 2.761 casos (incluyendo 1.148 casos con mutaciones en el gen MT-RNR1, que fueron excluidos en el estudio de incidencia). Por lo tanto, solo se estudiaron 1.613 que se clasificaron en casos pediátricos y en adultos, así como de genes del ADN mitocondrial (ADNmt) y del ADN nuclear (ADNn) mutados. Para las mutaciones del mtDNA, solo se incluyeron los casos índice y no sus familiares sin signos clínicos.

Los pacientes con variantes de gen MT-RNR1 fueron analizados por separado ya que se consideraron variantes predisponentes a la ototoxicidad relacionada con la administración de los antibióticos aminoglucósidos. La mutación A1555G del gen MTRNR1 del ADN mitocondrial es responsable de hipoacusia neurosensorial bilateral no sindrómica, que se ve exacerbada por la exposición a aminoglucósidos.  La razón es el uso reciente de estos fármacos puede haber desencadenado la frecuencia actual de esta enfermedad mitocondrial

INCIDENCIA DE UNA ENFERMEDAD

  • Número de casos nuevos de una enfermedad que se diagnostican cada año en una población determinada y en un periodo determinado.

Las incidencias se expresaron como casos por millón de habitantes durante el período 2014-2020

INCIDENCIA entre 2014 y 2020, a excepción de los casos de MT-RNR1,

  • EDAD PEDIÁTRICA la incidencia fue de 6,34 (IC del 95%: 5,71 a 6,97) casos por millón de habitantes
  • EN ADULTOS la incidencia fue de 1,36 (IC del 95%: 1,22 a 1,50) casos por millón de habitantes
  • LA GLOBAL fue de 2.30 (2.14–2.47) casos por millón de habitantes

La tasa de incidencia global de mutaciones MT-RNR1 fue de 0,34 (IC: 0,27-0,40),

  • siendo 0,34 (IC: 0,20-0,49) en pediatría
  • y 0,30 (IC: 0,23-0,36) en adultos

La tasa de incidencia global de mutaciones del nDNA fue  

  • de 4,58 (IC: 4,05-5,12) en pacientes pediátricos
  • y de 0,34 (IC: 0,27-0,41) en pacientes adultos

Y la incidencia para las mutaciones del mtDNA fue

  • de 1,76 (IC: 1,42-2,09) en casos pediátricos
  • y de 1,03 (IC : 0,90-1,15) en casos adultos

Resultados

De los 2.761 pacientes seleccionados, un total de

508 pacientes tenían mutaciones en 112 genes de nDNA

  • 384 eran pacientes pediátricos, (76%)
  • 121 adultos (23,8%)
  • y en 3 casos no se documentó la edad),

1.105 pacientes portaban mutaciones en 28 genes codificados por mtDNA

  • 367 fueron pacientes pediátricos, (33,2%)
  • 716 adultos, (64,8%)
  • y en 22 casos no se documentó la edad).

Y 1.148 casos albergaban mutaciones en el gen MT-RNR1, que se asocian con ototoxicidad por aminoglucósidos y / o hipoacusia no sindrómica

  • 464 eran pacientes pediátricos, (40,4%)
  • 366 adultos (31,9%)
  • y en 318 casos no se documentó la edad).

La variante m.1555A> G fue la mutación notificada con mayor frecuencia en este grupo (1.132 casos, 98,6%).

AÑO 2014 introducción de nuevas tecnologías de secuenciación: secuenciación del exoma completo (WES), secuenciación del genoma completo (WGS) o secuenciación del ARN (RNAseq)

Antes (1990- 2013) de la introducción de nuevas tecnologías en 2014, como abordaje diagnóstico de primera línea,

  • 1990- 2013: solo se diagnosticaba el 22,5% del total de pacientes con mutaciones en el nDNA y solo se identificaba el 15,8% de los genes reportados (18/112).
  • Para las mutaciones del mtDNA, considerando el mismo período (2014-2020), también se observó un ligero aumento en el número de casos diagnosticados (54,3 ± 16,4 vs 34,8 ± 14,5 casos / año, p = 0,02).

Aproximadamente antes y después de 2.014

  • 1990- 2013: mutaciones de nDNA genes en 115 pacientes que pasaron a 508 pacientes, con un  incremento del 940%
  • 1990- 2013: mutaciones de mtDNA genes en  398 pacientes que pasaron 1.105 pacientes, con un incremento del 56%

El estudio fue diseñado para incluir mutaciones que causan MD en 293 genes (258 nucleares y 35 mitocondriales) en en el estudio se identificaron  mutaciones en solo 112/258 de los genes nucleares.

Este hallazgo sugiere que se pasaron por alto algunos de estos genes, ya que la mayoría de los pacientes se estudiaron inicialmente utilizando paneles de genes personalizados y no utilizando WES u otros enfoques de NGS. Además, incluso en los estudios de WES, se pueden pasar por alto algunas mutaciones y se requieren enfoques adicionales como WGS o RNAseq, según sugerencias recientes

  • Entre 1990- 2013 solo se diagnosticaba el 22,5% del número total de pacientes con mutaciones en el nDNA y solo el 15,8% de los genes reportados (18/112)
  • La  tasa de diagnóstico de EM fue aproximadamente del 30 al 40% de los casos posteriores a 2014.

En consecuencia, la incidencia calculada probablemente podría ser notablemente más baja que lo es en la realidad, porque no evaluamos poblaciones grandes, solo una cohorte de pacientes candidatos durante el período de estudio. Es decir, la incidencia real de ENFERMEDADES MITOCONDRIALES es más alta, porque hay muchos pacientes NO DIAGNOSTICADOS. 

  • Reforzaría esta afirmación: fenotipos asociados con mutaciones en algunos genes de ADNmt (MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-CYB, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3 y MT-ATP8) no son fácilmente reconocibles como causantes de enfermedad mitocondrial, por lo que no suelen analizarse buscando mutaciones patológicas del mtDNA.

CONCLUSIONES

  1. 3.274 casos habían sido diagnosticados con una EM entre 1990 y 2020. Pero el estudio se realizó solo en 1.613 casos diagnosticados entre los años 2014 y 2020, en pacientes pediátricos y adultos, y de genes del ADN mitocondrial (ADNmt) y del ADN nuclear (ADNn) mutados.
  2. 1.105 pacientes tenían mutaciones en 28 de los 25 genes estudiados del mtDNA: 33,2% pediátricos y 64,8% adultos.
  3. 508 pacientes tenían mutaciones en 112 de los 258 genes estudiados del nDNA: 76% pediátricos y 23,8% adultos.
  4. Efectos de la introducción de nuevas tecnologías de secuenciación en 2014: 1990- 2013 ≈ mutaciones de  nDNA en 115 pacientes, que pasaron a 508 pacientes: con incremento del 940%. 990- 2013 ≈ mutaciones de mtDNA en398 pacientes, que pasaron 1.105 pacientes: con incremento del 56%
  5. Tasa de diagnóstico fue aproximadamente del 30 al 40% de los casos posteriores a 2014, lo que sugiere que se pasaron por alto el estudio de algunos genes más.

REFERENCIAS

  1. Bellusci M, Paredes-Fuentes AJ, Ruiz-Pesini E, Gómez B; MITOSPAIN Working Group, Martín MA, Montoya J, Artuch R. The Genetic Landscape of Mitochondrial Diseases in Spain: A Nationwide Call. Genes (Basel). 2021 Oct 9;12(10):1590. doi: 10.3390/genes12101590. PMID: 34680984; PMCID: PMC8535857.
  2. Frazier A.E., Thorburn D.R., Compton A.G. Mitochondrial energy generation disorders: Genes, mechanisms, and clues to pathology. Biol. Chem. 2019;294:5386–5395. doi: 10.1074/jbc.R117.809194
  3. Barca E, Long Y, Cooley V, Schoenaker R, Emmanuele V, DiMauro S, Cohen BH, Karaa A, Vladutiu GD, Haas R, Van Hove JLK, Scaglia F, Parikh S, Bedoyan JK, DeBrosse SD, Gavrilova RH, Saneto RP, Enns GM, Stacpoole PW, Ganesh J, Larson A, Zolkipli-Cunningham Z, Falk MJ, Goldstein AC, Tarnopolsky M, Gropman A, Camp K, Krotoski D, Engelstad K, Rosales XQ, Kriger J, Grier J, Buchsbaum R, Thompson JLP, Hirano M. Mitochondrial diseases in North America: An analysis of the NAMDC Registry. Neurol Genet. 2020 Mar 2;6(2):e402. doi: 10.1212/NXG.0000000000000402. PMID: 32337332; PMCID: PMC7164977.

Prof. Dr. Fernando Galan

Experto en Enfermedades Mitocondriales

Centro Médico Quirónsalud Los Remedios 

Hospital Quironsalud Infanta Luisa. Sevilla