Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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ACTUALIZACIÓN CLARIFICADORA DE LOS NIVELES DE VITAMINA D (25(OH)D): DEFICIENTES, INSUFICIENTES, NORMALES Y ÓPTIMOS. 2022

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BREVE INTRODUCCIÓN

La vitamina D promueve la absorción de calcio y es esencial para el mantenimiento de la salud ósea. También juega un importante papel en el metabolismo celular, el funcionamiento muscular y la defensa frente a infecciones. Su carencia es cada vez más frecuente y se relaciona con la poca exposición a la luz solar.

NOMENCLARURA

  • Vitamina D3 = colecalciferol. Fuente principal y se produce en la piel. El 7 dehidrocolesterol (pro Vitamina D3) por acción de la irradiación ultravioleta solar se convierte en la dermis y epidermis en vitamina D3 (colecalciferol).
  • El 25-hidroxivitamina D (25(OH)D3) (calcidiol). Este primer metabolito es el tipo circulante más abundante de la hormona, con poca actividad biológica y se produce principalmente en el hígado. El calcidiol es un indicador de las reservas corporales de vitamina D.
  • 1,25 dihidroxivitamina D3 ( 1,25-(OH)2-D3) (calcitriol), es el metabolito más activo de la vitamina D y se produce en riñón.

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El estado de la vitamina D puede fluctuar a lo largo del año, con el nivel más alto de 25(OH)D en suero después del verano y las concentraciones más bajas de 25(OH)D en suero después del invierno. Es lo que denomina ritmo estacional.

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En una población sana y bien soleada los niveles vitamina D, en una latitud norte por encima de los 37º durante los meses de noviembre a febrero, hay una marcada disminución (80-100%) en la cantidad de fotones UVB que llegan a la superficie de la Tierra: así no es de extrañar que Niveles de 25(OH)D en sangre por debajo de 30 ng/mL alcancen una alta proporción: enero-marzo 78.6%, abril- junio 66.5%, julio –septiembre 54,9%. octubre- diciembre 60.3%.

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Síntesis y metabolismo de la vitamina D en la regulación del metabolismo del calcio, el fósforo y el hueso.

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Fuentes, síntesis y metabolismo de la vitamina D

La vitamina D es una hormona esteroide responsable de regular el metabolismo del calcio y el fósforo. Los seres humanos obtienen vitamina D de la exposición a la luz solar o de alimentos y suplementos dietéticos. Hay dos formas de vitamina D: vitamina D3 (colecalciferol) y vitamina D2 (ergocalciferol). La vitamina D3 se sintetiza endógenamente en la piel y se encuentra de forma natural en el pescado azul y en el aceite de hígado de bacalao. La vitamina D2 se sintetiza a partir del ergosterol y se encuentra en la levadura y las setas.

La síntesis cutánea de vitamina D3 requiere la exposición de UVB a una longitud de onda de 290 a 315 nm. Una vez formada, la vitamina D3 sale del tejido cutáneo y entra en la circulación. Absorbemos la vitamina D como vitamina liposoluble de la dieta y los suplementos principalmente en el duodeno.

Una vez que la vitamina D ingresa a la circulación, se une débilmente a la proteína fijadora de vitamina D para su transporte y se almacena en el tejido adiposo. Es metabolizado por la 25-hidroxilasa (CYP2R1) en el hígado a 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], que luego es convertida por la 25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilasa (CYP27B1) en los riñones a la forma activa , 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D]. La 1,25(OH)2D se une al receptor nuclear de vitamina D (VDR) intracelular para ejercer sus funciones fisiológicas y regular su propio nivel a través de un mecanismo de retroalimentación negativa y la inducción de su propia destrucción por la 25-hidroxivitamina D-24-hidroxilasa (CYP24A1 ). La 1,25(OH)2D inhibe la 1α-hidroxilasa renal directa e indirectamente al suprimir la expresión y producción de hormona paratiroidea (PTH). El CYP24A1 no solo cataboliza la 1,25(OH)2D sino también la 25(OH)D en un metabolito soluble en agua inactivo excretado en la bilis.

Efectos extra-esqueléticos de la vitamina D

Su investigación se inició con el descubrimiento de los RECEPTORES DE VITAMINA D (VDR). Debido a la presencia del VDR en la mayoría de los tejidos y células, incluidos la piel, el músculo esquelético, el tejido adiposo, el páncreas endocrino, las células inmunitarias, los vasos sanguíneos, el cerebro, la mama, muchas células cancerosas y la placenta. Hay pruebas experimentales de que la activación del VDR por 1,25(OH)2D da como resultado una multitud de activaciones biológicas en estos tejidos a través de vías genómicas y no genómicas.

Factores que influyen en el estado de los niveles séricos de la vitamina D.

Factor

Efectos

Síntesis de la piel

• Bloqueo de la radiación UVB

- Pigmentación de la piel

- Uso de bloqueador solar

• Cantidad de radiación UVB que llega a la tierra

- Ángulo cenital del sol: latitud, hora del día, estación

• Cantidad de 7-dehidrocolesterol en la piel

- Envejecimiento

- Injerto de piel o quemadura

- Reducción de la producción de vitamina D3 en la piel hasta en un 99 %

- SPF 8 en un 92,5 %, SPF 15 en un 95,5 %, SPF 50 en un 99,0 %

-Poca o ninguna producción de vitamina D3 por encima (hemisferio norte) y por debajo (hemisferio sur) a unos 35° del ecuador durante el invierno

-Disminución de la síntesis de vitamina D3 en alrededor de un 75 % en una persona de 70 años

-Disminución de la síntesis de vitamina D3

Biodisponibilidad

• Afecciones de malabsorción, por ejemplo, fibrosis quística, enfermedad celíaca, enfermedad de Whipple, enfermedad de Crohn, cirugía de derivación

• Obesidad

- Deterioro de la absorción de vitamina D

- El secuestro de vitamina D en la grasa corporal alta conduce a una concentración reducida de 25 (OH) D

25-hidroxilación

• Disfunción hepática

- Disfunción leve a moderada

- Disfunción grave con <10 % de hepatocitos funcionales

- Deterioro de la absorción de vitamina D, pero se puede producir 25(OH)D.

- Deterioro de la 25-hidroxilación del hígado

Proteína fijadora de vitamina D

•Síndrome nefrótico

- Pérdida urinaria de proteína fijadora de vitamina D que resulta en pérdida de 25(OH)D en la orina

Catabolismo

•Medicamentos, por ejemplo, antiepilépticos, antirretrovirales, glucocorticoides, medicamentos antirrechazo

• Hipertiroidismo

•Hiperparatiroidismo y trastornos granulomatosos

-Afecta al receptor de esteroides y xenobióticos o al receptor de pregnano X, lo que provoca un mayor catabolismo de 25(OH)D y 1,25(OH) 2 D en derivados de ácido carboxílico solubles en agua inactivos.

-Mejora el metabolismo de 25(OH)D a metabolitos inactivos, lo que lleva a niveles bajos de 25(OH)D

- Mayor producción de 1,25(OH) 2 D que mejora la 24 hidroxilasa que da como resultado el catabolismo de 25 (OH)D y 1,25(OH) 2D en derivados de ácido carboxílico solubles en agua inactivos.

1α-hidroxilación

• Trastornos adquiridos

- Enfermedad renal crónica estadios 2 y 3 (TFGe 31-89 ml/min/1,73 m 2 )

- Enfermedad renal crónica estadios 4 y 5 (eGFR <30 mL/min/1.73m 2 )

- Osteomalacia inducida por tumor

- Hiperparatiroidismo primario

- Trastornos granulomatosos, por ejemplo, sarcoidosis, tuberculosis y otras afecciones, incluido el linfoma de Hodgkin

- Hiperfosfatemia que aumenta el FGF23 que suprime la actividad de la 1α-hidroxilasa

- Deficiencia de 1α-hidroxilasa que conduce a una disminución de la producción de 1,25(OH) 2 D

- Producción tumoral de FGF23, que inhibe la actividad de la 1α-hidroxilasa renal e induce la actividad de la 24-hidroxilasa, lo que da como resultado niveles bajos de 1,25(OH) 2 D

- Aumento de PTH que induce la conversión de 25(OH)D a 1,25(OH) 2 D, lo que lleva a niveles elevados de 1,25(OH) 2 D

- Conversión de macrófagos de 25(OH)D a 1,25(OH) 2 D que conduce a altos niveles de 1,25(OH) 2 D

• Trastornos hereditarios

- Raquitismo por deficiencia de pseudovitamina D (raquitismo dependiente de vitamina D tipo 1)

- Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante

- Raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X

- Mutación de la 25(OH)D-1α-hidroxilasa 1 renal (CYP27B1), que provoca niveles bajos de 1,25(OH) 2 D

- Mutación del gen para FGF23, lo que reduce su descomposición y conduce a un exceso de FGF23 que inhibe la actividad de la 1α-hidroxilasa renal e induce la actividad de la 24-hidroxilasa, lo que da como resultado niveles bajos de 1,25(OH) 2 D

- Mutación del gen PHEX, que conduce a un exceso de fosfatoninas y FGF23 que inhibe la actividad de la 1α-hidroxilasa renal e induce la actividad de la 24-hidroxilasa, lo que da como resultado niveles bajos de 1,25(OH) 2 D

Capacidad de respuesta a la vitamina D

•Raquitismo resistente a la vitamina D (raquitismo tipo II dependiente de la vitamina D)

•Raquitismo tipo III dependiente de vitamina D

- Mutación del gen VDR que causa resistencia a 1,25(OH) 2 D, lo que resulta en niveles elevados de 1,25(OH) 2 D

- Sobreproducción de proteína de unión a vitamina D sensible a hormonas que atenúa la transcripción de genes sensibles a 1,25(OH) 2 D, lo que provoca resistencia a 1,25(OH) 2 D y niveles elevados de 1,25(OH) 2 D

Adaptado de Holick MF. Deficiencia de vitamina D. Revista de medicina de Nueva Inglaterra. 2007; 357(19):1980-2.

SPF= Factor de Protección Solar (FPS)

CONTROVERSIA EN CUANTO LOS NIVELES DE 25(OH)D EN SUERO

Dadas las marcadas diferencias entre las directrices de diferentes  países interpretan los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D, ¿cómo podemos determinar los puntos de corte "mejores" o "más apropiados" dado nuestro estado actual de conocimiento?

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Recomendaciones para interpretar los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D. Se muestra una representación esquemática de cómo diferentes sociedades y países interpretan los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D. 

Código de colores:

  • el rojo denota un estado de deficiencia severa (peligro) que debe corregirse sin excepción; < 10-12 ng/ml
  • el naranja denota un estado de deficiencia leve (preocupación modesta), en el que es deseable una intervención; < 20 ng/ml
  • verde denota un estado de suministro suficiente que no se beneficia de suplementos adicionales. > 30 ng/ml

AAP, Academia Estadounidense de Pediatría; AGS, Sociedad Americana de Geriatría; DACH, Deutschland (Alemania, Austria y Confoederatio Helvetica (Suiza); IOF, Fundación Internacional de Osteoporosis; IOM, Instituto de Medicina; SACN, Comité Asesor Científico sobre Nutrición.' Fuente: Bouillon 

Comparación de los puntos de corte del Instituto de Medicina frente a la Endocrine Society para la 25-hidroxivitamina D sérica total (ng/ml))

Interpretación

IOM

Sociedad Endocrina

25(OH)D sérica total (ng/ml)

Deficiente

<12

<20

Insuficiente

12–20

21–29

Suficiente

20–30

30–100

Sin beneficio adicional

30–50

 

Posible daño

>50

>100   

 

Estado

25-hidroxivitamina D (25(OH)D)  (ng/ml)

25(OH)D (nmol/L)

Deficiencia severa

<10

<25

Deficiencia

<20

<50

Insuficiencia

20–30

50–75

Suficiencia

>30

>75

Toxicidad

>150

>375

Existe un fuerte consenso de que las concentraciones de 25(OH)D entre 20 ng/mL y 40 ng/mL son razonablemente seguras.

En vista de resultados contradictorios, recomendamos el mantenimiento de concentraciones por encima de 30 ng/mL en poblaciones con consecuencias nocivas por deficiencia de vitamina D, como se indica en la literatura. Estas medidas deberían garantizar que los pacientes reciban los beneficios de la suficiencia de vitamina D sin el riesgo adicional de sobretratamiento.

Debido a la falta absoluta de evidencia y al riesgo potencial de intoxicación, recomendamos concentraciones de 25(OH)D que no superen los 60 ng/mL en ninguna situación clínica.

MECANISMOS DE LOS EFECTOS DE LA DEFICIENCIA E INSUFICIENCIA DE VITAMINA DE (25(OH)D) SOBRE EL HUESO

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Cuando la 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) sérica es inferior a 30 ng/mL, hay una disminución significativa en la absorción intestinal de calcio y fosfato. Esto provoca una disminución de la concentración sérica de calcio ionizado y el subsiguiente hiperparatiroidismo secundario. La hormona paratiroidea (PTH) elevada induce la diferenciación de preosteoclastos en osteoclastos maduros, lo que conduce a un aumento de la actividad de los osteoclastos. Esto da como resultado un aumento de la resorción ósea, pérdida de matriz y mineral óseo, y la subsiguiente baja masa ósea y osteoporosis. Además, la PTH muestra un efecto fosfatúrico que conduce a un aumento de la excreción urinaria de fosfato. La pérdida de fosfato urinario y la disminución de la absorción intestinal de fosfato debido a la deficiencia de vitamina D [25(OH)D<20 ng/mL] contribuyen a un producto de calcio-fosfato inadecuado, lo que da como resultado una mineralización ósea defectuosa y el desarrollo de raquitismo y osteomalacia.

¿ CUÁNDO ESTÁ INDICADA LA CUANTIFICACIÓN DE LOS NIVELES DE 25(OH)D SÉRICOS?

Indicaciones comúnmente citadas donde la prueba de vitamina D es apropiada

  • Raquitismo
  • Osteomalacia
  • Osteoporosis
  • Hiperparatiroidismo
  • Síndromes de malabsorción
  • Medicamentos que afectan la absorción o el metabolismo de la vitamina D (antifúngicos, terapia antirretroviral para el VIH, anticonvulsivos, etc.)
  • Enfermedad renal cronica
  • Hipofosfatemia e hipo/hipercalcemia
  • Piel profundamente pigmentada
  • Elevación aislada de fosfatasa alcalina

EN ALGUNOS PAÍSES LA INDICAN EN PACIENTES CON FACTORES DE RIESGO PARA UN ESTADO BAJO DE VITAMINA D

Grupos de Factores de Riesgo

Ejemplos: enfermedades, condiciones, características de estilo de vida

Trastornos musculoesqueléticos

Raquitismo, osteoporosis, osteopenia, “dolores óseos”, dolor muscular, miopatía, miodistrofia, fracturas óseas recurrentes (“de baja energía”), caídas recurrentes, deformidades óseas

Enfermedades/condiciones endocrinas y metabólicas

Diabetes mellitus (tipo I y II), síndrome metabólico, obesidad, sobrepeso, hipo e hiperparatiroidismo, hipo e hipertiroidismo, hipocalcemia, calciuria, fosfatemia, hipo e hiperfosfatasia, fosfaturia

Aumento de la demanda por razones fisiológicas

Infancia, adolescencia, embarazo, lactancia

Síndromes de malabsorción

Insuficiencia pancreática exocrina (vejez, pancreatitis, diabetes tipo II, etc.), enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), fibrosis quística, intolerancia a la lactosa, enfermedad celíaca, cirugía bariátrica

Enfermedades del hígado y vías biliares

Insuficiencia hepática, cirrosis hepática, colestasis, hepatoesteatosis

Enfermedades renales

Insuficiencia renal, enfermedad renal crónica (especialmente estadios III-V), síndrome nefrótico

Enfermedades respiratorias

Asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Enfermedades infecciosas

Tuberculosis, infecciones respiratorias recurrentes

Enfermedades sistémicas del tejido conectivo

Artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, fibromialgia

Enfermedades de la piel

Dermatitis atópica, psoriasis

Enfermedades del sistema nervioso

Esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, demencia, parálisis cerebral, autismo

Disminución de la producción de vitamina D3 en la piel.

Mayor edad (especialmente >70 años)
Protección activa frente a la exposición al sol (protectores solares, etc.)
Rasgos culturales (ropa habitual de cuerpo entero)
Raras actividades al aire libre (trabajo y ocio predominantemente en el interior; vivir en un hogar de ancianos)
Aumento de la contaminación del aire (vivir en una ciudad)
Temporada de invierno (en latitudes medias)
Piel oscura (especialmente africanos)

Características nutricionales

Veganismo y otros tipos de vegetarianismo
Alergia a la leche de vaca
Dieta baja en grasas
Aporte insuficiente de magnesio
Aporte insuficiente de calcio

Uso prolongado de fármacos

Fármacos antiepilépticos (p. ej., valproato, fenitoína); medicamentos antirretrovirales; glucocorticoides; fármacos antimicóticos sistémicos; rifampicina; secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina); inhibidores de la lipasa (orlistat)

Enfermedades granulomatosas

Sarcoidosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, beriliosis

Enfermedad mental

Depresión, esquizofrenia, anorexia nerviosa

Enfermedades cardiovasculares

Hipertensión arterial, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca

Otros

Síndrome de fatiga crónica
Tratamiento hospitalario (especialmente en la unidad de reanimación y cuidados intensivos) En
espera de trasplante de órganos y postrasplante

CONCLUSIONES

  1. Se denominó “vitamina D″ porque ser la cuarta vitamina que se había descubierto después de la vitamina A, B y C. Y fue usada para trata el raquitismo infantil y la osteomalacia en adultos
  2. CONSENSO NIVELES DE VITAMINA D (25(OH)D): Deficiencia severa <10 ng/ml. Deficiencia <20 ng/ml. Insuficiencia 20–30 ng/ml , normales >30 ng/ml y óptimo 40 ng/ml.
  3. Recomendamos el mantenimiento de concentraciones por encima de 30 ng/mL
  4. Recomendamos concentraciones de 25(OH)D que no superen los 60 ng/mL en ninguna situación clínica
  5. En una población sana y bien soleada los niveles vitamina D, en una latitud norte por encima de los 37º durante los meses de noviembre a febrero, hay una marcada disminución (80-100%) en la cantidad de fotones UVB que llegan a la superficie de la Tierra: así no es de extrañar que Niveles de 25(OH)D en sangre por debajo de 30 ng/mL alcancen una alta proporción: enero-marzo 78.6%, abril- junio 66.5%, julio –septiembre 54,9%. octubre- diciembre 60.3%.
  6. Según mi investigación en Sevilla, para una persona de peso normal con una concentración sérica de 25 (OH) D de 30 ng/ml a principios de otoño, se necesitarían alrededor de 1.428 UI por día para aumentar el nivel a 40 ng/ml (óptimo) a los 3 o 4 meses, lo que correspondería aproximadamente a principios de febrero.

REFERENCIAS

  1. Galan F, Ribas J, Sánchez-Martinez PM, Calero T, Sánchez AB, Muñoz A. Serum 25-hydroxyvitamin D in early autumn to ensure vitamin D sufficiency in mid-winter in professional football players. Clin Nutr. 2012 Feb;31(1):132-6. doi: 10.1016/j.clnu.2011.07.008. Epub 2011 Aug 16. PMID: 21843910.
  2. Alonso, N., Zelzer, S., Eibinger, G. et al.Vitamin D Metabolites: Analytical Challenges and Clinical Relevance. Calcif Tissue Int (2022). https://doi.org/10.1007/s00223-022-00961-5
  3. Sempos CT, Binkley N. 25-Hydroxyvitamin D assay standardisation and vitamin D guidelines paralysis. Public Health Nutr. 2020 May;23(7):1153-1164. doi: 10.1017/S1368980019005251. PMID: 32301688; PMCID: PMC7167380.

PROF. DR. FERNANDO GALAN 

APÉNCIDE

 

 Manifestaciones clínicas de raquitismo y osteomalacia.

Raquitismo

Osteomalacia

• Inquietud e irritabilidad

• cabeza sudorosa

• Signos esqueléticos (agrandamiento de las uniones costocondrales entre los 6 y 9 meses de edad)

• Protuberancia frontal (la cabeza parece algo cuadrada)

• Fontanelas bien abiertas

• Bordes óseos blandos (craneotabes)

• Dentición retrasada

• músculos flácidos

• Infecciones del tracto respiratorio superior

• Anemia (síndrome de von Jacksch-Luzet)

• Dolor de huesos punzante y doloroso

 

• Sensibilidad en la compresión esternal

 

• Debilidad muscular proximal

 

Cansancio generalizado comúnmente mal diagnosticado como fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y polimialgia reumática

 

• Marcha de pato debido a debilidad en los muslos y dolor en la cadera