Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
BLOG

DIAGNÓSTICO ACTUAL MEDIANTE ESTUDIOS GENÉTICOS EN PACIENTES CON SOSPECHA DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL. 2022

Publicado por en en Enfermedades Mitocondriales
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BREVE INTRODUCCIÓN

Hasta el 2022 se han atribuido, como causas de las Enfermedades Mitocondriales, a  variantes patogénicas en más de 400 genes, tanto de origen mitocondrial como nuclear, de los aproximadamente 1500 genes que se estima que componen el proteoma mitocondrial del ADNn.

Causas de la Enfermedad mitocondrial:

  • mutaciones primarias en el ADN mitocondrial: mutaciones puntuales y deleciones únicas. Herencia mitocondrial maternal
  • mutaciones en el ADN nuclear: que dan como resultado defectos en las funciones de las mitocondrias, con patrón de herencia autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X, así como a deleciones múltiples o deplecion del ADN mitocondrial.

En el siguiente esquema se puede entender mejor lo referido anteriormente

b2ap3_thumbnail_mito-disease-flow_en_20220204-144645_1.png

Mecanismos por lo que mutaciones en el ADN nuclear causan enfermedad mitocondrial:

  • Múltiples deleciones de mtDNA
  • Depleción de mtDNA
  • Defectos de la subunidad de la cadena respiratoria (RC)
  • Defecto de proteína auxiliar: defectos de proteína de ensamblaje,
  • Defecto de síntesis de CoQ
  • Defecto del metabolismo del hierro
  • Defecto de motilidad mitocondrial
  • Defecto de fusión mitocondrial
  • Defecto de fisión mitocondrial

Secuencia de trabajo utilizada para identificar variantes asociadas con la enfermedad mitocondrial.

  • En primer lugar, la información clínica es vital sospechar una enfermedad mitocondrial y para fundamentar las pruebas genéticas adecuadas.
  • Recomendamos el uso de la secuenciación en trío mediante análisis simultáneo del probando (paciente) y de los padres, del exoma completo del ADN mitocondrial (WES)  o del genoma completo del ADN nuclear (WGS).

ESTUDIOS GENÉTICOS EN PACIENTES CON SOSPECHA DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

  1. Secuenciación del exoma del ADN mitocondrial o panel de Mutaciones patógenas del DNA mitocondrial confirmadas por Mitomap

      Las que refiero aquí son las reportadas hasta el 11 de septiembre de 2021

       Índice

Tipo

Gen

Enfermedades asociadas

Alelo mutado

1

tRNA

MT-TF

MELAS / MM y EXIT

m.583G>A

2

tRNA

MT-TF

Epilepsia de herencia materna/enfermedad renal mitotubulointersticial (MITKD)

m.616T>C

3

tRNA

MT-RNR1

DEAF

m.1494C>T

4

tRNA

MT-RNR1

Sordera; discapacidad intelectual del espectro autista; posiblemente antiaterosclerótico

m.1555A>G

5

tRNA

MT-TV

AMDF

m.1606G>A

6

tRNA

MT-TV

MNGIE-like disease / MELAS

m.1630A>G

7

tRNA

MT-TV

Leigh Syndrome / HCM / MELAS

m.1644G>A

8

tRNA

MT-TL1

MELAS / Leigh Syndrome / DMDF / MIDD / SNHL / CPEO / MM / FSGS / ASD / Disfunción cardíaca + multiorgánica

m.3243A>G

9

tRNA

MT-TL1

MM / MELAS / SNHL / CPEO

m.3243A>T

10

tRNA

MT-TL1

MELAS; posible riesgo de aterosclerosis

m.3256C>T

11

tRNA

MT-TL1

MELAS / Miopatía

m.3258T>C

12

tRNA

MT-TL1

MMC / MELAS

m.3260A>G

13

tRNA

MT-TL1

MELAS / DM

m.3271T>C

14

tRNA

MT-TL1

PEM / distrofia retiniana en MELAS

m.3273delT

15

tRNA

MT-TL1

Miopatía

m.3280A>G

16

tRNA

MT-TL1

MELAS / Myopathy / Sordera + Deterioro Cognitivo

m.3291T>C

17

tRNA

MT-TL1

MM

m.3302A>G

18

tRNA

MT-TL1

MMC

m.3303C>T

19

Coding

MT-ND1

LHON MELAS solapamiento o superposición

m.3376G>A

20

Coding

MT-ND1

LHON

m.3460G>A

21

Coding

MT-ND1

LHON

m.3635G>A

22

Coding

MT-ND1

MELAS / Leigh Syndrome / LDYT / BSN

m.3697G>A

23

Coding

MT-ND1

LHON

m.3700G>A

24

Coding

MT-ND1

LHON

m.3733G>A

25

Coding

MT-ND1

Progressive Encephalomyopathy / Leigh Syndrome / Optic Atrophy

m.3890G>A

26

Coding

MT-ND1

EXIT+mialgia/agrandamiento auricular izquierdo severo +insuficiencia cardiaca/aciduria 3-MGA

m.3902_3908
ACCTTGCinv

27

Coding

MT-ND1

LHON / Leigh-like phenotype

m.4171C>A

28

tRNA

MT-TI

CPEO / MS. características clínicas tanto de la oftalmoplejía externa crónica progresiva como de la esclerosis múltiple

m.4298G>A

29

tRNA

MT-TI

MICM

m.4300A>G

30

tRNA

MT-TI

CPEO

m.4308G>A

31

tRNA

MT-TQ

Encephalopathy / MELAS

m.4332G>A

32

tRNA

MT-TM

Myopathy / MELAS / Leigh Syndrome

m.4450G>A

33

tRNA

MT-TW

Mitochondrial myopathy

m.5521G>A

34

tRNA

MT-TW

Leigh Syndrome

m.5537_5538insT

35

tRNA

MT-TA

Myopathy

m.5650G>A

36

tRNA

MT-TN

CPEO+ptosis+proximal myopathy

m.5690A>G

37

tRNA

MT-TN

CPEO / MM

m.5703G>A

38

tRNA

MT-TN

Fallo Multiorgánico / myopathy

m.5728T>C

39

Coding

MT-CO1

SNHL

m.7445A>G

40

tRNA

MT-TS1 precursor

SNHL

m.7445A>G

41

tRNA

MT-TS1

PEM / AMDF / Similar a enfermedad de la neurona motora

m.7471_7472insC

42

tRNA

MT-TS1

MM / EXIT

m.7497G>A

43

tRNA

MT-TS1

SNHL

m.7510T>C

44

tRNA

MT-TS1

SNHL/Deafness

m.7511T>C

45

tRNA

MT-TK

Severe adult-onset multisymptom myopathy / Myoclonic epilepsy

m.8306T>C

46

tRNA

MT-TK

MNGIE / Progressive mito cytopathy

m.8313G>A

47

tRNA

MT-TK

Myopathy / Exercise Intolerance / Eye disease+SNHL

m.8340G>A

48

tRNA

MT-TK

MERRF; Other - LD / Depressive mood disorder / leukoencephalopathy / HiCM

m.8344A>G

49

tRNA

MT-TK

MERRF

m.8356T>C

50

tRNA

MT-TK

MICM+DEAF / MERRF / Autism / Leigh Syndrome / Ataxia+Lipomas

m.8363G>A

51

Coding

MT-ATP8/6

Infantile cardiomyopathy

m.8528T>C

52

Coding

MT-ATP6

BSN / Leigh syndrome

m.8851T>C

53

Coding

MT-ATP6

Mitochondrial myopathy, lactic acidosis and sideroblastic anemia (MLASA) / IgG nephropathy

m.8969G>A

54

Coding

MT-ATP6

NARP / Leigh Disease / MILS / other

m.8993T>C

55

Coding

MT-ATP6

NARP / Leigh Disease / MILS / other

m.8993T>G

56

Coding

MT-ATP6

Ataxia syndromes

m.9035T>C

57

Coding

MT-ATP6

MIDD, renal insufficiency

m.9155A>G

58

Coding

MT-ATP6

FBSN / Leigh Disease

m.9176T>C

59

Coding

MT-ATP6

Leigh Disease / Spastic Paraplegia

m.9176T>G

60

Coding

MT-ATP6

Leigh Disease / Ataxia syndromes / NARP-like disease

m.9185T>C

61

Coding

MT-ATP6

Encephalopathy / Seizures / Lacticacidemia

m.9205_9206delTA

62

tRNA

MT-TG

PEM

m.10010T>C

63

Coding

MT-ND3

Leigh Disease / MELAS

m.10158T>C

64

Coding

MT-ND3

Leigh Disease / Leigh-like Disease / ESOC

m.10191T>C

65

Coding

MT-ND3

Leigh Disease / Dystonia / Stroke / LDYT

m.10197G>A

66

Coding

MT-ND4L

LHON

m.10663T>C

67

Coding

MT-ND4

Leigh Disease

m.11777C>A

68

Coding

MT-ND4

LHON / Progressive Dystonia

m.11778G>A

69

tRNA

MT-TH

MERRF-MELAS / Encephalopathy

m.12147G>A

70

tRNA

MT-TH

Maternally inherited non-syndromic deafness

m.12201T>C

71

tRNA

MT-TS2

DMDF / RP+SNHL

m.12258C>A

72

tRNA

MT-TL2

CPEO

m.12276G>A

73

tRNA

MT-TL2

CPEO / EXIT+Ophthalmoplegia

m.12294G>A

74

tRNA

MT-TL2

CPEO / KSS / possible carotid atherosclerosis risk, trend toward myocardial infarction risk

m.12315G>A

75

tRNA

MT-TL2

CPEO

m.12316G>A

76

Coding

MT-ND5

Leigh Disease

m.12706T>C

77

Coding

MT-ND5

Optic neuropathy/ retinopathy/ LD

m.13042G>A

78

Coding

MT-ND5

LHON

m.13051G>A

79

Coding

MT-ND5

Ataxia+PEO / MELAS, LD, LHON, myoclonus, fatigue

m.13094T>C

80

Coding

MT-ND5

LHON

m.13379A>C

81

Coding

MT-ND5

Leigh Disease / MELAS / LHON-MELAS Overlap Syndrome / negative association w Carotid Atherosclerosis

m.13513G>A

82

Coding

MT-ND5

Leigh Disease / MELAS / Ca2+ downregulation

m.13514A>G

83

Coding

MT-ND6

LDYT / Leigh Disease / dystonia / carotid atherosclerosis risk

m.14459G>A

84

Coding

MT-ND6

LHON

m.14482C>A

85

Coding

MT-ND6

LHON

m.14482C>G

86

Coding

MT-ND6

LHON

m.14484T>C

87

Coding

MT-ND6

Dystonia / Leigh Disease / ataxia / ptosis / epilepsy

m.14487T>C

88

Coding

MT-ND6

LHON

m.14495A>G

89

Coding

MT-ND6

LHON

m.14568C>T

90

tRNA

MT-TE

Reversible COX deficiency myopathy

m.14674T>C

91

tRNA

MT-TE

MM+DMDF / Encephalomyopathy / Dementia+diabetes+ophthalmoplegia

m.14709T>C

92

tRNA

MT-TE

Encephalomyopathy + Retinopathy

m.14710G>A

93

Coding

MT-CYB

EXIT / Septo-Optic Dysplasia

m.14849T>C

94

Coding

MT-CYB

Multisystem Disorder, EXIT

m.15579A>G

95

tRNA

MT-TP

MM / PEO

m.15990C>T

Abreviaturas: AMDF, ataxia, mioclono y sordera; ATP6, ATP sintasa F0 subunidad 6; BSN = necrosis estriatal bilatera; CPEO, oftalmoplejía externa progresiva crónica; CYB, citocromo b; DEAF, sordera heredada de la madre o sordera inducida por aminoglucósidos; DM, diabetes mellitus; DMDF, diabetes mellitus+sordera; EXIT, intolerancia al ejericio;  FBSN, necrosis estriatal bilateral familiar; KSS, síndrome de Kearns-Sayre; LDYT: neuropatía óptica hereditaria de Leber y DYsTonia;  MELAS, encefalopatía mitocondrial, miopatía, acidosis láctica y episodios tipo ictus; MERRF, epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas; MICM, miocardiopatía de herencia materna; MILS, síndrome de Leigh de herencia materna; MM, miopatía mitocondrial; MMC, miopatía materna y miocardiopatía;  PEM, encefalopatía progresiva;   RP, retinitis pigmentosa

  1. Secuenciación del genoma (whole genome sequencing o WGS) de un panel de genes DEL ADN NUCLEAR asociados a enfermedades mitocondriales. Aquí hago referencia a un panel de 259 genes.

Si no se identifican variantes patogénicas del ADN nuclear en el panel se recomienda secuenciación del genoma completo del ADN nuclear (WGS).

Genes nucleares directamente relacionados con la biogénesis de la fosforilación oxidativa que se han relacionado con enfermedades mitocondriales.

Fosforilación oxidativa (OXPHOS), Cadena de transporte de electrones (ETC) subunidades

  Complejo I

 Subunidades con codificación nuclear     

NDUFA1, NDUFA2, NDUFA9, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA12, NDUFA13, NDUFB3, NDUFB9, NDUFB10, NDUFB11, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2   20

  Complejo II

      Subunidades con codificación nuclear    

SDHA, SDHB, SDHD  3

  Complejo III

      Subunidades con codificación nuclear    

CYC1, UBCRB, UQCRC2   3

  Complejo IV

      Subunidades con codificación nuclear    

COX41, COX412, NDUFA4    3

  Complejo V

      Subunidades con codificación nuclear 

ATP5A1, ATP5E  2

Factores de ensamblaje de OXPHOS

  Complejo I

      Genes con codificación nuclear

ACAD9, FOXRED1, NDUFAF1, NDUFAF2, NDUFAF3, NDUFAF4, NDUFAF5, NDUFAF6, NUBPL, TIMMDC1, TIMEM126B  11

  Complejo II

      Genes con codificación nuclear

SCHAF1    1

  Complejo III

      Genes con codificación nuclear :

BCSIL, LYRM7, TTC19, UQCC2    4

  Complejo IV

     Genes con codificación nuclear

COA3, COA5, COA6, COA7, COX10, COX14, SCO1, SCO2, COX15, COX20, PET100, APOFT1, SURF1, PET 117     14

  Complejo V

      Genes con codificación nuclear :

ATPAF2, TMEM70, USMG5  3

Replicación/homeostasis, transcripción, traducción

 replicación/homeostasis del mtDNA 

            Genes con codificación nuclear

POLG, POLG2, DNA2, MGME1, RNASEH1, TFAM, TWNK   7

  Conjunto de Nucleotidos

                  Genes con codificación nuclear

ABAT, DGUOK, MPV17, RRM2B, SAMHD1, SUCLA2, SUCLG1, TK2, TYMP    9

  Portadores de electrones

      Genes con codificación nuclear

COQ2, COQ4, COQ5, COQ6, COQ7, COQ8A, COQ9, PDSS1, PDSS2, CYCS, HCCS   11

  Biogénesis de mt-ARNt

            Genes con codificación nuclear

GTPP3, MTFMT, NSUN3, PUS1, ORSL1, TRIT1, TRMT5, TRMU, TRNT1, MTO1  10

  Aminoacilación de mt-ARNt

                  Genes con codificación nuclear

AARS2, CARS2, DARS2, FARS2, GARS, HARS2, IARS2, KARS2, LARS2, MARS2, NARS2, PARS2, RARS2, SARS2, TARS2, VARS2, WARS2, YARS2  18

  Expresión/procesamiento de mtRNA

                        Genes con codificación nuclear

ELAC2, FASTKD2, HSD17810, LRPPRC, MRM2, MTPAP, PNPT1, TRMG10C   8

  Biosíntesis de ribosomas mitocondriales

      Genes con codificación nuclear

MRPL12, MRPL44, MRP57, MRPS16, MRPS22, MRPS23, MRPS34, ERAL1, MMPL3  9

  Traducción

      Genes con codificación nuclear

C12orf65, GRM1, GFM2, RMD1, TSFM, TUFM, TAC  7

Genes con codificación nuclear involucrados en la fisiología mitocondrial que no están directamente relacionados con la fosforilación oxidativa que induce la enfermedad mitocondrial

Biosíntesis del grupo Fe-SFe-S

ABCB7, BOLA3, FDX1L, FDXR, FXN, GLRX5, IBA57, ISCA2, ISCU, LYRM4, NFS1, NFU1, IREB2, C19orf12   14

Cofactores de enzimas

COASY, FLAD1, LIAS, LIPT1, PANK2  5

Control de calidad de proteínas:

AFG3L2, CLPP, LONP1, SPG7, YME1L1, PARL, PMPCB, IMMP2L, HTRA2, XPNPEP3   10

Modificación de lípidos:

AAD3A, CHKB, PLA2G6, SERAC1, TAZ  5

Importación/procesamiento de proteínas

AKG, AIFM1, DNAJC19, GFER, MIPEP, PMPCA, TIMM8A, TIMM50, AMT, GLDC   10

Morfología mitocondrial:

C19orf70, DNM1L, GDAP1, MFF, MFN2, MSTO1, OPA1, SACS, SLC25A46, STAT2, TRANK1, VPS13D, VPS13A   13

Metabolismo Matriz mitocondrial

D2HGDH, ECHS1, ETHE1, HIBCH, L2HGDH, NAKE, TXN2  7

Transporte metabólico

SLC19A1, SLC25A1, SLC25A3, SLC25A4, SLC25A10, SLC25A12, SLC25A13, SLC25A15, SLC25A16, SLC25A19, SLC25A20, SLC25A21, SLC25A22, SLC25A24, SLC25A26, SLC25A32, SLC25A38, SLC25A42, SLC25A46, SLC2A13, MICU1, MICU2, MPC1 

Ciclo y metabolismo del ácido tricarboxílico (TCA), o ciclo de Krebs

ACO2, ALDH18A1, DLAT, DLD, FH, HAAO, IDH3A, IDH3B, KYNU, MDH2, MECR, NADK2, PDHA1, PDHB, PDHX, PDK3, PDP1, PPA2 

Apoptosis/autofagia

HTRA2, VPS13C 

Función poco clara:

APOPT1, C19orf12, C1QBP, FBXL4, OPA3, RTN4IP1, SFXN4, TMEM65, CYP2U1 

  1. Estudios genéticos de deleciones únicas, múltiples o depleción del ADNmt: 
  • PCR de amplio rango para la detección de deleción única o múltiples y depleción del ADN mitocondrial. En muestra de biopsia muscular
  • Amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA) en leucocitos de sangre periférica con 23 paneles

Pruebas que identifican deleciones/duplicaciones que no se detectan fácilmente mediante análisis de secuencias. Los métodos utilizados pueden incluir PCR cuantitativa, PCR de largo alcance, amplificación de sonda dependiente de ligadura multiplex (MLPA) y transferencia de Southern, que es la técnica utilizada tradicionalmente.

Las Deleciones varían en tamaño de 1,1 a 10 kb. Las duplicaciones rara vez ocurren con deleciones, pero pueden ocurrir solas. Hasta la fecha, se han descrito más de 800 deleciones de ADNmt humano en la literatura científica y se han recopilado y organizado en la base de datos en línea MitoBreak.

Pueden heredarse de la madre o pueden aparecer de novo. La presencia de deleciones múltiples suele apuntar a defectos en los genes nucleares, que tienen una función importante en la replicación y el mantenimiento del mtDNA (POLG, POLG2, SLC25A4, PEO1 y OPA1). La depleción de mtDNA se puede detectar mediante PCR en tiempo real, que también es indicativo de mutaciones genéticas nucleares.

COMENTARIOS

La mayoría de los médicos de cabecera atenderán en algún momento a un paciente que “no es posible que haya tantas cosas mal en ella o en él”; “debe estar todo en sucabeza” o incluso a veces se les dice “que no tienen enfermedad y son hipocondríaca/os”. Vuelven repetidamente con síntomas que simplemente no parecen coincidir con su apariencia externa o si son reales, y los análisis y pruebas son negativas. Los  pacientes suelen terminar con múltiples diagnósticos patológicos erróneos, que se suma a una mayor confusión. El médico a menudo se siente impotente para comprenderlos claramente.

Las mutaciones del ADN mitocondrial están presentes en una de cada 200 personas (llamadas portadoras) y al menos una de cada 4.700 padece la enfermedad. Eso significa que en una práctica general de más de 2,000 pacientes de cupo, aproximadamente 10 pacientes pueden ser portadores de una mutación que tiene el potencial de causar una enfermedad mitocondrial.

¿CUÁNDO SOSPECHAR UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL EN PERSONAS CON SÍNTOMAS INICIALES INESPÉCIFICOS?

  • Sospechar una enfermedad mitocondrial EN ADULTOS con estos síntomas iniciales inespecíficos como: debilidad muscular, cansancio crónico e intolerancia al ejercicio. Las 3 principales especialidades médicas visitadas por los pacientes adultos fueron medicina interna (15 %), medicina general (10 %) y medicina familiar (9 %).
  • Sospechar una enfermedad mitocondrial en EDAD PEDIÁTRICA con estos síntomas iniciales inespecíficos como retraso en el desarrollo, debilidad muscular y epilepsia. Las 3 principales especialidades médicas visitadas por pacientes pediátricos fueron pediatría (24 %), práctica general (9 %) y neurología (6 %).

El promedio de médicos consultados hasta llegar al diagnóstico suele ser de unos 8 aproximadamente.

¿Cuándo es apropiado considerar a las mitocondrias como culpables y cómo podemos siquiera comenzar a investigarlo? Estos pacientes  generalmente acuden a medicina general y/o medicina familiar– si no se les ha colocado ya la etiqueta por algún médico de la Seguridad Social o privado de padecer DEPRESIÓN, FIBROMIALGIA, SINDROME DE FATIGA CRÓNICA o SÍNDROME DEL DOLOR CENTRAL – son remitidos al Servicio de Neurología y dentro de este, a la sección de Enfermedades Neuromusculares. Donde algunos de los distintos especialistas, no les reciben con especial atención porque se refugian en que es una enfermedad que no tiene cura y muchos de ellos como mucho les  hacen un hemograma, un perfil bioquímico y análisis basal de lactato, un EMG y después quizá una biopsia muscular.

El diagnóstico de la enfermedad mitocondrial se ha basado tradicionalmente en una biopsia de tejido invasiva para el análisis bioquímico e histoquímico, que puede ser normal incluso en pacientes con un diagnóstico genético definido.

Razones que conducen a un diagnóstico genético no concluyente.

Se podría plantear la hipótesis de que al menos una fracción de los casos no diagnosticados podría deberse a la interrupción de los elementos funcionales en las regiones no codificantes: regiones reguladoras, como promotores, potenciadores, elementos estructurales por un lado y ncRNA, así como micropéptidos ocultos. dentro de ncRNAs, por el otro.

Sin embargo, todavía NO es posible realizar un diagnóstico genético en más del 40% de los casos, incluso en cohortes muy seleccionadas, de ahí la necesidad de nuevos enfoques.

  • Otras investigaciones que probablemente aumenten el rendimiento diagnóstico más allá de WGS incluyen estudios de laboratorio de la función mitocondrial y otros enfoques "ómicos", incluida la transcriptómica, que proporcionó un diagnóstico adicional en el 10 % de los pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial.

El rendimiento diagnóstico es superior con la técnica secuenciación del genoma completo (WGS)  que con la secuenciación del exoma completo  (WES),  y es el resultado de su capacidad no solo para identificar las variantes de diagnóstico detectables por WES sino también para detectar variantes de diagnóstico más allá del alcance de WES. La ventaja de usar WGS en lugar de WES fue que es más fácil detectar variantes del número de copias (CNV), expansiones repetidas y heteroplasmias de bajo nivel. Porque WES no los detecta.

  • WGS (secuenciación del genoma completo) analiza todas las regiones codificantes y no codificantes del genoma.
  • WES (secuenciación de todo el exoma) se dirige solo a los exones codificantes más los límites inmediatos entre intrón y exón.
  • La captura de genes: facilita la secuenciación de una lista de genes de enfermedades candidatos

Con el tiempo, mejorará la capacidad de interpretar intrónicos profundos y otras variantes de WGS no codificantes, aumentando así la ventaja diagnóstica de WGS sobre WES. Nuestra predicción, por lo tanto, es que las desventajas percibidas de WGS en relación con WES, incluido el aumento de costos y mayores requisitos para el análisis y almacenamiento de datos, serán finalmente superadas por su superioridad diagnóstica.

Los estudios genéticos clínicos de rutina en el diagnóstico de enfermedad mitocondrial en grandes cohortes tienen un rendimiento diagnóstico más bajo (34,5-39 %), lo que se cree que refleja más la práctica clínica diaria.

El enfoque actual para el diagnóstico de enfermedad mitocondrial, incluso con poca sospecha, es  estudiar mutaciones del mtDNA mediante WES o un panel de genes mitocondriales específicos, actualmente 96 mutaciones. Y si fuera negativo, estudiar mutaciones el ADN nuclear mediante WGS.

Por lo tanto, muchos médicos que practican la medicina mitocondrial se preguntan ¿sí la biopsia muscular sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial? NO LO ES. Los estudios de biopsia muscular solo deben utilizarse en situaciones clínicamente urgentes o para confirmar un resultado genético no concluyente.

Además, los defectos en el mantenimiento mitocondrial, fusión / fisión, traducción, transcripción o anomalías en la integridad o el transporte de la membrana mitocondrial nos han enseñado que algunos de estos trastornos NO siempre se presentan con deficiencias significativas de OXPHOS y pueden presentarse con resultados bioquímicos e histológicos musculares normales.

CONCLUSIONES

  1. El enfoque inicial actual para el diagnóstico de enfermedad mitocondrial, INCLUSO CON BAJA SOSPECHA, ES GENÉTICO. SOSPECHAR una enfermedad mitocondrial en EDAD PEDIÁTRICA con estos síntomas iniciales inespecíficos como: retraso en el desarrollo, debilidad muscular y epilepsia. Y SOSPECHAR una enfermedad mitocondrial EN ADULTOS en adultos con estos síntomas iniciales inespecíficos como: debilidad muscular, cansancio crónico e  intolerancia al ejercicio.
  2. ODISEA DIAGNÓSTICA: estos pacientes generalmente acuden a medicina general y medicina familiar– si no se les ha colocado ya la etiqueta por algún médico de la Seguridad Social o privado de padecer DEPRESIÓN, FIBROMIALGIA, SINDROME DE FATIGA CRÓNICA o SÍNDROME DEL DOLOR CENTRAL – son remitidos al Servicio de Neurología y dentro de este, a la sección de Enfermedades Neuromusculares. Donde algunos de los distintos especialistas, no les reciben con especial atención porque se refugian en que es una enfermedad que no tiene cura y como mucho les  hacen un hemograma, un perfil bioquímico y análisis basal de lactato, un EMG y después quizá una biopsia muscular.
  3. El diagnóstico de la enfermedad mitocondrial se ha basado tradicionalmente en una biopsia de tejido invasiva para el análisis bioquímico e histoquímico, QUE PUEDE SER NORMAL INCLUSO EN PACIENTES CON UN DIAGNOSTICO GENÉTICO DEFINIDO.
  4. Muchos médicos que practican la medicina mitocondrial se preguntan - SÍ LA BIOPSIA MUSCULAR SIGUE SIENDO EL ESTÁNDAR DE ORO PARA  EL DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL. PUES NO LO ES. Los estudios de biopsia muscular solo deben utilizarse en situaciones clínicamente urgentes o para confirmar un resultado genético no concluyente.

REFERENCIA

  1. Saneto RP. Mitochondrial diseases: expanding the diagnosis in the era of genetic testing. J Transl Genet Genom 2020;4:[Online First]. http://dx.doi.org/10.20517/jtgg.2020.40
  2. Gusic M, Prokisch H. Genetic basis of mitochondrial diseases. FEBS Lett. 2021 Apr;595(8):1132-1158. doi: 10.1002/1873-3468.14068. Epub 2021 Mar 21. PMID: 33655490.
  3. Alston CL, Stenton SL, Hudson G, Prokisch H, Taylor RW. The genetics of mitochondrial disease: dissecting mitochondrial pathology using multi-omic pipelines. J Pathol. 2021 Jul;254(4):430-442. doi: 10.1002/path.5641. Epub 2021 Mar 26. PMID: 33586140; PMCID: PMC8600955.

PROF. DR. FERNANDO GALAN