Fernando Galán Galán

La enfermedad mitocondrial es uno de los trastornos metabólicos y neuromusculares más comunes. Algunas de estas personas han estado enfermas toda su vida pero no han sido diagnosticadas. La enfermedad mitocondrial de inicio en el adulto a menudo se presenta de formas más sutiles. La enfermedad puede manifestarse por primera vez en la edad adulta o puede reconocerse por primera vez en la edad adulta.

Debido a la complejidad de la enfermedad y del diagnóstico son pocos, los médicos y expertos especializados en esta enfermedad, retrasando su diagnóstico durante décadas.

Muchos pacientes son diagnosticados erróneamente con parálisis cerebral atípica, varios trastornos convulsivos, síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, enfermedades de envejecimiento o incluso a veces se les dice que no tienen enfermedad y son hipocondríacos.

La enfermedad mitocondrial del adulto se suele manifestar como una alteración  multisistémica – que afecta a múltiples órganos, tejidos y sistemas − que no encaja perfectamente en ningún síndrome mitocondrial: tales pacientes a menudo han sido investigados por una miríada de especialistas.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la mayoría de los pacientes adultos  con enfermedad mitocondrial no presentan las características fácilmente reconocibles de los síndrome clásicos y, por lo tanto, los médicos deben tener un alto índice de sospecha al considerar la posibilidad de enfermedad mitocondrial en pacientes con presentaciones no sindrómicas.

Los médicos se enfrentan con mayor frecuencia a una constelación no específica de manifestaciones clínicas, pero la combinación de estas en la misma persona debe alertar a los médicos sobre la posibilidad de enfermedad mitocondrial. Esta afectación multisistémica puede ser sutil y asintomática en la fase temprana de la enfermedad.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 El virus del papiloma humano pertenece a la familia de los Papillomaviridae, se transmite por contacto y es una de las enfermedades de transmisión sexual más comunes, ya que se considera que afecta a más de la mitad de las personas que tienen relaciones sexuales. A pesar de ello, la mayor parte de los infectados, tanto hombres como mujeres, desconoce que lo está, porque muchos de los tipos del virus no producen síntomas. Algunos producen verrugas, mientras que otros generan lesiones que pueden conducir al desarrollo de cáncer cervical u otros tipos cánceres en los genitales o el ano, siendo los tipos 16 y 18 los que más impacto tienen en estos casos.

• Los tipos 6 y 11 causan el 90% de todas las verrugas anogenitales;
• Los tipos de alto riesgo 16 y 18 causan el 64% de los cánceres relacionados con el VPH;
• Los tipos de alto riesgo 31, 33, 45, 52 y 58 causan otro 10% de los cánceres relacionados con el VPH.

Actualmente existen tres vacunas contra el VPH,

• Vacuna bivalente contra el VPH (Cervarix) (VPH 16, 18)
• Vacuna cuadrivalente contra el VPH (Gardasil) (VPH 6, 11, 16, 18)
• Vacuna novalente contra el VPH (Gardasil 9) (VPH 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58)

ESPAÑA

Estadísticas clave. 17 junio 2019

Población

Mujeres en riesgo de cáncer cervical (Población femenina de edad ≥ 15 años): 20.2 millones

Carga de cáncer cervical y otros cánceres relacionados con el VPH

• Número anual de casos de cáncer cervical: 1,942
• Número anual de muertes por cáncer cervical: 825

Carga de infección cervical por VPH

Prevalencia de VPH 16 y / o VPH 18 entre mujeres con:

• Citología normal: 2.7%
• Lesiones cervicales de bajo grado (LSIL / CIN-1): 23.7%
• Lesiones cervicales de alto grado (HSIL / CIN-2 / CIN-3 / CIS): 46.3%
• Cáncer Cervical: 63.1%

Otros factores que contribuyen al cáncer de cuello uterino.

• Prevalencia de tabaquismo, mujeres 27,8% [21,9-33,8%]
• Tasa de fertilidad total (nacimientos vivos por mujer) 1.3%
• Uso de anticonceptivos orales entre mujeres 17.2%
• Prevalencia del VIH, adultos (15-49 años) 0.4% [0.3 - 0.4%]

Comportamiento sexual

• Porcentaje de jóvenes de 15 años que han tenido relaciones sexuales:
  • hombres: 24%
  • mujeres: 19%
• Rango de edad media en la primera relación sexual
  • hombres: 17.0-18.0 años
  • mujeres: 16.5-22.7 años

 La vacuna bivalente (2vHPV) (16/18) y la vacuna cuadrivalente (6/11/16/18) contra el VPH (4vHPV) se han incluido en el calendario de vacunación español desde 2007.

• La nueva vacuna contra el VPH novalente (9vHPV), aprobada en Europa en 2015, incluye nueve tipos de VPH 6/11/16/18/31/33/45/52/58 y ha estado disponible en España desde mayo de 2017.

Una estrategia de vacunación solo para niñas a la edad de 12 años con 9vHPV es una estrategia rentable en comparación con 4vHPV (relación costo-efectividad incremental (ICER) de € 7,718 por QALY). Además, un programa de vacunación neutral al género con 9vHPV podría ser potencialmente rentable considerando algunos parámetros como la protección de la cabeza y el cuello, lo que lleva a una reducción de la carga de enfermedades relacionadas con el VPH en ambos sexos en la población española.

Distribución de los cánceres de Cabeza y Cuello asociados al virus del papiloma humano (VPH + HNC) entre sitios anatómicos. El VPH está asociado con el 33,6% de OPSCC (lavanda), el 22,2% de OSCC (verde brillante) y el 20,2% de LSCC (oro) en todo el mundo.

• Carcinoma de células escamosas orofarínge (OPSCC): 33,6%
• Carcinoma de células escamosas de cavidad oral (OSCC): 22,2%
• Carcinoma de células escamosas de laringe (LSCC): 20,2%

 La vacuna contra el VPH es una vacuna profiláctica. Funciona mejor cuando se administra antes de la exposición al virus. La serie de vacuna contra el VPH se recomienda para todos los niños y niñas de 11 a 12 años. Se puede administrar a partir de los 9 años. El número de dosis necesarias depende de la edad al comenzar la serie:

• Primera dosis <15 años: dos dosis (0 y 6-12 meses)
• Primera dosis ≥ 15 años: tres dosis (0, 1-2 y 6 meses)

También se necesitan tres dosis para las personas con VIH u otras afecciones inmunocomprometidas. Se recomienda la vacunación de recuperación para todos los pacientes hasta los 26 años.

La vacuna contra el VPH no trata la enfermedad relacionada con el VPH. No ayuda a eliminar la infección por VPH, la previene. Desafortunadamente, no hay una prueba clínica de anticuerpos ni un título de anticuerpos que pueda predecir la inmunidad. Muchos adultos de 27 a 45 años ya han estado expuestos al VPH a una edad temprana. Aquellos en una relación mutuamente monógama a largo plazo probablemente no contraigan una nueva infección por VPH. Las personas con múltiples parejas sexuales anteriores tienen más probabilidades de haber estado expuestas a varios serotipos . Para ellos, la vacuna será menos efectiva.

Sin embargo, aquellos con menos parejas sexuales anteriores, que ahora están en riesgo de exposición a una nueva infección por VPH por parte de una nueva pareja sexual, tienen más probabilidades de beneficiarse de la vacuna contra el VPH. Con la toma de decisiones clínicas compartidas, los pacientes deben comprender el valor potencial de la vacuna para sus circunstancias.

CONCLUSIONES

• La vacuna contra el VPH es una vacuna profiláctica. Funciona mejor cuando se administra antes de la exposición al virus.
• La vacuna contra el VPH no trata la enfermedad relacionada con el VPH. No ayuda a eliminar la infección por VPH, la previene.
• La nueva vacuna contra el VPH novalente (9vHPV), aprobada en Europa en 2015, incluye nueve tipos de VPH 6/11/16/18/31/33/45/52/58  y ha estado disponible en España desde mayo de 2017.

• Una estrategia de vacunación solo para niñas a la edad de 12 años con 9vHPV es una estrategia rentable en comparación con 4Vhpv.
• La serie de vacuna contra el VPH se recomienda para todos los niños y niñas de 11 a 12 años. Se puede administrar a partir de los 9 años

REFERENCIAS

Oshman LD, Davis AM. Human Papillomavirus Vaccination for Adults. Updated Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). JAMA. 2020. doi: 10.1001/jama.2019.18411.

De La Fuente J, Hernandez Aguado JJ, San Martín M, Ramirez Boix P, Cedillo Gómez S, López N. Estimating the epidemiological impact and cost-effectiveness profile of a nonavalent HPV vaccine in Spain. Hum Vaccin Immunother. 2019;15:1949-1961. doi: 10.1080/21645515.2018.1560770

Ebenezer Tumban. A Current Update on Human Papillomavirus-Associated Head and Neck Cancers. Viruses. 2019 ; 11: 922. doi: 10.3390/v11100922.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

El síndrome del intestino irritable es una afección crónica, y los síntomas tienden a aparecer y desaparecer con el tiempo. No hay cura, pero los síntomas a menudo se pueden aliviar.

Los síntomas característicos son cambios en los hábitos intestinales (estreñimiento, diarrea o ambos) y dolor abdominal, que puede incluir gases, hinchazón, náuseas y calambres estomacales. Algunos pacientes tienen dolor que mejora con la defecación, y otros tienen dolor independientemente de las deposiciones. Los síntomas varían de persona a persona.

Al decidir una estrategia de tratamiento adecuada, es importante comprender el perfil clínico del paciente, particularmente en términos del síntoma más predominante.

• El patrón y la gravedad de los síntomas gastrointestinales experimentados, junto con el impacto de estos síntomas en las actividades diarias y la calidad de vida, serán los determinantes clave de la elección de la estrategia de su manejo, además de las preferencias del paciente (por ejemplo, preferencia por terapias no farmacológicas) e historial de tratamiento (tanto de medicamentos de venta libre como recetados).
• Las comorbilidades psicológicas que podrían estar contribuyendo a la presencia o empeoramiento de los síntomas del SII también deben considerarse.
• También es importante explorar los objetivos del paciente para obtener su perspectiva personal de su condición y comprender cuáles son sus expectativas en términos de éxito del tratamiento. Saber qué quieren o esperan los pacientes con SII de su atención médica es fundamental para ayudarlos a controlar sus síntomas, ya que no hacerlo puede llevar a la insatisfacción del paciente con la atención médica, la falta de cumplimiento de los tratamientos prescritos y el uso inapropiado de los recursos médicos y no médicos.

En general, los pacientes se distribuyen uniformemente entre 3 subtipos

• IBS-D (diarrea predominante)
• IBS-C (estreñimiento predominante)
• IBS-M (diarrea mixta y estreñimiento)

Las mujeres más comúnmente sufren de SII-C y los hombres de SII-D. Se cree que se gastan más de 20 mil millones de dólares por año en el tratamiento del SII solo en los EE. UU.

Las personas con SII pueden necesitar probar diferentes dietas o estrategias de estilo de vida, medicamentos para controlar sus síntomas de manera efectiva.

• Algunas estrategias de tratamiento pueden funcionar para algunas personas, pero no en otras.

TERAPIA INICIAL

Una terapia inicial aceptable, especialmente para pacientes con enfermedad leve,

• Es la modificación del estilo de vida y la educación.
• Esto comienza con la eliminación de la dieta los alimentos que producen gases

Dieta

Ciertos alimentos pueden ayudar a aliviar los síntomas del SII, mientras que otros pueden desencadenar episodios de SII. Un dietista puede proporcionar consejos sobre qué alimentos comer y evitar. Las personas deberán probar cada estrategia dietética durante al menos unas semanas para determinar si es útil.

Llevar un diario de comida.

Algunas personas con SII pueden notar que sus síntomas empeoran después de comer alimentos particulares. Estas personas pueden beneficiarse al anotar los alimentos que comen durante el día, junto con cualquier síntoma de SII que experimenten. Hacer esto puede ayudarlos a identificar los alimentos que desencadenan su SII para que puedan excluirlos de su dieta.

O seguir una dieta baja en FODMAP.

Seguir la dieta baja en FODMAP

FODMAP es un acrónimo o abreviatura compuesto por las palabras Fermentable Oligosacáridos Disacáridos Monosacáridos y Polioles

Algunas personas también tienen dificultades para digerir alimentos que contienen carbohidratos llamados oligo-, di-, mono-sacáridos y polioles fermentables, o FODMAP. La dieta baja en FODMAP elimina o limita los alimentos que contienen estos carbohidratos difíciles de digerir. Se ha demostrado que una dieta baja en FODMAP ayuda a los pacientes a aliviar el dolor abdominal, la hinchazón y la consistencia de las heces

Ejemplos de tales alimentos incluyen:

• ciertas frutas, como manzanas, cerezas y peras
• ciertas verduras, como alcachofas, frijoles y repollo
• productos lácteos
• productos de trigo y centeno
• miel y jarabe de maíz alto en fructosa
• dulces y chicles

Mecanismo de acción de los FODMAP. Cuando los FODMAP pasan por el intestino delgado donde se absorben de manera incompleta y pueden pasar al colon. En el colon, los carbohidratos de cadena corta osmóticamente activos aumentan el contenido luminal de agua. La fermentación de FODMAP por bacterias colónicas provoca la producción de gas. El aumento del contenido luminal de agua y la producción de gas dan como resultado una distensión del intestino grueso, lo que a su vez podría generar síntomas  gastrointestinales.

• Si esto es útil, se recomienda la reintroducción de alimentos, uno a la vez. De lo contrario, estos alimentos específicos deben evitarse a largo plazo.
• Evitar la lactosa también es una opción en algunos pacientes, tanto con intolerancia a la lactosa como sin ella, ya que es posible que un ingrediente en la leche que no sea la lactosa desencadene síntomas
• Del mismo modo, se informó que una dieta con gluten también causa síntomas de SII en pacientes con enfermedad no celíaca, pero esto puede deberse a fructanos, que también se encuentran en el trigo, y no en el gluten. Sin embargo, en las últimas pautas para el SII del Colegio Americano de Gastroenterología (ACG), no se recomienda una dieta sin gluten, porque los estudios realizados no han mostrado resultados estadísticamente significativos.

El tratamiento para el SII-C debe estar dirigido a aliviar el estreñimiento.

• Se recomienda un mayor consumo de fibra, y las fibras solubles como el psyllium (metamucil) son preferibles a las fibras insolubles como el salvado como primer paso.

Las fuentes de fibra soluble incluyen:

• frijoles, judías, alubias, habichuelas
• frutas
• productos de avena

El tratamiento para el SII-D debe estar dirigido a aliviar la diarrea.

• La loperamida puede ayudar con la diarrea al inhibir el peristaltismo y aumentar el tiempo de tránsito del colon, pero no puede ayudar con el dolor abdominal. 

Además, independientemente del tipo predominante, cada paciente con SII sufre de dolor abdominal.

Los antiespasmódicos según sea necesario son el tratamiento de elección para aliviar el dolor; funcionan reduciendo las contracciones del músculo liso y posiblemente alterando la hipersensibilidad visceral.

• Sin embargo, deben usarse con precaución en IBS-C debido a sus efectos anticolinérgicos.
• Ejemplos de tales medicamentos son diciclomina e hiosciamina, pero el aceite de menta también se puede incluir entre las opciones de tratamiento disponibles. Se ha demostrado que el aceite de menta, que tiene efectos antiespasmódicos, proporciona alivio sintomático en el dolor abdominal, pero se asoció con acidez estomacal.

Aceite de menta

El aceite de menta (Mentha Piperita) es una hierba carminativa (que favorece la expulsión de los  gases del tubo digestivo) natural que contiene compuestos monoterpenos que se dirigen a la fisiopatología del SII. Contiene L-mentol, que bloquea los canales de calcio en el músculo liso, produciendo así efectos antiespasmódicos en el tracto gastrointestinal. También posee actividades antimicrobianas, antiinflamatorias, antioxidantes, inmunomoduladoras  y anestésicas, todas las cuales pueden ser relevantes para el tratamiento del SII, ayudan a relajar los músculos lisos del intestino delgado y grueso, lo que puede aliviar los espasmos abdominales dolorosos.

Según una revisión de 2014, el Grupo de Trabajo del Colegio Americano de Gastroenterología sobre el SII recomienda el aceite de menta como alternativa a los medicamentos antiespasmódicos. En un  metaanálisis de los datos clínicos agrupados  por el Servicio de Gastroenterología y Hepatología, Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins 2019, también lo recomiendan.

Los probióticos parecen ser útiles para reducir los síntomas, pero aún no está claro qué cepasde bacterias son las más efectivas.

Se cree que mejoran los síntomas como el dolor abdominal y la hinchazón al alterar la microbiota intestinal, que puede desempeñar un papel importante en la patogénesis del SII.

• Bifidobacterium infantis 35624 es beneficioso para mejorar los síntomas globales y para normalizar las deposiciones en todos los subtipos de SII.
• Del mismo modo, los probióticos Bifidobacterium lactis DN-173010 y VSL # 3 han demostrado su eficacia en el tratamiento de la flatulencia, la distensión y la hinchazón.
• Por otro lado, no se recomiendan prebióticos ni simbióticos.

Los pacientes que comen más alimentos ultra-procesados tienen un mayor riesgo de síndrome de intestino irritable. Evitar la mayoría de los alimentos procesados, particularmente aquellos que contienen agentes espesantes, saborizantes o colorantes

RESUMEN DE TRATAMIENTOS  DEL SÍNDROME DEL INTESTINO IRRITABLE

^aEMA- aprobado para el tratamiento sintomático del SII-C moderado

^bEMA- aprobado para el tratamiento sintomático de episodios agudos de diarrea asociados con SII

^cEMA- aprobado para el tratamiento de IBS-D.

Todos los demás tratamientos incluidos en la tabla no están aprobados actualmente por la EMA para el manejo del SII.

EMA: Agencia Europea de Medicamentos; FODMAP: oligosacáridos fermentables, disacáridos, monosacáridos y polioles; GI: gastrointestinal; SII-C: síndrome del intestino irritable con predominio del estreñimiento; SII-D: síndrome del intestino irritable con predominio de diarrea; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; ATC: antidepresivos tricíclicos.

TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS PARA EL SII CON PREOMINIO DE DIARREA (SII-D)

• Loperamida: es un opioide y un derivado sintético de la piperidina.​ Efectivo contra la diarrea.
• Rifaximina: es un antibiótico semisintético derivado de la rifampicina con un amplio espectro antibiótico contra  bacterias  gram-positivas y gram-negativas aerobias y anaerobias. Absorción gastrointestinal prácticamente nula, concentrándose en la luz intestinal y heces. Se administra en un curso corto de terapia [550 mg tres veces al día durante 2 semanas]
• Eluxadoline: antipropulsivo débil. Perfil farmacológico peculiar con agonismo μ-opioide y acciones de antagonismo δ-opioide.)

TRATAMIENTOS FARMACOLÓGICOS PARA EL SII CON PREOMINIO DE ESTRENIMIENTO (SII-C)

• Lubiprostone: aumenta la secreción de líquidos en su intestino para facilitar el paso de las heces (movimientos intestinales)
• Linaclotida: es un agonista del receptor guanilato Ciclasa-C (GC-C) de la superficie luminal del epitelio intestinal con actividad analgésica visceral y secretora. Actúa reduciendo el dolor abdominal y aumentando la velocidad del tránsito intestinal
• Plecanatida: es un agonista de la guanilato ciclasa-C. La plecanatida aumenta el tránsito intestinal y el líquido a través de una acumulación de cGMP
• Tenapanor: es un inhibidor de acción local del intercambiador de sodio / hidrógeno 3 (NHE3), un antiportador expresado en la superficie apical del intestino delgado y el colon, el principal responsable de la absorción de sodio en la dieta. La inhibición de NHE3 reduce la absorción de sodio del intestino delgado y el colon, lo que resulta en un aumento de la secreción de agua en la luz intestinal, lo que acelera el tiempo de tránsito intestinal y da como resultado una consistencia más suave de las heces. Está indicado para adultos con SII-C

Tabla resumen del Manejo dirigido al síntoma predominante

(orden de uso según el subtipo de SII)

Como los pacientes con SII-M esencialmente experimentan SII-C o SII-D, la estrategia de manejo debe ser adaptable. Los médicos deben enfocar el tratamiento hacia los síntomas más molestos experimentados en un momento particular, y luego estar preparados para reevaluar este enfoque basado en la respuesta a la terapia

• Los pacientes que son usuarios habituales de agentes antidiarreicos (Loperamida) o laxantes pueden necesitar suspender estas terapias para normalizar sus hábitos intestinales

CONCLUSIONES

• Dieta: diario de comidas, comer más fibras (frijoles, frutas, productos de avena).Evitar la lactosa. Los pacientes que comen más alimentos ultra-procesados tienen un mayor riesgo de síndrome de intestino irritable, particularmente aquellos que contienen agentes espesantes, saborizantes o colorantes.
• La dieta baja en FODMAP. FODMAP es un acrónimo o abreviatura compuesto por las palabras Fermentable Oligosacáridos Disacáridos Monosacáridos y Polioles
• Probióticos: La Bifidobacteria llamada Bifido bacterium infantis muestra los  mejores efectos en el SII
• El aceite de menta con recubrimiento entérico es una terapia segura y efectiva para el alivio del dolor abdominal y los síntomas globales y en adultos con SII
• Para SII con diarrea, se puede recomendar: loperamida, rifaximina o eluxadoline
• Para SII con estreñimiento: suplementos de fibra, laxante, lubiprostone, linaclotida o plecanatida
• Medicamentos para el dolor abdominal en pacientes con SII: antiespasmódicos, dosis bajas de antidepresivos tricíclicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) en dosis bajas

 REFERENCIAS

1. Moayyedi P, Mearin F, Azpiroz F, Andresen V, Barbara G, Corsetti M, Emmanuel A, Hungin APS, Layer P, Stanghellini V, Whorwell P, Zerbib F, Tack J. Irritable bowel syndrome diagnosis and management: A simplified algorithm for clinical practice. United European Gastroenterol J. 2017;5:773-788. doi: 10.1177/2050640617731968.
2. Pimentel M, Lembo A, Chey WD, Zakko S, Ringel Y, Yu J, Mareya SM, Shaw AL, Bortey E, Forbes WP; TARGET Study Group. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation. N Engl J Med 2011; 364:22-32 DOI: 10.1056/NEJMoa1004409
3. Xiao-Lin Zuo, Yan Wen, Shang-Qun Gong and Fan-Jie Meng. Effectiveness of probiotics in irritable bowel syndrome: methodological quality of meta-analyses and systematic reviews. Front Nurs. 2019; 2: 1-7
4. Alammar N, Wang L, Saberi B, Nanavati J, Holtmann G, Shinohara RT, Mullin GE. The impact of peppermint oil on the irritable bowel syndrome: a meta-analysis of the pooled clinical data. BMC Complement Altern Med. 2019;19(1):21. doi: 10.1186/s12906-018-2409-0.
5. Brenner DM, Sayuk GS2. Current US Food and Drug Administration-Approved Pharmacologic Therapies for the Treatment of Irritable Bowel Syndrome with Diarrhea. Adv Ther. 2020;37:83-96. doi: 10.1007/s12325-019-01116-z.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 “Saber no es suficiente; debemos aplicar.

La voluntad no es suficiente; debemos hacer."

 --GOETHE

La hoja de ruta desde la generación de datos clínicos hasta el enriquecimiento de datos del procesamiento del lenguaje natural, el análisis de datos de aprendizaje automático y la toma de decisiones clínicas. EMR, historia clínica electrónica; EP, electrofisiológica.

Algunos ejemplos

¿Qué es la inteligencia artificial en la Medicina?

La inteligencia artificial (IA) en el cuidado de la salud es el uso de algoritmos y software complejos para emular la cognición humana en el análisis de datos médicos complicados. Específicamente, la IA es la capacidad de los algoritmos informáticos para aproximar conclusiones sin la intervención humana directa.

El aprendizaje automático tiene el potencial de proporcionar soporte de decisión clínica (CDS) basado en datos a los médicos y al personal del hospital, allanando el camino para un mayor potencial de ingresos.

Las tecnologías médicas basadas en inteligencia artificial están evolucionando rápidamente hacia soluciones aplicables para la práctica clínica. Los algoritmos de aprendizaje profundo pueden manejar cantidades crecientes de datos proporcionados por dispositivos portátiles, teléfonos inteligentes y otros sensores de monitoreo móvil en diferentes áreas de la medicina.

Actualmente, solo entornos muy específicos en la práctica clínica se benefician de la aplicación de inteligencia artificial, como la detección de fibrilación auricular, epilepsia e hipoglucemia, o el diagnóstico de la enfermedad basado en el examen histopatológico o la imagen médica

La rápida explosión de la IA ha introducido la posibilidad de utilizar datos de salud agregados para producir modelos potentes que pueden automatizar el diagnóstico y también permitir un enfoque cada vez más preciso de la medicina al adaptar los tratamientos y focalizar los recursos con la máxima eficacia de manera oportuna y dinámica.

Aunque el campo de la medicina aumentada o  Realidad Médica Aumentada (realidad aumentada en el quirófano) parece tener éxito con los pacientes, los profesionales de la salud, en particular los médicos, pueden encontrar cierta resistencia en relación con este fenómeno, con cuatro razones ampliamente discutidas.

1. Primera, la falta de preparación para el potencial de la medicina digital se debe a la evidente falta de educación básica y continua con respecto a esta disciplina .
2. En segundo lugar, la digitalización temprana de los procesos de atención médica, muy diferente de la promesa de la Realidad Médica Aumentada, se produjo con un fuerte aumento de la carga administrativa relacionada principalmente con los registros electrónicos de salud , que se conoce como uno de los principales componentes del agotamiento médico .
3. En tercer lugar, existe un temor creciente en cuanto al riesgo de que la IA reemplace a los médicos, aunque la opinión actual y general en la literatura es que la IA complementará la inteligencia médica en el futuro
4. Cuarta, la actual falta mundial de un marco legal que defina el concepto de responsabilidad en el caso de la adopción o el rechazo de las recomendaciones del algoritmo deja al médico expuesto a posibles resultados legales al usar IA.

Sin embargo, "la verdad incómoda" es que actualmente los algoritmos que ocupan un lugar destacado en la literatura de investigación no son, en su mayor parte, ejecutables en la primera línea de la práctica clínica. Esto se debe a dos razones:

1. En primer lugar, estas innovaciones de IA por sí mismas no rediseñan los incentivos que respaldan las formas de trabajo existentes. Una red compleja de factores políticos y económicos arraigados, así como la influencia de las normas de la práctica médica y los intereses comerciales determinan la forma en que se brinda la atención médica. Simplemente agregar aplicaciones de IA a un sistema fragmentado no creará un cambio sostenible.
2. En segundo lugar, la mayoría de las organizaciones de atención médica carecen de la infraestructura de datos requerida para recopilar los datos necesarios para capacitar de manera óptima los algoritmos para (a) "adaptarse" a la población local y / o los patrones de práctica locales, un requisito antes del despliegue que rara vez se destaca en las publicaciones actuales de IA , y (b) interrogarlos por sesgo para garantizar que los algoritmos funcionen de manera consistente entre las cohortes de pacientes, especialmente aquellos que pueden no haber sido representados adecuadamente en la cohorte de ensayo.

Por ejemplo, no se espera que un algoritmo aplicado a pacientes en su mayoría caucásicos tenga la misma precisión cuando se aplica a otras razas. Además, dicha evaluación rigurosa y recalibración deben continuar después de la implementación para rastrear y capturar los datos demográficos de los pacientes y los patrones de práctica que inevitablemente cambian con el tiempo. Algunos de estos problemas pueden abordarse a través de la validación externa, cuya importancia no es exclusiva de la IA, y es oportuno que los estándares existentes para el informe del modelo de predicción, se actualicen específicamente para incorporar los estándares aplicables a este fin. En los Estados Unidos, hay islas de datos de salud agregados en la  Unidad de Cuidados Intensivos (UCI),  y en la Administración de Veteranos

Estos conjuntos de datos agregados han catalizado previsiblemente una aceleración en el desarrollo de IA; pero sin un desarrollo más amplio de la infraestructura de datos fuera de estas islas, no será posible generalizar estas innovaciones.

En otras partes de la economía, el desarrollo de la computación en la nube, la infraestructura segura de datos de uso general de alto rendimiento y los servicios disponibles a través de Internet (la "nube"), ha sido un facilitador significativo para las compañías de tecnología grandes y pequeñas, proporcionando costos fijos significativamente más bajos y un mayor rendimiento, además de respaldar las oportunidades antes mencionadas para la IA. La atención médica, con su abundancia de datos, está en teoría bien preparada para beneficiarse del crecimiento en la computación en la nube. El almacén de datos más grande y posiblemente más valioso de la atención médica se encuentra en EMR. Sin embargo, la satisfacción del médico con la historia clínica electrónica (Electronic Medical Record (EMR) sigue siendo baja, lo que resulta en una integridad y calidad variable de la entrada de datos, y la interoperabilidad entre los diferentes proveedores sigue siendo difícil.

El lamento típico de un médico acosado sigue siendo "¿por qué mi Historia Clínica Electronica (EMR) todavía apesta y por qué no todos estos sistemas se hablan entre sí?". Los imperativos de las políticas han intentado abordar estos dilemas, sin embargo, el progreso ha sido mínimo. A pesar de los beneficios ampliamente promocionados de la "liberación de datos, no se ha presentado un caso de uso suficientemente convincente para superar los intereses creados que mantienen el status quo (es mantener las cosas como están actualmente ) y justificar la importante inversión inicial necesaria para construir la infraestructura de datos.

Además, es razonable sugerir que dicho trabajo informático de alto rendimiento ha estado y sigue estando más allá de las competencias centrales de las organizaciones de salud o los gobiernos y, como tal, las políticas se han formulado, pero rara vez, si es que alguna vez, se implementaron con éxito. Ahora es el momento de revisar estos imperativos de política a la luz de la disponibilidad de una infraestructura de datos segura y escalable disponible a través de la computación en la nube que hace que la visión de interoperabilidad sea realizable, al menos en teoría

Para realizar esta visión y realizar el potencial de la IA en todos los sistemas de salud, deben abordarse cuestiones más fundamentales:

¿Quién posee los datos de salud, quién es responsable de ellos y quién puede usarlos?                                                                       La computación en la nube por sí sola no responderá estas preguntas: se necesitará el discurso público y la intervención de políticas. El camino específico hacia adelante dependerá del grado de un pacto social en torno a la atención médica en sí misma como un bien público, la tolerancia a la asociación público-privada y, de manera crucial, la confianza del público en los gobiernos y el sector privado para tratar sus datos de atención médica con el debido cuidado y atención frente a incentivos comerciales y políticos perversos.

En términos del sector privado, estas inquietudes se amplifican ya que un pequeño número de grandes empresas de tecnología proporciona computación en la nube que tienen ambos: un poder de mercado significativo e intereses comerciales fuertes fuera de la atención médica para los cuales los datos de atención médica podrían ser beneficiosos.

Se necesitan instrumentos de contratación específicos para garantizar que el intercambio de datos implique tanto la protección necesaria como, cuando sea relevante, retorno justos de material a las organizaciones de atención médica y a los pacientes que atienden.

En ausencia de un enfoque general para la contratación, los casos de alto perfil en esta área han sido corrosivos para la confianza pública. Las regulaciones de privacidad de datos como el Reglamento General de Protección de Datos de la Unión Europea (GDPR) o la Ley de Privacidad del Consumidor de California son necesarias y bien intencionadas, aunque incurren en el riesgo de favorecer a los titulares con recursos suficientes que son más capaces de cubrir el costo del cumplimiento normativo, lo que posiblemente limita el crecimiento de proveedores de atención médica y organizaciones tecnológicas más pequeñas. Las iniciativas para dar acceso a los pacientes a sus datos de atención médica, incluidas las nuevas propuestas del Centro de Servicios de Medicare y Medicaid son bienvenidas, y de hecho se ha argumentado durante mucho tiempo que los propios pacientes deberían ser los dueños y guardianes de sus datos de salud y, posteriormente, dar su consentimiento para su datos utilizados para desarrollar soluciones de IA

En este escenario, como en el escenario actual donde las organizaciones de atención médica son los propietarios y guardianes de facto de los datos de pacientes generados en el sistema de salud junto con iniciativas incipientes de compañías tecnológicas prominentes para compartir los datos generados por los pacientes nuevamente en el sistema de salud,  existe la necesidad de una infraestructura de datos segura y de alto rendimiento para hacer uso de estos datos para aplicaciones de IA.

Si se abordan los problemas antes mencionados, hay dos rutas posibles para construir la infraestructura de datos necesaria para permitir la atención clínica y la gestión de la salud de la población de hoy y los flujos de trabajo habilitados para IA del mañana.

1. El primero es un camino evolutivo para crear una infraestructura de datos generalizada a partir de los éxitos impactantes existentes en el dominio de la investigación, como la reciente Infraestructura de Investigación de Ciencia y Tecnología para el Descubrimiento, Experimentación y Sostenibilidad (STRIDES) de los Institutos Nacionales de Salud o MIMIC de Laboratorio del MIT para fisiología computacional para generar el impulso para el cambio
2. Otra ruta más revolucionaria sería que los gobiernos obliguen a todas las organizaciones de atención médica a almacenar sus datos clínicos en nubes disponibles comercialmente.

En cualquiera de los escenarios, las iniciativas existentes como la Asociación de Resultados Médicos Observacionales (OMOP) y el estándar de Recursos de Interoperabilidad de Atención Médica Rápida (FHIR)  que crean un esquema de datos común para el almacenamiento y la transferencia de datos de atención médica, así como innovaciones tecnológicas habilitadas para IA para acelerar la migración de los datos existentes, acelerarán el progreso y garantizarán que se incluyan los datos heredados.

• Todavía hay varios problemas complejos por resolver, que incluyen cómo habilitar el consentimiento informado para compartir datos y cómo proteger la confidencialidad y, al mismo tiempo, mantener la fidelidad de los datos.

Sin embargo, el escenario predominante para el desarrollo de la infraestructura de datos dependerá más del contexto socioeconómico del sistema de salud en cuestión que de la tecnología.

Un subproducto notable de un movimiento de datos clínicos y de investigación a la nube sería la erosión del poder de mercado de los proveedores de EMR. El status quo con formatos de datos patentados y el almacenamiento local de bases de datos EMR favorece a los titulares que tienen fuertes incentivos financieros para mantener el status quo. La creación de infraestructura de datos de salud abre la puerta a la innovación y la competencia dentro del sector privado para cumplir con el objetivo público de datos de salud interoperables.

El potencial de la IA está bien descrito, sin embargo, en realidad, los sistemas de salud se enfrentan a una de estas opciones::

• Reducir significativamente el entusiasmo con respecto al potencial de la IA en la práctica clínica diaria,
• Resolver problemas de propiedad y confianza de los datos e invertir en la infraestructura de datos para darse cuenta.

Ahora que el crecimiento de la computación en la nube, en la economía en general, ha reducido la brecha informática, existe la oportunidad de transformar la salud de la población y aprovechar el potencial de la IA, si los gobiernos están dispuestos a fomentar una resolución productiva a los problemas de propiedad de los datos de atención médica a través de un proceso, que necesariamente trasciende los ciclos electorales y supera o coopta con los intereses creados, que mantienen el status quo, en un alto grado. Sin esto, sin embargo, las oportunidades para la IA en la atención médica seguirán siendo solo eso: oportunidades.

Aplicaciones clínicas de la inteligencia artificial

• Radiología e Imagen
• Diagnóstico computacional del cáncer en histopatologíaPatología
• Dermatología
• Genética y Genómica
• Oncología
• Neurología

• Epilepsia
• Evaluación de la marcha, la postura y el temblor

• Salud mental
• Cuidado de la diabetes
• Cuidado de ojos
• Cuidado crítico
• Población y salud pública
• Cardiología

• Fibrilación auricular
• Riesgo cardiovascular

• Neumologia
• Gastroenterología

 CONCLUSIONES

• La capacidad de analizar una gran cantidad de datos variados, la IA puede proporcionar diagnósticos más rápidos y precisos para los pacientes.
• El costo de la atención médica podría disminuir debido a diagnósticos más tempranos y precisos.
• La inteligencia artificial también tiene algunos riesgos para la profesión médica y los pacientes, hasta que los datos estén bien validados.
• Los médicos tendrán que usar su entrenamiento y experiencia para asegurar que la inteligencia artificial proporcione los diagnósticos y el tratamiento médico adecuados.
• Existe el riesgo  que la inteligencia artificial (IA) pueda aprender incorrectamente, sí solo se le presenta una gran cantidad de datos que no se han recopilado cuidadosamente.
• Si se realiza un diagnóstico incorrecto, puede poner en riesgo la vida del paciente, por lo que es importante que la inteligencia artificial ofrezca una precisión excepcional en muchas tareas enfocadas. Puede realizarse mediante el juicio y la capacitación existentes de expertos clínicos.

REFERENCIAS

Panch T, Mattie H, Celi LA. The "inconvenient truth" about AI in healthcare. NPJ Digit Med. 2019 Aug 16;2:77. doi: 10.1038/s41746-019-0155-4. eCollection 2019

Jiang F, Jiang Y, Zhi H, Dong Y, Li H, Ma S, Wang Y, Dong Q, Shen H, Wang Y. Artificial intelligence in healthcare: past, present and future. Stroke Vasc Neurol. 2017;2(4):230-243. doi: 10.1136/svn-2017-000101.

Briganti G,Le Moine O. Artificial Intelligence in Medicine: Today and Tomorrow. Front. Med., 2020; 7:27. doi: 10.3389/fmed.2020.00027

TRADUCCIÓN, RESUMEN Y COMENTARIOS.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

La estructura del virus está compuesta por al menos tres proteínas virales, la proteína espiga, la proteína de membrana y la proteína de la envoltura.

El equipo de Genome Browser del Genomics Institute ha publicado el código biomolecular completo del virus para que lo utilicen investigadores de todo el mundo. Tiene aproximadamente 10 genes. Entre ellos, destaca el gen de mayor tamaño del genoma del coronavirus, que codifica para una estructura que el virus utiliza para entrar en las células y secuestrar la maquinaria de la célula para reproducirse. La secuencia del virus, contiene de 29. 903 nucleótidos , pares de bases o letras (A,C,G, y T)

ACTUALIZACIÓN 13-02-2019:

El 11 de febrero de 2020, el grupo de estudio Coronavirus (CSG) del Comité Internacional de Taxonomía de Virus nombró al virus "SARS-CoV-2" (Síndrome Respiratorio Agudo Severo Coronavirus 2).

• La enfermedad causada por el nuevo coronavirus fue nombrada "COVID-19" (Corona Virus Disease 2019) por la OMS

Situación actual

 Desde el inicio del brote, han sido confirmados 45.179 casos. Del total, 44.665 son casos confirmados en China.

• Los casos graves ascienden a 8.204 y el número de fallecidos a 1.115 con una tasa de letalidad de 2,5%.
• Hasta la fecha, hay en China 8.204 casos en estado grave.
• y se han detectado 451.462 contactos cercanos de las cuales 185.037 todavía continúan bajo vigilancia.

Las principales áreas administrativas con casos confirmados fuera de la provincia de Hubei son Guandong, Zhejiang y Henan. A lo largo del curso de la epidemia ha ido descendiendo el número de caso nuevos sospechosos y confirmados, mientras que en la última semana se observa un aumento de la proporción de caso graves y de la letalidad. Estos datos podrían indicar que los casos más leves no se están notificando, pero en cualquier caso deben ser valorados con precaución, y reevaluarlos a medida que transcurran los acontecimientos.

Los demás casos confirmados son:

• Asia: Japón (25), Hong Kong (49), Tailandia (33), Singapur (47), Corea (28), Macao (10), Malasia (18), Taiwán (18), Vietnam (15), Emiratos Árabes Unidos (8), India (3), Filipinas (3), Camboya (1), Nepal (1), and Sri Lanka (1).
• América: EE.UU. (13) y Canadá (7).
• Oceanía: Australia (15);
• Europa: Alemania (16), Francia (11), Reino Unido (8), Italia (3), España (2), Rusia (2), Bélgica (1), Suecia (1), y Finlandia (1).

EUROPA

 ASIA

MUNDIAL

Prof. Dr. FERNADO GALAN

Debido a la heterogeneidad en las manifestaciones de la enfermedad mitocondrial, los efectos reportados de un agente farmacológico en un paciente individual, no representan automáticamente a todos los pacientes mitocondriales.

El consenso se basó en una revisión de la literatura y la experiencia clínica de pediatras, internistas y neurólogos con experiencia en el tratamiento de pacientes afectados. Los resultados de este taller de Delphi se utilizaron para desarrollar una guía para los médicos que recetan medicamentos para pacientes con enfermedades mitocondriales

¿Qué es esta lista?

Esta es una lista de medicamentos que deben evitarse o usarse con precaución en personas afectadas por una enfermedad mitocondrial primaria. Los pacientes sospechosos de tener una enfermedad mitocondrial primaria, pero en quienes el diagnóstico aún no ha sido confirmado por los médicos, también pueden consultar esta lista. La lista fue compilada por un grupo de expertos en enfermedades mitocondriales (médicos, farmacéuticos y científicos), después de una cuidadosa consideración y consulta.

¿Qué es una enfermedad mitocondrial primaria?

Este es un trastorno genético que afecta la función de las mitocondrias. Son un grupo de trastornos metabólicos hereditarios que pueden presentarse a cualquier edad y, a menudo, presentan afectación multisistémica. La prevalencia se estima conservadoramente en 1 de cada 4.300 nacimientos vivos.

¿Cómo se diagnostica una enfermedad mitocondrial primaria?

Los médicos diagnostican la enfermedad mitocondrial primaria después de una serie de pruebas que pueden incluir análisis de sangre y orina, escáner cerebral (MRI), biopsia muscular y, lo más importante, pruebas genéticas. No siempre es posible identificar la causa genética en cada individuo afectado, y en estos casos se puede hacer un diagnóstico clínico de "probable enfermedad mitocondrial".

Un amplio esquema del proceso de investigación de sospecha de enfermedad mitocondrial

 ¿CÓMO SE TRATA LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL PRIMARIA?

No hay terapias aprobadas por la FDA para el tratamiento específico de enfermedades mitocondriales..

La terapia debe estar dirigida al control sintomático. Aunque el uso de suplementos no ha sido demostrado en grupos de pacientes con enfermedad mitocondrial, algunos pacientes tienen respuestas que justifican un tratamiento continuo. Por lo tanto, la terapia con vitaminas y cofactor se ha convertido en parte de la mayoría de los planes de tratamiento de los pacientes. Debido a que los pacientes exhiben una variedad de signos y síntomas, las terapias deben ser individualizadas para satisfacer las necesidades de cada paciente.

Esto significa que los tratamientos y medicamentos de apoyo son extremadamente importantes. Estos incluyen medicamentos para tratar las convulsiones (anticonvulsivos), antibióticos para tratar infecciones bacterianas, medicamentos para controlar el dolor, controlar la fiebre, tratar la diabetes y las enfermedades cardíacas, y administrar anestesia general de manera segura cuando se necesita una operación.

¿POR QUÉ LA LISTA DE MEDICAMENTOS A EVITAR NECESITA SER ACTUALIZADA?

Vimos que en la lista existente de medicamentos que se consideraba inadecuada (contraindicada) en pacientes con enfermedad mitocondrial era muy larga y contenía medicamentos que consideramos podrían ser útiles en el tratamiento de pacientes con enfermedad mitocondrial. Por lo tanto, pensamos que era importante que cada medicamento en la lista fuera revisado y actualizado con la última evidencia clínica y científica.

¿Cuál fue el proceso mediante el cual la lista fue revisada y actualizada?

Nuestro grupo constaba de dieciséis médicos, farmacéuticos y científicos, y a cada uno se le asignó un grupo de medicamentos para evaluar.

• Estos expertos luego pasaron 2 meses investigando la evidencia de si el medicamento era perjudicial para los pacientes con enfermedad mitocondrial para cada uno de los medicamentos que se les asignaron.
• Luego, el grupo se reunió para un taller de dos días para discutir la evidencia de más de 50 medicamentos y decidir si podrían usarse o no de manera segura en la enfermedad mitocondrial. Este proceso de evaluación de la evidencia se conoce como un taller de Delphi, y es ampliamente aceptado como un método científico válido.

¿CUÁLES FUERON LAS CONCLUSIONES DEL TALLER?

Después de una revisión exhaustiva de la evidencia, llegamos a la conclusión de que la mayoría de los medicamentos de la lista anterior podrían usarse de manera segura en personas afectadas por la enfermedad mitocondrial primaria.

• Los medicamentos estudiados y considerados seguros de usar se enumeran en la TABLA 1.
• Los medicamentos considerados peligrosos, o para usarse con precaución se enumeran en la TABLA 2.

El medicamento ácido valproico (un medicamento antiepiléptico también conocido como valproato de sodio o Depakine) no debe ser administrado a pacientes con mutaciones en un gen llamado POLG y no debe ser utilizado en ningún paciente que pueda tener una enfermedad mitocondrial primaria hasta que se descarte la mutación POLG. La Tabla 2 también enumera los medicamentos que necesitan una evaluación cuidadosa y situaciones en las que los médicos pueden querer cambiar la forma en que estos medicamentos se usan o recetan para pacientes afectados por tipos particulares de enfermedades mitocondriales.

¿POR QUÉ ESTA LISTA NO ES LA MISMA QUE OTRAS LISTAS DE MEDICAMENTOS QUE DEBEN EVITARSE EN LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES?

Esta es una NUEVA VERSIÓN ACTUALIZADA para reemplazar todas las listas anteriores de medicamentos que se deben evitar en la enfermedad mitocondrial primaria, según la evidencia científica y clínica más reciente.

¿QUÉ DEBO HACER CON LA LISTA?

Es muy importante que consulte a su médico cuando no se encuentre bien. Sin embargo, es posible que desee compartir la "Lista de medicamentos considerados seguros para usar" y la "Lista con puntos de atención" con su (s) médico (s) y discutir con ellos lo que esto significa para usted y su tipo particular de enfermedad mitocondrial.

Es importante recordar que los efectos secundarios pueden ocurrir con cualquier medicamento en cualquier paciente. Esto puede afectar a cualquier persona que tome el medicamento y puede no estar relacionado con su enfermedad mitocondrial. Por lo tanto, es esencial que siga los consejos de su médico y lea la información proporcionada con el medicamento.

Autores: Prof. L.A. Bindoff  MD, Prof . M. Mancuso, Prof. S. Rahman, MC de Vries

Profesor Laurence A Bindoff, MD, PhD. Profesor y Consultor de Neurología. Grupo de medicina mitocondrial y neurogenética (MMN). Universidad de Bergen, Noruega

Profesor Michelangelo Mancuso   MD, PhD.  Centro de Neurogenética y experiencia en enfermedades mitocondriales. Clínica Neurológica, Universidad de Pisa, Pisa, Italia

Prof. Shamima Rahman FRCP, FRCPCH, PhD . Profesora de Medicina Metabólica Pediátrica en el Instituto de Salud Infantil UCL Great Ormond Street (ICH), y consultor honorario en el Hospital para Niños Great Ormond Street, Londres. Base molecular de la enfermedad mitocondrial.

Maaike C. de Vries

Department of Pediatrics., Radboudumc Amalia Children's Hospital, Radboud Center for Mitochondrial Medicine, Nijmegen, The Netherlands

TABLE 1. Lista de medicamentos estudiados y considerados seguros para usar

TABLE 2. Puntos de atención con respecto a la prescripción de medicamentos en pacientes con una enfermedad mitocondrial.

Las recomendaciones clave son:

1. Se debe evitar el valproato sódico (Depakine) en pacientes con enfermedad mitocondrial relacionada con POLG y anticonvulsivos alternativos deben ser considerados como estrategias terapéuticas de primera línea;
2. El uso prolongado de medicamentos específicos puede tener consecuencias negativas y debe evitarse si hay buenas opciones de tratamiento; alternativas disponibles;
3. Los estándares habituales de buenas prácticas prevalecen cuando se prescribe cualquier medicamento, independientemente del potencial o perfil de toxicidad mitocondrial del medicamento. Hacemos hincapié en que las recetas de medicamentos siempre deben adaptarse a cada paciente después de una cuidadosa consideración de sus necesidades específicas.

REFERENCIA

• De Vries MC, Brown DA, Allen ME, Bindoff L, Gorman GS, Karaa A, Keshavan N, Lamperti C, McFarland R, Ng YS, O'Callaghan M, Pitceathly RDS, Rahman S, Russel FGM, Varhaug KN, Schirris TJJ, Mancuso M. Safety of drug use in patients with a primary mitochondrial disease: An international Delphi-based consensus. J Inherit Metab Dis. 2020 ;1-19. doi: 10.1002/jimd.12196.
• Keogh MJ, Chinnery PF. How to spot mitochondrial disease in adults. Clin Med (Lond). 2013 Feb;13(1):87-92
• LIST OF MEDICINES TO BE USED WITH CAUTION IN PRIMARY MITOCHONDRIAL DISEASE. International mito-patients.  Febrero 2020.

https://www.mitopatients.org/about/organization

International Mito Pacientes es una red de organizaciones nacionales de pacientes involucradas en la enfermedad mitocondrial.

TRADUCCIÓN, RESUMEN Y COMENTARIOS:

PROF. FERNANDO GALAN

CONCEPTO DE SOBREDIAGNÓSTICO O DETECCIÓN EXCESIVA.

El sobrediagnóstico del cáncer es la detección de cánceres asintomáticos, con frecuencia por medio de exámenes de detección o cribado, que o no están creciendo o están creciendo con tal lentitud que nunca habrían causado problemas médicos para el paciente en el transcurso de su vida. Algunos de estos tumores detectados pueden hasta desaparecer espontáneamente sin tratamiento. Por esa razón, ellos son una causa importante de sobretratamiento, lo que puede incluir perjuicios graves y toxicidad como muertes por cirugía, pérdida o desfiguración mayor de órganos, y segundos cánceres por radiación o por quimioterapia.

El sobrediagnóstico se define como el diagnóstico de cáncer en personas que nunca habrían experimentado síntomas o daños si el cáncer hubiera permanecido sin ser detectado ni tratado.

El "sobrediagnóstico" no se refiere a errores o diagnósticos erróneos, sino que se refiere al cáncer diagnosticado mediante un cribado que podría no haber progresado hasta convertirse en sintomático en la vida.

“Cáncer" puede ser una sola palabra, pero no es una sola enfermedad. El comportamiento del cáncer varía enormemente: desde grupos de células anormales de crecimiento lento o incluso latentes,  hasta tumores muy agresivos que pueden propagarse y ser fatales en unos pocos meses.

En las últimas décadas, hemos aprendido que los tipos latentes y de crecimiento lento son mucho más comunes de lo que pensábamos. Y que realmente no sabemos qué hacer con ellos.

ESTUDIO EN AUSTRALIA

Se basa en datos del Instituto Australiano de Salud y Bienestar para comparar cómo cambió el riesgo de por vida de cinco tipos de cáncer entre 1982 y 2012. Realizado por  investigadores de la Universidad de Sydney y la Universidad de Bond.

APORTACIÓN: después de analizar los cambios en los riesgos absolutos de por vida para el cáncer de próstata, mama, riñón, tiroides y melanoma entre 1982 y 2012, estimaron que el 18% de todos los cánceres diagnosticados en mujeres (es decir, 11.000 diagnósticos cada año) y el 24% de los hombres (18.000 cada año) son cánceres sobrediagnosticados

RESULTADOS

Las cifras sugieren que en 2012, el 24 por ciento de los cánceres o carcinomas se  diagnosticaron en exceso en los hombres.

Estos incluyen:

• 42 por ciento de los cánceres de próstata
• 42 por ciento de los cánceres renales
• 73 por ciento de los cánceres de tiroides
• 58 por ciento de los melanomas.

En las mujeres, el 18 por ciento de los cánceres se diagnosticaron en exceso.

Estos incluyen

• 22 por ciento de los cánceres de mama
• 58 por ciento de los cánceres renales
• 73 por ciento de los cánceres de tiroides
• 58 por ciento de los melanomas.

Las cifras son significativas debido al daño que puede ocurrir por el tratamiento del cáncer de pacientes que nunca habrían tenido síntomas en su vida.

Riesgo de por vida de ser diagnosticado de alguno de estos cánceres: en mujeres y hombres.

En las mujeres, el riesgo de por vida de ser diagnosticado de cáncer de mama se incrementó en 3,4% entre 1982 y 2012, mientras que el aumento fue de 0,6% para el cáncer renal, 1,0% para el cáncer de tiroides, y 5,1% para el melanoma

• El riesgo de cáncer invasivo aumentó en un 8,6% en las mujeres durante el período de estudio, de los cuales el sobrediagnóstico de cáncer invasivo de mama, renal y tiroideo y melanoma explicaron el 47% del aumento.

En los hombres, el riesgo de ser diagnosticado de cáncer de próstata durante toda la vida aumentó en un 8.2% entre 1982 y 2012, mientras que el aumento fue de 0.8% para el cáncer renal, 0.4% para el cáncer de tiroides y 8.0% para el melanoma

• El riesgo de cáncer invasivo aumentó en un 10,9% durante el período de estudio en los hombres, con un diagnóstico excesivo de cáncer invasivo de próstata, renal y tiroides, y el melanoma explicaron el 97% del aumento

Estadísticas recientes sobre el cáncer del Reino Unido muestran tasas de supervivencia a 5 años :

• 99%, para el cáncer de mama en estadio 1,
• 100% para el cáncer de próstata en estadio 1,
• 100% para el melanoma en estadio 1,
• 89% para cáncer de riñón en estadio 1,
• 88% para el cáncer de tiroides de cualquier estadio.

Afirman los autores que estas tasas de supervivencia tan altas, proporcionan más evidencia de probable sobrediagnóstico.

Las tasas crecientes de diagnóstico fueron el resultado de mejoras y un uso más amplio de las pruebas y del cribado. Sin embargo, muchos casos de cáncer sobrediagnosticados son hallazgos incidentales cuando el paciente está siendo examinado para el diagnóstico de otra enfermedad,  y es cuando se detecta el cáncer.

Es probable que algunos cánceres de mama detectados por cribado  (carcinoma ductal in situ o cáncer de mama invasivo) nunca hayan progresado hasta manifestar síntomas durante  la vida de una mujer. La detección de estos cánceres a veces se denomina "sobrediagnóstico"

Se necesita investigación, incluida la investigación molecular y genómica, para encontrar medios para identificar los cánceres que tendrían un riesgo mínimo de progresión y, por lo tanto, podrían manejarse de manera más conservadora.

CONCLUSIONES

1. El sobrediagnóstico se define como el diagnóstico de cáncer en personas que nunca habrían experimentado síntomas o daños si el cáncer hubiera permanecido sin ser detectado ni tratado.
2. Las tasas de sobrediagnóstico evitables deben reducirse al nivel más bajo compatible con la detección selectiva y la investigación adecuada.
3. Es necesario examinar estrategias para reducir el sobretratamiento de los cánceres de próstata, mama y tiroides de bajo riesgo.
4. Los Servicios Nacionales de Salud deben estar alertas a nuevas áreas de sobrediagnóstico y detectarlas temprano.
5. Se pueden detectar por el aumento de pruebas realizadas, por la incidencia o las tasas de tratamiento, sin los aumentos correspondientes en la mortalidad, que podrían indicar áreas emergentes de sobrediagnóstico

REFERENCIAS

Glasziou PP, Jones MA, Pathirana T, Barratt AL, Bell KJ. Estimating the magnitude of cancer overdiagnosis in Australia. Med J Aust. 2019 Dec 19. doi: 10.5694/mja2.50455.

RESUMEN, TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS:                                                                                          

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

El síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno gastrointestinal funcional recurrente crónico, con tasas de prevalencia que oscilan entre 5% y 20%, según la región geográfica y los criterios utilizados para la evaluación. La incidencia es ≈ 1% -2% por año.

Las características definitorias del SII son la presencia de dolor abdominal recurrente en asociación con hábitos intestinales alterados (diarrea, estreñimiento o ambos). El espectro, la duración y la gravedad de los síntomas pueden variar de inconvenientes a incapacitantes, afectando a su calidad de vida. La mayoría de los pacientes con SII son diagnosticados y tratados en atención primaria, solo una minoría de médicos generales utiliza los criterios de Roma para hacer un diagnóstico.

La determinación del trastorno predominante en el hábito intestinal será parte de la evaluación clínica inicial del paciente. La Escala de forma de heces de Bristol debe usarse para registrar la consistencia de las heces en los días en que los pacientes tienen hábitos intestinales anormales.

Los tipos 1 y 2 representan heces duras, tránsito lento (constipación)

Los tipos 3 y 4 heces blandas, tránsito regular

Los tipos 5, 6 y 7 heces como puré o líquidas, tránsito muy rápido (diarrea)

Hay tres tipos principales:

1. SII con estreñimiento predominante (SII-C): el paciente informa que las deposiciones anormales suelen ser estreñimiento (Gráfico heces de Bristol tipo 1 o 2).
2. SII con diarrea predominante (SII-D): el paciente informa que las deposiciones anormales suelen ser diarrea (Gráfico heces de Bristol tipo 6 o 7).
3. SII con hábitos intestinales mixtos (SII-M): el paciente informa que las deposiciones anormales suelen ser estreñimiento y diarrea (más de un cuarto de estreñimiento y más de un cuarto de diarrea)

Cabe destacar que, en el año, el 75% de los pacientes cambian de subtipo, y el 29% cambia entre el SII predominante de estreñimiento y el SII predominante de diarrea.

SÍNTOMAS

El SII se caracteriza por dolor abdominal y hábito intestinal alterado, en ausencia de una patología orgánica específica y única, aunque se ha documentado inflamación microscópica en algunos pacientes.

Las manifestaciones del SII son las siguientes:

• Hábito intestinal alterado
• Dolor abdominal
• Distensión abdominal / distensión

El hábito intestinal alterado en el SII puede tener las siguientes características:

• El estreñimiento resulta de manera variable en quejas de heces duras de calibre estrecho, defecación dolorosa o poco frecuente y necesidad de laxantes.
• La diarrea generalmente se describe como de pequeño volúmen de heces sueltas, con evacuación precedida de urgencia o defecación frecuente.
• La urgencia posprandial es común, al igual que la alternancia entre estreñimiento y diarrea.
• Característicamente, una característica generalmente predomina en un solo paciente, pero existe una variabilidad significativa entre los pacientes

El dolor abdominal en el SII es variable, pero puede tener las siguientes características:

• El dolor con frecuencia es difuso sin radiación.
• Los sitios comunes de dolor incluyen la parte inferior del abdomen, específicamente el cuadrante inferior izquierdo
• Los episodios agudos de dolor a menudo se superponen a un dolor sordo más constante
• Las comidas pueden precipitar el dolor.
• La defecación comúnmente mejora el dolor, pero puede que no lo alivie por completo.
• El dolor de las presuntas bolsas de gas en la flexura esplénica del colon, puede enmascararse como dolor torácico anterior o dolor abdominal en el cuadrante superior izquierdo.

Los síntomas adicionales compatibles con el síndrome del intestino irritable son los siguientes:

• Mucorrea clara o blanca de etiología no inflamatoria.
• Dispepsia, acidez estomacal
• Náuseas vómitos
• Disfunción sexual (incluyendo dispareunia y libido pobre)
• Se han observado frecuencia y urgencia urinarias.
• Empeoramiento de los síntomas en el período perimenstrual.
• Síntomas relacionados con el estrés

¿Cuál de los siguientes síntomas ha experimentado en los últimos 12 meses

 Señales de alarma para trastornos orgánicos

• Pérdida de peso involuntaria (> 10% en 3 meses)
• Sangre en las heces no causadas (confirmadas) por hemorroides o fisuras anales
• Síntomas que despiertan al paciente.
• Fiebre
• Anemia
• Masa palpable, ascitis, linfadenopatía.
• Historia familiar de cáncer colo-rectal, síndromes de poliposis, Enfermedad InflamatoriaI Intestinal o enfermedad celíaca

No hay un biomarcador o prueba específica para confirmar o descartar un diagnóstico de SII

PRUEBAS se usan para descartar otras patologías

El Colegio Americano de Gastroenterólogos NO recomienda pruebas de laboratorio o imágenes de diagnóstico en pacientes menores de 50 años con síntomas típicos del SII y sin las siguientes "características de alarma" :

• Pérdida de peso
• La anemia por deficiencia de hierro
• Antecedentes familiares de ciertas enfermedades gastrointestinales orgánicas (p. Ej., Enfermedad inflamatoria intestinal, celiaquía, cáncer colorrectal)

Los estudios de screening (detección) para descartar trastornos distintos del SII incluyen los siguientes:

• Recuento completo de células sanguíneas con diferencial para detectar anemia, inflamación e infección.
• Un perfil metabólico completo para evaluar los trastornos metabólicos y descartar anormalidades de deshidratación / electrolitos en pacientes con diarrea.
• Exámenes de heces en busca de óvulos y parásitos, patógenos entéricos, leucocitos, toxina de Clostridium difficile y posiblemente antígeno de Giardia.

Otros estudios para descartar otras patologías incluyen lo siguiente:

• Pruebas de aliento con hidrógeno para excluir el sobrecrecimiento bacteriano en pacientes con diarrea y para detectar intolerancia a la lactosa y / o fructosa
• Prueba de anticuerpos transglutaminasa tisular y biopsia de intestino delgado en el SII-D para diagnosticar la enfermedad celíaca.
• Pruebas de función tiroidea
• Pruebas de calcio en suero para detectar hiperparatiroidismo
• Niveles de calprotectina fecal (FC) y de proteína C reactiva en suero (PCR)

Inicialmente, a veces es difícil para los médicos diferenciar el Síndrome Intestino Irritable (SII) y la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) porque a veces algunos de los síntomas son similares, por ejemplo:

• Dolor abdominal
• Diarrea
• Calambre abdominal
• Náuseas y / o vómitos
• Una necesidad urgente de evacuar

Pronóstico

El síndrome del intestino irritable es un trastorno recurrente crónico caracterizado por síntomas recurrentes de gravedad variable; sin embargo, la esperanza de vida sigue siendo similar a la de la población general. Los médicos deben comunicarse con los pacientes porque el conocimiento de la afección puede ayudar a disipar los temores indebidos a medida que sus síntomas aumentan y disminuyen.

El síndrome del intestino irritable (SII) no aumenta la mortalidad ni el riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal o cáncer.

Las pacientes con síndrome del intestino irritable pueden tener un mayor riesgo de embarazo ectópico y aborto espontáneo, pero no de muerte fetal. Las razones de esto son desconocidas. Se desconoce si el riesgo aumenta debido al SII en sí, o debido a otro factor, como los medicamentos utilizados para el síndrome del intestino irritable.

Las principales morbilidades físicas asociadas al síndrome del intestino irritable incluyen dolor abdominal y modificaciones del estilo de vida secundarias a hábitos intestinales alterados. El absentismo laboral que resulta en salarios perdidos es más frecuente en pacientes con síndrome del intestino irritable.

Parece haber una mayor prevalencia de ansiedad y depresión comórbidas entre los pacientes con SII, y estos están asociados con un nivel socioeconómico más bajo y un ingreso per cápita promedio más bajo. Por lo tanto, los médicos deben considerar un modelo biopsicosocial de enfermedad en estos pacientes.

La causa es desconocida, pero es probable que muchos factores desempeñen un papel.

Diagnóstico diferencial

Condiciones que imitan el SII

Dada la falta de cualquier marcador de diagnóstico o examen, el SII puede presentarse o diagnosticarse erróneamente como otra enfermedad con signos o síntomas similares . El diagnóstico diferencial incluye muchas enfermedades, no solo del tracto gastrointestinal, sino también de causas extraintestinales.

Las enfermedades que comúnmente se presentan con diarrea y deben excluirse primero son:

• Colitis microscópica (linfocítica y colagenosa)
• Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII): colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn
• Enfermedad celíaca y Sensibilidad al gluten no celíaca
• Intolerancia a la lactosa
• intolerancia a la fructosa
• Infecciones ,
  • Una infección viral, parasitaria o bacteriana puede causar los síntomas comunes en el SII, como dolor abdominal, hinchazón y diarrea. Estas infecciones pueden ser la común "gripe estomacal" (gastroenteritis viral), intoxicación alimentaria o por agua contaminada con parásitos dañinos. Estos tipos de infecciones tienden a ser agudas en lugar de crónicas; los síntomas comienzan rápidamente y pueden ser graves. En muchos casos, puede haber un evento claro que precipitó los síntomas, como comer alimentos poco cocidos (en el caso de intoxicación alimentaria) o tener contacto con una persona con síntomas similares (gastroenteritis viral).
  • Si bien estas infecciones no son lo mismo que el SII, el SII puede desarrollarse después de una infección bacteriana,
• Hipertiroidismo,
• Malabsorción de y diarrea por ácidos biliares.
• Sobrecrecimiento o hiperproliferación bacteriana del intestino delgado (SIBO)

Por otro lado, los trastornos que se presentan con estreñimiento y deben excluirse son:

• el cáncer colorrectal o la neoplasia anal que obstruye la luz ,
• el hipotiroidismo .
• La defecación disinérgica es una afección de salud con dificultad para defecar debido a problemas con los músculos y los nervios del piso pélvico. Puede provocar estreñimiento crónico. La defecación disinérgica se considera el resultado de la disfunción del piso pélvico, ya que los músculos y nervios dentro del piso pélvico no funcionan como deberían.

Otras razones para el dolor abdominal también deben excluirse en pacientes con SII.

• La endometriosis,
• la diverticulitis,
• la enfermedad inflamatoria pélvica
• el cáncer de ovario son

 CONCLUSIONES

• El síndrome del intestino irritable (SII) es un trastorno gastrointestinal funcional recurrente crónico.
• El espectro, la duración y la gravedad de los síntomas pueden variar de inconvenientes a incapacitantes, afectando a su calidad de vida.
• Cabe destacar que, en el año, el 75% de los pacientes cambian de subtipo, y el 30% cambia entre el SII con predominio de estreñimiento y el SII con predominio de diarrea.
• Es muy importante detectar las señales de alarma para trastornos orgánicos.
• No hay un biomarcador o prueba específica para confirmar o descartar un diagnóstico de SII.
• Las PRUEBAS se usan para descartar otras patologías que pueden imitar al SII.
• El SII no aumenta la mortalidad ni el riesgo de enfermedad inflamatoria intestinal o cáncer

REFERENCIAS

Moayyedi P, Mearin F, Azpiroz F, et all. Irritable bowel syndrome diagnosis and management: A simplified algorithm for clinical practice. United European Gastroenterol J. 2017;5:773-788. doi: 10.1177/2050640617731968.

Ballou S, McMahon C, Lee HN, et all. Effects of Irritable Bowel Syndrome on Daily Activities Vary Among Subtypes Based on Results From the IBS in America Survey. Clin Gastroenterol Hepatol. 2019;17:2471-2478.e3. doi: 10.1016/j.cgh.2019.08.016.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

¿La sangre que creíamos conocer tan bien contiene elementos que habían sido indetectables hasta ahora? La respuesta es sí, según un equipo de investigadores de Inserm, la Université de Montpellier y el Montpellier Cancer Institute (ICM) que trabajan en el Montpellier Cancer Research Institute (IRCM), que ha revelado la presencia de mitocondrias funcionales completas en la circulación sanguínea. Estos orgánulos que son responsables de la respiración celular hasta ahora solo se habían encontrado fuera de las células en casos muy específicos. Los hallazgos del equipo, publicados en The FASEB Journal, profundizarán nuestro conocimiento de la fisiología y abrirán nuevas vías para el tratamiento.

Las mitocondrias son orgánulos que se encuentran en las células eucariotas. Un lugar de respiración celular, son las "baterías" de las células y juegan un papel importante en el metabolismo energético y la comunicación intercelular.

El ADN mitocondrial humano (ADNmt) es bicatenario, circular y relativamente pequeño: a 16,6 kbp, el ADNmt humano está compuesto por 37 genes que codifican dos rRNAs, 22 tRNAs y 13 polipéptidos, todos los cuales son componentes de los complejos enzimáticos OXPHOS

Debido a que probablemente se originaron a partir de ancestros procariotas, las mitocondrias son en gran medida autosuficientes: son capaces de mantener, transcribir y traducir ADNmt de forma interna e independiente

El número de copias de ADNmt se considera una medida indirecta de la función mitocondrial y su cuantificación en sangre periférica, refleja principalmente el número de copias de ADNmt en leucocitos y plaquetas

Su particularidad es poseer su propio genoma, transmitido únicamente por la madre y separado del ADN contenido en el núcleo. Las mitocondrias a veces se pueden observar fuera de las células en forma de fragmentos encapsulados dentro de las microvesículas. Bajo ciertas condiciones muy específicas, las plaquetas también son capaces de liberar mitocondrias intactas en el espacio extracelular.

Los investigadores utilizaron hallazgos previos que mostraron que el plasma de una persona sana contiene hasta 50,000 veces más ADN mitocondrial que el ADN nuclear. Ellos plantearon la hipótesis de que para que fuera detectable y cuantificable en la sangre de esta manera, el ADN mitocondrial tenía que estar protegido por una estructura de suficiente estabilidad. Para identificar dicha estructura, se analizaron muestras de plasma de alrededor de 100 personas sanas. Este análisis reveló la presencia en la circulación sanguínea de estructuras altamente estables que contienen genomas mitocondriales completos. Tras el examen de su tamaño y densidad, así como la integridad de su ADN mitocondrial, estas estructuras observadas mediante microscopía electrónica (hasta 3,7 millones por ml de plasma) se revelaron como mitocondrias intactas y funcionales.

Microscopía electrónica. Mitocondrias extracelulares funcionales observadas en la circulación sanguínea.

Durante el período de investigación de siete años, los científicos utilizaron tantos enfoques técnicos y metodológicos como sea posible para validar esta presencia de mitocondrias extracelulares circulantes en la sangre. "Cuando consideramos la gran cantidad de mitocondrias extracelulares que se encuentran en la sangre, tenemos que preguntarnos por qué tal descubrimiento no se había hecho antes", señala Thierry. "Nuestro equipo ha acumulado experiencia en la detección específica y sensible del ADN en la sangre, trabajando en la fragmentación del ADN extracelular derivado de las mitocondrias en particular", agrega.

A. Vista esquemática adaptada de la estrategia de amplificación por PCR de largo alcance (LR) para probar la integridad del genoma mitocondrial. Los amplicones superpuestos amplifican todo el genoma mitocondrial mediante el uso de las dos secuencias htm1 y htm2 o las tres secuencias mito1, mito2 y mito3.

B. El análisis de productos de PCR en un gel de agarosa al 0,8% revela los amplicones esperados en el pellet de 16 000 g (16 gP) de los medios de cultivo celular y del plasma, lo que demuestra la presencia de un genoma mitocondrial completo.

¿Cuál es el papel de estas mitocondrias extracelulares?

La respuesta a eso podría estar vinculada a la estructura del ADN mitocondrial, similar a la del ADN bacteriano, lo que le da la capacidad de inducir respuestas inmunes e inflamatorias. Con base en esta observación, los investigadores plantean la hipótesis de que estas mitocondrias circulantes podrían estar implicadas en muchos procesos fisiológicos y / o patológicos que requieren comunicación entre las células (como los mecanismos de inflamación). De hecho, estudios recientes han demostrado la capacidad de ciertas células para transferir mitocondrias entre ellas, como las células madre con células dañadas. "Las mitocondrias extracelulares podrían realizar diversas tareas como mensajeras para todo el cuerpo", especifica Thierry. Además de su importancia para nuestro conocimiento de fisiología, este descubrimiento podría conducir a mejoras en el diagnóstico, monitoreo y tratamiento de ciertas enfermedades. De hecho, el equipo de investigación ahora dedica su atención a evaluar las mitocondrias extracelulares como biomarcadores en el diagnóstico prenatal no invasivo y el cáncer.

Fuente: Inserm (Instituto Nacional de la Salud y la Investigación Médica). Instituto Nacional Francés de Investigación en Salud y Medicina.

CONCLUSIONES

La presencia de mitocondrias libres en la circulación sanguínea pasó desapercibida en el estado fisiológico normal. Esto podría explicarse por la alta dilución de estas mitocondrias en el plasma.

Han sido observados  genomas mitocondriales completos intactos en la fracción de ADN libre de células en personas sanas y pacientes con enfermedad mitocondrial.

¿Cuál es el papel de estas mitocondrias extracelulares? estas mitocondrias circulantes podrían estar implicadas en muchos procesos fisiológicos y / o patológicos que requieren comunicación entre las células

Este descubrimiento podría conducir a mejoras en el diagnóstico, monitoreo y tratamiento de ciertas enfermedades.

REFERENCIAS

Al Amir Dache Z, Otandault A, Tanos R, Pastor B, Meddeb R, Sanchez C, Arena G, Lasorsa L, Bennett A, Grange T, El Messaoudi S, Mazard T, Prevostel C, Thierry AR. Blood contains circulating cell-free respiratory competent mitochondria. FASEB J. 2020 . doi: 10.1096/fj.201901917RR. [Epub ahead of print]

Newell C, Hume S, Greenway SC, Podemski L, Shearer J, Khan A. Plasma‐derived cell‐free mitochondrial DNA: a novel non‐invasive methodology to identify mitochondrial DNA haplogroups in humans. Mol Genet Metab. 2018;125:332‐337.

TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALAN

El Ministerio de Sanidad ha asegurado que en este momento se considera “muy bajo” el riesgo de introducción en España del nuevo coronavirus 2019-nCoV. En el caso de España, Sanidad afirma que el país no dispone de aeropuertos con vuelos con conexión directa a Wuhan, ciudad china de origen del virus.

• Si el nuevo coronavirus de China, bautizado como 2019-nCoV, constituye o no una emergencia internacional lo determinará el 22-enero-2020, la Organización Mundial de la Salud (OMS).
• El director general de la Organización Mundial de la Salud (OMS), Tedros Adhanom, ha convocado para este miércoles al Comité de Emergencias d la OMS para decidir si el nuevo coronavirus chino (2019-nCoV) constituye una emergencia de salud pública internacional y qué recomendaciones deben hacerse para controlar el brote surgido en la región china de Wuham.

De momento, lo que sí se sabe es que este extraño brote se ha cobrado ya seis vidas y al menos 12 de las 291 personas contagiadas y hospitalizadas se encuentran en estado crítico. No se puede descartar que se convierta en pandemia, ni que haya casos en España. “Al demostrarse que se puede transmitir entre humanos, que sigue sin identificarse definitivamente la fuente del brote, que ya hay casos en otros países -Tailandia, Japón, Australia y Corea del Sur- y que las ciudades afectadas de China son enormes, sí existe posibilidad de pandemia”, argumenta Luis Enjuanes, jefe del Laboratorio de Coronavirus en el Centro Nacional de Biotecnología (CNB) del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC).

A esto se suma que estamos en vísperas del Año Nuevo chino (25 de enero de 2020), en el que se espera que millones de ciudadanos viajen a sus lugares de origen. Teniendo en cuenta que ya se ha admitido que se transmite de persona a persona, si hay infectados, estos desplazamientos aumentan el peligro de contagio.

Por esta razón, el Ejecutivo chino ha puesto en marcha una serie de medidas en el epicentro del brote: Wuhan, donde se han designado una serie de hospitales y clínicas que tratarán específicamente a los pacientes con los síntomas de la enfermedad. Los síntomas de la enfermedad, entre otros: fiebre, cansancio, tos seca y a veces dificultad para respirar.

Por su parte, Australia, Estados Unidos y varios países asiáticos se han sumado al control de los pasajeros procedentes del país asiático, como la medición de la temperatura corporal, en busca de posible fiebre, uno de los primeros síntomas de la enfermedad.

Al igual que no se puede descartar una posible pandemia, tampoco que haya casos de ‘neumonía de Wuhan’ en España. “La colonia china en nuestro país empieza a ser muy numerosa”, recuerda el Dr. Luis Enjuanes,  experto del CNB del CSIC. “Convendría hacer un chequeo médico a los pasajeros que vengan de China, como se está haciendo en Estados Unidos”.

Conviene recordar que este nuevo coronavirus “es muy parecido al SARS del 2002”.

• Síndrome respiratorio agudo y grave (SARS, por sus siglas en inglés) es una forma grave de neumonía, causada por un miembro de la familia coronavirus (la misma familia que puede causar el resfriado común).

La secuencia del genoma ya se ha publicado y “tiene más del 80% de identidad de la secuencia del genoma. No hay duda de que es una versión del coronavirus de 2002“, subraya Enjuanes. En aquella ocasión, se propagó por 37 países, infectó a más de 8.000 personas y dejó 774 muertes. Es España, sólo se declaró un caso posible que, aunque cumplía los criterios epidemiológicos de la OMS, no presentaba ningún rastro de coronavirus en las muestras analizadas.

En el caso del nuevo brote, no hay estadísticas claras, pero parece que la población más vulnerable son las personas adultasy con problemas médicos. Según los expertos, este virus no presenta una clínica tan acusada y tampoco un distrés respiratorio tan serio.

De momento, la Comisión Europea, junto con el Centro Europeo de Prevención y Control de las Enfermedades y los Estados miembros, está haciendo un seguimiento de la situación y está a la espera de la reunión de expertos de la OMS.

Entretanto, al menos un laboratorio de Carolina del Norte y “nosotros [desde el laboratorio de coronavirus del CNB] ya hemos empezado a trabajar en vacunas y antivirales para este nuevo virus, tal y como hicimos con éxito para el SARS y el Síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS)”

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Tália tiene actualmente 12 años. Ella es practicamente casi que un milagro. Poco a poco, con muchas terapias, ella comenzó a alcanzar metas que nunca pensamos que cumpliría. Comenzó a caminar a los 4 años y medio y, aunque lenguaje no verbal, a los 9 años comenzó a escribir en una computadora. Hoy ella vocaliza mucho más y comienza a juntar palabras. Ella entiende inglés y español y, aunque tiene un retraso global en el desarrollo, su capacidad cognitiva ha mejorado mucho. Tália sigue teniendo graves dificultades en el desarrollo: a los 12 años, pesa solo 16 kg.

Si bien no existe una cura para la enfermedad mitocondrial, no podemos subestimar cuán impactantes son la fisioterapia, la terapia de yoga y la terapia del habla para la calidad de vida de una persona. La integración social también es clave. Estoy segura de que el punto de inflexión en la vida de Tália llegó a los 4 años cuando comenzó en una escuela convencional con un asistente personal. Estar con otros niños le dio auto motivación interna que nunca hubiera podido alcanzar ella sola.

Vivir con Mito requiere un delicado equilibrio, cuando tienes que estar al tanto de diferentes situaciones que podrían verse afectadas por lo que haces. Tália tiene una pequeña reserva o balance de energía y es nuestro trabajo tratar de mantenerlo en un nivel constante. Como familia, debemos priorizar lo que es importante y asegurarnos de que ella tenga la energía para hacer esas cosas. Los factores que agotan su energía incluyen: enfermedad, ayuno, ciertos medicamentos, viajes, condiciones climáticas extremas, sobreesfuerzos  y factores ambientales como la contaminación, el ruido, el humo y las luces brillantes. La salud de Tália puede disminuir rápidamente en un instante. Puede estar corriendo un día y tener un colapso metabólico y ser hospitalizada al día siguiente.

Con los años hemos aprendido a leer las señales de advertencia. Tan pronto como su energía se está agotando, tiene los siguientes síntomas:

• Dificultad para masticar y tragar
• Reflujo ácido y náuseas
• Migrañas y estreñimiento
• Círculos oscuros debajo de sus ojos
• Ptosis
• Ansiedad, lo que lleva a pellizcar, morder o golpear
• Pierde habilidades básicas, como hablar, sentarse y caminar.
• Dolor muscular

Si no reaccionamos rápidamente, las cosas comienzan a deteriorarse. Si bien es imposible acertar siempre, hacemos todo lo posible para abordar estos signos. Veinticuatro horas de enfermedad pueden llevar a Tália a perder un año de aumento de peso. En momentos como este, detenemos todo y nos enfocamos en tres cosas clave: mantenerla hidratada, bien alimentada y descansada.

EL VIAJE DESDE DENTRO

La búsqueda de respuestas puede parecer solitaria a veces. Nos empujaron a un mundo nuevo. Vivir en la playa, en un remoto pueblo español, significaba que en los primeros años de la vida de Tália, Internet era mi salvador. Fue mi contacto con el mundo exterior y mi forma de comunicarme con otros en la misma situación. Me uní a foros y recurrí a sitios de EE. UU. Como "Mitoaction.org" y "UMDF.org" para obtener más información sobre la enfermedad mitocondrial.

Ser parte de estos grupos me ayudó tanto desde un punto de vista práctico como psicológico. Establecí un vínculo con extraños en todo el mundo que estaban pasando por experiencias similares. Finalmente, cuando descubrí AEPMI, la Asociación de Enfermos de Patologías Mitocondriales, asociación nacional española, aproveché la oportunidad de ser parte de este grupo. No estoy realmente segura de cómo sucedió, pero hoy soy vicepresidenta de AEPMI.

Tália con 12 años

Representar a AEPMI en reuniones y eventos internacionales ha sido una terapia para mí. Cuando crucé el mundo para representarlos en las Reuniones Internacionales de Pacientes Mito (IMP) (mitopatients.org) y Euromit, me di cuenta de lo afortunados que somos los pacientes. Al unirnos a nivel global, podemos hacer una diferencia real, construir una masa crítica y trabajar juntos para mejorar la calidad de vida de los pacientes, sin importar en qué lugar del mundo se encuentren. Muchos de los que trabajan para crear soluciones globales y marcar la diferencia, son pacientes o padres de Mito, muchos de los cuales ya han perdido a alguno de sus hijos a causa de la enfermedad. Han sido mi inspiración y modelos a seguir.

Mis ojos se han abierto. Mucho está sucediendo detrás del escenario. Me siento honrada de ver a médicos e investigadores dedicando sus vidas a tratar de encontrar una cura para Mito. Siempre me encanta decirles esto a otros pacientes, porque, aunque todavía no tenemos una cura, el hecho de que tantos profesionales estén trabajando en nuestro nombre es suficiente para darnos esperanza. Cada vez son más los diferentes grupos de investigación nacionales que están colaborando a nivel internacional. A los representantes de los pacientes se les invita a compartir sus experiencias y participar en conferencias médicas.

A menudo me han preguntado cuál es el impacto que tiene un niño con una enfermedad rara en la familia. Tener una base familiar sólida es clave. Un niño con necesidades especiales realmente puede cambiar la dinámica de la familia. Todos los miembros de una familia necesitan unirse para encontrar el equilibrio. Tália nos ha enseñado todo sobre el amor incondicional. Aunque a veces es difícil, esos destellos de amor y el fuerte vínculo que comparten nuestras hijas superan todo lo demás, para mi esposo y para mí. Por supuesto, todos estamos afectados por la enfermedad de Tália: todos tienen una forma diferente de expresarla y, cuando sea posible, creo que es saludable tener discusiones familiares e incluir a las niñas en las decisiones clave.

Me siento extremadamente orgullosa de nuestras hijas: han utilizado su experiencia de manera positiva para crear conciencia sobre Tália y sobre los niños con discapacidades en general. Han compartido sus experiencias dando una charla en TEDx, escribiendo canciones, participando en un documental sobre nuestro viaje con Mito, y organizando eventos.

• TED, Tecnología, Entretenimiento, Diseño (en inglés: Technology, Entertainment, Design) es una organización sin fines de lucro estadounidense dedicada a las "Ideas dignas de difundir" (del inglés: Ideas worth spreading)
• TED es ampliamente conocida por su congreso anual (TED Conference)y sus charlas (TED Talks) que cubren un amplio espectro de temas que incluyen ciencias, arte y diseño, política, educación, cultura, negocios, asuntos globales, tecnología, desarrollo y entretenimiento. 

Obviamente, hay momentos en que la tensión de tratar de hacer malabares con tantas bolas nos afecta a todos. A menudo estamos agotados: dirigir un negocio, ser cuidadores en casa y tratar de ser buenos padres. La carga financiera también puede ser abrumadora. Las tensiones pueden ser altas y es fácil desquitarse con las personas que más amas en el mundo.

A pesar de algunos momentos turbulentos, compartimos los mismos valores y objetivos y cada vez somos más fuertes. Con la mejor voluntad del mundo, tratamos de darles a las tres hijas la misma atención, pero en realidad no es posible. Tália tiene más necesidades físicas y, a veces, es lo que es. Las hijas han llegado a comprender esto, y ahora a menudo se hacen cargo y cuidan de su hermana. Hemos tenido la suerte de contar con el apoyo familiar: mi madre ha sido fundamental y es como una segunda madre para mis hijas.

No sabemos lo que depara el futuro. Estamos entrando en territorio desconocido a medida que Tália entra en la pubertad. Sin embargo, una cosa que hemos aprendido es que, aunque podemos intentar planificar, debemos disfrutar cada día al máximo. El amor incondicional que experimentamos todos los días y la alegría y el significado que Tália ha traído a nuestra familia ha hecho que este viaje sea realmente especial. No pasa un día sin agradecerle al universo por este maravilloso regalo.

Shanalle Bacarese-Hamilton

Andrew Bacarese-Hamilton

REFERENCIAS

Bacarese-Hamilton S, Bacarese-Hamilton A. View from inside: Tália's story. J Inherit Metab Dis. 2020 Jan 15. doi: 10.1002/jimd.12165. [Epub ahead of print]

Correspondencia

Shanalle Bacarese‐Hamilton,

Emails: info@hamilton-homes.com, andrew@hamilton-homes.com

Andrew Bacarese‐Hamilton AEPMI (Spanish Association of Patients with Mitochondrial Pathologies, Paseo de la.Castellana, 230, bajo. 28046 Madrid)

Pacheu‐Grau D, Callegari S, Emperador S, et al. Mutations of the mitochondrial carrier translocase channel subunit TIM22 cause early‐onset mitochondrial myopathy. Hum Mol Genet. 2018; 27( 23): 4135‐ 4144.

CAS ; PubMed; Web of Science®; Google Scholar

Roberts, L. B. D., “Energy for life, Tália's story” Mitochondrial Awareness, Alta Vida productions, YouTube, Feb. 25/ 2018 

 www.youtube.com/watch?v=RJlQrBP0ZJ8&t=2021s.

Google Scholar

 TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALÁN

VISTA DESDE DENTRO. LA HISTORIA DE DÁLIA. 

Bacarese-Hamilton S, Bacarese-Hamilton A.

La historia de Tália

Artículo publicado el 15 de enero de 2020 que relata la experiencia de una familia desde el nacimiento de su hija menor Tália y cómo fueron adaptandose a la nueva situación en busca de respuestas y manteniéndose unidos siempre para ofrecer la mejor calidad de vida a su hija. Tália tiene ahora 12 años y ella y su familia forman parte de AEPMI, siendo además su madre Shani vicepresidenta de la entidad y responsable de las relaciones internacionales.

NARRADA POR  SHANALLE

Era el 28 de junio de 2007. Estaba acostada, rodeada de mi familia, con la recién nacida Tália en mis brazos. Ella estaba en casa. Había llegado a este punto, era una luchadora y fui bendecida con el regalo más hermoso.

Mi esposo y yo vivimos en la Costa del Sol, en un pequeño pueblo costero llamado Sabinillas.

• San Luis de Sabinillas es una pedanía localizada junto al mar, perteneciente al término municipal de Manilva, Málaga. Dista 97 km de la capital malagueña y a 35 km de Gibraltar. En 2012 tenía una población de 6.167 habitantes.​

Juntos, manejamos nuestro propio negocio inmobiliario que establecimos juntos en 2003 y tenemos tres hermosas chicas: Tara (18 años), Natasha (16 años) y Tália (12). Nuestra hija menor, Tália, tiene enfermedad mitocondrial.

EL COMIENZO DE NUESTRO VIAJE

Mi embarazo había sido difícil. Sangré a las 24 semanas y pensé que la había perdido. Me pusieron en reposo en cama, me diagnosticaron retraso del crecimiento intrauterino y sentí muy poco movimiento durante todo el embarazo. Fue muy diferente de mis dos embarazos anteriores. Cuando Tália iba a nacer se movía poco y tenía programada una cesárea, me encontré rezando y deseando que llegara al día D. A pesar de nuestras preocupaciones, Tália pesaba poco más de 2,3 kg y tenía una buena puntuación de Apgar 9, 10, 10.

NOTA:  Puntuación del recién nacido. Puntuación de Apgar

La prueba de Apgar es un examen rápido que se realiza al primer y quinto minuto después del nacimiento del bebé.

• La puntuación en el minuto 1 determina qué tan bien toleró el bebé el proceso de nacimiento.
• La puntuación al minuto 5 le indica qué tan bien está evolucionando el bebé fuera del vientre materno.
• El examen de Apgar se basa en una puntuación total de 1 a 10. Cuanto más alto sea la puntuación, mejor será la evolución del bebé después de nacer.
• Una puntación de 7, 8 o 9 es normal y es una señal de que el recién nacido está bien de salud. Una puntuación de 10 es muy inusual, ya que casi todos los recién nacidos pierden un punto por pies y manos azulados, lo cual es normal después del nacimiento.

Las primeras 6 semanas transcurrieron sin problemas. Sus dos hermanas, Tara (6 años) y Natasha (4 años), la colmaron de afecto y nuestra familia se sintió completa. Tália era una buena bebé: amamantaba bien, dormía y apenas se agitaba. En retrospectiva, me doy cuenta de que ella era casi demasiado buena.

Después de las primeras 6 semanas, las cosas comenzaron a ir cuesta abajo. Tália desarrolló reflujo gastrointestinal. Recuerdo haberla amamantado y dormido con ella apoyada en posición vertical contra mí durante meses, solo deseando que la leche se quedara y evitar el vómito en proyectil. Tália dejó de ganar peso, incluso en una buena semana, la balanza apenas cambiaba y, mientras intentaba recargar mi leche materna, topamos con algunas barreras: Tália se negó a tomar un biberón, parecía tener dificultades para tragar y sufrió fracaso severo en el desarrollo. El peso permaneció bastante estático, subió unos gramos  durante una semana y luego bajó nuevamente, la siguiente. Probamos todas las tetinas que existían para conseguir que se alimentara, pero al final, usamos una jeringa para tratar de alimentarla  y también usé una cuchara, pasando horas para tratar de darle más calorías. Me tomaba 3 horas el alimentarla con 60 ml de cereales para bebés.

Se hizo evidente que necesitábamos movernos rápidamente. Hubo días en que temí que el mañana nunca llegara. Si me hubieran ofrecido ponerle una sonda de alimentación en este momento, lo habría aceptado de todo corazón. Tália estaba hipotónica y no adquiría el desarrollo motor adecuado, como levantar la cabeza, recoger juguetes, sonreír. Más alarmante fue que, en varias ocasiones, sus  ojos no se movían, realmente nos aterrorizaría. Su cuerpo temblaba con frecuencia y no adquiría los reflejos básicos. Tenía problemas para regular su temperatura y la piel se ponía de color púrpura (amoratada) con el frío y estaba como apática con el calor. Los médicos sugirieron que esperásemos hasta que ella tuviera 3‐4 meses antes de otras pruebas.

LA BÚSQUEDA DE UN DIAGNÓSTICO

No nos podíamos imaginar que estábamos a punto de embarcarnos en el viaje más grande de nuestras vidas, un viaje que nos llevó por todo el mundo: a Barcelona, el Reino Unido, Hong Kong y los Estados Unidos. Uno por uno, seleccionamos una lista de síndromes que incluian: Enanismo primordial osteodisplásico microcefálico (MOPD), Prader Willi, Enfermedad de Williams, Parálisis cerebral, Fibrosis quística, entre muchos otros.

Al comienzo de la búsqueda de un diagnóstico, había confiado en que se daría con uno de inmediato. Sin embargo, un día, de repente me di cuenta de que este podría no ser un caso fácil de resolver, que podría tomar años obtener una respuesta, que este dolor de incertidumbre podría ser mi única constante.                                                                                          ¿Cómo haría frente a esto y lidiaría con este no saber?

                                                ¿Me convertiría en la madre locamente obsesionada, buscando respuestas, sin saber a quién recurrir?

Mi respuesta inicial fue salir y buscar con una energía que no sabía que existiera: saqué libros de biología, navegué por la red, examiné todo, pero con cada web que visitaba aparecían nuevos síntomas y posibilidades.

Cuando me dijeron por primera vez que mi hija tenía una enfermedad rara, una enfermedad tan rara que muchos médicos no pudieron guiarme en la dirección correcta, sentí que tenía los ojos vendados. Ni siquiera podía comenzar a ver el camino a seguir. Estaba totalmente abrumada. Una vez que me di cuenta de que no podía avanzar así, acepté la verdad y comencé a buscar alguna dirección. Lo que estaba frente a mí era un laberinto complejo, con tantos caminos diferentes y tantas decisiones diferentes que tomar.                                                                                                                                                                                                                                                                               ¿Qué camino debía tomar?                                                                                                                                         Parece surrealista, el mundo como lo conocía ya no existía. Me sentí perdida, sola y no cualificada para tomar decisiones importantes. En realidad, podía elegir hundirme o nadar. No es hasta que abracé completamente nuestra situación, que realmente puede avanzar y convertirme en la mayor defensora de Tália.

La vida tenía una forma divertida de golpearme con la  realidad. Tres tragedias me sacaron del abismo: presenciar a mi papá morir de cáncer con solo 60 años, mientras Tália yacía a su lado; perdiendo a mi tío 2 meses después; y luego viendo a mi prima perder a su hijo de 3 años por meningitis. Me di cuenta de que la muerte puede pasarle a cualquiera en cualquier momento y elegí abrazar mi vida y el amor que me rodeaba. Este fue nuestro viaje y decidí aprovechar al máximo las cartas que me habían repartido. Como siempre decía mi esposo, en el viaje no se trata de llegar al destino, sino de disfrutar del viaje durante el camino. Por lo tanto, entramos en una fase más equilibrada en nuestras vidas, no sólo dedicada a encontrar un diagnóstico, sino también a vivir cada día al máximo.

PRUEBAS, PRUEBAS Y MÁS PRUEBAS

Comenzamos con análisis de sangre básicos. Cada médico, sin importar de qué parte del mundo fuera, estaba desconcertado, a Tália siempre se la refería como un” caso interesante”.

Un simple análisis de sangre era traumático. Fue y sigue siendo difícil sacar sangre a Tália, difícil de encontrar una vena y un verdadero arte para sacar suficiente sangre. Cada vez, mi esposo y yo teniamos que sujetarla físicamente para que las enfermeras puedieran extraerle sangre. El proceso era emocionalmente agotador. Me viene a la mente una ocasión particular. Era nuestro último día en los Estados Unidos, después de numerosos intentos, la enfermera logró extraer suficiente sangre, y luego, en un instante, a la enfermera se le cayó el tubo de ensayo al suelo y la sangre se derramó por todo el piso. Nunca he llorado tanto.

Los resultados de la resonancia magnética craneal no mostraron nada específico. La microcefalia se confirmó y reveló una falta global de sustancia blanca en su cerebro. Los médicos debatieron si habría retraso en la mielinización, pero no se llegó a una conclusión real.

Nunca olvidaré el día de la prueba de resonancia magnética. Tália recibió una cantidad mínima de anestesia para que durmiera. Pensabamos que ella se despertaría media hora más tarde. Por mucho que lo intentamos, no pudimos despertarla. Le hicimos cosquillas en los dedos de los pies, conversamos con ella, le cantamos canciones y le salpicamos agua en la cara, pero no se despertaba. Le llevó 7 horas finalmente abrir los ojos. Tuvimos a nuestra familia rezando en todo el mundo y, afortunadamente, nuestra luchadora vino por nosotros nuevamente.

Las pruebas genéticas iniciales tampoco nos dieron ninguna respuesta: el microarray (EE. UU.), las pruebas teloméricas (Reino Unido) y el cariotipo (España) volvieron a la normalidad.

• La tecnología de microarrays es una tecnología en desarrollo para estudiar la expresión de muchos genes a la vez.

La única pista real era el ácido láctico elevado en la sangre de Tália. Un endocrinólogo en Marbella comenzó a sospechar una condición metabólica. Esta resultó ser nuestro primera pista real. Comencé a investigar enfermedades metabólicas en línea ( internet) y es cuando comenzamos a reducir el campo a Enfermedad Mitocondrial.

Una punción lumbar confirmó altos niveles de ácido láctico y piruvato en el líquido cefalorraquídeo. Nos remitieron al Hospital de Niños San Joan de Deu en Barcelona, donde un especialista en metabolismo nos dijo que sospechaba fuertemente de la enfermedad mitocondrial y quería hacer una prueba de Deficiencia de Piruvato Deshidrogenasa (PDD). A Tália se le recetó L-carnitina (Carnicor) , CoQ10 y tiamina B1 y se sugirió que probáramos la dieta cetogénica.

Me di cuenta de que el tiempo no estaba de nuestro lado. Los bebés que nacen con PDD a menudo no pasan los primeros años. Decidimos ir de vacaciones en familia a Portugal para disfrutar el momento, recordar, mostrarle a Tália y a sus hermanas una gran calidad de vida.

Cuando llegamos a casa nos dieron  los resultados de la biopsia de piel que descartó en Tália deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDD). Estábamos emocionados. Aunque no teníamos respuestas, no saber en este momento el diagnostico, significaba que todo era posible, y me negué a rendirme.

Regresamos a Barcelona para una biopsia muscular. La biopsia muscular se realizó con anestesia local; no nos atrevimos a darle una general después de nuestra experiencia con la resonancia magnética. Apenas 6 semanas después del fallecimiento de mi padre, estábamos en Barcelona, escuchando el grito de Tália mientras se hacía la biopsia. La biopsia muscular y la cuantificación de los complejos, confirmó que Tália tenía múltiples deficiencias de complejos en la cadena respiratoria mitocondrial.

En este punto, conocí al profesor Julio Montoya de la Universidad de Zaragoza, quien se convirtió en mi mejor guía, amigo y siempre ha estado ahí para mí. Realizó el análisis genético de la biopsia muscular y secuenció el ADN mitocondrial de Tália. Pensamos que habíamos alcanzado el premio gordo, cuando descubrió una nueva mutación m.5514A> G mt-tRNATrp  que no está presente en> 3000 secuencias de control de ADNmt humano; sin embargo, esto fue de corta duración, ya que yo también la tenía, en homoplasmia.

Como la tecnología a avanzaba con los años, me quedó claro que necesitábamos hacer un análisis de todo el  exoma. Sin embargo, los costos eran extremadamente altos en ese momento. Comencé a explorar opciones y finalmente, después de mucha búsqueda, encontré una asociación llamada Rare Genomics. Después de varias llamadas de Skype, la traducción de notas médicas al inglés, nos incluyeron en un estudio clínico en el Hospital Scripps Memorial La Jolla, en Estados Unidos; fuimos la primera familia fuera de los Estados Unidos en ser aceptada en el estudio.

La secuenciación de todo el exoma regresó con los resultados que habíamos estado esperando.                                                                                                           Finalmente, el 5 de enero de 2015, recibimos un diagnóstico: mutaciones heterocigotas compuestas en el gen TIMM22.1.

Encontramos la aguja en el pajar. Tália era única en su clase, la única en el mundo en ser diagnosticada oficialmente con mutaciones en este  gen.

El siguiente paso fue confirmar que esta era la causa principal de la enfermedad de Tália a través de pruebas funcionales. Confirmar esto fue más complejo de lo que inicialmente se esperaba. Llevar la sangre a los EE. UU, en la forma que se requería era imposible y nos topamos con una pared.                           Dos años después, tuve la suerte de conocer a dos equipos de investigación en Euromit (Euromit se ha convertido en uno de los mayores encuentros internacionales sobre patología mitocondrial) y, en 2018, publicaron un artículo en Human Molecular Genetics con el caso de Táñia.              Tardamos 11 años en obtener un diagnóstico confirmado.

• Pacheu‐Grau D, Callegari S, Emperador S, et al. Mutations of the mitochondrial carrier translocase channel subunit TIM22 cause early‐onset mitochondrial myopathy. Hum Mol Genet. 2018; 27( 23): 4135‐ 4144.

Centros de investigación que intervinieron en la realización de este estudio hasta llegar al diagnóstico de la enfermedad mitocondrial que Talia padecia

1. Department of Cellular Biochemistry, University Medical Center Göttingen, Göttingen, D-37073, Germany,
2. Departamento de Bioquímica y Biología Molecular y Celular, Universidad de Zaragoza-CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER)-Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS Aragón), Zaragoza, 50013, Spain,
3. Max-Planck Institute for Biophysical Chemistry, D-37077, Göttingen, Germany,
4. Wellcome Centre for Mitochondrial Research, Institute of Neuroscience, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, NE2 4HH, United Kingdom,
5. The Scripps Translational Science Institute, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, United States and
6. Department of Integrative Structural and Computational Biology, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, United States

TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALÁN

Quizá penséis que este artículo se aleja de mi línea habitual, pero estamos asistiendo a un progresivo incremento en la deshumanización de la medicina o medicina despersonalizada.

Nuestra profesión es humana, y actualmente se intenta artificialmente desvincularla del mundo de los afectos, de las relaciones, de la sociedad. En una palabra de la influencia del ambiente.

El médico, para que lo sea de verdad, debe estar dispuesto y capacitado para trascender lo simplemente corporal o somático del enfermo, para ser un escultor de lo trascendental. Debe, además de tener ciencia, ponerle arte, sentimiento, pasión, alma a su profesión. Observarlo, entenderlo y tratarlo así es el verdadero sentido de la palabra humanismo.

“EL MÉDICO QUE SÓLO SABE MEDICINA, NI SIQUIERA MEDICINA SABE.” (José Letamendi, catedrático de Anatomía y de Patología General, 1828-1897)

 La salud mental y emocional se refiere a la presencia de características positivas como autoconfianza, alta autoestima, capacidad para lidiar con el estrés y recuperarse de la adversidad, gusto por la vida, capacidad para reír y divertirse, capacidad para construir y mantener relaciones satisfactorias y flexibilidad para aprender cosas nuevas y adaptarse a los cambios, entre otras.

24 de mayo 2017 ARTÍCULO DE VICTORIA PROODAY

Hay una tragedia silenciosa que se desarrolla en este momento, en nuestros hogares, y se refiere a nuestras joyas más preciadas: nuestros hijos. A través de mi trabajo con cientos de niños y familias como terapeuta ocupacional, he sido testigo de esta tragedia que se desarrolla frente a mis ojos. ¡Nuestros niños están en un estado emocional devastador!

Si habla con maestros y profesionales que han trabajado en el campo durante los últimos 15 años. Escuchará inquietudes similares a las mías.

Además, en los últimos 15 años, los investigadores han publicado estadísticas alarmantes sobre un aumento constante de la enfermedad mental de los niños, que ahora está alcanzando proporciones epidémicas:

• 1 de cada 5 niños tiene problemas de salud mental.
• 43% de aumento en el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH)
• 37% de aumento de la depresión en adolescentes
• Aumento del 100% en la tasa de suicidios en niños de 10 a 14 años

COMENTARIO ACTUALIZADO SOBRE ESTOS DATOS 

Los problemas de salud mental en la infancia

Los trastornos de ansiedad son la afección más frecuente:

• trastorno de ansiedad generalizada
• trastorno de ansiedad por separación

Seguidos por los trastornos de conducta como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), luego los trastornos del estado de ánimo y los trastornos por consumo de sustancias

• Las niñas tienen mayores tasas de trastornos del estado de ánimo y ansiedad,
• Los niños tienen mayores tasas de trastornos de conducta,
• Proporción igual de género para los trastornos por consumo de sustancias.

Los estados de TDAH y ansiedad comienzan en la infancia, mientras que el inicio del trastorno de conducta ocurre en la adolescencia temprana, y los trastornos del estado de ánimo tienden a comenzar a fines de la adolescencia.

En los adolescentes con más frecuencia que en los niños más pequeños, pueden manifestarse adicciones, trastornos alimentarios, trastorno bipolar y, con menos frecuencia, esquizofrenia de inicio temprano

Los niños con enfermedades mentales pueden experimentar los síntomas clásicos de su trastorno particular, pero también pueden presentar otros síntomas, como:

• bajo rendimiento escolar;
• aburrimiento persistente;
• quejas frecuentes de síntomas físicos, como dolores de cabeza y dolores de estómago;
• problemas de sueño y / o apetito como dormir demasiado o muy poco, pesadillas o sonambulismo;
• comportamientos que regresan a los de una edad más temprana (regresión), como orinarse en la cama, hacer berrinches o volverse pegajoso;
• conductas no conformes o agresivas; y
• más comportamientos de riesgo y / o menos preocupación por su propia seguridad.
  • Los ejemplos de conductas de riesgo incluyen correr hacia la calle, escalar demasiado alto, participar en altercados físicos o jugar con artículos inseguros.

La mitad de los trastornos mentales se desarrollan antes de los 14 años y la cifra aumenta hasta el 75% antes de los 18, según recuerda Salud Mental España.

Un 5-10% de niños de  4 a 15 años sufren síntomas depresivos menores o subclínicos, que no cumplen los criterios de depresión mayor

Los estudios apuntan que entre los 9 y los 14 años hay un uso importante de videojuegos y que hacia los 14-15 años es cuando se aparecen los síntomas más severos.

• Los afectados suelen tener problemas asociados como trastornos de conducta, de personalidad o depresión. (Unidad de conductas adictivas en adolescentes del servicio de psiquiatría y psicología infantil y juvenil del Hospital Clínic de Barcelona).

La tasa de depresión en adolescente se disparó un 62 por ciento, una tendencia alarmante pero no sorprendente dado el vínculo entre el suicidio y la depresión:

• en 2017, el 13 por ciento de los adolescentes informó al menos un episodio de depresión en el último año, en comparación con el 8 por ciento de los adolescentes en 2007, según la Encuesta Nacional sobre Uso de Drogas y Salud.

Suicidio

Nuevo informe del Centro Nacional de Estadísticas de Salud de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (Estados Unidos),

• La tasa de suicidios entre las personas de 10 a 24 años ha aumentado un 56 por ciento en la última década
• Tasa de suicidios entre los adolescentes mayores aumentó en un 76 por ciento

En 2017, el suicidio fue la segunda causa principal de muerte en niños de 10 a 14 años, adolescentes de 15 a 19 años y adultos jóvenes de 20 a 24 años.

 ¿Cuánta evidencia más necesitamos para despertar?

Falsos razonamientos que nos podemos hacer sobre estos datos:

• " se debe sólo a que los diagnósticos han mejorado" NO es la respuesta.
• "es que todos nacen así" NO es la respuesta.
• "todo es culpa del sistema escolar" NO es la respuesta!

¡Sí, por más doloroso que sea admitir, en muchos casos, NOSOTROS, padres, somos la respuesta a muchas de las luchas de nuestros hijos!

Está científicamente comprobado que el cerebro tiene la capacidad de reconectarse a través del medio ambiente. Desafortunadamente, con el ambiente y los estilos de educación que estamos brindando a nuestros hijos, estamos reconectando sus cerebros en una dirección incorrecta y contribuyendo a sus desafíos en la vida cotidiana.

Sí, hay y siempre ha habido niños que nacen con discapacidades y, a pesar de los mejores esfuerzos de sus padres para proporcionarles un ambiente y una paternidad bien equilibrados, sus hijos continúan luchando. Estos NO son los niños de los que estoy hablando aquí.

Me refiero a muchos otros cuyos desafíos dependen en gran medida de los factores ambientales que los padres, con sus mejores  intenciones, brindan a sus hijos. Como he visto en mi práctica, en el momento en que los padres cambian su perspectiva sobre la educación, estos niños cambian.

¿Qué estamos haciendo mal?

Los niños de hoy se ven privados de los fundamentos de una infancia saludable, como:

• Padres emocionalmente disponibles
• Límites claramente definidos y orientación
• Responsabilidades
• Nutrición equilibrada y sueño adecuado.
• Ejercicio al aire libre
• Juegos creativos, interacción social, oportunidades para tiempos no estructurados y aburrimiento.

En cambio, los niños están siendo atendidos por:

• Padres distraídos digitalmente
• Padres indulgentes que dejan que los niños "gobiernen el mundo"
• Sentido de derecho en lugar de responsabilidad
• Sueño inadecuado y nutrición desequilibrada.
• Estilo de vida sedentario
• Estimulación sin fin, niñeras tecnológicas, gratificación instantánea y ausencia de momentos aburridos.

¿Alguien podría imaginar que es posible criar una generación saludable en un entorno tan poco saludable? ¡Por supuesto no!

No hay atajos para la educación de los hijos, y no podemos engañar a la naturaleza humana. Como vemos, los resultados son devastadores. Nuestros niños pagan por la pérdida de una infancia equilibrada con su bienestar emocional.

¿Como arreglarlo?

Si queremos que nuestros hijos se conviertan en personas felices y saludables, tenemos que despertar y volver a lo básico. ¡Aún es posible!

Sé esto porque cientos de mis clientes ven cambios positivos en el estado emocional de sus hijos en cuestión de semanas (y en algunos casos, incluso días) al instaurar estas recomendaciones:

• Establezca límites y recuerde que usted es PADRE de su hijo, no un amigo
• Ofrezca a los niños un estilo de vida equilibrado y lleno de lo que NECESITAN, no solo de lo que QUIEREN. No tenga miedo de decir "¡No!" A sus hijos si lo que quieren no es lo que necesitan.
• Proporcionar alimentos nutritivos y limitar las “chucherías” .
• Pase una hora al día en espacios verdes: ciclismo, senderismo, pesca, observación de aves / insectos.
• Tenga una cena familiar sin tecnología que los distraiga, todos los días.
• Juegue un juego de mesa al día. Si los niños son muy chiquitos para juegos de mesa, déjese llevar por sus intereses y permita que sean ellos quienes manden en el juego
• Haga que su hijo participe en una tarea diaria (doblar la ropa, ordenar los juguetes, colgar la ropa, desempacar la comida, poner la mesa, etc.)
• Instaure una rutina de sueño para asegurarse de que su hijo duerma lo suficiente en una habitación sin tecnología
• Enseñe responsabilidad e independencia. No los proteja en exceso contra toda frustración o equivocación. Equivocarse les ayudará a desarrollar resiliencia y aprenderán a superar los desafíos de la vida.
  • La resiliencia es la capacidad de los seres humanos para adaptarse positivamente a las situaciones adversas.
• No cargue con la mochila de sus hijos, no lleve sus mochilas, no les lleve la tarea que se olvidaron, no les pele los plátanos ni les pele las naranjas si lo pueden hacer por sí solos (4-5 años). Enséñeles las habilidades en lugar de hacerlo por ellos.
• Enséñeles a esperar y a retrasar la gratificación. Brinde oportunidades para el "aburrimiento", ya que el aburrimiento es el momento en que la creatividad despierta.
• No se sienta responsable de mantener siempre a los niños entretenidos.
• No use las nuevas tecnologías como una cura para el aburrimiento.
• Evite usar tecnología durante las comidas, en automóviles, restaurantes, centros comerciales. Utilice estos momentos como oportunidades para socializar entrenando así a los cerebros a saber funcionar cuando estén en modo: “aburrimiento”
• Ayúdelos a crear un “botiquín de primeros auxilios para el aburrimiento” con ideas de actividades para los momentos de “estoy aburrido”.

Esté emocionalmente disponible para conectarse con los niños y enseñarles autocontrol y habilidades sociales:

• Apague sus teléfonos hasta que los niños estén en la cama para evitar distracciones digitales.
• Conviértase en el entrenador emocional de sus hijos. Enséñeles a reconocer y lidiar con la frustración y la ira.
• Enséñeles a saludar, a hacer turnos, modales en la mesa, a compartir sin quedarse sin nada, a decir gracias y por favor, a reconocer el error y disculparse (no los obligue), sea modelo de todos esos valores que inculca.
• Conéctese emocionalmente: sonría, abrace, bese, haga cosquillas, lea, baile, salte o gatee con sus hijos.

¡Debemos hacer cambios en la vida de nuestros hijos antes de que toda esta generación de niños sea medicada! Todavía no es demasiado tarde, pero pronto será ... -Victoria Prooday

NOTA: este artículo se ha atribuido incorrectamente en su autoría, al Dr. Luis Rojas Marcos.

Victoria Prooday, terapeuta ocupacional, Greater Toronto (Ontario, Canada) 

Victoria Prooday es una terapeuta ocupacional, psicoterapeuta, fundadora y directora de una clínica multidisciplinaria para niños y padres. Victoria es una educadora internacionalmente conocida, oradora motivadora y una bloguera popular sobre la paternidad moderna y el impacto del estilo de vida de alta tecnología en el sistema nervioso infantil. El blog de Victoria ha sido visitado por más de 20 millones de personas en los últimos dos años. Sus artículos han sido traducidos a más de 30 idiomas. Victoria cree que el primer paso para ayudar a los niños comienza con la educación de los padres. Victoria capacita a los padres con herramientas prácticas comprobadas para facilitar cambios positivos en los niños y sus familias.

Fuente: Victoria Prooday   https://yourot.com/parenting-club/2017/5/24/what-are-we-doing-to-our-children

TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALÁN

El 30 de diciembre de 2019, el investigador He Jiankui y dos de sus colaboradores han sido juzgados y condenados por el Tribunal Popular del Distrito de Nanshan en Shenzhen a penas de cárcel, multas económicas e inhabilitación profesional de por vida, por haber editado genéticamente tres bebés en Shenzhen (China), experimento que fue conocido por vez primera a finales de noviembre de 2018.

Por haber incumplido las regulaciones de investigación y ética médica al alterar genes en embriones humanos que luego se implantaron en dos mujeres. Una mujer dio a luz a gemelas a fines de 2018; la corte dijo que nació un tercer bebé, pero no dijo cuándo, una revelación que se ajusta a una afirmación hecha por He Jiankui  en noviembre de 2018 de haber implantado un embrión editado genéticamente en una segunda mujer.

Condenando a:

• He Jiankui ha sido condenado a tres años de cárcel, al pago de una multa de 3.000.000 Yuan (equivalente a unos 384.000 Euros), y ha sido inhabilitado de por vida para trabajar en cualquier investigación que involucre embriones humanos, reproducción humana o cualquier otro aspecto de salud humana.

Y a los colaboradores: 

• Zhang Renli ha sido condenado a dos años de cárcel y al pago de una multa de 1.000.000 Yuan (unos 128.000 Euros)
• Qin Jinzhou ha sido condenado a 18 meses de cárcel, al pago de una multa de 500.000 Yuan (unos 64.000 Euros) y ha sido suspendido por dos años.

Y otros Ministerios también los han sancionado:

• El Ministerio de Salud también ha prohibido a los investigadores volver a trabajar con tecnología reproductiva humana,
• Y el Ministerio de Ciencia les ha prohibido solicitar fondos para investigación.

Esta sentencia ejemplar aclara y finaliza, uno de los mayores despropósitos médicos conocidos realizados sobre seres humanos: la manipulación genética en embriones humanos

 Con la tecnología actual de edición genética con las herramientas CRISPR es absolutamente imprudente, irresponsable y éticamente inaceptable, trasladar a los seres humanos los riesgos ciertos que sabemos están asociados a estos experimentos. Conocidos por los experimentos similares realizados con animales de laboratorio, en los cuales es posible asumir estos riesgos.

Algo que, obviamente, no puede ni debe hacerse con seres humanos.

REFERENCIA

Artículo en mi web 29 nov. 2018. UN CIENTÍFICO CHINO COMUNICA HABER MODIFICADO EL GEN CCR5, EN DOS GEMELAS MEDIANTE LA TÉCNICA CRISPR, PARA HACERLAS RESISTENTES AL VIH

PROF. DR. FERNANDO GALAN

La nueva herramienta CRISPR llamada  (PRIME EDITING) edición principal, descrita en un estudio publicado el 21 de octubre de 2019, en Nature,

• Anzalone AV, Randolph PB, Davis JR, Sousa AA, Koblan LW, Levy JM, Chen PJ, Wilson C, Newby GA, Raguram A, Liu DR. Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA. Nature. 2019;576:149-157. doi: 10.1038/s41586-019-1711-4.

David Liu, biólogo químico del Broad Institute of MIT y Harvard en Cambridge, Massachusetts y autor principal del estudio, estima que la edición principal podría ayudar a los investigadores a abordar aproximadamente el 89% de las mutaciones patogénicas de las más de 75,000 variantes de ADN asociadas a enfermedades,  que figuran en ClinVar, una base de datos pública desarrollada por los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. La especificidad de los cambios de los que es capaz esta última herramienta también podría facilitar que los investigadores desarrollen modelos de enfermedades en el laboratorio y estudien la función de genes específicos.

Aquí transcribo traducidas, algunas preguntas y respuestas extraídas de un artículo de Sharon Begley, Escritora Senior, Ciencia y Descubrimiento. STAT invitó a los lectores a enviar preguntas sobre la nueva tecnología

• STAT es una compañía de medios enfocada en encontrar y contar historias convincentes sobre salud, medicina y descubrimientos científicos

BREVE INTRODUCCIÓN

Evolución de la edición del genoma

a, En la edición convencional del genoma 2013, una enzima Cas9 es dirigida a una posición en el genoma por un ARN guía, y produce una ruptura de doble cadena. La maquinaria de reparación del ADN de la célula huésped repara la ruptura, guiada por una plantilla de ADN, incorporando secuencias de plantillas en el dúplex.

b, En un enfoque llamado edición de base 2016, una Cas9 que produce solo roturas de cadena única (mellas) funciona con una enzima desaminasa. La desaminasa modifica químicamente una base de ADN específica; aquí, una base de citidina (C) se convierte en uracilo (U). La reparación del ADN luego repara el corte y convierte un intermedio de guanina-uracilo (G – U) en un par de bases adenina-timina (A-T). Este método es más preciso que a, pero solo realiza ediciones de un solo nucleótido.

c, En la edición principal  2019, que puede editar con precisión las secuencias de ADN. Una Cas9 productora de un corte en solo una cadena de ADN, y una enzima transcriptasa inversa producen DNA mellado en el que se han incorporado las secuencias correspondientes al RNA guía. La secuencia de ADN original se corta y la reparación del ADN luego arregla la hebra mellada para producir un dúplex completamente editado. En algunos casos, se realiza otro corte en la hebra no editada del dúplex antes del paso de reparación del ADN (no se muestra).

PREGUNTAS Y RESPUESTAS

¿Podría por favor, comparar los pros y los contras de la edición principal versus la edición de base?

En este sentido, prime editing  (Edición principal) supone una mejora respecto a los editores de base que permitían modificar el ADN sin cortar el ADN, pero cuyas modificaciones posibles estaban limitadas a únicamente algunos cambios concretos.

La primera diferencia es que la edición base se ha utilizado ampliamente durante los últimos 3 años y medio en organismos que van desde bacterias a plantas, a ratones y primates.

Si bien estamos muy entusiasmados con la edición principal, es completamente nueva y hasta ahora solo se ha publicado un artículo. Por lo tanto, hay mucho por hacer antes de que podamos saber si la edición principal demostrará ser tan general y robusta como lo ha demostrado ser la edición de bases.

Comparamos directamente editores principales y editores básicos en nuestro estudio, y descubrimos que los editores base actuales pueden ofrecer una mayor eficiencia de edición y menos subproductos independientes que los editores principales, mientras que los editores principales ofrecen más flexibilidad de orientación y mayor precisión de edición.

Entonces, cuando la edición deseada es una mutación de punto de transición (C a T, T a C, A a G o G a A), y la base objetivo está bien posicionada para la edición de base (es decir, existe una secuencia PAM aproximadamente 15 bases del sitio de destino), luego la edición de bases puede resultar en una mayor eficiencia de edición y menos subproductos. Cuando la base de destino no está bien posicionada para la edición de base, o cuando hay otras bases C o A “espectadoras” cercanas que no deben editarse, la edición principal ofrece grandes ventajas ya que no requiere una secuencia PAM posicionada con precisión y es un verdadera capacidad de edición de "buscar y reemplazar", sin posibilidad de edición de espectadores no deseados en bases vecinas.

1. Un lugar ideal de edición de base de destino. La base objetivo se encuentra dentro de la ventana de actividad del editor de base relativa al sitio PAM, solo hay una base objetivo en la ventana de actividad, y la base objetivo se encuentra en un motivo (AC en este ejemplo) que se desamina eficientemente por la mayoría de las citosinas de editores base.
2. Ejemplo de un sitio objetivo con una base como espectadora. Si la edición del espectador (desaminación de la citosina que se muestra en amarillo) no es deseada, se puede usar una ventana estrecha o un editor de base específico del contexto para editar preferentemente la base del objetivo sobre la base del espectador
3. La base del objetivo se encuentra fuera de la ventana de actividad. La edición de base en este objetivo puede ser posible con editores de base que reconocen diferentes PAM.
4. La base objetivo se encuentra dentro de un contexto de secuencia que puede no ser un sustrato eficiente para una desaminasa particular. La edición del objetivo puede mejorarse utilizando un editor con una desaminasa diferente, o un editor más tolerante al ADN metilado

Por supuesto, para clases de mutaciones que no sean los cuatro tipos de mutaciones puntuales que los editores de base pueden hacer, como inserciones, eliminaciones y los otros ocho tipos de mutaciones puntuales, según nuestro conocimiento, la edición principal es actualmente el único enfoque que puede hacer que estos mutaciones en células humanas sin requerir cortes de ADN bicatenarios o plantillas de ADN separadas

¿Cuál considera es el paso clave en el desarrollo del sistema de edición principal?

Hubo algunos desafíos clave que superar, pero destacaré dos.

La idea general detrás de la edición principal es que encuentra un sitio diana (objetivo) en el genoma y escribe directamente nuevas cadenas de letras de ADN que pueden reemplazar la secuencia de ADN original.

Uno de los primeros y mayores desafíos fue diseñar una forma de hacer una nueva cadena de ADN de nuestra elección en prácticamente cualquier sitio de un vasto genoma. En última instancia, el desarrollo del sistema de edición principal fue posible gracias al conocimiento colectivo de la comunidad científica sobre la bioquímica tanto de CRISPR-Cas9 como de las transcriptasas inversas.

Un segundo gran desafío fue lograr la edición principal en células de mamíferos. El desarrollo inicial se realizó en un tubo de ensayo, con un conjunto intermedio de experimentos realizados tanto en tubos de ensayo como en células de levadura. Si bien los resultados de estos primeros estudios fueron alentadores, el funcionamiento interno de una célula de mamífero es mucho más complejo y menos predecible.

• Nuestros experimentos iniciales con células de mamíferos no produjeron ninguna edición, y no estaba claro si el problema era uno que pudiéramos superar o si era una característica intrínseca de las células de mamíferos.

El fortalecimiento del complejo cebador-plantilla resultó en la primera edición primaria de bajo nivel pero inequívoca en células humanas, validando que una célula de mamífero podría soportar todos los pasos clave.

¿Hay algún tipo de células en la que sea más difícil usar la edición principal?

Los cinco tipos de células en las que hemos realizado una edición principal hasta el momento (cuatro líneas celulares de cáncer humano y neuronas corticales de ratón primarias posmitóticas) son un pequeño subconjunto de los cientos de tipos de células que los investigadores usan en las ciencias biomédicas. Nuestra comprensión de los factores celulares que determinan la eficiencia de la edición principal es incompleta en este momento, por lo que es difícil predecir qué células serán mejores o menos adecuadas para la edición principal. Dicho esto, la capacidad de introducir la construcción del editor principal (en forma de ADN, ARN y / o proteína) en las células es ciertamente un factor que contribuye a la facilidad o dificultad de usar cualquier agente de edición del genoma en un tipo de célula.

 ¿Cuáles son los alelos patogénicos del 11% que están teóricamente fuera del alcance de esta tecnología?

Para calcular la fracción de las más de 75,000 mutaciones patogénicas en ClinVar  que, en principio, pueden corregirse con la edición principal, sumamos cada una de las clases de cambios que realizamos en nuestro estudio:

1. los 12 posibles cambios de base a base,
2. las inserciones tan grandes como 44 pb,
3. deleciones tan grandes de 80 pb,
4. y combinaciones de las anteriores,

produciendo aproximadamente el 89% de las mutaciones patogénicas en ClinVar.

• Es importante tener en cuenta que, al contrario de algunas citas erróneas de nuestro artículo por parte de algunos analistas de Twitter y medios de comunicación, esto no es lo mismo que decir que el 89% de las enfermedades genéticas pueden tratarse: el tratamiento de una enfermedad genética generalmente requiere muchos componentes, solo uno de ellos es corregir la mutación que causa la enfermedad.

El 11% restante de alelos patógenos en ClinVar que no contamos en el total del 89% son los clasificados como:

• "ganancia de número de copia",
• "pérdida de número de copia" y "otro".

Aunque sospecho que la edición principal podría mejorar. Algunos de los efectos de estas mutaciones, dado que no sabemos qué tan grande puede agregar o eliminar un segmento de la edición principal de ADN, para ser conservadores, no incluimos ninguna mutación dentro de estas categorías como potencialmente corregible con la edición principal.

¿Cómo se realizan ediciones en un número suficiente de células para lograr una cura?

Esta es una pregunta importante, que tiene respuestas muy diferentes según la enfermedad. Para algunas enfermedades, como ciertas afecciones de la sangre, las células relevantes pueden editarse fuera del cuerpo (ex vivo), luego trasplantarse nuevamente al paciente, lo que facilita la edición de las células relevantes en algunos aspectos.

Las enfermedades genéticas también difieren en la fracción de células diana que deben corregirse para mejorar o incluso curar la enfermedad. Afortunadamente, para muchas (pero no todas) enfermedades genéticas, se cree que la corrección de incluso una fracción modesta de células diana ofrece beneficios a los pacientes. Determinar la fracción de células editadas que dará como resultado un beneficio clínico es uno de los requisitos

¿Se puede utilizar una edición principal en genomas mitocondriales?

Edición de ADN mitocondrial con CRISPR es una vieja aspiración en este campo, pero plantea problemas especiales asociados, a como introducir  la guía de ARN  en la mitocondria.

 La entrega de máquinas moleculares grandes, como los agentes de edición del genoma a las células objetivo es un problema ¿Cuándo se pondrá al día el campo de los métodos de entrega virales y no virales  de esta entrega, especialmente para los no virales?

Es cierto que las máquinas moleculares más sofisticadas con componentes más o más grandes requieren la entrega de cargas útiles más grandes, pero algunos hechos son útiles para mantener una perspectiva adecuada. Las instrucciones que codifican la forma más comúnmente utilizada de CRISPR-Cas9 más una guía de ARN y las secuencias reguladoras asociadas necesarias para producirlas en células humanas suman alrededor de 5,000 pb (pares de bases) de secuencia de ADN.

• Los editores base más un ARN guía y secuencias reguladoras asociadas son alrededor de 6,000 pares de bases.
• Y los editores principales más un ARN guía y secuencias reguladoras asociadas son alrededor de 7,000 pares de bases.

Entonces, si bien los editores principales son más grandes que los editores base, que a su vez son más grandes que el CRISPR Cas9 original, sus diferencias de tamaño no son tan dramáticas como lo han implicado ciertos informes de los medios. Ya se han descrito varias variantes de Cas9, variantes de desaminasa y transcriptasa inversa que podrían reducir sustancialmente el tamaño de las nucleasas programables, los editores de base y los editores principales , y nosotros y otros ya hemos comenzado a usar estas variantes para minimizar el tamaño de las instrucciones del agente de edición del genoma.

Mi pregunta está relacionada con esta información en el artículo, "... El tercer componente, una enzima llamada transcriptasa inversa que se fusiona con Cas9, copia los nucleótidos de ARN transportados por el pegRNA y los transforma en nucleótidos de ADN, que reemplazan a los del sitio objetivo. ¿Cómo hace esto la transcriptasa inversa? ¿De dónde obtiene los nucleótidos que se convierten en la parte fija / dirigida del ADN? ¿Están los nucleótidos necesarios flotando en el núcleo o en el citosol y, de ser así, cómo se conectan con el pegRNA?

La enzima transcriptasa inversa en los editores principales usa los mismos bloques de construcción de ADN, llamados trifosfatos de desoxinucleótidos (dNTP), que la célula utiliza naturalmente para su propia replicación y reparación de ADN.

Por lo tanto, estos bloques de construcción son abundantes en la célula y están disponibles para su incorporación en nuevas cadenas de ADN por la transcriptasa inversa. La enzima transcriptasa inversa usa la secuencia de pegRNA, una cadena de nucleótidos de ARN, para moldear la nueva cadena de nucleótidos de ADN, y agrega la nueva secuencia de ADN, letra por letra, a la cadena de ADN objetivo. Durante el proceso, la transcriptasa inversa verifica el emparejamiento correcto de nucleótidos para garantizar que coincida con la plantilla de pegRNA

TRANSCRIPTASA INVERSA

ARN → TRANSCRIPTASA INVERSA → ADN CONPLEMENTARIO (ADNc)

El Sistema Nervioso Central (SNC) parece el área con menos soluciones. ¿Cuándo espera ver la edición de genes para enfermedades monogénicas del SNC (Rett, Angelman, Síndrome de Prader-Willi, etc.)? ¿Y para las enfermedades poligénicas del SNC (autismo, Parkinson, Alzheimer, demencia, etc.)?

Existe un gran interés en la aplicación de métodos de edición de genes, como la edición principal, para el tratamiento de enfermedades que actualmente tienen pocas o ninguna opción terapéutica efectiva.

• Desafortunadamente, las enfermedades del sistema nervioso central son ejemplos comunes de esta categoría.
• Se deben abordar una serie de desafíos y preguntas antes de que un sistema terapéutico de edición de genes basado en la edición principal pueda usarse en pacientes con trastornos del SNC, incluida la entrega del agente de edición a las células correctas, y determinar el alcance de la edición y el plazo para edición que se requiere para lograr un efecto terapéutico.

Es importante enfatizar que, por lo general, lleva años realizar los experimentos necesarios en células y modelos animales de una enfermedad genética determinada antes de que una terapia humana potencial que use la edición principal, o cualquier otra tecnología de edición del genoma, pueda considerarse lista para ensayos clínicos.

RESUMEN

1. Es importante tener en cuenta que, al contrario de algunas citas erróneas de nuestro artículo por parte de algunos analistas en Twitter y medios de comunicación, esto no es lo mismo que decir que el 89% de las enfermedades genéticas pueden tratarse: el tratamiento de una enfermedad genética generalmente requiere muchos componentes, solo uno de ellos es corregir la mutación que causa la enfermedad
2. Edición de ADN mitocondrial con CRISPR es una vieja aspiración en este campo, pero plantea problemas especiales asociados, a como introducir la guía de ARN  en la mitocondria.
3. Es importante enfatizar que, por lo general, lleva años realizar los experimentos necesarios en células y modelos animales de una enfermedad genética determinada antes de que una terapia humana potencial que use la edición principal, o cualquier otra tecnología de edición del genoma, pueda considerarse lista para ensayos clínicos.

PROF. DR. FERNANDO GALÁN

La nueva técnica, llamada edición principal (Prime editing), está diseñada para superar algunas de las limitaciones de CRISPR.

Pero sigue siendo solo una prueba de laboratorio, no una técnica terapéutica.

A pesar de la facilidad con la que la popular herramienta de edición de genes CRISPR-Cas9 altera los genomas, todavía es algo propensa a errores y efectos no deseados.

El método alternativo, llamado edición principal, mejora las posibilidades que los investigadores realicen solamente las ediciones que desean, en lugar de una combinación de cambios que no pueden predecir.

CRISPR-Cas9 y la edición principal funcionan cortando el ADN en un punto específico del genoma.

• CRISPR-Cas9 rompe ambas cadenas de la doble hélice de ADN y luego se basa en el propio sistema de reparación de la célula para reparar el daño y realizar las ediciones. Pero ese sistema de reparación no es del todo fiable y puede conducir a una mezcla incontrolable de ediciones que varían entre las células.
• Además, incluso cuando los investigadores incluyen una plantilla para guiar cómo se edita el genoma, el sistema de reparación de ADN en la mayoría de las células es mucho más probable que realice esas pequeñas inserciones o deleciones aleatorias, que agregar una secuencia de ADN específica al genoma. Eso hace que sea difícil, y en algunos casos, casi imposible, que los investigadores usen CRISPR-Cas9 para agregar una secuencia de ADN con una secuencia de su elección.

La edición principal evita estos problemas.

• Aunque también utiliza Cas9 para reconocer secuencias de ADN específicas, al igual que CRISPR-Cas9, la enzima Cas9 en la herramienta de edición principal se modifica para cortar una sola hebra de ADN.
• Luego, una segunda enzima llamada transcriptasa inversa y guiada por una cadena de ARN, realiza las ediciones en el sitio del corte.

Un complejo de edición principal (PE) está compuesto por:

1. Cas9 nickase y Transcriptasa inversa
2. Guía de edición principal ARN (pegRNA):

• Una guía con ARN de la secuencia diana (gRNA), 5´
• Una guía ARN con Secuencias de unión a 3´ primer,
• Plantilla que contiene secuencia de ARN editada

Cas9 nickase: es una forma mutante de la nucleasa Cas9 donde uno de sus dominios de escisión ha sido desactivado. 

(A) La nucleasa Cas9 de tipo salvaje genera roturas bicatenarias en los sitios diana de ADN con complementariedad al extremo 5 'de un ARNg. Los dos dominios de nucleasa efectivos son los dominios RuvC y HNH (puntas de flecha rojas).

(B) D10A Cas9 nickase es creada por una mutación puntual D10A en el dominio de la nucleasa RuvC. D10A Cas9 nickase escinde específicamente la cadena de ADN complementaria a gRNA.

(C) H840A Cas9 nickase es creada por una mutación puntual H840A en el dominio de nucleasa HNH. La H840A Cas9 nickase escinde la cadena de ADN no complementaria a gRNA.

 Prime editing consta de tres elementos

1. una enzima ampliamente utilizada en el sistema CRISPR clásico: Cas9. Cas9 nickcase, nucleasa modificada para cortar únicamente una de las dos cadenas de ADN, en lugar de introducir un corte limpio que deje dos extremos libres en la hebra de ADN, como hace en el sistema CRISPR.
2. una transcriptasa inversa o reversa, una enzima que se caracteriza por generar una secuencia de ADN utilizando como molde ARN.
3. un fragmento de ARN, denominado pegRNA (de prime editing guide RNA), que tiene dos funciones:

• Por una parte pegRNA situa a Cas9 nickcase en una posición concreta del ADN.
• Por otra, actúa como molde para la síntesis de ADN por la transcriptasa reversa.

Es decir, el pegRNA incluye la información con el cambio que se desea realizar en el genoma.

Si alguno de esos tres eventos de emparejamiento de ADN falla, entonces la edición principal no puede continuar.

• En un primer paso el pegRNA (en rojo), que forma un complejo con Cas9 y la transcriptasa reversa, se une por uno de sus extremos a una región específica del genoma por complementariedad de secuencia.
• Una vez posicionada, la nucleasa Cas9 introduce un corte en solo una cadena de ADN que es aprovechado por la transcriptasa reversa, que utiliza el otro extremo del propio pegRNA como molde para sintetizar ADN (en verde la nueva cadena).
• El fragmento original de ADN que queda expuesto tras sintetizar la nueva cadena es eliminado por endonucleasas propias de la célula, de forma que el resultado de esta primera etapa es una molécula de ADN con una posición desapareada entre sus cadenas, ya que una hebra es la original y la otra tiene una modificación.
• Para resolver esta situación, en una segunda etapa se utiliza un ARN guía que dirige de nuevo a la enzima Cas 9 a la cadena del ADN no modificada. Cas9 introduce un corte en esta cadena que alerta a los mecanismos de reparación de la célula, que utilizarán la cadena modificada como molde para reparar el ADN

Un editor de documentos de un ordenador personal es realmente la imagen correcta, si desea imaginar cómo funciona la nueva molécula de ingeniería Prime editing de Liu.

• Primero, los investigadores agregan un poco de texto genético que quieren poner en un genoma (piense en eso como el comando "copiar"). Cas9 entonces actúa como el cursor, encontrando la posición correcta en el ADN.
• Por último, la transcriptasa inversa actúa como un comando de "pegar", copiando el texto genético preparado por los científicos.

 Los nuevos editores principales de CRISPR pueden agregar o eliminar tramos cortos de ADN o cambiar cualquier letra por otra. Ejemplos de la edición principal:

• agrega una secuencia ATT al ADN,
• elimina una secuencia de CTA
• y cambia un par de bases T: A por un par G: C y otro par de bases T: A para un par C: G.

Sin embargo, la edición principal tiene limitaciones.

1. Primero, la danza molecular sofisticada de múltiples pasos que ocurre entre los componentes de edición principal aún no es predecible y no siempre resulta como se esperaba. Por lo tanto, aún pueden surgir ediciones aleatorias imperfectas, lo que significa que es posible que sea necesario probar varias combinaciones de componentes para resolver las coreografías requeridas para cada edición de interés.
2. En segundo lugar, introducir el gran sistema de edición principal en algunos tipos de células podría ser un desafío, dado que muchos intentos anteriores han fallado con el sistema CRISPR/Cas9 convencional, que es aproximadamente la mitad del tamaño.

Para fines de investigación, estas limitaciones son en su mayoría simplemente inconvenientes, y probablemente se superarán mediante un trabajo de seguimiento dirigido a una mejor comprensión y ajuste del método.

Sin embargo, para aplicaciones médicas, estos problemas presentan un desafío mucho mayor: las ediciones imperfectas de ADN son inaceptables, y la entrega eficiente del sistema de edición principal a las células será crucial. Entonces, aunque la edición principal ciertamente tiene el potencial de darnos un control sin precedentes, solo el tiempo dirá si se convierte en una herramienta más en la caja de herramientas CRISPR o una cura para todas las enfermedades genéticas.

CONCLUSIONES

1. Un complejo de edición principal (PE) está compuesto 3 elementos por: Cas9 nickase; transcriptasa inversa; y un fragmento de ARN, denominado pegRNA (de prime editing guide RNA (Guía de edición principal ARN (pegRNA)
2. La primera limitación es la danza molecular sofisticada de múltiples pasos que ocurre entre los componentes de edición principal aún no es predecible y no siempre resulta como se esperaba.
3. La segunda limitación es el tamaño del sistema de edición principal, doble que el sistema CRISPR/Cas9 convencional
4. Para fines de investigación, estas limitaciones son en su mayoría simplemente inconvenientes
5. Para aplicaciones médicas, estos problemas presentan un desafío mucho mayor: las ediciones imperfectas de ADN son inaceptables, y la entrega eficiente del sistema de edición principal a las células será crucial.
6. Sigue siendo solo una prueba de laboratorio, no una técnica terapéutica

REFERENCIA

Anzalone AV, Randolph PB, Davis JR, Sousa AA, Koblan LW, Levy JM, Chen PJ, Wilson C, Newby GA, Raguram A, Liu DR. Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA. Nature. 2019;576:149-157. doi: 10.1038/s41586-019-1711-4.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

RESUMEN Y COMENTARIOS DE Abstract 233 y póster 3S052. Presentados en Reunión anual del Colegio Americano de Reumatología (ACR. Celebrado del 8 al 13 de noviembre de 2019 en Atlanta, Georgia, Estados Unidos de América.

Cuando los pacientes llegan al programa de tratamiento de la fibromialgia en la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida, por lo general han probado todos los medicamentos aprobados para el trastorno y están hartos ​​del dolor, el cansancio, la depresión y el escepticismo.

Las historias son similares para las personas con fibromialgia, que representan alrededor del 2% de la población en los Estados Unidos, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades.

Un paciente ve a un médico tras otro en visitas al consultorio, con frecuencia se encuentra entre reumatología y atención primaria, y otros médicos frustrados con los tratamientos de la Fibromialgia a menudo le dicen que no hay nada que puedan hacer.

A muchos pacientes les han dicho durante años, amigos, familiares y médicos, que sus síntomas son imaginarios o que son flojos o que buscan drogas. Y debido a que no existen pruebas diagnósticas, algunos pacientes comienzan a preguntarse si están imaginando los síntomas.

Esos son los primeros mitos que los médicos en la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida, abordan cuando los pacientes son diagnosticados con fibromialgia. Les decimos que esto es real. Sabemos qué hacer. Tenemos las herramientas que pueden hacer que se sientan mejor.

Clínica informativa de dos días

Cada vez se reconoce más que los modelos de tratamiento multidisciplinarios que abordan los síntomas físicos de la enfermedad, así como los componentes conductuales y psicológicos, son efectivos.

En Jacksonville, después de que los pacientes son diagnosticados con fibromialgia, son invitados a participar en una clínica intensiva de 2 días y 16 horas, impartida por Bruce y dos enfermeras especialistas, que brindan información básica sobre la fibromialgia, cubren algunas terapias cognitivas conductuales y brindan a los pacientes herramientas para disminuir el dolor y el cansancio.

• Grupos de 12 a 15 pacientes, sus amigos y familiares aprenden juntos y escuchan historias de otros, lo que puede validar los sentimientos de un paciente.

Después de la clínica, los pacientes son monitoreados para determinar su función, depresión y niveles de dolor.

Los contactamos en 3 meses y hay una mejora significativa. Cuando los contactamos a los 6 meses, su puntuación se mantiene.

En la admisión,

• el 79,4% de los pacientes con fibromialgia alcanzó el umbral clínico para la depresión.

Después de la intervención clínica, las tasas fueron significativamente más bajas:

• 5% a los 3 meses
• y 53.9% a los 6 meses,

Grupo Dinámico Importante

Dan Clauw, doctor de la Universidad de Michigan en Ann Arbor, dijo que cuando estaba tratando activamente a pacientes con fibromialgia, se dio cuenta de que la educación grupal tiene varias ventajas.

Por un lado, los médicos no pueden dedicar el tiempo necesario a las visitas individuales al consultorio, por lo que las sesiones de educación grupal son más prácticas. Y por otro lado, el entorno grupal ayuda a los pacientes a enseñarse entre sí.

Ahora usa la dinámica de grupo en sus conferencias como director del Centro de Investigación de Dolor Crónico y Fatiga de la Universidad de Michigan.

Y pregunta a la audiencia

1. Sí alguien ha consumido opioides, un tratamiento que no es muy efectivo para la fibromialgia.
2. Luego pregunta qué sucede con los niveles de dolor después de disminuir.

Solo una o dos veces alguien ha dicho que su dolor empeoró.

En la mayoría de los casos, el dolor permaneció igual o, en algunos casos, en realidad mejoró,

Algunas las personas dijeron que nunca habrían creído que cuando dejaran los opioides, su dolor mejoraría. Pero eso es lo que sucede.

En sus conferencias, intenta motivar a los pacientes a recurrir a FibroGuide, un sitio web desarrollado por la Universidad de Michigan que detalla un enfoque de autocuidado para las personas que viven con fibromialgia.

• Es fundamental lograr que los pacientes participen activamente en su propio manejo del dolor.
• Del mismo modo que los médicos que tratan la diabetes no envían a los pacientes a casa solo con insulina y jeringas, los médicos que tratan la fibromialgia deben trabajar para involucrar a los pacientes en el manejo de su propia atención.

Clauw aboga por programas de ejercicio o la práctica de mindfulness o yoga.

Historia del término Mindfulness

Mindfulness ha sido traducida al español en diferentes formas, todas compuestas a falta de una palabra que dé con el significado original.

Las traducciones más comunes son:

• Atención Plena, Plena Conciencia, Presencia Mental y Presencia Plena/Conciencia Abierta…. entre otras.

La traducción más utilizada en este momento que es "Atención Plena"

Origen del nombre

Mindfulness es un antiguo sinónimo en inglés de attention. 

Estuvo en desuso hasta 1881, cuando un magistrado británico destinado en Ceilán llamado Thomas William Rhys Davids lo recuperó. ​

• El término Mindfulness se acuñó en inglés por traducción directa del vocablo sati, que en lengua pali designa una práctica esencial del budismo, por la que una persona se concentra de forma intencional y consciente en permanecer atenta a sus pensamientos y a sus actos en el momento presente, pero sin entrar a juzgarlos ni a valorarlos.

Casi un siglo más tarde, en la década de 1970, mindfulness pasó a los EE.UU. del budismo a la psicología conductual, fundamentalmente como consecuencia de la intensa labor de Jon Kabat Zinn en Massachusetts. Y desde allí, como era de esperar, se ha difundido también al resto del mundo.

• Lo que resulta más curioso es que ahora los psicólogos de muchos países adopten el anglicismo mindfulness por considerar que en sus respectivas lenguas no existe un equivalente exacto.

Jon Kabat-Zinn es un profesor emérito de Medicina. Sus prácticas de zen, yoga, y sus estudios con diversos maestros budistas lo condujeron a integrar partes de esas enseñanzas con las de la ciencia occidental,

• creando la técnica de Reducción del Estrés Basada en Mindfulness (Atención Plena)

 Educación, luego apoyo.

La enfermera Christine Stamatos, describió su programa en el Fibromyalgia Wellness Center en la División de Reumatología de Northwell Health en Great Neck, Nueva York.

Ella da una conferencia dos veces al mes, y los pacientes deben asistir a una charla antes de programar una cita con ella.

• En la conferencia, los pacientes envían un formulario de admisión de 12 páginas con información sobre tratamientos previos, antecedentes familiares e historial de ejercicios, y ella lo revisa para asegurarse de que se haya completado todo.
• Una vez que los pacientes pasan por el sistema, pueden participar en un grupo de apoyo continuo, ahora dirigido por pacientes, dos veces al mes.

Hasta ahora, 133 pacientes han pasado por el programa.

Aunque los resultados clínicos aún no están disponibles, dijo que los comentarios han sido abrumadoramente positivos.

• Desde el principio, ella les dice a los pacientes que el alivio total de los síntomas casi nunca se logra.
• Es posible que el dolor no mejore;
• El objetivo es mejorar la calidad de vida relacionada con la salud, la función y la cantidad de síntomas.

No hay una solución rápida. Hasta que establezca esa expectativa correctamente, siempre estarán buscando la píldora mágica.

También deben saber que los síntomas nunca los matarán.

El primer paso debe ser abordar problemas como los trastornos del sueño.

• Si no arreglas el sueño y no arreglas el estado de ánimo, nada de lo que hagas por estos pacientes funcionará.

Leslie Crofford, Profesora de Medicina en la División de Reumatología e Inmunología de la Universidad de Vanderbilt en Nashville, Tennessee. Por lo general, cuando los pacientes informan síntomas consistentes con fibromialgia, son referidos a un reumatólogo para excluir otros trastornos o enfermedades, Pero cuando se confirma la fibromialgia, la mayoría de los reumatólogos no tratan a los pacientes a largo plazo; en cambio, los pacientes son remitidos a atención primaria.

Esa es una solución práctica para la mayoría, porque hay un número limitado de reumatólogos y muchas enfermedades sistémicas, autoinmunes e inflamatorias que requieren manejo de medicamentos. Tal como están las cosas, a menudo puede llevar 6 meses obtener una cita con un reumatólogo.

El problema es que los médicos están capacitados para administrar medicamentos a las personas, y los medicamentos no funcionan muy bien con la Fibromialgia. Obtendría mejores resultados con otros modelos de tratamiento.

CONCLUSIONES

• Por lo general los pacientes diagnosticados de Fibromialgia han probado todos los medicamentos aprobados y están hartos del dolor, el cansancio, la depresión y el escepticismo.
• Médicos frustrados con los tratamientos de la Fibromialgia, a menudo le dicen que no hay nada que puedan hacer
• A muchos pacientes les han dicho durante años, amigos, familiares y médicos, que sus síntomas son imaginarios o que son flojos o que buscan drogas. Y debido a que no existen pruebas diagnósticas, algunos pacientes comienzan a preguntarse si están imaginando los síntomas.
• En la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida. Se le invita a participar en una clínica intensiva de 2 días y 16 horas, brindando información básica sobre la fibromialgia, cubren algunas terapias cognitivas conductuales y brindan a los pacientes herramientas para disminuir el dolor y el cansancio.
• Dan Clauw, doctor de la Universidad de Michigan en Ann Arbor, usa la dinámica de grupo e intenta motivar a los pacientes a recurrir a FibroGuide, un sitio web de la Universidad de Michigan que detalla un enfoque de autocuidado para las personas que viven con fibromialgia.
• Christine Stamatos, enfermera decribió el Programa en el Fibromyalgia Wellness Center. Forma un grupo de apoyo continuo, dirigido por pacientes, dos veces al mes. Desde el principio, se les dice a los pacientes que el alivio total de los síntomas casi nunca se logra. Es posible que el dolor no mejore; y el objetivo es mejorar la calidad de vida relacionada con la salud, la función y la cantidad de síntomas. Si no arreglas el sueño y no arreglas el estado de ánimo, nada de lo que hagas por estos pacientes funcionará.
• Leslie Crofford, Profesora de Medicina en la División de Reumatología e Inmunología de la Universidad de Vanderbilt en Nashville, Tennessee. El problema es que los médicos están capacitados para administrar medicamentos a las personas, y los medicamentos no funcionan muy bien con la Fibromialgia. Obtendría mejores resultados con otros modelos de tratamiento.

REFERENCIA

Reunión anual 2019 del Colegio Americano de Reumatología (ACR): Resumen 233 y póster 3S052. Presentado el 10 de noviembre de 2019.

Prof. Dr. Fernando Galan

La edición del genoma es la inserción, eliminación o el reemplazo de secuencias específicas de ADN dentro de un genoma de un organismo o una célula. Generalmente esta técnica se realiza en un laboratorio usando enzimas de diseño llamadas nucleasas. La edición genómica no es un concepto nuevo y CRISPR/Cas9 (el más famoso hoy en día) no fue el primer método de edición de genes.

Antes de CRISPR/Cas9, se descubrieron otros métodos de edición de genes, entre los que destacan:

• Las meganucleasas
• Las nucleasas de dedos de zinc (ZFN),
• Las nucleasas efectoras tipo activador de transcripción, del inglés Transcription Activator-Like Effector Nuclease (TALEN)

Las meganucleasas son enzimas de restricción diseñadas que reconocen largos tramos de secuencias de ADN de 14 a 40 pb.

ZFN y TALEN están basadas en proteínas constituidas por una región de catalítica de escisión del ADN y una región guía de reconocimiento del gen diana que se quiere manipular. Las TALENs son más fáciles de diseñar que las ZFN. No obstante, ambas resultan difíciles de administrar en las células debido a su tamaño, complicando la capacidad de generar múltiples cambios genéticos simultáneos.

Propiedades de las herramientas de edición del genoma

Son comunes a estos métodos tres pasos básicos, que incluyen

1. mecanismos para la entrada de herramientas genéticas en la célula y más tarde en el núcleo;
2. alterar la transcripción génica y la función de procesamiento posterior;
3. y, finalmente, la producción final en forma de un producto proteico suprimido, sobreexpresado o simplemente un producto alterado.

 El sistema CRISPR-Cas se basa en dos componentes principales: un ARN guía (ARNg) y una nucleasa asociada a CRISPR (Cas).

1. La guía de ARN (ARNg) es una secuencia de ARN específica que reconoce la región de ADN objetivo de interés y dirige la nucleasa Cas allí para su edición. El ARNg se compone de dos partes:
   1. CRISPR ARN (crARN), una secuencia de nucleótidos 17-20 complementaria al ADN objetivo,
   2. y un tracrARN , que sirve como un andamiaje de unión para la nucleasa Cas.
2. La proteína asociada a CRISPR (Cas9) es una endonucleasa no específica. Se dirige al locus de ADN específico mediante un ARNg, donde se rompe una cadena doble.

Existen varias versiones de nucleasas Cas aisladas de diferentes bacterias. La más utilizada es la nucleasa Cas9 de Streptococcus pyogenes.

sgRNA (single guide) es una abreviatura de "ARN de guía única". Como su nombre lo indica, un sgRNA es una molécula de ARN única que contiene tanto la secuencia corta de crARN de diseño personalizado fusionada con la secuencia de tracrRNA de andamio. La sgRNA puede generarse sintéticamente o hacerse in vitro o in vivo a partir de una plantilla de ADN.

• tracrRNA es como una especie de andamio de ARN, que mantiene el complejo en forma activa y que recluta el rcARN a la molécula cas9

Si bien los crRNA y los tracrRNA existen como dos moléculas de ARN separadas en la naturaleza, las sgRNA se han convertido en el formato más popular para los ARN de guía CRISPR para los investigadores, por lo que los términos sgRNA y gRNA a menudo se usan con el mismo significado en la comunidad CRISPR en estos días.

REPARACIÓN DE LA RUPTURA DE LAS DOS CADENAS DEL ADN

1. En ausencia de una plantilla de ADN homóloga, la ruptura de las dos cadenas del ADN (DSB) pueden repararse mediante una unión final no homóloga (NHEJ), que es un proceso propenso a errores que causa pequeñas inserciones o deleciones.
2. En presencia de una plantilla de reparación sintética, los DSB pueden repararse mediante Reparación Dirigida por Homología (HDR), que permite la introducción de cualquier cambio deseado en el par de bases.

APLICACIONES REALES

• En investigación básica para generar modelos de enfermedades, así como para estudiar nuevas dianas y fármacos.
• En agricultura, podemos obtener plantas más resistentes a las enfermedades, a la salinidad y al estrés hídrico, y por tanto más adaptables al cambio climático; también pueden ser más productivas.

Izquierda: Terry Huang y Chloe Gui de Aranex Biotech con plantas de maní hipoalergénico editado con CRISPR [https://goo.gl/23AlkM] | Centro: Dupont está produciendo maíz tolerante a sequía y trigo “híbrido” de mayor rendimiento con CRISPR [http://goo.gl/0fgVsV] | Derecha: Brian Staskawicz y Michael Gomez junto a plantas de yuca editadas con CRISPR para resistir el virus del estriado marrón [http://goo.gl/fU18U3].

• En ganadería, podemos tener animales más resistentes a enfermedades como la tuberculosis o la gripe aviar, o ejemplares más musculosos.
• En salud, antídotos contra medusas, mosquitos que no transmiten la malaria o mosquitos estériles.

LIMITACIONES

No es un secreto que la “edición” genética CRISPR a veces produce cambios no intencionales en el genoma; es decir, modificaciones que no habían sido planeadas por los científicos.

• La mayor limitación de CRISPR es que no es cien por ciento eficiente.

Según la revisión de 2014 publicado en Science por Doudna y Charpentier, en un estudio realizado en arroz, la edición de genes se produjo en casi el 50% de las células que recibieron el complejo ARN/Cas9.

También existe el fenómeno de los “efectos fuera del objetivo”, en los que el ADN se corta en sitios distintos de la secuencia diana prevista. Esto puede conducir a la introducción de mutaciones no deseadas. Además, incluso cuando el sistema corta la secuencia diana, existe la posibilidad de no obtener una edición precisa.

El estudio realizado por Kellie Schaefer y cols, de la Universidad de Stanford, en ratones rd1 ciegos corrigiendo una mutación en el gen Pde6b utilizando terapia génica CRISPR-Cas9,  descubrió que las secuencias de ADN de dos ratones curados de ceguera (F03 y F05), habían sido afectados por más de 1,500 pequeñas mutaciones, conocidas como cambios de un solo nucleótido, y por más de 100 deleciones e inserciones más grandes en el código genético, en el que se cambia una sección más grande del ADN.

No está claro si el diseño mejorado de sgRNA o el uso de Cas9 de alta fidelidad pueden reducir las mutaciones fuera del objetivo, o si in vivo fuera de los objetivos son un problema general de cualquier sgRNA. Nuestro estudio atribuye la responsabilidad a los investigadores a analizar cuidadosamente su específica gRNA y Cas9 de mutaciones fuera de objetivo. Es posible que se necesite más trabajo para aumentar la fidelidad de CRISPR-Cas9 con respecto a la generación de mutaciones fuera del objetivo antes de que la plataforma CRISPR pueda usarse sin riesgo, especialmente en el entorno clínico. Los estudios futuros que empleen nuevos métodos y reactivos CRISPR deberían considerar el uso de la secuenciación del genoma completo (WGS)  para determinar la presencia de mutaciones fuera del objetivo in vivo.

A pesar del tiempo que se ha dedicado a afinar el proceso, estos investigadores han demostrado los efectos secundarios no planificados.

La inserción, liberación o entrega segura y efectiva de los componentes CRISPR / Cas en el núcleo de las células afectadas es esencial para la edición terapéutica de genes. Estos componentes pueden administrarse en varios formatos, como ADN de plásmido (pDNA), vectores virales o complejos ribonucleares.

En el caso ideal, el sistema de entrega debe abordar las limitaciones actuales de la edición de genes CRISPR, que son:

1. la falta de dirigirse a tejidos o células específicos,
2. la incapacidad de ingresar a las células,
3. la activación del sistema inmune, 
4. eventos fuera del objetivo

La combinación de la proteína Cas y el ARNg puede administrarse como un plásmido único, vector (es) viral o como complejos RNP preformados que solo necesitan localizarse en el núcleo.

Una plantilla de HDR para reparación específica finalmente puede administrarse como:

• ADN de cadena sencilla (adecuado para correcciones mutacionales pequeñas)
• o como plásmidos de ADN grandes (adaptación adecuada de secuencias grandes o genes completos).

Las secuencias de plantilla HDR contienen el gen corregido y dos brazos de homología flanqueantes (HA) para mejorar la afinidad alrededor del sitio del DSB. Después de la inducción de un DSB, las proteínas que pertenecen a la maquinaria de reparación del ADN reconocen los extremos rotos del ADN, lo que conduce a la activación de la reparación del ADN.

Resumen esquemático de los conceptos de endonucleasa CRISPR / Cas.

(A) Diferentes formatos en los que las plantillas de proteínas Cas, gRNA y HDR pueden usarse para lograr la edición de genes.

(B) El complejo RNP activo actúa escindiendo 2 cadenas de ADN en el sitio objetivo de sgRNA en presencia de una secuencia PAM (rojo).

Se pueden producir tres mecanismos de reparación:

(1) NHEJ, que puede inducir la desactivación de genes mediante la formación aleatoria de indel;

(2) HDR usando una plantilla de cadena única o monocaterania (ssDNA) 

(3) doble cadena (dsDNA), respectivamente

El avance de la edición génica - CRISPR/Cas9 - ofrece la promesa de transformar el modo en que el mundo produce comida y combustibles, protege el medioambiente y trata las enfermedades.

Empero también contiene el potencial grave de un uso malévolo y destructivo (de amenaza biológica)

Análisis DAFO: CRISPR/Cas9 y bioseguridad.

FORTALEZAS

• Coste de la biotecnología
• Sencillez de la técnica
• Rapidez de la técnica
• Eficacia de la técnica
• Difusión y transmisión del conocimiento científico (biodata)
• Conocimiento del genoma
• Interés económico

DEBILIDADES

• Investigaciones opacas
• Errores imprevisibles en la edición génica
• Desconocimiento de la sociedad
• Desconocimiento en la comunidad de Inteligencia (conjunto de organizaciones dedicadas a labores de Información e Inteligencia, dependientes de los Gobiernos)

OPORTUNIDADES

• Creación de antibióticos y antivíricos específicos
• Cura de enfermedades raras y genéticas
• Mejora de la salud y del medio ambiente
• Monitorización de datos mundiales epidemiológicos y de salud
• Colaboración internacional de los servicios de Inteligencia
• Difusión de la cultura de bioseguridad

AMENAZAS

• Las propias fortalezas
• Empoderamiento de las empresas biotecnológicas
• Biotecnología fuera de control
• Catástrofes ecológicas
• Bioterrorismo
• Armas biológicas de distracción, disrupción y destrucción masiva

 Problemas bioéticos y técnicas de edición del genoma

Las herramientas de edición del genoma son poderosas en términos de su potencial no solo para traer la revolución biotecnológica en el campo del desarrollo de cultivos y la patología humana, sino que también, en las manos equivocadas, conducen al abuso y al mal uso de múltiples maneras, incluida la manipulación de la genética de la línea germinal.

Muchos expertos han planteado preocupaciones bioéticas genuinas.

Si bien el tiempo será el juez real de estas tecnologías como una bendición o una ruina, los métodos pueden afectar a la raza humana probablemente de la manera más nuclear, y nuestra raza humana entrante puede ser víctima de formas que aún no entendemos.

Las principales preocupaciones, aparte de la mutación ilegal de la línea germinal, incluyen:

• la moralidad,
• la eugenesia que ayuda al más apto para sobrevivir,
• los debates clínicos en curso sobre el consentimiento informado,
• el debate religioso,
• el posible surgimiento de clones,
• bebés de diseño y posiblemente superhumanos.
• Además, la literatura actual también refiere la posibilidad de editar el genoma como un arma de guerra futura.

Si bien la búsqueda de un bebé sano y el derecho a la mejor opción de tratamiento posible se han reconocido en muchas sociedades, la revolución biotecnológica parece inminente e innegable. Por lo tanto, la necesidad apremiante exige una traducción armoniosa y regulada de los aspectos necesarios de las tecnologías relacionadas con la edición del genoma para la medicina molecular y otras industrias no alimentarias de cultivos y alimentos.

Esto necesitará consenso en la opinión pública, debates entre expertos, participación de biotecnólogos, opiniones de expertos en bioética, marcos regulatorios dentro de las legislaciones, y directrices con supervisiones finales para la aplicación limitada finalmente permitida.

CONCLUSIONES

LÍMITES ACTUALES

• la falta de dirigirse a tejidos o células específicos,
• la incapacidad de ingresar a las células,
• la activación del sistema inmune y
• eventos fuera del objetivo

APLICACIONES REALES

• En investigación básica para generar modelos de enfermedades, así como para estudiar nuevas dianas y fármacos.
• En agricultura, podemos obtener plantas más resistentes a las enfermedades, a la salinidad y al estrés hídrico, y por tanto más adaptables al cambio climático; también pueden ser más productivas.
• En ganadería, podemos tener animales más resistentes a enfermedades como la tuberculosis o la gripe aviar, o ejemplares más musculosos.
• En salud, antídotos contra medusas, mosquitos que no transmiten la malaria o mosquitos estériles.

REFERENCIAS

Komor AC, Badran AH, Liu DR. Editing the Genome Without Double-Stranded DNA Breaks. ACS Chem. Biol. 2018; 13: 383-388.

Schaefer KA, Wu WH, Colgan DF, Tsang SH, Bassuk AG, Mahajan VB. Unexpected mutations after CRISPR-Cas9 editing in vivo. Nat Methods. 2017;14:547-548.

Wilbie D, Walther J, Mastrobattista E. Delivery Aspects of CRISPR/Cas for in Vivo Genome Editing. Acc Chem Res. 2019;52:1555-1564.

Brokowski C, Adli M. CRISPR Ethics: Moral Considerations for Applications of a Powerful Tool. J Mol Biol. 2019;431:88-101

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Esta página web comenzó su andadura el 12 Mayo del 2015, siendo mi primer artículo “MIOPATÍA MITOCONDRIAL,

FIBROMIALGIA Y SÍNDROME FATIGA CRÓNICA”

Es una cifra que habéis conseguido vosotras y vosotros a los largo de 4 años y casi 7 meses.

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Mis expectativas han vuelto de nuevo a ser superadas con creces.

Continúo con el mismo entusiasmo y dedicación de poneros al día en aspectos médicos de la Salud, que tanto preocupan a la

sociedad.

En especial a los nuevos avances en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedades.

Así como  las mal llamadas ENFERMEDADES INVISIBLEs: Fibromialgia, Síndrome fatiga crónica,  Enfermedades

mitocondriales en jóvenes y adultos

La tecnificación de la medicina y la fragmentación de las especialidades médicas han contribuido a una cierta medicina

despersonalizada, donde falta un abordaje individual de cada paciente.

Muchas gracias a todos por lo que habéis logrado.

Un fuerte abrazo para todas y todos,

PROF. FERNANDO GALAN

Proyecto "IDENTIFICACIÓN DE LA CAUSA GENÉTICO-MOLECULAR EN PACIENTES CON FENOTIPOS CLÍNICOS,

BIOQUÍMICOS Y MOLECULARES DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL DEL SISTEMA DE FOSFORILACIÓN OXIDATIVA

(OXPHOS)", organizado por el Grupo de Investigación de Enfermedades Mitocondriales del Instituto de Investigación

del Hospital 12 de Octubre de Madrid.

Después de dos años desde que se comenzara con la primera fase, ahora se vuelven a abrir inscripciones para

participar en el proyecto de diagnóstico genético que se desarrolla en el Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid.

Para recibir más información póngase en contacto con AEPMI

info@aepmi.org - 618 78 60 68.

Prof. Dr. Fernando Galan