Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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TRANSPLANTE MITOCONDRIAL EN HUMANOS?. PONIÉNDOLO EN SU CONTEXTO ACTUAL 2022

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Recientemente, se ha enfatizado la importancia del trasplante mitocondrial en una variedad de enfermedades relacionadas con la disfunción mitocondrial, como enfermedades neurodegenerativas, lesiones tóxicas, isquemia, enfermedades cardiovasculares

Cada vez es más evidente que la disfunción mitocondrial está asociada con muchos defectos clínicos diferentes. Dado que actualmente no existe una terapia confiable que pueda rescatar la función mitocondrial, debemos dar la bienvenida a todos los avances que se basen en una investigación exhaustiva. Numerosos informes indican que los defectos aparentemente pueden mejorarse mediante trasplante mitocondrial endógeno o exógeno. Deberíamos considerar estos enfoques con una mente abierta, siempre que los datos de respaldo hayan sido validados exhaustivamente. 

Terapia de aumento mitocondrial (MAT)

Un estudio clínico de fase I/II, abierto, de dosis única para evaluar la seguridad y los efectos terapéuticos del trasplante de MNV-BM-BLD (células cd34+ autólogas enriquecidas con mitocondrias derivadas de la sangre) en pacientes pediátricos con síndrome de Pearson (NCT03384420)

MNV-BM-BLD es un proceso terapéutico para el enriquecimiento de células madre hematopoyéticas periféricas del paciente con mitocondrias normales y sanas derivadas de células sanguíneas de donantes.

Los resultados iniciales en tres pacientes con síndrome de Pearson tratados con MAT mostraron que el procedimiento fue bien tolerado con solo eventos adversos relacionados con la leucoaféresis. En 2 pacientes con más de 3 meses de seguimiento, se observó enriquecimiento mitocondrial in vivo 3-4 meses después de la terapia. La función mitocondrial y la calidad de vida, medidas por la puntuación internacional de enfermedades mitocondriales pediátricas (IPMDS), mejoraron después del tratamiento.

Además, se probó un enfoque similar en una niña de 14 años con síndrome de Kearns-Sayre que también mostró una marcada mejoría neurológica y funcional durante 7 meses.

 Jacoby E., Blumkin M., Anikster Y. First-in-human mitochondrial augmentation of hematopoietic stem cells in pearson syndrome. Blood. 2018;132(Supplement 1):1024. doi: 10.1182/blood-2018-99-113773.

Bar Yosef O., Jacoby E., Gruber N. Promising results for Kearns-Sayre syndrome of first in Man treatment by mitochondrial augmentation therapy (457) Neurology. Apr 2020;94(15 Supplement):457.

 

Transferencia mitocondrial natural

Las mitocondrias son orgánulos dinámicos que cambian constantemente de forma, tamaño y ubicación dentro de las células . La transferencia de mitocondrias de una célula a otra es necesaria para la mejora y conservación de la homeostasis en el organismo. La transferencia transcelular de mitocondrias contiene varios mecanismos, que incluyen nanotubos de túnel (TNT), vesículas o microvesículas extracelulares (EV), uniones comunicantes y fusión celular/extrusión mitocondrial

Mode-of-intercellular-mitochondrial-transfer.jpg

El trasplante mitocondrial se refiere al proceso de introducir mitocondrias aisladas en un área dañada del corazón u otros órganos. En la última década, esta técnica se ha actualizado continuamente como la investigación fundamental en la reparación de células o tejidos dañados. En particular, en el campo de la protección del corazón contra la lesión por isquemia-reperfusión, la terapia se ha desarrollado hasta la etapa de ensayo clínico. En términos generales, el objetivo de la intervención terapéutica es reemplazar las mitocondrias dañadas o aumentar la transferencia de mitocondrias entre células para mejorar la disfunción mitocondrial.

Mitochondrial-delivery.jpg

Barreras que encuentran las mitocondrias exógenas

Las mitocondrias exógenas encuentran la primera barrera, la membrana plasmática, para la internalización y aprovechan la macropinocitosis de las células huésped. Como segunda barrera, sigue siendo difícil determinar cómo el mtDNA exógeno escapa de los macropinosomas. El mecanismo molecular de la importación de mtDNA en matrices mitocondriales tampoco está claro. Lo que es más cuestión práctica es cómo el genotipo que se va a introducir se mantiene sin una reversión por el genotipo preexistente.

Edoardo Bertero, Christoph Maack y Brian O'Rourk  en el artículo Mitochondrial transplantation in humans: "magical" cure or cause for concern? (Trasplante mitocondrial en humanos: ¿cura "mágica" o motivo de preocupación?), publicado  en la prestigiosa revista Journal of Clinical Investigation, concluyen:

Varios puntos críticos nos hacen cuestionar si el procedimiento de trasplante mitocondrial fue suficientemente investigado antes de su aplicación en humanos. En primer lugar, no se ha explicado cómo las mitocondrias podrían sobrevivir en el medio extracelular alto en Ca2+ y seguir siendo viables, y no hay pruebas de que se mantenga la viabilidad.

En segundo lugar, en estudios con animales, solo se encontró que una cantidad minúscula de mitocondrias se co-localiza con células cardíacas, y mucho menos se internaliza, demasiado pocas para afectar la producción de ATP en los tejidos.

En tercer lugar, incluso si las mitocondrias extracelulares permanecieran viables y estuvieran produciendo ATP, este ATP no estaría disponible para impulsar la función contráctil cardíaca, lo cual es inconsistente con las rápidas mejoras en los parámetros

Por ello, nos gustaría expresar nuestra preocupación por la reciente aplicación de esta técnica a pacientes pediátricos y la creciente cobertura mediática del trasplante mitocondrial.

Los hallazgos deben replicarse primero en estudios ciegos en animales, preferiblemente por grupos independientes. En particular, otros protocolos cardioprotectores de "poscondicionamiento", a pesar de la evidencia preclínica inicial convincente, fallaron cuando se sometieron a pruebas rigurosas siguiendo diseños de estudios preclínicos ciegos y, hasta donde sabemos, todos han fallado en ensayos clínicos aleatorios en humanos. Los efectos del trasplante mitocondrial en la recuperación de la función cardíaca después de una isquemia-reperfusión controlada son potencialmente importantes, y se deben explorar los posibles mecanismos. Sin embargo, la extensión de estos resultados a un protocolo muy diferente en humanos, los informes de beneficios cualitativos y estadísticamente insuficientes, la falta de un efecto dependiente de la dosis y las preguntas sin respuesta sobre los mecanismos subyacentes deben verse con escepticismo antes de que las afirmaciones milagrosas desencadenen un ola de clínicas emergentes para el trasplante mitocondrial.

CONCLUSIONES

  1. El trasplante mitocondrial en una variedad de enfermedades relacionadas con la disfunción mitocondrial, como enfermedades neurodegenerativas, lesiones tóxicas, isquemia, enfermedades cardiovasculares, no están respaldados por ensayos clínicos aleatorios en humanos
  2. Un ensayo clínico de fase I/II, abierto, de dosis única para evaluar la seguridad y los efectos terapéuticos del Trasplante de células madre autólogas enriquecidas con MNV-BLD (mitocondrias derivadas de la sangre) en 2 pacientes pediátricos con síndrome de Pearson (NCT03384420), parece inicialmente prometedor.  

PROF. DR. FERNANDO GALAN