Fernando Galán Galán

"Noticias falsas" se ha convertido en un término popular en estos días. Pero cuando se trata de noticias falsas sobre la salud, pueden provocar daños físicos, incluso la muerte.

Internet ha cambiado de forma radical el acceso a la información, actualmente en la red se encuentra información de todo tipo y gran parte de ella proviene de fuentes poco documentadas y en muchos casos proporcionando una información falsa.

Si bien esto sucede en todas las áreas de conocimiento, muchas de estas noticias falsas (fake news) son del área de la salud - según se indicó en una jornada organizada por el Colegio de Médicos de Barcelona (COMB) sobre cómo combatir la desinformación sobre salud en la red

• una de cada tres noticias falsas en Internet hacen referencia a cuestiones de salud,
• el 75% de los videos sobre cáncer en Youtube contienen información falsa
• y lo más peligroso es que un 60% de la población en España usa Internet para informarse sobre su salud.

Las noticias sobre el cáncer (causas y tratamiento) están a la cabeza de temas que más noticias falsas generan en la red.

La información falsa sobre la salud puede tener consecuencias reales para la salud. Un equipo diferente de investigadores de Yale encontró que en un estudio de cohorte de 1.901.815 pacientes, el uso de la medicina complementaria se asoció con el rechazo al tratamiento convencional contra el cáncer y con un riesgo de muerte dos veces mayor en comparación con los pacientes que nunca habían usado la medicina complementaria.

Por su parte, la Asociación Española Contra el Cáncer (AECC) invita a desterrar las  falsas creencias sobre el cáncer difundidas en la red ( 18 de abril de 2019), tales como:

• “El estrés y los problemas emocionales provocan cáncer o lo empeoran”
• “El cáncer siempre duele”
• “El café provoca cáncer”
• “Las ondas electromagnéticas, cables de alta tensión o telefonía causan cáncer”
• “Los aditivos causan cáncer”
• “La quimioterapia mata lo malo y lo bueno”
• “El cáncer es contagioso”

Los editores de más de dos docenas de revistas científicas relacionadas con la cardiología en todo el mundo publicaron un editorial, el 5 de febrero de 2019, para "hacer sonar la alarma de que hay vidas humanas en juego" debido a la desinformación en Internet (1).

Estos médicos describen a  pacientes que se encuentran regularmente con dudas sobre tomar medicamentos que podrían salvarles la vida o seguir otros tratamientos prescritos por algo que leen en Internet. O escuchado de amigos. O visto en la televisión.

La oposición a las vacunas

Otro ejemplo actual es la preocupación "totalmente infundada" de que las vacunas causan autismo, una afirmación que ha sido desmentida por 17 estudios principales.

• Algunos pacientes piensan que los médicos están motivados por la ganancia financiera, e incluso van tan lejos como para sugerir que los médicos obtengan sobornos por prescribir ciertos medicamentos.

Con el retorno de enfermedades infecciosas como el sarampión en aumento, en parte debido al movimiento antivacunación, la necesidad de enfoques para interactuar con los pacientes sobre el riesgo de información médica no respaldada, probablemente nunca haya sido mayor. Aunque los conceptos erróneos, la falta de lógica y las supersticiones de los pacientes han complicado el trabajo de los médicos desde que existieron los primeros médicos, el advenimiento de las redes sociales ha llevado el problema a una nueva dimensión.

Con las redes sociales, los pacientes pueden encontrar información errónea más fácilmente y también compartirla más fácilmente.

Aunque los motores de búsqueda como Google pueden identificar de manera competente los sitios web más populares y relevantes en un tema determinado, no pueden distinguir entre sitios web precisos e inexactos. Lo más probable es que la gente no vea más allá de la primera página de los resultados de búsqueda. La primera página de los sitios web puede estar optimizada para ocupar un lugar destacado en las búsquedas, o pueden ser sitios con información obsoleta.

Efecto viral de ciencia  de mala calidad

Los pacientes podían leer artículos engañosos en periódicos y revistas incluso antes de que existiera Internet, pero compartirlos con amigos y familiares requería fotocopiar y llenar sobres.

Ahora, con unos pocos clics del ratón (mouse) en su ordenador o en su móvil o tableta, cualquiera puede pasar un artículo a miles de personas en segundos.

En una encuesta de 2017 de los participantes en Facebook Comunidades Salud por WEGO Salud,

• el 87% de los encuestados dijeron que comparten información de salud a través de mensajes públicos de Facebook,
• y el 81% comparte a través de mensajes privados.

Las mentiras suelen extenderse más rápido que la verdad.

 Los investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts analizaron un conjunto de cerca de 126,000 noticias difundidas en Twitter de 2006 a 2017.

• Encontraron que más personas retuitearon información falsa que información verdadera.

Los investigadores especularon que las personas pueden haber transmitido las noticias falsas más fácilmente porque era más novedosas y evocaban más emociones.

En otro estudio, los investigadores de Yale encontraron que cuanto más a menudo las personas reciben el mismo mensaje, más probable es que lo crean, incluso cuando el mensaje está etiquetado como cuestionado por los verificadores de hechos de las redes sociales.

Además, cuando las personas están evaluando la fiabilidad de la información de salud compartida en línea, se preocupan más por quién compartió la información que sobre la fuente original, según un estudio del American Press Institute.

Ante este aluvión de desinformación, ¿qué pueden hacer los médicos para asegurarse que sus pacientes actúen con información precisa?

La necesidad de expertos de los medios

Los periodistas pueden exagerar la importancia de un estudio para atraer lectores. Es posible que no sepan lo suficiente sobre el proceso científico para informar con precisión sobre los datos. O bien, pueden simplemente omitir las advertencias que acompañaron el estudio original.

Reporteros de salud sin formación y sin experiencia se están volviendo más común debido a que muchas organizaciones de noticias están en problemas financieros y han despedido a su personal más experimentado. Al mismo tiempo, la facilidad de publicación en línea permite a casi cualquier persona reclamar el título de periodista.

Por ejemplo, un estudio legítimo podría mostrar una correlación entre la salud del cerebro y el microbioma. Un artículo escrito sobre el estudio podría implicar que comer yogur cura la demencia. Si un paciente cita tal artículo, se recomienda responder con algo como, por ejemplo, "Se han realizado muchos estudios sobre este tema, pero debemos ser cuidadosos con los artículos en los medios de comunicación que sensacionalizan estos estudios y los hacen parecer más importantes de lo que son. Tal vez deberíamos mirar el estudio original ".

Luchando contra terapias no probadas

Si un paciente rechaza la terapia adecuada e insiste en una medicación claramente ineficaz, el mejor enfoque puede ser una conversación personal. "Explique que usted quiere que mejore, y le preocupa personalmente que si continúa con esa medicación ineficaz, no mejorará".

Se recomienda comunicarse con estos pacientes usando términos como "el peso de la evidencia en muchos estudios", "preliminar", "estudio piloto" e "investigación exploratoria". Le decimos a las personas que el 90% de los médicos están de acuerdo con que las vacunas son seguras y que debería estar inoculando a sus hijos.

Los pacientes a menudo están convencidos de que un tratamiento funciona o no funciona debido a una poderosa anécdota o testimonio. Le damos mucho valor a la información social. Es difícil para la gente entender que algo que pueden observar es menos válido que una estadística.

A menudo, se trata de decirle a la gente que lo que le sucede a una sola persona no es descriptivo del promedio.

El laboratorio de Cambridge también ha encontrado evidencia de que los médicos pueden anticiparse a algunos conceptos erróneos utilizando un enfoque que llaman "inoculación". Los médicos que conocen algunos de los errores de información más comunes, pueden preparar a sus pacientes con anticipación. Por ejemplo, los médicos pueden contrarrestar los mitos sobre el peligro de la vacunación incluso antes de que el paciente, o el tutor del paciente, los escuche.

La técnica es más efectiva cuando los pacientes son participantes activos. En lugar de advertirles sobre la desinformación, el médico podría preguntar: "¿cuáles podrían ser algunos mitos sobre las vacunas y qué diría usted para desmentirlas?"

Los Institutos Nacionales de la Salud también proporcionan un conjunto de criterios que las personas pueden usar para evaluar la información de salud en los sitios web.

Sin embargo, persuadir a un paciente para que haga uso de dichos recursos - depende sobre todo - de la fuerza de la relación médico-paciente, y eso como siempre ha sido y sigue siendo, lo básico. 

CONCLUSIONES

• Una de cada tres noticias falsas en Internet hacen referencia a cuestiones de salud.
• El 75% de los videos sobre cáncer en Youtube, contienen información falsa.
• Lo más peligroso es que un 60% de la población en España usa Internet para informarse sobre su salud.
• Reporteros de salud sin formación y sin experiencia se están volviendo más común debido a que muchas organizaciones de noticias están en problemas financieros y han despedido a su personal más experimentado.
• Las personas pueden haber transmitido las noticias falsas más fácilmente, porque era más novedosas y evocaban más emoción.

REFERENCIAS

1. Hill JA, Agewall S, Baranchuk A, Booz GW et al.  Medical Misinformation: Vet the Message!. Circulation. 2019 Jan 28.
2. Barrette J. Fake news in healthcare can be quite dangerous in Facebook's health communities. WEGO Health. June 12, 2017. 
3. Vosoughi S, Roy D, Aral S. The spread of true and false news online. Science. 2018;359:1146-1151. 
4. Pennycook G, Cannon T, Rand D. Prior exposure increases perceived accuracy of fake news. J Exp Psychol Gen. 2018;147:1865-1880. 
5. "Who shared it?": how Americans decide what news to trust on social media. American Press Institute. March 20, 2017. 
6. Johnson SB, Park HS, Gross CP, Yu JB. Complementary medicine, refusal of conventional cancer therapy, and survival among patients with curable cancers. JAMA Oncol. 2018;4:1375-1381. 

 COMENTARIOS Y TRADUCCIÓN.  PROF. DR. FERNANDO GALÁN

Actualmente en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo de la Universidad Pablo de Olavide se está desarrollando una investigación ejemplar dirigida por el Prof. Dr.  José Antonio Sánchez Alcázar, para desarrollar las ventajas de estos procedimientos, enfocándose en la terapia personalizada para las enfermedades mitocondriales.

El laberinto de las enfermedades mitocondriales

Entre las patologías más complicadas de tratar nos encontramos con la Enfermedades las mitocondriales, clasificadas como enfermedades neuromusculares y metabólicas, causadas por mutaciones en el ADN nuclear (ADNn) o mitocondrial (mtDNA), siendo un grupo de trastornos que tienen en común el estar producidos por una deficiencia en la biosíntesis de ATP, que es el combustible de la mayoría de los procesos celulares, como consecuencia de defectos en el funcionamiento del sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS), proceso encargado de ello y fundamental para que se desarrolle la vida humana.

Como consecuencia de este mal funcionamiento, las enfermedades mitocondriales se presentan con un amplio espectro de manifestaciones clínicas o síntomas que son el producto de mutaciones en la ruta metabólica que conduce a la biosíntesis de ATP (No olvidemos que las mitocondrias tienen también otras muchas funciones importantes, entre ellas: la señalización, diferenciación, muerte celular programada y control del crecimiento celular entre otras).

Cuando fallan las “fábricas de la energía”

Las mitocondrias son orgánulos intracelulares que se describen como “las centrales energéticas de la célula”, por lo que la interrupción de esta fuente de energía puede tener efectos devastadores en los afectados, llegando a tener consecuencias nefastas cuando la enfermedad comienza a manifestarse en la niñez, siendo su desarrollo en los pacientes adultos más lento pero no por ello menos dañino.

La enfermedad puede presentar síntomas muy diferentes, suelen ser multisistémicas, dada la necesidad básica de energía por parte de cada célula del ser humano, puede verse afectado prácticamente cualquier sistema  de nuestro cuerpo y por tanto pueden presentar una morbilidad y mortalidad importantes, cuando la enfermedad comienza a manifestarse en la niñez 

Y para empeorar la situación, la relación genotipo del ADN mitocondrial con el fenotipo (manifestaciones clínicas) no es nada clara

• Como consecuencia  síntomas y signos clínicos idénticos pueden ser causados por mutaciones diferentes en los genes mitocondriales o nucleares
• y la misma mutación puede producir fenotipos completamente diferentes acrecentado el problema tanto diagnóstico como del terapéutico de las enfermedades mitocondriales.

Esto supone un auténtico reto para el cual hoy en día no existe tratamiento ni cura, obligando a los afectados a pasar por multitud de procesos patológicos que abarcan todos los tipos de especialidades médicas, siendo los únicos tratamientos disponibles sintomáticos y de apoyo, consistentes en un cóctel vitamínico y distintos fármacos que cubren las diferentes patologías derivadas de la enfermedad, además de las diversas terapias necesarias que normalmente no proporciona la Seguridad Social.

A día de hoy y resumiendo estas terapias farmacológicas se basan fundamentalmente en:

1. Eliminar los metabolitos tóxicos: las sustancias que participan en las reacciones metabólicas, es decir la basurade producir energía.
2. Intentar circunvalar los bloqueos de la cadena respiratoria: para obtener esa energía, las mitocondrias consumen glucosa y otras sustancias energéticas en un proceso de respiración celularque requiere oxígeno y que en caso de alteraciones ve interrumpida su función normal.
3. Administrar metabolitos y cofactores para mejorar la síntesis de ATP: cualquier elemento que favorezca la producción de ATP a modo de apoyopara aumentar, favorecer o reemplazar cualquier sustancia que beneficie la síntesis de las citadas reservas de energía.
4. Prevenir el estrés oxidativo: como consecuencia en la mayoría de los casos del metabolismo aerobio, se produce un deterioro celular dependiente de la producción de radicales libres, átomos o moléculas pequeñas con alta capacidad reactiva.

Desafortunadamente esto no es suficiente para mejorar la calidad de vida de muchos pacientes empleando los sistemas tradicionales de administración de fármacos que se usan habitualmente y  se transforman muchas veces en un largo camino de ensayo – error de impredecibles consecuencias en muchos casos

Cribado  farmacológico y personalización in vitro

Aquí es donde el Dr. Sánchez Alcázar y su equipo, proponen una visión más ambiciosa y adaptada al nuevo concepto de medicina personalizada:

La importancia del proyecto Mitocure reside en que este equipo de la UPO pretende evaluar la efectividad de los distintos tratamientos (cribado farmacológico) en los fibroblastos procedentes de los pacientes con enfermedades mitocondriales y en células neuronales generadas por reprogramación directa.

Para conseguir este objetivo, se estudian los efectos de estos tratamientos sobre las alteraciones fisiopatológicas presentes en los fibroblastos y células neuronales derivadas de los pacientes estudiados. En los casos de mutaciones del genoma mitocondrial se generarán cíbridos transmitocondriales (células sin ADNmt que se han fusionado con células sin núcleo, pero con mitocondrias) que serán utilizados para los estudios fisiopatológicos junto con los fibroblastos y células neuronales.

Dicho sencillamente: se experimentan los efectos de los diferentes fármacos y dosis in vitro sobre los tejidos de los propios pacientes y así poder observar los resultados de forma individualizada con un menor riesgo para el paciente.

Así pues, gracias a los modelos celulares procedentes de los pacientes se puede estudiar también la proliferación celular, las actividades enzimáticas de la cadena respiratoria mitocondrial, los niveles de coenzima Q10, los niveles de expresión de las proteínas mitocondriales, el potencial de membrana mitocondria o la activación de mitofagia y/o la apoptosis.

Por tanto este cribado farmacológico que se pretende hacer, persigue el objetivo de esta nueva medicina personalizada para maximizar la probabilidad de la eficacia terapéutica y reducir al mínimo el riesgo de toxicidad de los medicamentos en los pacientes, encontrando nuevas terapias personalizadas y efectivas en los pacientes mitocondriales.

Grupo de investigación en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo de la Universidad Pablo de Olavide dirigido por el Pro. Dr.  José Antonio Sánchez Alcázar

MUCHAS FELICIDADES Y ÁNIMO A ESTE GRUPO DE SEVILLA TAN AVANZADO E INNOVADOR.

PRO. DR. FERNANDO GALÁN

Trastornos desconocidos sufridos por miles de pacientes, ¿quién derrotará las enfermedades mitocondriales?

Al escuchar las palabras "enfermedades mitocondriales", la mayoría de las personas se preguntan con desconcierto: "Mito ... ¿qué?. Es un término que a menudo hace que los médicos lo miren con una expresión de cortés curiosidad.

¿Por qué este grupo de enfermedades es tan poco conocido?

Porque está compuesto por cientos de enfermedades con características muy diversas.

¿Por qué, entonces, vale la pena investigar estas enfermedades desconocidas para la mayoría? En realidad, miles de pacientes padecen enfermedades mitocondriales solo en Europa.

¿Es necesario realizar investigaciones que tengan como objetivo encontrar un tratamiento para las enfermedades cerebrales y cardiacas fatales de los niños?

¿Es necesario realizar investigaciones centradas en encontrar terapias para la epilepsia grave que se manifiestan en un adolescente?

¿O para un trastorno de inicio en adultos que causa problemas de equilibrio, deterioro cognitivo o infartos cerebrales?

A TODAS ESTAS PREGUNTAS, LA RESPUESTA ES SIEMPRE SÍ

Mi objetivo es hacer difundir el conocimiento de estas enfermedades mitocondriales dice la Profesora Wartiovaara.

EL CASO DE LILI HIJA DE HANNA HEIKKALA. No busco un milagro, sino un progreso en la medicina.

Mi vida anterior terminó a fines de noviembre de 2014. "Así es como Hanna Heikkala describe el momento en que se le dijo a ella y a su esposo que su hija tenía una enfermedad mitocondrial conocida como Ataxia espinocerebelosa de inicio infantil, IOSCA.

La ataxia espinocerebelosa de inicio infantil (IOSCA, por sus siglas en inglés) es un trastorno neurológico hereditario con afectación temprana y grave de los sistemas nervioso central y periférico. Sólo se ha descrito en familias finlandesas. Hasta el momento, se han reportado 24 casos. En Finlandia, IOSCA tiene una frecuencia de portadores en la  población de más de 1: 230.

IOSCA se caracteriza por ataxia muy temprana, atetosis y reflejos tendinosos reducidos (entre los 9 y los 18 meses de edad). La oftalmoplejía y la pérdida auditiva neurosensorial se diagnostican en la infancia. Otras características, como la atrofia óptica y la neuropatía sensorial con pérdida progresiva de fibras mielinizadas en el nervio sural, aparecen más adelante en el curso de la enfermedad. El hipogonadismo puede ocurrir en mujeres. Algunos pacientes muestran déficit intelectual. La epilepsia es una manifestación tardía y las convulsiones pueden ser potencialmente mortales. Se hereda de manera autosómica recesiva.

El pronóstico es desfavorable. Los pacientes están en silla de ruedas en la adolescencia. La muerte temprana es común debido a convulsiones severas.

Tan solo seis meses antes, su hija de 18 meses jugaba libremente y todo parecía estar bien. Las señales de advertencia se vieron por primera vez en junio: sus movimientos se volvieron cada vez más difíciles y comenzó a tropezar. En la oficina del médico, Lili no quería caminar, así que la  grabé en video en mi casa y le demostré al médico que no estaba imaginando cosas.

Todo el otoño se pasó haciéndole varios exámenes. Luego llegó una carta: una cita en el Hospital de Niños, requiriendo la presencia de ambos padres. "Tenía la falsa impresión de que éramos personas tan corrientes que no nos podía ocurrir nada muy especial, que el peor desafío al que nos enfrentaríamos era la diabetes de nuestra primogénita".

No lo era.

“Enfermedad mitocondrial. Sordera, ataxia severa, epilepsia. Esta era nuestra hija de la que estaban hablando ".

Siempre me quedo paralizada y avergonzada cuando alguien dice que todo sucede por una razón. No, no lo hace. Quiero que mi hija tenga muchos años felices, muchos amigos y cosas de chicas. Una familia propia. Niños que sean tan hermosos como ella. No puede haber ninguna razón para perderse todo eso.

La enfermedad de su hija ha cambiado muchas cosas en la vida de la familia Heikkala. Para Hanna Heikkala, ha cambiado de empleo: aunque su anterior jefe  era comprensivo, la naturaleza de sus deberes hacía imposible la flexibilidad continua. Un cambio de residencia también se volvió apremiante: la familia necesitaba un hogar que fuera lo más accesible posible, incluido un patio seguro.

La gestión de las rutinas cotidianas requiere ayuda en muchas formas, entre ellas el apoyo financiero. Completar numerosos formularios y redactar informes –para conseguir apoyo económico - lleva más tiempo del que  se dispone.

“Las semanas están llenas de sesiones de terapia, citas con el médico y viajes a la farmacia. Pero también están llenos de días agradables en el trabajo, pasatiempos, amigos y viajes con mi hija.

"NO QUEREMOS SIMPLEMENTE SOBREVIVIR, QUEREMOS VIVIR".

"Estoy constantemente expectante. Podrías llamarlo esperanza. No estoy buscando un milagro, sino un progreso en la medicina.

La historia genética idéntica de las enfermedades. no es la historia completa

Las mitocondrias son las CENTRALES ELÉCTRICAS de la célula que proporcionan al cuerpo más del 90% de la energía que necesita para mantener la vida. Las mitocondrias absorben los azúcares y las proteínas de los alimentos que ingerimos y producen una energía llamada ATP que nuestros cuerpos utilizan para funcionar correctamente. La enfermedad mitocondrial es una enfermedad debilitante y potencialmente mortal (en la infancia) que reduce la capacidad de las mitocondrias para producir esta energía. Cuando las mitocondrias no funcionan correctamente, las células comienzan a morir hasta que finalmente los sistemas y órganos se debilitan y la vida del paciente se ve comprometida.

Común a todas las enfermedades mitocondriales es que mitocondrias que no funcionan bien en cada célula del cuerpo. Las mitocondrias son componentes celulares que nos proporcionan la energía de la que dependen nuestras vidas. A través de ellos, el oxígeno que respiramos convierte los alimentos que ingerimos en energía utilizada por las células. Una mala función en esta cadena respiratoria de producción de energía es obviamente mal soportada por nuestro cuerpo.

Las enfermedades mitocondriales y la diversidad de los síntomas relacionados se originan en la multitud de formas en que se pueden alterar las funciones mitocondriales.

Se ha encontrado cientos de mutaciones genéticas subyacentes a estas enfermedades, tanto en nuestro genoma nuclear como en nuestro propio ADN mitocondrial.

• Sin embargo, la enfermedad puede manifestarse de diferentes maneras incluso en pacientes que tienen el mismo error genético.
• Una persona puede sufrir un trastorno cerebral grave desde una edad temprana, mientras que otra padece una enfermedad cardíaca de aparición adulta.

¿Cuál es el mecanismo subyacente en tal variabilidad? Eso es lo que nos interesa, ya que estos mecanismos son la clave para el descubrimiento del tratamiento.

De hecho, la profesora Wartiovaara llegó a la conclusión de que el tratamiento de las enfermedades mitocondriales debe estudiarse en grupos de pacientes con síntomas clínicos similares, en lugar de prestar atención solo a un fondo genético idéntico.

En todo el mundo, las opciones de tratamiento práctico pueden haber sido pasadas por alto debido a diseños de investigación excesivamente mixtos: algunos pacientes pueden beneficiarse de un tratamiento de prueba, aunque este beneficio no sea notable en la escala de un grupo diverso de pacientes.

El grupo de la Doctora Wartiovaara ha comenzado a estructurar nuevos tipos de estudios clínicos en los que, además de los antecedentes genéticos, se estudia cuidadosamente la historia natural de la enfermedad, y la similitud clínica es un criterio clave para seleccionar a los pacientes en el estudio.

En Finlandia, tenemos una excelente oportunidad para realizar dicha investigación. Los finlandeses como nación son genéticamente bastante uniformes. De particular valor es también la forma en que los pacientes y sus familias son positivos hacia la investigación y se comprometen y participan en los estudios .

Hablar de vitaminas fácilmente lleva a malas interpretaciones

  La sociedad considera que los suplementos dietéticos son 'solo vitaminas', y las interpretaciones erróneas y las generalizaciones son comunes cuando se habla de sus peligros y respuestas al tratamiento.

Si estoy recomendando un cierto suplemento dietético a un paciente que padece una enfermedad mitocondrial, mi recomendación se basa en nuestros estudios moleculares que comprenden cómo esta sustancia específica está modificando la dirección del flujo metabólico en una enfermedad en particular.

• Este conocimiento no significa que la recomendación se aplique a todos, o incluso a otro paciente con otra enfermedad mitocondrial.   

REFERENCIA

Anu Suomalainen Wartiovaara obtuvo la licenciatura de medicina y un doctorado en la Universidad de Helsinki y realizó una investigación postdoctoral en el Instituto Nacional de Salud Pública de Helsinki y en la Universidad de McGill en Montreal.

En 2001, se convirtió en líder de grupo en Biomedicum-Helsinki. Actualmente es Profesora de medicina molecular molecular Sigrid Jusélius en la Universidad de Helsinki, y su grupo se centra en las bases moleculares y el tratamiento de los trastornos mitocondriales.

El grupo de investigación de la Profesora Anu Wartiovaara es parte del Centro de Excelencia en Investigación sobre Mitocondrias, Metabolismo y Enfermedad, de la Academia de Finlandia (FinMIT), operativo desde 2002.

COMENTARION Y TRADUCCIÓN: PROF. DR.FERNANDO GALÁN

LA BIBLIOGRAFÍA MÉDICA NO RESPALDA EL VALOR DIAGNÓSTICO DE LA SIGUIENTES  PRUEBAS EN EL SÍNDROME DE FATIGA CRÓNICA

• Prueba de estimulación de la hormona adrenocorticotrófica (ACTH)
• Evaluación del desgaste prematuro de los telómeros (envejecimiento acelerado)
• Perfil de expresión génica
• Mediciones de hipersensibilidad retardada.
• Producción y respuesta a las citoquinas.
• Cuantificación de subconjuntos de células B y T
• Cuantificación de células asesinas naturales (NK)
• Ensayo de actividad enzimática RNAse L o cuantificación de la proteína RNase L
• Pruebas serológicas para Candida albicans
• Actividad del suero 2-5ª sintetasa
• Respuesta de las células T a la estimulación mitogénica.
• Actividad de cortisol salival no estimulada.
• Serologías virales que incluyen pero no se limitan a:

NI TAMPOCO EL ESTUDIO SEROLÓGICO DE:

1. Serología del virus coxsackie
2. Serología enterovirus
3. Serologías del virus del herpes (por ejemplo, citomegalovirus, virus de Epstein Barr, virus del herpes humano 6)
4. Serologías de retrovirus (excepto VIH)

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento curativo, al día de hoy.

Rituximab NO mejora los síntomas en pacientes diagnosticados de EM / SFC.

El ensayo no muestra ningún efecto de rituximab en pacientes con EM / SFC. Además, no se ha podido identificar ningún subgrupo de pacientes que parecen beneficiarse del tratamiento con rituximab.

• Rituximab es un anticuerpo monoclonal que actúa sobre los linfocitos B, deplecionándolos. Su uso está aprobado en Linfomas, leucemia linfocítica crónica y como terapia de 2ª línea en la artritis reumatoide.

Rintatolimod (Poly I: C12U) (AMPLIGEN). Es un compuesto de ácidos nucleicos sintéticos que estimula la producción de interferón con actividad antivírica. Agonista del  ARN de doble cadena en Receptores tipo Toll (Toll-like receptor-TLR).  Un polímero no coincidente de doble hebra de RNA (dsRNA)

• En 2009 y nuevamente en 2013, la FDA rechazó a Ampligen como tratamiento ME / CFS

Medidas no eficaces

• Galantamina
  • Inhibidor acetilcolinesterasa
• Doxiciclina
• Magnesio
• Enemas colónicos
• Aceite de onagra
• Acidos grasos esenciales
• Extracto de hígado
• Extracto de leucocito dializable
• Dietas de exclusión
• Eliminación de empastes dentales

 Tratamientos no eficaces         

Inmunoterapia

• Inmunoglobulina G
• Interferón
• Toxoide de estafilococo
• Isoprinosine

Psicoestimulantes

• Metilfenidato
• Atomoxetina

Antivirales

• Amantadina
• Aciclovir
• Valganciclovir

Hormonas

• Glucocorticoides
• Mineralocorticoides
• Tiroxina
• Melatonina

TRATAMIENTO SINTOMÁTICOS

En el momento actual no se conoce la etiología del Síndrome de Fatiga Crónica, lo que impide ofrecer un tratamiento curativo.

Sin embargo, se pueden proporcionar tratamientos sintomáticos y de soporte.

• La efectividad global de los tratamientos en el SFC no es elevada.

Los objetivos del tratamiento están dirigidos a reducir los grados de fatiga y dolor, así como a mejorar los niveles de actividad, adaptación y calidad de vida.

• Sólo la terapia cognitiva conductual y el ejercicio físico progresivo controlado han demostrado, en ensayos clínicos de calidad, eficacia en el tratamiento del SFC a pesar de que han ensayado multitud de fármacos.
• Ejercicios de bajo impacto como caminar, ciclismo, natación, aquagym son muy adecuados. Se aconseja realizarlos como mínimo tres veces por semana durante 30’. Parece que los ejercicios realizados en medio acuático producen mejores resultados. El tai-chi y el yoga pueden ser prácticas beneficiosas para los/las pacientes con SFC.

Antidepresivos

No deben administrarse de forma sistemática.

• No se recomienda fluoxetina, sertralina, o moclobemida (IMAO) en pacientes con SFC porque no mejora la fatiga física ni mental
• Los antidepresivos tricíclicos a dosis bajas o medias (Tryptizol, Tofranil) mejoran el componente depresivo asociado, así como el insomnio y las mialgias.

CONCLUSIONES

1. No existe NINGUNA prueba diagnóstica validada ni recomendada, que pueda decir que usted tiene SFC
2. En el momento actual no se conoce la etiología del Síndrome de Fatiga Crónica, lo que impide ofrecer un tratamiento curativo.
3. Expongo lista de medidas y tratamientos NO EFICACES
4. Sólo la terapia cognitiva conductual y el ejercicio físico progresivo controlado han demostrado, en ensayos clínicos de calidad, leve eficacia en el tratamiento del SFC.
5. Los antidepresivos tricíclicos a dosis bajas o medias (Tryptizol, Tofranil) mejoran el componente depresivo asociado, así como el insomnio y las mialgias.

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

¿Alguna novedad cierta en 2019?

• Sobre la causa: NO
• Sobre el diagnóstico: NO
• Sobre el tratamiento: NO

 CAUSA  DESCONOCIDA

Los procesos etiopatogénicos de la enfermedad son aún en gran parte desconocidos. Agentes infecciosos tales como  el virus de Epstein-Barr (EBV)), citomegalovirus (CMV), herpes simple 6 (HHV-6) , otros virus como el enterovirus, parvovirus B19, virus de la leucemia murina (XMRV) y otros microorganismos, como Borrelia sp.  se han postulado como factores desencadenantes en vano.

El Virus xenotrópico relacionado con el virus de la leucemia murina (XMRV) es un gamma-retrovirus. Los informes iniciales vincularon erróneamente el virus con el síndrome de fatiga crónica (SFC).

• No tiene sentido que las personas  diagnosticadas de  SFC gasten una gran suma de dinero en pruebas de laboratorio privadas para  este virus XMRV.

 DIAGNÓSTICO

Muchos estudios han intentado identificar un marcador biológico único y objetivo para ayudar con el diagnóstico, sin embargo, hasta la fecha, no se ha identificado ninguno.

La falta de una prueba de diagnóstico o biomarcador significa que muchos pacientes experimenten escepticismo por parte de médicos, empresas, familiares y otros.

LOS SIGUIENTES SUPUESTOS MARCADORES BIOLÓGICOS  O  PRUEBAS DIAGNÓSTICAS,  NO SON ÚTILES PARA EL DIAGNÓSTICO, Y POR LO TANTO NO SON RECONOCIDAS, NI APROBADAS PARA TAL FÍN.

C4a (Complemento C4 activado): C4a es  un producto de activación de  C4. Según algún autor indica una infección vírica o intracelular persistente ???. Sin embargo,  el C4a  a diferencia de C3a y C5a, parece tener poca o ninguna actividad en humanos, porque no se ha identificado  ningún receptor C4a.

• no es específica para ningún agente infeccioso o causa inmunológica.

Células NK CD57: El CD57 es un marcador de la maduración de las células NK, con potencial citotóxico potente pero sensibilidad reducida a las citoquinas y potencial replicativo reducido. Las células CD57 + NK parecen ser una subpoblación estable, que aumenta con la edad y la exposición a patógenos (especialmente, pero no exclusivamente, CMV). Es un marcador de superficie de las células  asesinas naturales (Natural Killer).

• La disfunción de las células NK ha sido asociada con SFC.
  • Los estudios recientes han cuestionado su potencial diagnóstico.
  • Ni el porcentaje, ni su número absoluto, ni su citotoxicidad diferencian a pacientes con SFC de personas sanas.

Elastasa. Proteasa proveniente de leucocitos polimorfo nucleares (PMN) y monocitos. El ejercicio submáximo así como el ejercicio graduado desencadenan malestar posterior en personas con SFC, pero ninguno de los tipos de ejercicio altera los niveles circulantes agudos de C4a o la actividad de elastasa

Según algún autor indica aumento de la actividad inflamatoria intracelular???

• ninguna eficacia como biomarcador para el SFC.
• alta variabilidad en el SFC, como en los controles, y sus niveles séricos pueden verse influenciados por factores distintos a la enfermedad.

Ribonucleasa L (RNASa L ): es una proteína inducida por el interferón. Según algún autor indica disfunción de la vía de los interferones. ???

La fragmentación de la RNasa L, sin embargo, ha sido proclamada como un biomarcador para el SFC.

¿Lo es?

La información proporcionada en el último capítulo del Síndrome de fatiga crónica, un enfoque biológico, un libro que examina la disfunción de la RNasa L en el SFC, indica que la prueba de la RNasa L no pasa una prueba de exclusividad. El fragmento de 37 kDa también se encuentra en niveles altos en las etapas agudas de pacientes con esclerosis múltiple.

Sorprendentemente, un grupo español buscó y encontró los fragmentos de la enzima en la fibromialgia. Los resultados fueron demasiado variables para que la forma de 37 dKA de la enzima se considerara un biomarcador, pero sugirieron que un subconjunto de pacientes con FM la portaba.

• La activación puede estar relacionada con cualquier infección y no específicamente con el SFC o FM

CD14 soluble (sCD14): Según algún autor indica la presencia de un Síndrome de permeabilidad intestinal???

• marcador inespecífico de activación de monocitos

TGF-beta1mRNA; TNFmRNA y MIP- 1beta mRNA:  Según algún autor indica aumento de la actividad inflamatoria y citolítica celular???

• Hallazgos inespecíficos del estado inflamatorio. No hay evidencia causal.

No se ha demostrado que la medición de los fragmentos de la RNasa L o la actividad enzimática sea útil para el diagnóstico o el tratamiento de las personas con SFC.

Las pruebas virales de rutina, como CMV (citomegalovirus), EBV (virus de Epstein Barr), herpes, enterovirus, adenovirus y pruebas de detección de candida albicans (levadura) no son diagnósticas para el SFC y no se recomiendan.

Se pueden usar otras pruebas de laboratorio en un entorno de investigación para intentar comprender mejor la causa y el curso del SFC, pero en este momento no se consideran clínicamente útiles.

CDC 12 jul. 2018

Actualmente no hay ninguna prueba confirmatoria para diagnosticar EM / SFC. Si bien se han notificado muchas anomalías biológicas en pacientes con la enfermedad, ninguno de estos "biomarcadores" tiene una tasa de falsos negativos y falsos positivos suficientemente baja, para constituir una prueba diagnóstica.,

Los análisis de sangre solo sirven para excluir otros diagnósticos. Los médicos a veces pueden ser muy traviesos: hacen las pruebas de rutina, las cuales regresan con normalidad y luego los médicos se dan la vuelta y le dicen a su paciente que no les pasa nada.

¿Son útiles las citocinas circulantes periféricas, como biomarcadores diagnósticos del SFC? NO

Dado que las citocinas funcionan biológicamente, no creemos que exista un perfil proinflamatorio consistente y estable de las citocinas circulantes en pacientes con SFC en comparación con los controles, ni tampoco creemos que encontrar ese perfil sea un objetivo realista.

• Las citoquinas normalmente NO funcionan como moléculas endocrinas circulantes, y su presencia en la periferia en su mayoría representa desbordamiento de su sitio real de acción.

Ésta biología también limita el valor de cualquier perfil de citoquinas periféricas para dilucidar la fisiopatología subyacente de  SFC o cualquier otra afección inflamatoria crónica. La medición de las citoquinas en la periferia está plagada de innumerables confusiones: biológicas, metodológicas y de comportamiento.

En conclusión

• Ninguna función de los linfocitos citotóxicos separó sistemáticamente a los pacientes con  SFC de los controles.
• No están indicados los análisis de linfocitos citotóxicos, ni de citocinas como biomarcadores en el diagnóstico clínico de  SFC.

Pocas cosas son más frustrantes para un paciente con sospecha de SFC que ser sometido a una nueva batería de pruebas por parte de un nuevo médico, que cree que debe haber otra causa más fácil de manejar.

CONCLUSIONES

1. Causa desconocida
2. Las pruebas virales de rutina, como CMV (citomegalovirus), EBV (virus de Epstein Barr), herpes, enterovirus, adenovirus y pruebas de detección de candida albicans (levadura) no son diagnósticas para el SFC y no se recomiendan
3. Actualmente no hay ninguna prueba confirmatoria para diagnosticar el SFC.
4. Pocas cosas son más frustrantes para un paciente con sospecha de SFC que ser sometido a una nueva batería de pruebas por parte de un nuevo médico
5. HAY LABORATORIOS PRIVADOS Y ANUNCIOS O CONSEJOS POR INTERNET DE SUPUESTOS MARCADORES BIOLÓGICOS  O  PRUEBAS DIAGNÓSTICAS,  QUE NO SON ÚTILES PARA EL DIAGNÓSTICO. Y POR LO TANTO NO SON RECONOCIDAS NI APROBADAS PARA TAL FÍN. Y PERSONALMENTE NO LAS RECOMIENDO.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

• Esfuerzos por definirlo y los debates sobre cómo llamarlo.
• Por precisión médica o por corrección política, pero uno tiene que preguntarse - sí alguna otra enfermedad ha tenido tantos nombres o tantos problemas para encontrar su propia identidad.

HISTORIA

Definiciones de encefalomielitis miálgica y síndrome de fatiga crónica

En el transcurso de tres décadas, se han desarrollado muchas definiciones o criterios de casos para diagnosticar la encefalomielitis miálgica (EM), el síndrome de fatiga crónica (SFC) ,

Cada uno de estos criterios y definiciones de casos, se han considerado carentes de fiabilidad y precisión completas.

Encefalomielitis miálgica (EM)

• Definición de  Ramsay 1986: no está actualmente en uso.
• Definición de Nightingale  2007: no está actualmente en uso.
• Criterios de consenso internacional 2011 (ICC): se utilizan actualmente en algunas investigaciones y por pocos médicos en algunos países.
• Criterios de consenso internacional (Criterios ICC-2011) para ME, que afirma ser una definición de caso selectiva para la identificación de pacientes con agotamiento neuroinmune con un umbral patológicamente bajo de fatigabilidad y brote de síntomas después del esfuerzo
• Criterios de Londres 2014: no está actualmente en uso.

 Síndrome de fatiga crónica (SFC)

• Definición de caso de los CDC de 1988 ("criterios de Holmes"): no está actualmente en uso
• Criterios de Oxford de 1991 *: se utilizan en el Reino Unido por médicos e investigadores
• Definición de caso de los CDC de 1994 ("criterios de Fukuda") * (CDC-1994): se utilizan en la clínica y en la investigación de muchos países, incluidos los EE. UU. y a veces, en el Reino Unido

• Definición de caso de los CDC de 2005 ("Criterios de Reeves") *: no está actualmente en uso

En una revisión sistemática reciente, Brurberg y sus colegas (2014) de 38 estudios que mostraban datos de suficiente calidad y consistencia para la evaluación de la validez , la mayoría de estos estudios examinaron CDC-1994 / Fukuda como la definición de caso más frecuentemente aplicada; hubo algunos estudios de validación para el CCC y ME-ICC y ninguno para las directrices de NICE.

El híbrido de Encefalomielitis miálgica (EM) y Síndrome de fatiga crónica (EM/SFC)

• Criterios del consenso canadiense 2003 (CCC)
• Directrices Salud y Cuidado de la excelencia (Health and Care Excellence-NICE) 2007 *

Los criterios de consenso canadienses a veces son utilizados por médicos y para investigación en muchos países, pero no han sido adoptados oficialmente por la mayoría de los países, incluido los EE. UU.

Las directrices NICE son utilizadas por los médicos en el Reino Unido.

Nota: ME / CFS  (o CFS / ME en el Reino Unido y partes de Europa) es el acrónimo que se usa actualmente en los Estados Unidos y en algunos otros países.

• Son considerados por la mayoría de los pacientes con EM / SFC, pero no por otros muchos grupos de pacientes con EM / SFC y varios investigadores en EM / SFC por ser seriamente defectuosos, ya que estos criterios captan a las personas que sufren de fatiga crónica y no del Síndrome de fatiga crónica , encefalomielitis miálgica o Enfermedad sistémica de intolerancia al esfuerzo.

 Enfermedad sistémica de intolerancia al esfuerzo (SEID)

• Criterios diagnósticos del Instituto de Medicina 2015 (OIM)

• El nombre "Enfermedad sistémica de intolerancia al esfuerzo" (SEID) se propuso junto con este criterio, pero no fue adoptado.

El Departamento de Salud y Servicios Humanos (HHS), los Institutos Nacionales de Salud, la Agencia para la Investigación y Calidad de la Atención Médica, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades, la Administración de Alimentos y Medicamentos y la Administración de la Seguridad Social solicitaron al Instituto de Medicina ( IOM) convocar un comité de expertos para examinar la base de evidencia para ME / CFS. En “Más allá de la encefalomielitis miálgica / síndrome de fatiga crónica: redefinición de una enfermedad” informe completo de 282 páginas , el comité propone nuevos criterios de diagnóstico que facilitarán el diagnóstico y la atención oportunas y mejorarán la comprensión entre los proveedores de atención médica y el público. Además, el comité recomienda que se cambie el nombre de la enfermedad, de EM / SFC a Enfermedad sistémica de intolerancia al esfuerzo" (SEID), por sus siglas en inglés), para captar con mayor precisión las características centrales de la enfermedad.

 Reemplazar la encefalomielitis miálgica y el síndrome de fatiga crónica por Enfermedad sistémica de intolerancia al esfuerzo (SEID) no es el camino a seguir ( Frank N.M. Twisk 2016).

Refiere que  la adopción de SEID y sus síntomas definitorios no resuelve los problemas metodológicos y de diagnóstico.

En primer lugar, una nueva entidad de diagnóstico no puede reemplazar dos entidades clínicas distintas, parcialmente superpuestas, como la EM y el SFC.

En segundo lugar, debido a la naturaleza de los criterios diagnósticos, el empleo del autoinforme y la falta de criterios para excluir a los pacientes con otras afecciones, los criterios SEID parecen seleccionar una población de pacientes aún más heterogénea, lo que provoca una confusión adicional en el diagnóstico.

1. La suposición previa de que la encefalomielitis miálgica (EM) y el síndrome de fatiga crónica (SFC) denotan "afecciones similares" no es válida

2. La literatura analizada por el Comité de Medicina (IOM) se relaciona en gran medida con la investigación del CFS

3. El consenso sobre "una imagen poco clara de los síntomas" en un grupo de pacientes heterogéneos no garantiza una buena solución

4. Ni ME ni CFS están cubiertos por los criterios de diagnóstico de SEID

5. Los síntomas abstractos y mal definidos de SEID no pueden evaluarse por autoinforme

    a) Autoinformes, en sentido estricto, son instrumentos que cuentan con un formato en el que las preguntas y las respuestas están previamente estructuradas.

    b) Los cinco síntomas que definen la entidad clínica SEID son ambiguos y subjetivos. Por esa razón, la evaluación de los síntomas mediante cuestionarios y puntuaciones basadas en el autoinforme es insuficiente. La introducción de umbrales para la frecuencia (al menos la mitad del tiempo) y la gravedad (moderada, sustancial o muy grave), tal como lo propone la OIM, no resuelve el problema de los falsos negativos y los falsos positivos.

   c) Es esencial que los síntomas se evalúen de manera objetiva siempre que sea posible, y no sólo mediante medidas subjetivas del autoinforme.

6. Los criterios de SEID no parecen reducir la heterogeneidad de la población de pacientes con SFC

7. La definición de SEID incluye personas con otras condiciones.

   a) Los pacientes con cualquiera de las siguientes condiciones cumplirán todos los criterios para un diagnóstico de SEID: síndrome de taquicardia     ortostática postural, insuficiencia cardíaca crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedades mitocondriales, enfermedad de Addison,   fibromialgia y depresión.

8. Los criterios de diagnóstico de SEID parecen seleccionar una población de pacientes aún más heterogénea de pacientes con fatiga crónica, lo que provoca una mayor confusión científica y diagnóstica, no reduce la confusión.

9. La posición de que “la nueva definición de caso y algoritmo de la OIM proporcionan un punto de partida para futuros estudios de pruebas de diagnóstico” para ME y CFS está seriamente abierta a cuestionarse  por  los argumentos dados

SEID se superpone con otras condiciones (médicas y psiquiátricas). Los tamaños de las formas no reflejan los tamaños absolutos de varias (sub) poblaciones de pacientes.

Para resolver el punto muerto en el diagnóstico y mejorar la calidad de la investigación,

1. la comunidad científica debe reconocer que gran parte de la confusión se origina al fusionar dos entidades clínicas, EM y SFC, en un “diagnóstico híbrido” (EM / SFC);
2. los síntomas deben evaluarse mediante medidas objetivas, no solo por autoinforme;
3. los métodos de reconocimiento de patrones deben usarse para establecer los síntomas opcionales de EM, y para revelar los “grupos de síntomas” / trastornos cubiertos por el “diagnóstico general” del SFC, teniendo en cuenta las variables de confusión, como el inicio y la duración de la enfermedad; y
4. las etiquetas de diagnóstico deben reflejar preferiblemente el cuadro clínico.

 1. Todos los síntomas que los pacientes refieren son reales.

 2. No hay pruebas de laboratorio para diagnosticar SFC, y su diagnóstico es de exclusión.

Poco acuerdo entre los profesionales clínicos e investigadores, grupos de pacientes, con respecto al nombre de la enfermedad

• Un síndrome es un conjunto de síntomas que se sabe que ocurren juntos pero sin una patología conocida.
• Una enfermedad se entiende mejor que un síndrome. Sin embargo, el estado de "síndrome" no significa que una condición sea menos grave, sólo que los investigadores aún no saben qué hay detrás de ella.

DIAGNÓSTICO DE EXCLUSIÓN

• Estas enfermedades pueden ser difíciles de detectar en sus primeras etapas y requerirán un especialista para un diagnóstico adecuado.
• Todas estas enfermedades, así como otras, han sido detectadas por los médicos que han tratado a pacientes diagnosticados erróneamente con SFC.
• Los pacientes con las siguientes enfermedades pueden haber sido diagnosticados erróneamente como SFC.

Algunos pacientes descubren años después de su diagnóstico de SFC,  que tienen una enfermedad completamente diferente.

Para estos pacientes, es posible que se hayan perdido años, mientras que su enfermedad real no fue tratada.

HAY QUE EXCLUIR LAS ENFERMEDADES CON SÍNTOMAS SIMILARES

El virus de Epstein-Barr  no causa el síndrome de fatiga crónica, como se sospechaba.

Hasta el 70% de los pacientes diagnosticados de SFC  tienen condiciones de exclusión después de la derivación a centros de atención terciaria. En general, el SFC está excluido por una enfermedad crónica o psiquiátrica activa. El SFC puede ser una condición comórbida con enfermedades endocrinas controladas y otras enfermedades.

HAY QUE DIFERENCIARLAS DE LA COMORBILIDADES

• Cuando una enfermedad o condición se experimenta junto con otra enfermedad, se llama comorbilidad.
• Las comorbilidades son tan comunes en la población de pacientes con SFC que es raro encontrar un paciente que no tenga varias.
• La presencia de estas condiciones no excluye el diagnóstico del SFC

                                                    COMORBILIDADES

Las etiquetas de diagnóstico utilizadas generalmente, reflejan los sesgos de los médicos

 La historia de SFC y los esfuerzos para cambiar su nombre: En busca de una Identidad

• Esfuerzos por definirlo y los debates sobre cómo llamarlo.
• Por precisión médica o por corrección política, pero uno tiene que preguntarse - sí alguna otra enfermedad ha tenido tantos nombres o tantos problemas para encontrar su propia identidad.

Criterios de diagnóstico que definen Encefalomielitis Miálgica (ME), Síndrome Fatiga Crónica (SFC) y Enfermedad sistémica de intolerancia al esfuerzo (SEID)

 PROF. DR. FERNANDO GALÁN

En un carta al editor de The New England Journal of Medicine (NEJM) del 16 de mayo de 2019, de Sarah J. Pickett y colaboradores pertenecientes a Newcastle University, Newcastle Upon Tyne, United Kingdom, han reportado los resultados de un estudio llevado a cabo en 183 parejas de madres e hijos  con  la mutación m.3243A> G:  

• 67 de la cohorte de pacientes del Reino Unido con enfermedades mitocondriales
• 116 parejas de madres e hijos publicadas anteriormente.

Una de las principales ventajas de los avances recientes en el diagnóstico genético de la enfermedad mitocondrial ha sido la oportunidad de brindar asesoramiento genético a las familias con enfermedad mitocondrial.

Para las familias con mutaciones de ADNmt, el  asesoramiento genético es complicado.

Por aspectos singulares de la genética mitocondrial:

• La heteroplasmia de mtDNA (es decir, la mezcla de mtDNA mutado [patógeno] y de tipo salvaje (normal) dentro de una célula)
• El efecto de umbral (es decir, el nivel de carga de mutación del ADNmt por debajo del cual no surgen síntomas de la enfermedad)
• El cuello de botella genético mitocondrial (es decir, el proceso que puede llevar a que la descendencia nazca con un rango de diferentes cargas de mutación)

Recuerdo de conceptos

Homoplasmia:  mitocondrias que contienen sólo una población pura de mtDNA normal o una población pura de mtDNA mutante

Heteroplasmia: mezcla de mitocondrias, unas con y otras sin mutación

 Efecto de umbral:  nivel de carga de mutación del ADNmt por debajo del cual no surgen síntomas de la enfermedad

 Efecto de cuello de botella. Hay dos tipos de ADNmt en el ovocito inicial (izquierda), donde el azul representa mitocondrias que albergan el ADNmt de tipo salvaje  (normal) y los rojos representan los mutados. Durante la meiosis que actúa bajo el efecto del cuello de botella del ADNmt, las mitocondrias en las células somáticas de próxima generación toman una situación de alta varianza heteroplasmática de célula a célula (derecha). Algunos de ellos pueden albergar todos los ADNmt de tipo salvaje (normal), mientras que otros acumulan una o más mutaciones

El ADN mitocondrial (ADNmt) es heteroplásmico, el efecto umbral y el cuello de botella mitocondrial.

• La mayoría de las mutaciones de ADNmt patógenas son heteroplásmicas, con células individuales que tienen diferentes proporciones de ADNmt mutante y de tipo salvaje (normal). El aumento de los niveles de heteroplasmia a menudo se asocia con el aumento de la gravedad de la enfermedad mitocondrial. Por lo general, la célula puede tolerar altos niveles de ADNmt mutante, y se debe superar un umbral crítico antes de que se detecte un defecto bioquímico en la cadena respiratoria.
• Este nivel de umbral depende de la mutación del ADNmt, pero generalmente se cree que está entre el 60% y el 80%.
• Se cree que el cuello de botella genético mitocondrial implica la transmisión de un número restringido de moléculas de ADNmt durante el desarrollo de la línea germinal femenina, seguido de la amplificación del ADNmt que puede dar como resultado que los ovocitos humanos contengan> 100,000 copias de ADNmt. La presencia del cuello de botella puede dar lugar a ovocitos que contienen niveles muy diferentes de heteroplasmia en comparación con los niveles de la madre, lo que dificulta el asesoramiento genético.

El ADNmt heteroplasmático y su transmisión a través de la línea germinal femenina.

1. Cada célula contiene múltiples moléculas de ADNmt, una mutación en el ADNmt (círculos rojos) se denomina homoplásmica si todas las copias portan la mutación, o heteroplásmica si solo una proporción la porta.
2. En las células heteroplásmicas, a medida que aumenta la carga de una mutación patógena (cifras rojas) en comparación con el ADNmt de tipo salvaje - normal (cifras verdes), se alcanza un umbral bioquímico. Más allá de este punto, la célula ya no puede compensar la mutación y se desarrolla un defecto en la cadena respiratoria. La gravedad de este defecto tiende a empeorar con un aumento adicional en los niveles de ADNmt mutante.
3. Representación esquemática del desarrollo de la línea germinal femenina durante la embriogénesis, y eventos asociados que determinan la segregación diferencial de variantes de ADNmt heteroplásmicas. Si bien la contribución de la selección purificadora a este proceso es controvertida, dichos mecanismos podrían activarse a partir de la disminución inicial en el número de copias del ADNmt celular que conduce al cuello de botella genético, durante la especificación y el desarrollo de PGC y mediante la ovogénesis a la vida adulta.

CONTINUAMOS

Las mutaciones de MtDNA son puramente transmitidas maternalmente. Cada célula puede contener de varios cientos a miles de copias de ADNmt. Una peculiaridad de muchas mutaciones de ADNmt patógenas es el concepto de heteroplasmia de ADNmt y la presencia de un cuello de botella genético durante el desarrollo conduce a una descendencia que puede tener niveles notablemente diferentes de heteroplasmia en comparación con la madre.

Las mujeres que portan variaciones patógenas del ADN mitocondrial (ADNmt) corren el riesgo de transmitir altos niveles de estas variaciones a sus hijos; para tales mujeres hay una variedad de opciones reproductivas. Algunas mujeres pueden optar por no tener sus propios hijos (no tener hijos voluntariamente), otras adoptar o usar la donación de óvulos. Otras mujeres pueden optar por reproducirse naturalmente y esperar un resultado exitoso, mientras que otras considerarán el diagnóstico prenatal con la opción de terminar los embarazos afectados.

Para evaluar el riesgo de transmisión de la enfermedad, se centraron en la mutación MT-TL1 m.3243A → G (debido a que los patrones de herencia son específicos de la mutación), la variante patógena del ADNmt heteroplásmica más común asociada con la enfermedad del ADNmt grave (transmitida por aproximadamente un tercio de adultos en nuestras clínicas mitocondriales).

• Los niños con niveles de heteroplasmia no superiores al 18%, se asocia con una probabilidad del 95% o más de no ser afectado clínicamente.

Porcentaje de niños que se pronostica que tendrán un 18% o menos heteroplasmia para una heteroplasmia materna

Herramienta web interactiva que pronosticará las proporciones de niños en diferentes niveles de heteroplasmia materna para un umbral especificado por el usuario,  (http://www.newcastle-mitochondria.com/m3243agheteroplasmy-levels-in-children/)

• Solo una cuarta parte de los niños nacidos de madres, que albergan una carga del 50% de heteroplasmia de la mutación m.3243A → G, tienen niveles de heteroplasmia de 18% o menos.
• Para las madres con niveles de heteroplasmia de 90% o más, el porcentaje de niños con 18% o menos de heteroplasmia es solo del 8%. La variabilidad sustantiva en la transmisión biológica, indicada por los muchos puntos fuera de los intervalos de predicción, es también un hallazgo de relevancia en el asesoramiento de las mujeres afectadas y las deliberaciones de los reguladores.

Sus datos muestran que el riesgo de tener un hijo clínicamente afectado se puede predecir sobre la base del heteroplasma materno m.3243A → G. Para algunas mujeres, el número de ovocitos necesarios para producir un embrión con una carga de mutación suficientemente baja (≤18%), y por lo tanto la posibilidad de un niño sano, puede ser prohibitivamente alto para el diagnóstico genético de preimplantación "exitoso", uno que resulte en el el nacimiento de un niño sano que tiene un riesgo mínimo de enfermedad de ADNmt.

CONCLUSIONES

1. Para las familias con mutaciones de ADNmt, el asesoramiento genético es complicado, por los siguientes motivos: heteroplasmia de mtDNA, efecto de umbral y el cuello de botella genético mitocondrial
2. Los niños con niveles de heteroplasmia no superiores al 18%, se asocia con una probabilidad del 95% o más de no ser afectado clínicamente
3. Solo una cuarta parte de los niños nacidos de madres, que albergan una carga del 50% de heteroplasmia de la mutación m.3243A → G, tienen niveles de heteroplasmia de 18% o menos.
4. Para las madres con niveles de heteroplasmia de 90% o más, el porcentaje de niños con 18% o menos de heteroplasmia es solo del 8%.

REFERENCIAS

1. Pickett SJ, Blain A, Wilson IJ, Taylor RW, McFarland R, Turnbull DM, Gorman GS. Mitochondrial Donation — Which Women Could Benefit?. N Engl J Med 2019;380:1971-1972
2. Craven L, Alston CL, Taylor RW, Turnbull DM. Recent Advances in Mitochondrial Disease. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2017;31;18:257-275.

RESUMEN Y COMENTARIOS: PROF. DR. FERNANDO GALAN

Introducción

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) ha otorgado la aprobación final del primer aerosol nasal de clorhidrato de naloxona genérico (Narcan, Teva Pharmaceuticals) que puede detener o revertir los efectos de una sobredosis de opioides.

• La FDA aprobó provisionalmente este medicamento genérico en junio de 2018.

El aerosol nasal de naloxona genérico de Teva es el  primero aprobado para su uso en el entorno de la comunidad, por personas que no tienen formación médica. El spray de marca fue aprobado en 2015.

El aerosol nasal de naloxona dispensa una dosis constante y medida cuando se usa según las indicaciones. Se puede usar tanto para adultos como para niños. El medicamento se rocía en una fosa nasal mientras el paciente está acostado boca arriba. La administración puede repetirse si es necesario.

La FDA también está planeando pasos para priorizar la revisión de aplicaciones de medicamentos genéricos adicionales para productos destinados a tratar la sobredosis de opioides.

"Tras la crisis de los opioides, se están realizando varios esfuerzos para hacer que este tratamiento de emergencia por sobredosis sea más fácil y más accesible.

"La FDA también ha dado un paso sin precedentes para ayudar a los fabricantes a obtener la aprobación de un producto de naloxona de venta libre y está explorando otras formas de aumentar la disponibilidad de productos de naloxona para uso en la comunidad, incluso si la naloxona debe ser "co-prescrita con todas o algunas prescripciones de opioides para reducir el riesgo de muerte por sobredosis".

En conjunto,  estos esfuerzos tienen el potencial de poner una herramienta vital para combatir la sobredosis de opioides en las manos de quienes más la necesitan: amigos y familiares de usuarios de opioides, así como de socorristas y organizaciones comunitarias ".

El Doctor Douglas Throckmorton, subdirector del centro de programas regulatorios en el Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA, señaló que la agencia está "comprometida a trabajar con otros funcionarios federales, estatales y locales, así como con proveedores de atención médica, pacientes y comunidades de todo el país para combatir el enorme costo humano y económico creado por el abuso de opioides y la adicción".

• Según datos federales, cerca de 400,000 personas murieron por una sobredosis de opioides entre 1999 y 2017.

De promedio, más de 130 estadounidenses mueren cada día por sobredosis de opioides, una clase de medicamentos que incluyen medicamentos recetados como el

• fentanilo,
• la oxicodona,
• la hidrocodona,
• y la morfina,

Así como las drogas ilegales, como la heroína o las drogas vendidas como heroína.

CONCLUSIONES

1. La naloxona es un opioide semisintético que bloquea la acción de la morfina sobre sus receptores µu. Antagoniza su acción, deteniendo y revirtiendo los efectos de las sobredosis de opioides.
2. Cerca de 400,000 personas murieron por una sobredosis de opioides entre 1999 y 2017 en estados Unidos
3. De promedio, más de 130 estadounidenses mueren cada día por sobredosis de opioides
4. Es un paso más para combatir el enorme costo humano y económico creado por el abuso de opioides y la adicción.

 FUENTE

Medscape - Apr 19, 2019.

Comentado y traducido por PROF. DR. FERNANDO GALAN

Como ya comenté en mi artículo ¿SON VÁLIDOS LOS CRITERIOS ACTUALES DE FIBROMIALGIA PARA EL DIAGNÓSTICO CLÍNICO EN PACIENTES INDIVIDUALES? Publicado en mi blog el 23 Septiembre 2017,

• Es importante saber que sólo un pequeño número de pacientes diagnosticados de fibromialgia sufren realmente de este síndrome.
• Aproximadamente 2/3 de las personas que se les dice que tienen fibromialgia, realmente han recibido un diagnóstico erróneo de fibromialgia y realmente están sufriendo de otro problema.

Amplio aquí esos comentarios haciendo referencia a un reciente artículo publicado en la revista Arthritis Care and Research del Colegio Americano de Reumatología.

De los 497 pacientes, 121 (24,3%) cumplieron con los Criterios de fibromialgia, mientras que 104 (20,9%) recibieron un diagnóstico clínico de fibromialgia por la Clasificación Internacional de Enfermedades (DCI).

• El acuerdo entre clínicos y criterios fue del 79,2%.
• Sin embargo, el acuerdo más allá del azar fue entre discreto y moderado (κ = 0,41).

El Coeficiente kappa de Cohen es una medida estadística que ajusta el efecto del azar en la proporción de la concordancia observada​ para elementos cualitativos (variables categóricas)

Escala de valoración del k

 Los médicos

• NO identificaron 60 pacientes con criterios positivos (49,6%)
• e identificaron incorrectamente a 43 pacientes con criterios negativos (11,4%).

CUMPLIMIENTO DE CRITERIOS

• Entre los 104 pacientes diagnosticados clínicamente con fibromialgia, solo 61 (58.7%) cumplieron con los criterios,
• y entre los 393 no diagnosticados con fibromialgia por los clínicos, 60 (15.3%) cumplieron los criterios del 2011.

Debido a que el número de personas sin fibromialgia en la comunidad es mucho mayor que el número de personas con fibromialgia, una tasa de clasificación errónea del 15,3% es clínicamente y epidemiológicamente significativa.

Es probable que el diagnóstico erróneo sea un problema de salud pública y que pueda conducir a un diagnóstico excesivo y un tratamiento excesivo, así como a un tratamiento inadecuado de personas que no se reconoce que tienen síntomas de fibromialgia.

CONCLUSIONES

1. El acuerdo entre clínicos y criterios fue del 79,2%. Sin embargo, el acuerdo más allá del azar fue entre discreto y moderado (κ = 0,41).
2. La tasa de clasificación errónea del 15,3% es clínicamente y epidemiológicamente significativa.
3. Es probable que el diagnóstico erróneo sea un problema de salud pública y que pueda conducir a un diagnóstico excesivo y un tratamiento excesivo, así como a un tratamiento inadecuado de personas que no se reconoce que tienen síntomas de fibromialgia.

REFERENCIAS

• Wolfe F, Schmukler J, Jamal S, et al. Diagnosis of fibromyalgia: disagreement between fibromyalgia criteria and clinician-based fibromyalgia diagnosis in a university clinic. Arthritis Care Res. 2019;71(3):343-351.
• Walitt B, Katz RS, Bergman MJ, Wolfe F. Three-Quarters of Persons in the US Population Reporting a Clinical Diagnosis of Fibromyalgia Do Not Satisfy Fibromyalgia Criteria: The 2012 National Health Interview Survey. PLoS One. 2016 ;11(:e0157235. doi: 10.1371/journal.pone.015723
• Wolfe F, Clauw D, Fitzcharles MA, Goldenberg D, Katz RS, Mease P, et al. The American College of Rheumatology preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia and measurement of symptom severity. Arthritis Care Res 2010;62:600–10.
• Wolfe F, Clauw D, Fitzcharles MA, Goldenberg D, Häuser W, Katz RS, et al. Fibromyalgia criteria and severity scales for clinical and epidemiological studies: a modification of the ACR preliminary diagnostic criteria for fibromyalgia. J Rheumatol 2011;38:1113–22.
• Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, Goldenberg DL, Häuser W, Katz RL, et al. 2016 revisions to the 2010/2011 fibromyalgia diagnostic criteria. Semin Arthritis Rheum 2016;46:319–29

Prof. Dr. Fernando Galan

 DIFERENCIAR

• La lipotimia es un «desvanecimiento» sin pérdida de la conciencia.
• Presíncope es la sensación que los pacientes tienen que van a perder la conciencia de forma inminente, pero sin llegar a perderla Los síntomas asociados al presíncope son relativamente inespecíficos, siempre autolimitados y se solapan con los que aparecen en la fase prodrómica del síncope (mareo con mayor frecuencia, vahído, aturdimiento, debilidad, visión borrosa, sudación, náuseas).
• El síncope (popularmente DESMAYO) es una pérdida transitoria de conciencia, asociada a una pérdida de tono postural, con recuperación espontánea, sin necesidad de cardioversión eléctrica o farmacológica. Se caracterizada por un inicio rápido, una corta duración y una recuperación espontánea y completa en un lapso breve de tiempo (por lo general no mayor de 20 segundos) sin necesidad de realizar maniobras de reanimación.

LA MESA BASCULANTE es una prueba simple, no invasiva e informativa descrita por primera vez en 1986 como una herramienta de diagnóstico para pacientes con síncope de origen desconocido.

Por lo general se realiza en los departamentos de electrofisiología del hospital con el objetivo final de la reproducción del síncope y posterior terapia adecuada.

INDICACIONES

Considerar la prueba en pacientes

• con signos o síntomas sugestivos de hipotensión ortostática, vasodepresor o síncope vasovagal, taquicardia ortostática postural,
• cuando se han eliminado otras causas de síncope.

En general, considere esta prueba en los pacientes con las siguientes circunstancias:

• Hipotensión (inexplicada)
• Taquicardia cuando está de pie
• Palidez cuando está erguido
• Palpitaciones ortostáticas
• Mareo (inexplicado)
• Sensación de desmayo.
• Historia de frecuentes caídas inexplicadas
• Historia de episodios de desmayos o pérdida de conciencia

EN QUÉ CONSISTE LA PRUEBA

• En colocar a un paciente sobre una mesa plana con un pie de apoyo, luego se va inclinando la mesa hacia arriba durante un período de tiempo para observar los cambios en la presión arterial y la frecuencia cardíaca.
• El paciente se coloca inicialmente en posición supina y horizontal sobre la mesa, luego se inclina gradualmente hasta una posición vertical completamente vertical.
• Durante el estudio, la presión arterial, la frecuencia cardiaca, la saturación de oxígeno y los ritmos cardíacos se registran y monitorean el punto final del desmayo, lo que indica un resultado positivo de la prueba de inclinación.
• El paciente también se observa por signos y síntomas que requieren la terminación temprana del estudio.

TÉCNICA DE LA PRUEBA

Los siguientes pasos describen el posicionamiento y la técnica en las pruebas de mesa basculante:

• Vestir al paciente en traje de hospital sin ataduras restrictivas alrededor del abdomen o las piernas.
• Inserte un catéter intravenoso e inicie un goteo de mantenimiento IV con NaCl al 0,9%.
• Coloque al paciente sobre la mesa inclinada y asegure al paciente con correas protectoras para evitar caídas.
• Aplicar los monitores de la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la saturación de oxígeno y ritmo y registrar las mediciones de la línea base.
• Haga que el paciente descanse durante 10 minutos.
• Proporcionar una habitación que sea tranquila, tenue, y una temperatura cómoda.
• Levante la mesa de inclinación hasta 80 °.
• Registre la presión arterial, la frecuencia cardíaca y las saturaciones de oxígeno cada minuto.
• Incline la mesa en posición vertical durante 20-45 minutos dependiendo del protocolo.
• Registre los cambios de ritmo en la tira ECG.
• Decida si la provocación farmacológica con nitroglicerina después de 5 minutos de inclinación o isoproterenol después de 20 minutos de inclinación es necesaria para provocar una respuesta.
• Registre cualquier síntoma o signo observado.
• Terminar la inclinación si la presión arterial sistólica cae por debajo de 70 mmHg, incluso si los síntomas no están presentes.
• Terminar la inclinación si el paciente se desmaya, y volver al paciente a la posición supina.
• Coloque al paciente en posición inversa de Trendelenburg si la presión arterial no se normaliza.
• Administrar un bolo de 250 ml de NaCl al 0,9% para la hipotensión.
• Registre la presión arterial y la frecuencia cardíaca hasta que regrese a la línea de base.
• Desconecte el paciente y permita que el paciente se siente en la silla durante 5 minutos.

Esta prueba es una forma de estrés ortostático que simula una posición prolongada y en realidad es más estresante que estar de pie, ya que el paciente se ve privado del bombeo del músculo esquelético que normalmente ocurre estando de pie.

El nivel de estrés puede incrementarse mediante:

• la infusión de isoproterenol
• la administración de nitroglicerina sublingual,

Que aumenta la probabilidad de síncope durante la prueba.

Por lo general, se lleva a cabo una monitorización de la presión arterial continua y no invasiva.

Los posibles hallazgos y lo que implican se describen a continuación.

• La especificidad de la prueba para el síncope vasovagal es de hasta el 90%
• La tasa de falsos positivos es de alrededor del 10% (la especificidad se reduce con la provocación farmacológica).

La sensibilidad es de alrededor del 80%,

• y la prueba es positiva en hasta el 66% de los pacientes con Síncope inexplicado.

La tasa de falsos positivos es mayor en pacientes con cardiopatía estructural, bloqueo de rama izquierda o bloqueo de rama derecha;

• de hecho, las pruebas MESA BASCULANTE en pacientes con síncope arrítmico y estudios electrofisiológicos anormales provocan síncope en hasta el 25% de estos pacientes.

 El rendimiento de la prueba es más alto:

• En pacientes con una probabilidad intermedia de síncope vasovagal antes de la prueba,
  • como los que no tienen cardiopatía estructural y tienen síncope  o recurrente inexplicado, pacientes ancianos con síncope o caída inexplicable
  • y pacientes con cardiopatía estructural (por ejemplo: Enfermedad coronaria tratada, hipertrofia ventricular izquierda), pero con una fracción de eyección normal o sólo ligeramente reducida, ninguna enfermedad valvular significativa y resultados de estudios electrofisiológicos normales.

El rendimiento más bajo de la prueba la tienen:

• Los pacientes con una probabilidad de pre-prueba alta o baja de síncope vasovagal

La prueba está CONTRAINDICADA en pacientes con Ictus reciente, Infarto de miocardio reciente y Enfermedad coronaria o Carotídea grave

TIPOS DE RESPUESTA EN LA MESA BASCULANTE

Síncope del vasodilatador: hipotensión abrupta y rápida sin una disminución significativa de la frecuencia cardíaca (<10%).

Síncope cardio-inhibitorio: hipotensión con una disminución de la frecuencia cardíaca a menos de 40 latidos por minuto o una pausa de más de 3 segundos.

• Una respuesta mixta se caracteriza por una caída significativa de la frecuencia cardíaca que permanece, sin embargo, más rápida de 40 latidos por minuto sin una pausa prolongada.
• En todas las formas de síncope vasovagal, excepto en algunas formas cardioinhibitarias, la presión arterial cae antes que la frecuencia cardíaca disminuya. La presión arterial cae repentinamente.

Hipotensión ortostática: hipotensión dentro de los 10 minutos de la prueba, sin bradicardia (generalmente se observa un ligero aumento en la frecuencia cardíaca). La disminución de la presión arterial es más gradual en la hipotensión ortostática que en el síncope vasovagal.

Síndrome de taquicardia postural ortostática: aumento significativo de la frecuencia cardíaca durante los primeros 10 minutos de la prueba (un aumento de más de 30 latidos por minuto o una frecuencia cardíaca absoluta de más de 120 latidos por minuto). No se produce hipotensión significativa (la presión arterial es normal o baja normal).

Síncope cerebral: no hay cambio hemodinámico significativo, pero se observa vasoconstricción cerebral intensa en el estudio Doppler transcraneal.

Síncope psicogénico: síncope sin cambio Doppler hemodinámico o transcraneal.

Notas

A) Para ser considerado positivo para el síncope vasovagal, debe producirse hipotensión (con o sin bradicardia) junto con la reproducción de síncope o pre síncope.

B) Un efecto hemodinámico sin síntomas no se considera un resultado anormal de la prueba de la mesa basculante.

Preguntas de diagnóstico para determinar si el síncope es vasovagal o por otra causa de síncope

El paciente tiene síncope vasovagal si la puntuación es  ≥ a - 2.

Síncope debido a otras causas si la puntuación es  < a -2

La puntuación clasificó correctamente al 90% de los pacientes, diagnosticando síncope vasovagal con una sensibilidad del 89% y una especificidad del 91%.

La regla de decisión sugirió que el 68% de un adicional de 95 pacientes con síncope de causa desconocida y una prueba de mesa basculante negativa tienen síncope vasovagal.

 Syncope Risk Score. Evaluación del Síncope a los 30 días del ingreso en Urgencias y Emergencias

Puntuación: 

Evaluación: 

Mortalidad estimada a los 30 días de su Admisión: 

http://www.samiuc.es/syncope-risk-score-evaluacion-del-sincope-los-30-dias-la-asistencia-urgencias-emergencias/

CONCLUSIONES

• Mesa basculante herramienta de diagnóstico para pacientes con síncope de origen desconocido.
• La especificidad de la prueba para el síncope vasovagal es de hasta el 90% con una sensibilidad ≈ del 80%,
• Esta prueba es positiva ≈ en el 66% de los pacientes con Síncope inexplicado.
• La prueba está CONTRAINICADA en pacientes con Ictus reciente, Infarto de miocardio reciente y Enfermedad coronaria o Carotídea grave

REFERENCIAS

1. Elias B. Hanna. Syncope: Etiology and diagnostic approach. Cleve Clin J Med. 2014 ;81:755-66
2. Sheldon R, Rose S, Connolly S, Ritchie D, Koshman ML, Frenneaux M. Diagnostic criteria for vasovagal syncope based on a quantitative history. Eur Heart J. 2006 ;27 :344-50.
3. Sheldon R. Syncope diagnostic scores. Prog Cardiovasc Dis. 2013 ;55:390-5.
4. Sun BC, Derose SF, Liang LJ, et al.: Predictors of 30-day serious events in older patients with syncope. Ann Emerg Med 2009; 54; 769-778
5. Ruwald MH, Ruwald AC, Jons C, Lamberts M, Hansen ML, Vinther M, Køber L, Torp-Pedersen C, Hansen J, Gislason GH. Evaluation of the CHADS2 risk score on short- and long-term all-cause and cardiovascular mortality after syncope. Clin Cardiol. 2013 ;36:262-8

RESUMEN Y COMENTARIOS.  PROF. DR. FERNANDO GALAN

NUEVA REMISIÓN DEL VIH TRAS UN TRANSPLANTE DE CÉLULAS MADRES DE UN DONANTE HOMOCIGÓTICO CON MUTACIÓN DEL RECEPTOR CCR5 delta32, RESISTENTE A LA INFECCIÓN POR VIH. 2019

Un equipo inglés - con participación española - ha conseguido por segunda vez en el mundo- después del paciente de Berlín - Timothy Brown -, la remisión total del VIH en un paciente con la eliminación del virus tras un trasplante de progenitores hematopoyéticos al que fue sometido en 2016 para tratar el linfoma que padecía.

María Salgado y Javier Martínez-Picado investigadores ICREA en el Instituto de Investigación del Sida de Barcelona (IrsiCaixa) han participado encargándose de analizar la presencia del VIH en plasma mediante las técnicas más sensibles.

El paciente de  Berlin: Timothy Brown

La historia comenzó cuando el paciente, ya enfermo de sida, desarrolló una leucemia. A pesar del tratamiento a base de radioterapia y quimioterapia, la solución pasaba inevitablemente por un trasplante de médula.  Y en este punto su doctor, el hematólogo Gero Hütter, de la Charité Medical University de Berlín, tuvo una idea.

• De entre los 80 donantes compatibles con el paciente que vivían en Alemania, él eligió la muestra 61, que pertenecía a una persona con una mutación genética, heredada de sus padres, que le hace inmune a casi todas las cepas del VIH.
• Esta mutación natural es conocida como la delta 32 CCR5. El CCR5 es una molécula que actúa como una puerta de entrada y deja al VIH vía libre para que infecte a las células. Las personas que presentan la mutación -alrededor del 1,5% de la población, principalmente del norte de Europa- son resistentes a la infección.

                                                 Los resistentes al VIH tienen una mutación en el gen CCR5 llamado CCR5-delta32.

• Recibió un transplante de células madre de un donante homocigótico para CCR5 delta32. El paciente permaneció sin rebote viral después del trasplante y la interrupción del tratamiento antirretroviral.

El paciente de Londres

Contrajo el VIH en 2003 y en 2012  se le diagnosticó linfoma de Hodgkin en estadio 4 y en 2016 recibió un transplante de células madre de un donante homocigótico para CCR5 delta32.

• Primero, la quimioterapia destruyó el sistema inmunológico, esencialmente eliminando muchos de los reservorios donde se esconde el VIH, listos para replicarse y reinfectar a la persona cuando se detiene el tratamiento.
• Y en segundo lugar, el transplante de las nuevas células madre que no expresan CCR5 repuebla el sistema inmunitario con células resistentes al VIH.
• No ha tenido VIH detectable durante 18 meses, sin haber recibido tratamiento anti-retroviral, tras el transplante.

A través de todo esto, el paciente se mantuvo en tratamiento antirretroviral. Sin embargo, después del trasplante, los investigadores comenzaron a revisar las células T CD4 y CD8 del hombre para ver si todavía tenían receptores para CCR5 en sus superficies. Pero no tenía los receptores. El tejido del donante se había convertido en el tejido del paciente. Ahora, 18 meses después, todavía no hay signos de un rebote del VIH.

RESERVAS CIENTÍFICAS

 “Lo que han confirmado estos estudios es que una corazonada científica, la manipulación de CCR5 para evitar que el VIH infecte las células, resultó ser cierta. Si tienes un linfoma o una leucemia y necesitas un procedimiento draconiano como un trasplante de todos modos, entonces esta es una buena manera de matar dos pájaros de un tiro". Según Anthony Fauci, MD, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de los Institutos Nacionales de la Salud

CONCLUSIONES

1. Ambos pacientes  recibieron transplantes de donantes de células madre con dos mutaciones genéticas que eliminan el receptor CCR5 de la superficie de la célula T-CD4. Sin ese receptor, la mayoría de las cepas del VIH no pueden acceder a la célula y no pueden propagarse, y el bingo es el fin del VIH.
2. Pero es poco probable que esto conduzca a trasplantes de células madre generalizados para personas infectadas con VIH.

REFERENCIAS

1. Hütter G, Nowak D, Mossner M, Ganepola S, Müssig A, Allers K, Schneider T, Hofmann J, Kücherer C, Blau O, Blau IW, Hofmann WK, Thiel E. Long-term control of HIV by CCR5 Delta32/Delta32 stem-cell transplantation. N Engl J Med. 2009 ;360:692-8.
2. Gupta RK, Abdul-Jawad S, McCoy LE, Mok HP, Peppa D, Salgado M, Martinez-Picado J, Nijhuis M, Wensing AMJ, Lee H, Grant P, Nastouli E, Lambert J, Pace M, Salasc F, Monit C, Innes A, Muir L, Waters L, Frater J, Lever AML, Edwards SG, Gabriel IH, Olavarria E. HIV-1 remission following CCR5∆32/∆32 haematopoietic stem-cell transplantation. Nature. 2019 . doi: 10.1038/s41586-019-1027-4.

RESUMEN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 En este artículo hago referencia a dos estudios realizados en pacientes con sospecha de Enfermedad mitocondrial.

El primero realizado en 2015, con Secuenciación completa del exoma (WES) en 109 pacientes en total: 52 mujeres, 57 hombres, de 1,8 a 27,8 años, mediana de 10,8 años, con sospecha de enfermedad mitocondrial.

El nivel de sospecha se definió como "alto", "intermedio" o "bajo" mediante una minuciosa (reevaluación de los datos clínicos, metabólicos, histológicos, neurorradiológicos y bioquímicos disponibles (mediciones del OXPHOS en músculo fresco y fibroblastos) de todos los pacientes, siguiendo el sistema de puntuación de la enfermedad mitocondrial de Nijmegen (Morava et al 2006).

Alta sospecha de una Enfermedad mitocondrial: 

Incluye a los pacientes con al menos uno o más de los siguientes signos y síntomas.:

• Los síntomas clínicos sugestivos de un Enfermedad mitocondrial (por ejemplo, oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC), retinitis pigmentosa, atrofia óptica, epilepsia mioclónica, polineuropatía);
• deficiencia de una o más enzimas de la cadena respiratoria en el músculo y los fibroblastos cultivados;
• depleción del ADNmt en el músculo (ADNmt / ADNn proporción inferior al 30% del valor medio de referencia);
• fibras rojas rasgadas y / o fibras de la COX-negativos en el músculo;
• signos neurorradiológicos de síndrome de Leigh o leucoencefalopatía.
• Siendo diagnósticados de Enfermedad mitocondrial 24/42 (57 %)

Sospecha intermedia de una Enfermedad mitocondrial :incluye pacientes con un mínimo de dos de  tres de los siguientes signos y síntomas.

Afectación clínica de dos o más sistemas:

• no teniendo discapacidad intelectual / retraso en el desarrollo, en combinación con intolerancia al ejercicio / cansancio excesivo;
• evaluación metabólica sugerente de una Enfermedad mitocondrial (elevado de lactato y / o los niveles de alanina en la sangre y / o líquido cefalorraquídeo (LCR));
• una elevada excreción urinaria de intermediarios del ciclo del ácido tricarboxílico o ácido 3-metilglutacónico (varias veces);
• deficiencia de una o más enzimas de la cadena respiratoria y / o claramente disminuia producción de ATP a partir de piruvato / malato en una biopsia de músculo fresco
• Siendo diagnósticados de Enfermedad mitocondrial 4/44 (9 %)

Baja sospecha de una Enfermedad mitocondrial: incluye todos los pacientes con:

• discapacidad intelectual (aislada o en combinación con intolerancia al ejercicio / cansancio excesivo y sin otra implicación del sistema),
• con afectación un solo sistema (por ejemplo, cardiomiopatía aislada),
• una reducción de la producción de ATP a partir de piruvato en el músculo fresco, sin signos y síntomas sugestivos adicionales para una Enfermedad mitocondrial
• Siendo diagnósticados de Enfermedad mitocondrial 1/23 (4 %)

En el segundo  estudio en 2018, se realizó Secuenciación completa del exoma (WES) en 117 pacientes, desde el nacimiento hasta aproximadamente los 50 años, 77% (90/117) eran pacientes menores de 18 años.

Los Criterio de Enfermedad Mitocondrial  (CEM)incluyen signos y síntomas clínicos (máximo 4 puntos), anomalías metabólicas y neuroimagen (máximo 4 puntos) y anomalías histológicas (máximo 4 puntos).

• Puntuación 1: trastorno mitocondrial poco probable;
• puntuación 2 a 4: posible trastorno mitocondrial;
• puntuación de 5 a 7: probable trastorno mitocondrial;
• Puntuación de 8 a 12: trastorno mitocondrial definido.

Dividieron a los pacientes según la puntuación en dos grupos:

• En el grupo 1 se incluyeron pacientes, en los que el diagnóstico de una enfermedad mitocondrial era probable o definitivo (CEM> 5).
  • Siendo diagnosticados de Enfermedad mitocondrial el 74% (43 de 58)
• En el grupo 2 se incluyeron pacientes que no cumplían con estos criterios de Enfermedad mitocondrial (CEM <5) tenían síntomas neuromusculares que no son específicos para la enfermedad mitocondrial, pero en los que se ha identificado una causa genética mitocondrial en una minoría de casos.  
  • Siendo diagnosticadosde de Enfermedad mitocondrial el 47% (8 de 17)

Cabe destacar  que el 31% de los genes causantes de la enfermedad en el grupo de pacientes mitocondriales no estaban incluidos en la base de datos de MitoCarta y, por lo tanto, se habrían perdido con los paneles genéticos basados en MitoCarta.

CONCLUSIONES

1. En pacientes con alta sospecha: ha mejorado el rendimiento diagnóstico de la Secuenciación completa del exoma (WES) del 57 al 74% en tres años.
2. En pacientes sospecha de posible enfermedad mitochondrial, también ha mejorado del 9 al 47%.
3. Este mayor rendimiento diagnóstico se debe en parte a la mejoría de la técnica y a su interpretación. Pero actualmente NO es posible confirmar el diagnóstico a nivel genómico en todos los casos.
4. Una descripción de la categoría de “diagnóstico genético incierto; la disfunción bioquímica mitocondrial o la variante genética mitocondrial de importancia desconocida identificada"es preferible a un diagnóstico de enfermedad mitocondrial" posible "o" probable "o" sospechosa ".
5. Cabe destacar que el 31% de los genes causantes de la enfermedad en el grupo de pacientes mitocondriales no estaban incluidos en la base de datos de MitoCarta y, por lo tanto, no habrían sido diagnósticados con los paneles genéticos basados en MitoCarta.

 REFERENCIAS

• Wortmann SB, Koolen DA, Smeitink JA, van den Heuvel L, Rodenburg RJ. Whole exome sequencing of suspected mitochondrial patients in clinical practice. J Inherit Metab Dis. 2015;38:437-43
• Theunissen TEJ et al. Whole Exome Sequencing Is the Preferred Strategy to Identify the Genetic Defect in Patients With a Probable or Possible Mitochondrial Cause. Front. Genet. 2018. doi.org/10.3389/fgene.2018.00400
• Morava E, van den Heuvel L, Hol F, de Vries MC, Hogeveen M, Rodenburg RJ, Smeitink JA. Mitochondrial disease criteria: diagnostic applications in children. Neurology. 2006 28; 67:1823-6.

PROF. FERNANDO GALÁN

El estándar de oro para el diagnóstico de enfermedad mitocondrial es realizar pruebas genéticas, aunque sigue siendo un proceso costoso que a menudo no está cubierto por los planes de salud.

Sin embargo, las mejoras en el perfil clínico y molecular de la enfermedad mitocondrial combinadas con el avance de nuevas técnicas moleculares están mejorando el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial.

Pero es posible que muchos pacientes puedan ser diagnosticados de enfermedad mitocondrial basado únicamente en los hallazgos clínicos y / o bioquímicos, sin una mutación genética que pueda ser identificada.

El nivel de heteroplasmia, o la mezcla de ADN mitocondrial patógeno y normal en una célula contribuye a la variabilidad en la presentación clínica de la enfermedad mitocondrial. En el transcurso de la vida, la proporción de ADN mitocondrial normal y mutante dentro de una célula o tejido puede cambiar.  Y podría ayudar a explicar las presentaciones graves que ocurren antes del nacimiento y primeros meses-años en la vida (con una alta carga de mutantes), junto a las mutaciones en el ADN nuclear ≈ 80%;  

Y la enfermedad mitocondrial de inicio tardío – adultos - (mutaciones ADN mitocondrial ≈ 75%), donde los pacientes pueden estar en general bien de salud hasta que desarrollen signos de enfermedad (menor carga mutante).

Los pacientes con enfermedad mitocondrial  tienden a requerir múltiples médicos  y especialistas en su equipo de atención y son más susceptibles a  descompensaciones que requieren intervenciones médicas.

La enfermedad mitocondrial puede presentarse a cualquier edad, aunque el diagnóstico infantil está asociado con la mayor gravedad y probabilidad de muerte. Los niños (edad media de 7,4 años) representan casi la mitad de la población de enfermedad mitocondrial. Dada la naturaleza crónica, compleja y debilitante de la enfermedad, es probable que los pacientes con enfermedad mitocondrial de todas las edades necesiten de múltiple atención médica y  de especialistas, y tengan una mayor dependencia de los servicios de hospitalización, emergencia y cirugía, y necesiten de más medicamentos recetados que la población general.

Estos investigadores realizaron un estudio retrospectivo para explorar la utilización de asistencia sanitaria por los pacientes diagnosticados con enfermedades mitocondriales en los EE.UU.

Los datos se obtuvieron de las bases de datos de fuentes de las Guías de costos de salud consolidados de Truven Health Analytics MarketScan y Milliman, correspondientes a personas con seguro comercial desde 2008 hasta 2015..

Características demográficas y clínicas de los pacientes con ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

• edades entre 0 y 15 años (pediátricos)
• edades de 16 años o más (adultos)

La discrepancia de género podría estar relacionada con que las mujeres adultas con herencia mitocondrial materna tengan un mayor riesgo de desarrollar síntomas en comparación con los padres varones. Además, las mujeres pueden estar más afectadas por comorbilidades complejas comunes que se diagnostican erróneamente de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL como– fibromialgia, síndrome de fatiga crónica - .

La escasez de especialistas en metabolismo destaca la necesidad de que tanto el médico de atención primaria como los especialistas reconozcan las presentaciones clínicas comunes de la enfermedad mitocondrial y evalúen o deriven a los pacientes con síntomas sospechosos para un diagnóstico adicional específico de la enfermedad mitocondrial.

Principales especialidades médicas con mayor utilización de recursos en adultos con ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

• La medicina interna con aumento de 4.4 veces sobre la población general
• la medicina general con aumento de 11.3 veces sobre la población general
• la medicina de familia con aumento de 2.0 veces sobre la población general

Representando estas 3 especialidades médicas  el 44% de la utilización de recursos en el ámbito médico para adultos.

Principales especialidades médicas con mayor utilización de recursos en pacientes pedriáticos con ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

• la pediatría aumento de 5.4 veces sobre el total de la población pediátrica
• la medicina general aumento de 5.3 veces sobre el total de población pediátrica
• la neurología aumento de 52.0 veces sobre el total de población pediátrica

Representando estas 3 especialidades médicas  el 39% de la utilización total de recursos

El aumento en la utilización de recursos es una consecuencia de la gestión de la naturaleza compleja de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL .

El costo total por miembro por mes (PMPM) para:

• pacientes pediátricos fue de $ 4.829 en comparación con un promedio de $ 202 para la población total general, correspondientes a todas las personas aseguradas.
• pacientes adultos fue de $ 3100, en comparación con un promedio de $ 486 para la población total.

En la población adulta, la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL supone una carga de costo de PMPM que fue comparable a la observada para pacientes:

• con esclerosis múltiple ($ 3.518)
• y Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) ($ 3.460).

Aunque el costo de los medicamentos recetados es el mayor impulsor de la utilización de recursos, lo que representa el 31% del uso total de los recursos de atención de salud, su influencia en el costo de la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL es solo del 15%,

• probablemente debido a la falta de un tratamiento de prescripción aprobado por la FDA para la MD.

Los anticonvulsivos fueron la clase de medicamento más recetada para los pacientes con ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

Los opioides y relajantes musculares representaron el 4 y el 2% de los medicamentos recetados para adultos, respectivamente

Los modificadores metabólicos, que fueron la segunda clase de medicamentos más prescritos para pediatría, incluyen varios suplementos dietéticos como

• L-carnitina que sirve como lanzadera mitocondrial para los ácidos grasos,
• Coenzima Q10 un aceptador de electrones necesario para una función mitocondrial adecuada.

La tercera clase de medicación más prescrita para la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL pediátrica y adulta fue la de los inhibidores de la bomba de protones, que generalmente se usan para la enfermedad por reflujo gastroesofágico

Otros costos de terapia que NO se cuantifica es el uso de: vitaminas, suplementos nutricionales y otros medicamentos de venta libre.

CONCLUSIONES

1. La utilización de asistencia sanitaria de pacientes con enfermedad mitocondrial es mucho más cara que la de la población general
2. La población estudiada retrospectivamente fue: 790 (46,3%) pacientes pediátricos, edades desde recién nacidos hasta los 15 años; y 4,390 (53.7%) pacientes adultos, mayores de 16 años.
3. La escasez de especialistas en metabolismo destaca la necesidad de que tanto el médico de atención primaria como los especialistas reconozcan las presentaciones clínicas comunes de la enfermedad mitocondrial
4. Para los pacientes adultos, los costos fueron $ 3,100 similares a los de los pacientes con esclerosis múltiple ($ 3,518 por paciente, por mes) y esclerosis lateral amiotrófica ELA ($ 3,460 por paciente, por mes).

REFERENCIAS

Bruce Cohen et al. A retrospective analysis of health care utilization for patients with mitochondrial disease in the United States: 2008–2015. Orphanet Journal of Rare Diseases, 13(1), 210, 2018

Resumido y traducido por Prof. Dr. Fernando Galan    

 Biopsia muscular

1. Biopsia a cielo abierto del deltoides o músculo vasto lateral. Se realizará bajo sedación y sin anestesia local. A través de una incisión no menor de 2 cm sin pinzamientos ni ligaduras para obtener una muestra de tejido de aproximadamente 3 mm x 3 mm x 3 mm (25 mg) en paralelo a la longitud de la fibra muscular.
2. Se debe seleccionar la parte media del haz muscular evitando los extremos de inserción tendinosa en donde normalmente hay mucha variación de las fibras y numerosos núcleos centrales que pueden ser erróneamente interpretados.
3. La muestra debe ser envuelta en una gasa humedecida con suero salino y transportada inmediatamente al laboratorio.
4. División de la muestra en varios fragmentos con ayuda de un bisturí fino, que serán utilizadas para diferentes técnicas.
5. Proceso inmediato de montaje y congelación

PONER EN LA PETICIÓN ENVIADA AL LABORATORIO:

Muestras para:

• Análisis histológico, histoquimico y estudio Inmunohistoquímico
• Análisis enzimáticos de los complejos de la cadena respiratoria
• Para posteriores Estudios genéticos  (conservar muestra congelada en nitrógeno líquido y almacenada a – 80ºC

Análisis histológico, histoquimico y estudio Inmunohistoquímico

Tinciones y microscopia óptica

• Hematoxilina y eosina
• Tricromo de Gomori modificado (GT)
• Nicotinamida adenina dinucleótido-tetrazolio reductasa (NADH-TR
• Deshidrogenasa succínica (SDH)
• Citocromo oxidasa (COX)
• COX-SDH
• Adenosina trifosfatasa (ATPasas a la preincubación pH 10,4, 4,6, 4,3)
• Fosfatasa ácida
• Aceite rojo O (ORO)
• Ácido periódico-Schiff (PAS) con diastasa (DPAS)

Tinciones adicionales

• Fosforilasa = glucogenosis tipo V (enfermedad de McArdle)
• Fosfofructoquinasa = glicogenosis tipo VII (enfermedad de Tarui)

Análisis espectrofotométrico de la actividad de los Complejos I, II, III y IV de la cadena respiratoria mitocondrial.

Cuantificación Cadenas Respiratorias en muestras de biopsia muscular

• En muestras de tejido congeladas, se analiza la actividad de los complejos de la cadena respiratoria I, II, III y IV individualmente y se compara estas actividades a la actividad del marcador de la matriz mitocondrial, la enzima citrato sintasa. Un indicador de la masa mitocondrial dentro de la muestra.
• La muestra NO debe ser inferior a 60 gramos (pepita de naranja)
• Se envuelve en una gasa humedecida con suero fisiológico y se introduce en un recipiente con hielo.
• Introducir la muestra en un criotubo. Antes de que transcurran 10 minutos la muestra debe ser congelada con nitrógeno líquido y guardad en nieve carbónica o en un congelador a – 80º

Prof. Dr. Fernando Galan

El Degradosoma es  un complejo de proteínas cuya función es eliminar el ARN defectuoso que se produce en las mitocondrias,  siendo  esencial para mantener la integridad del genoma mitocondria. Está compuesto por la helicasa SUV3 de ARN y ADN dependiente de ATP y la ribonucleasa PNPasa, que desempeña un papel central en la vigilancia y degradación del ARN mitocondrial.

Un grupo de investigadores españoles - Sonia Silva, Lola P. Camino y  Andrés Aguilera del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa de Sevilla - ha revelado la importancia de eliminar cualquier exceso de productos defectuosos que pudieran haberse acumulado en las mitocondrias, ya que su presencia genera inestabilidad mitocondrial y pérdida de información sobre el genoma mitocondrial. Este puede aportar nuevas formas de comprender las bases moleculares de algunas enfermedades humanas que se derivan del mal funcionamiento de las mitocondrias y, de este modo, permitir el desarrollo de terapias contra estas enfermedades.

Las mitocondrias respiran el oxígeno que llega a las células para catabolizar los azúcares y producir energía. Las mitocondrias tienen su propio genoma.

La pérdida de información mitocondrial y de mitocondrias da lugar a un metabolismo celular defectuoso. Además de la falta de capacidad para generar la energía necesaria para las células, la pérdida de información mitocondrial puede generar un aumento en los radicales libres de oxígeno que atacan y dañan el material genético. Todo esto provoca un funcionamiento celular incorrecto y eventualmente la muerte celular.

Si las proteínas del Degradosoma están inactivas, el ARN se acumula en las mitocondrias y forma estructuras anormales, conocidas como híbridos ADN-ARN (R-loops), que son muy dañinas porque, al encontrarse en exceso, impiden la replicación del ADN mitocondrial. La consecuencia de esto es que a medida que las células se dividen, pierden el ADN mitocondrial, comprometiendo así la función mitocondrial y celular.

Además del interés básico en este descubrimiento, el estudio puede aportar nuevas formas de entender las bases moleculares de algunas enfermedades mitocondriales y ayudar a desarrollar terapias para diferentes enfermedades humanas que se derivan de un funcionamiento mitocondrial deficiente. Aunque pueden ocurrir debido a defectos en las proteínas mitocondriales, también están asociados con la pérdida de material genético mitocondrial y con el material de las mitocondrias.

El Degradosoma, cuando elimina el ARN defectuoso, permite la propagación de mitocondrias saludables en las células, previniendo así posibles enfermedades mitocondriales.

CONCLUSIONES

1. Degradosoma es un complejo de proteínas cuya función es eliminar el ARN defectuoso que se produce en las mitocondrias,  siendo  esencial para mantener la integridad del genoma mitocondria
2. Si las proteínas del Degradosoma están inactivas, el ARN se acumula en las mitocondrias y forma estructuras anormales, conocidas como híbridos ADN-ARN (R-loops).
3. Estos híbridos son muy dañinos y al encontrarse en exceso, impiden la replicación del ADN mitocondrial.
4. Su presencia genera inestabilidad mitocondrial y pérdida de información sobre el genoma mitocondrial

                                                  El degradosoma mitocondrial humano (helicasa SUV3 y la ribonucleasa PNPasa) responsable de la degradación del ARN desempeña un papel importante en tres aspectos clave del metabolismo del ARN: controla la estabilidad de las transcripciones fisiológicamente funcionales, elimina los intermediarios de procesamiento de ARN innecesarios y destruye los ARN formados de forma aberrante

REFERENCIA

Silva S, Camino LP, Aguilera A. Silva S. et al. Human mitochondrial degradosome prevents harmful mitochondrial R loops and mitochondrial genome instability. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018. 23;115:11024-11029.

 RESUMEN Y COMENTARIOS PROF. DR. FERNANDO GALAN

La ATP sintasa es una de las maravillas del mundo molecular. Juega un papel indispensable en nuestras células, generando la mayor parte del ATP que impulsa nuestros procesos celulares.

Normalmente, la concentración de ATP celular se mantiene en el rango de 1 a 10 mmol / L, con una relación normal de ATP / ADP de aproximadamente 1.000. La cantidad total de ATP en un adulto es de aproximadamente 0.10 mol / L. Se requieren aproximadamente de 100 a 150 mol / L de ATP diariamente, lo que significa que cada molécula de ATP se recicla de 1.000 a 1.500 veces por día.

Básicamente, el cuerpo humano cambia su peso en ATP diariamente.

El flujo de protones transmembrana a través del complejo mitocondrial ATP sintasa ocurre a una tasa estimada de 3 × 10²¹ (3.000.000.000. 000.000.000.000) (tres trillones) protones por segundo.

Se estima que cada célula del cuerpo humano utiliza entre 1 y 2 mil millones de ATP por minuto, lo que equivale aproximadamente a 1 × 10²³  (cien mil trillones) para un cuerpo humano  típico por minuto.

En 24 horas, las mitocondrias de  las células del cuerpo producen aproximadamente 144 x 10²⁴ (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones) moléculas de ATP, o 200 kilogramos de ATP. Más que el peso de su cuerpo

• 1 × 10²³ = 100.000.000. 000.000.000.000 (cien mil trillones) por minuto
• En 24 horas = 1.440 minutos X 100.000.000.000. 000.000.000.000 = 144.000. 000.000.000. 000.000.000.000 = 144 x 10²⁴ (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones)

El ATP almacena energía en los enlaces de fosfato de alta energía. El corte de un enlace fosfato, ATP + H2O → ADP + Pi libera alrededor de 30.6 kJ / mol.

OTROS DATOS Y CIFRAS DE INTERÉS

¿Cuántas células hay en el cuerpo humano? aproximadamente entre 30 y 40 billones de células. Pongamos un promedio de 35 billones

30.000.000.000.000 = 30 x10¹²

35.000.000.000.000 = 35 x 10¹²

40.000.000.000.000 = 40 x 10¹²

¿Cuántas mitocondrias hay en una célula? Un orden de magnitud característico para las células de mamíferos 10³-10⁴, (1.000 a 10.000).  Pongamos un promedio de 5.000

 ¿Cuántas mitocondrias hay en el cuerpo humano?

Si hay un promedio de 5.000 mitocondrias por célula y hay un promedio de 35.000.000.000.000 = 35 x 10¹² (35 billones) de células en el cuerpo humano.

Resultaría una cifra de 175. 000.000.000.000.000 = 175 x 10¹⁵  (ciento setenta y cinco mil billones)

¿Cuántas ATP sintasas hay en una mitocondria? Unas 320,000

En una estimación muy aproximada. Si una mitocondria fuera un tubo con una sección transversal de 1.000 nm, entonces un solo lado de una crista tendría ≈ 8.000 ATP sintasas. 

• Si asumimos 20 crestas con dos lados en cada mitocondria, entonces llegamos a 320.000. Probablemente este sea el orden de magnitud correcto.

¿Cuántas ATP sintasas hay en el cuerpo humano?

Sí en una mitocondria hay unas 320.000. Y hay 175. 000.000.000.000.000 = 175 x 10¹⁵ células en el cuerpo humano.

Por lo tanto habría unas 56.000.000.000.000.000.000.000 = 56 X 10²¹ (cincuenta y seis mil trillones) ATP sintasas.

¿Cuántas moléculas de ATP genera un solo complejo de ATP sintasa por día? 8.640.000

Si un solo complejo de ATP sintasa puede generar más de 100 moléculas de ATP por segundo o 6.000 moléculas de ATP por minuto.

Por lo tanto en 24 horas (un día) 1.440 minutos: 6.000 X 1.440 = 8.640.000

¿Cuántas moléculas de ATP generan los complejo de ATP sintasa en el cuerpo humano por día?

Sí un solo complejo de ATP sintasa  genera 8.640.000 moléculas de ATP por día, y existen unas  56 X 10²¹ (cincuenta y seis mil trillones) de ATP sintasa en el cuerpo humano.

8.640.000 X  56.000.000.000.000.000.000.000 =  483.840000.000.000.000.000.000.000.000 = 483.840 X 10²⁴

cuatrocientos ochenta y tres mil ochocientos cuarenta cuatrillones

¿Cuánto ATP se forma en el cuerpo humano diariamente?

Diferentes cifras, pero siempre en cuatrillones

• 144 x 10²⁴ (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones)
• 700 X 10²¹ un cuatrillón setecientos mil trillones
• 840 X 10²⁴ cuatrocientos ochenta y tres mil ochocientos cuarenta cuatrillones
• 750 X 10²⁴ (mil setecientos cincuenta cuatrillones)

Para lograr esta hazaña prodigiosa, cada ATP debe reciclarse de ADP unas 1.000 veces por día.

Debido a que el cuerpo no puede almacenar ATP, las mitocondrias deben funcionar constantemente todo el tiempo. En cualquier momento dado hay aproximadamente 250 g de ATP en las células. Esto representa aproximadamente 4.25 vatios, el equivalente de la energía en una batería AA.

¡Todos los días, una persona sana produce unos notables 1.200 vatios! Debido a que el cerebro usa el 70% de ATP, esto ayuda a explicar la fuerte correlación entre la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL y la neurodegeneración.

"Yo quisiera una pinta de adenosin trifosfato (ATP), por favor"

"Ciertamente, señor, eso será 80 peniques"

CONCLUSIONES

1. El flujo de protones transmembrana a través del complejo mitocondrial ATP sintasa ocurre a una tasa estimada de                                                          3 × 10²¹ (3.000.000. 000.000.000.000) (tres trillones) protones por segundo.
2. En 24 horas, las mitocondrias de las células del cuerpo producen aproximadamente 144 x 10²⁴ (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones) moléculas de ATP, o 200 kilogramos de ATP. Más que el peso de su cuerpo
3. Debido a que el cuerpo no puede almacenar ATP, las mitocondrias deben funcionar constantemente todo el tiempo. En cualquier momento dado hay aproximadamente 250 g de ATP en las células. Esto representa aproximadamente 4.25 vatios, el equivalente de la energía en una batería AA
4. Todos los días, una persona sana produce unos 1.200 vatios. Debido a que el cerebro usa el 70% de ATP, esto ayuda a explicar la fuerte correlación entre la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL y la neurodegeneración.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

ATP

ATP, trifosfato de adenosina, nucleótido compuesto por la adenina (base nitrogenada), un azúcar (ribosa) y tres grupos fosfato,

La energía se encuentra en las uniones químicas de alta energía de los fosfatos

• Tan bueno como es el ATP para la transferencia de energía, es una molécula particularmente mala para el almacenamiento de energía.
• Es bastante inestable y transfiere su grupo fosfato muy fácilmente.

LA SÍNTESIS DE ATP

ATP Sintasa (Complejo V)

La ATP sintasa es una de las maravillas del mundo molecular. La ATP sintasa es una enzima, un motor molecular, todo en una increíble máquina a nanoescala. Es 200.000 veces más pequeña que una cabeza de alfiler. Juega un papel indispensable en nuestras células, generando la mayor parte del ATP que impulsa nuestros procesos celulares. El mecanismo por el cual realiza esta tarea es una verdadera sorpresa.

La estructura de la ATP sintasa.

La ATP sintasa se compone de dos subunidades: F0 y F1. Cada una de estas subunidades está compuesta de múltiples proteínas.

• La subunidad F0 está compuesta por proteínas integrales de membrana: 1 copia de proteína a; 2 copias de proteína b; y entre 12 y 14 copias de la proteína c, que forma el canal para que los protones fluyan a través de la membrana. La rotación completa del complejo c requiere tantos H + como subunidades c. Por cada rotación completa, la ATP sintasa genera 3 moléculas de ATP.
• La subunidad F1 está compuesta por cinco proteínas distintas: 3 copias de alfa, 3 copias de beta, 1 copia de gamma, delta y épsilon.
• A medida que los protones fluyen a través de la membrana, las subunidades c y las subunidades delta y épsilon unidas giran. El resto de las subunidades son estacionarias.
• Cuando entran los protones, el anillo formado por las subunidades c y el tallo (compuesto por las subunidades delta y épsilon) giran. Esta rotación induce cambios conformacionales en las subunidades beta, catalizando la síntesis de ATP.

La ATP sintasa (FoF1) se compone de dos motores rotativos, que giran en direcciones opuestas. Cada uno alimentado por un combustible diferente.

• (Fo), motor impulsado por protones (H⁺)
• (F1) un motor accionado por ATP

El F0, es un motor eléctrico  incrustado en la membrana mitocondrial interna, y es impulsado por el flujo de iones de hidrógeno (H⁺) a través de la membrana. A medida que los protones fluyen a través del motor, giran un rotor circular (mostrado rojo). Este rotor está conectado al segundo motor, denominado F1.  

El motor F1 es un motor químico, accionado por ATP

¿Por qué tienen dos motores conectados juntos?

El truco es que un motor puede forzar al otro a girar, y de esta manera, cambia el motor a un generador.

Esto es lo que sucede en nuestras células: el motor F0 usa la potencia de un gradiente de protones para forzar al motor F1 a generar ATP.

• La parte F0 de la ATP sintasa permite que estos protones (H⁺) fluyan, girando el rotor en el proceso. A medida que gira el rotor, gira el eje y el motor F1 se convierte en un generador, creando ATP a medida que gira.

En la mitocondria intacta, los protones que se han acumulado en el espacio intermembrana entran en el complejo de Fo y salen de él hacia la matriz. La energía que generan a medida que descienden por su gradiente de concentración hace girar a la unidad Fo y su tallo (a ~ 21,000 rpm) en el sentido de las agujas del reloj, convirtiendo la energía química en energía mecánica. A medida que lo hace, induce cambios conformacionales en las proteínas de la unidad F1 (a ATPasa activa) que les permiten convertir ADP y Pi en ATP. La tasa de síntesis es grande, el organismo humano en fase de reposo puede formar unas 1.021 moléculas de ATP por segundo

Fo y F1 motores rotativos de ATP sintasa que giran en direcciones opuestas. Imágenes esquemáticas de la sintasa de FoF1-ATP. Las partes del rotor y el estator (es la parte fija de una máquina rotativa) se muestran en rojo y azul, respectivamente.

Para sintetizar una molécula de ATP se requiere la translocacion de 3 protones a través de la ATP sintasa

CONCLUSIONES

La ATP sintasa es una de las maravillas del mundo molecular. La ATP sintasa es una enzima, un motor molecular, todo en una  increíble máquina a nanoescala. Es 200.000 veces más pequeña que una cabeza de alfiler. Y gira a ≈ 21,000 rpm.

La ATP sintasa (FoF1) se compone de dos motores rotativos, que giran en direcciones opuestas. Cada uno alimentado por un combustible diferente.

• (Fo), motor impulsado por protones (H⁺)
• (F1) un motor accionado por ATP

¿Por qué tienen dos motores conectados juntos? El truco es que un motor puede forzar al otro a  girar, y de esta manera, cambia el motor a un generador.

El organismo humano en fase de reposo puede formar unas 1.021 moléculas de ATP por segundo

Para sintetizar una molécula de ATP se requiere la translocacion de 3 protones a través de la ATP sintasa

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Un equipo de investigadores de los Estados Unidos, China y Taiwán ha identificado- recientemente -  a  tres familias no relacionadas - con miembros cuyas mitocondrias contenían ADN de ambos padres.

La historia comenzó cuando un paciente de cuatro años que sufría de cansancio, hipotonía, dolor muscular y ptosis fue evaluado por el Dr.  Taosheng Huang en el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati sospechando una enfermedad mitocondrial. Realizó la secuenciación completa del ADNmt.  Aunque este análisis NO reveló mutaciones patógenas o probablemente patógenas, se identificaron nueve variantes homoplásmicas y 31 variantes heteroplásmicas. Con un nivel promedio de heteroplasmia de 29% -71% .

COMENTARIO 1

HETEROPLASMIA

• es la presencia de ADN mitocondrial de distintos tipos en la misma célula.
• se dice de un individuo que es heteroplasmático cuando presenta una mezcla de dos poblaciones diferentes de mitocondria.

La heteroplasmia mitocondrial es común en poblaciones humanas sanas.

Homoplasmia: Todas las células de una persona normal tienen el mismo ADNmt.

CONTINUA LA HISTORIA….

Desconcertado, secuenció el ADN mitocondrial de los otros miembros de la familia del niño, incluidos sus hermanas, padres, abuelos y hermano de sus madre y hermanas de su abuelo. Al parecer, el niño había recibido las extrañas mitocondrias de su madre, que compartía el alto nivel de heteroplasmia. Pero un análisis más profundo reveló que su madre, su abuelo y dos de las hermanas de su abuelo  habían heredado el ADN mitocondrial de ambos padres.

Pedigrí  familia  A

Los símbolos rellenos en negro indican la transmisión de ADNmt biparental

Los símbolos rellenos en diagonal indican que hay un alto número y nivel de heteroplasmia de ADNmt , pero con transmisión materna normal.

RESUMEN DE LA FAMILIA  A: haplogrupos

II-1 y II-3 tías abuelas maternas: haplogrupo R0a1/H1A1

II-4  Abuelo materno:  haplogrupo R0a1/H1A1

II-40  Abuela materna: haplogrupo U5b1d1c

III-6 Madre: haplogrupo R0a1/ U5b1d1c

IV-2 Probando : haplogrupo R0a1/ U5b1d1c

IV-1 y IV-3 hermanas de probando: : haplogrupo R0a1/ U5b1d1c

Esto indica que su madre tenía transmisión de ADNmt biparental (haplogrupo R0a1/ U5b1d1c);  del  abuelo materno del probando (R0a1) y de la abuela materna del probando(U5b1d1c) .

El 60% del ADNmt del niño (R0a1) coincidió con el de su abuelo materno. Esto significaba que su madre había recibido la misma cantidad  (60%) de mitocondrias de su padre (R0a1), y solo el 40% de su propia madre (U5b1d1c), como "normal".

COMENTARIO 2

HAPLOTIPO

Es un grupo de alelos de genes en un cromosoma estrechamente  ligados que se heredan, generalmente, como una sola unidad. Estas regiones acumulan polimorfismos de nucleótido sencillo (SNPs), por lo que la palabra haplotipo también puede hacer referencia a SNPs que se transmiten en bloque (el equivalente a un párrafo).  Es un conjunto de variaciones del ADN, o polimorfismos, que tienden a ser heredados juntos. Haplotipo se puede referir a una combinación de alelos o a un conjunto de polimorfismos de nucleótido sencillo (SNPs) que se encuentran en el mismo cromosoma

HAPLOGRUPO

 Conjunto de secuencias (haplotipos) que comparten polimorfismos específicos y tienen un origen común (relacionadas por descendencia)

• Los haplogrupos están definidos por “motivos” (polimorfismos específicos en ciertas posiciones) localizados en la región control y en la región codificante.

El ADN mitocondrial (ADNmt) es categorizado en varios tipos y grupos denominados haplotipos y haplogrupos . Es decir, hay variaciones en el código genético de las mitocondrias que encajan en agrupaciones. Estos grupos pueden rastrear linajes muy atrás en el tiempo. Hay 39 diferentes diversos haplogrupos de mtDNA en la que encajan todos los seres humanos, y hay variaciones de estos tipos.

Haplotipos y haplogrupos

En las aproximadamente 8,000 generaciones que nos separan de nuestros ancestros africanos comunes, nuestro ADNmt ha divergido. Aunque la diferencia entre dos personas es inferior al 1%, existen diferencias suficientes para ver patrones en las secuencias de ADNmt.

• El conjunto de polimorfismos para un individuo se llama un haplotipo.
• Los haplotipos similares se pueden agrupar en haplogrupos.

 HAPLOGRUPOS MÁS FRECUENTES EN ESPAÑA

El haplogrupo H es el dominante dándose las mayores frecuencias en Galicia, Asturias y el País Vasco. El siguiente es el U5 seguido del V y el J. También existe la presencia de los haplogrupos T y K, aunque su presencia es menor.

Mapa de la hipótesis de las migraciones humanas, basada en el origen y dispersión de los haplogrupos del ADN mitocondrial.

A diferencia del ADN nuclear en el que solo hay dos copias de cada gen por célula, miles de copias de ADN mitocondrial (ADNmt) están presentes en cada célula nucleada.

Número de moléculas de ADNmt:    

• unos pocos cientos en espermatozoide
• 200.000 copias en ovocito

La mitocondria cuenta con su propio material genético formado por ADN, con ciertas peculiaridades estructurales. De entre ellas destaca que el ADN es bicatenario, circular y se presenta en múltiples copias (>1000) en una misma célula. Más del 93% del ADN mitocondrial es codificante (frente a tan sólo el 1,5% del ADN nuclear) y sus 37 genes, no tienen intrones.

Aunque ha habido un considerable debate sobre si la transmisión del ADN mitocondrial (ADNmt) paterno puede coexistir con la transmisión materna del ADNmt, en general se cree que las mitocondrias y el ADNmt se heredan exclusivamente de forma materna en los seres humanos.

Tradicionalmente se ha considerado que el ADN mitocondrial humano se hereda sólo por vía materna. Según esta concepción, cuando un espermatozoide fecunda un óvulo penetra el núcleo y su cola junto con sus mitocondrias son destruidos en el óvulo materno. Por lo tanto, en el desarrollo del cigoto sólo intervendrían las mitocondrias contenidas en el óvulo. Sin embargo, se ha demostrado que las mitocondrias del espermatozoide pueden ingresar al óvulo. Según algunos autores el ADN mitocondrial del padre puede perdurar en algunos tejidos, como los músculos. Según otros, no llega a heredarse al ser marcado por ubiquitinación y degradado.

A diferencia del ADN nuclear (izquierda), el ADN mitocondrial solo se hereda del linaje materno (derecha)

CONTINUA LA HISTORIA …..

Para confirmar los hallazgos en la Familia A, reclutaron dos familias adicionales (Familias B y C) cuyos probandos inicialmente presentaron patologías divergentes que se sospechaba que tenían algún nivel de participación mitocondrial.

• El probando para la familia B es un varón de 35 años con retraso en el desarrollo, fatiga crónica, diabetes, cardiopatía congénita, taquicardia supraventricular (TSV) y estado post ablación evaluado en MitoClinic en CCHMC.
• El probando para la Familia C,, es una mujer de 46 años a quien se le diagnosticó el síndrome de Guillain-Barré a los 6 años y se presentó con prematuridad, hiperextensibilidad, piel translúcida delgada, fatiga crónica, dolor corporal difuso y Posible fiebre periódica.

Pero en ninguno de estos probandos se demostró que tuvieran UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL POR ALTERACIÓN GENÉTICA DEL ADN MITOCONDRIAL (ADNmt)

COMENTARIOS 3

Los científicos aún no están completamente seguros de por qué este proceso ha evolucionado para ser estrictamente matrilineal, pero algunas teorías han pasado a primer plano. Por un lado, se cree que las mitocondrias de los espermatozoides experimentan mayores tasas de mutación que las de los óvulos, lo que hace que su aporte sea un poco más arriesgado.

Además, tener solo un tipo de mitocondria facilita la coordinación de los genomas en el núcleo y las mitocondrias, ya que ambos generan las materias primas necesarias para la función celular adecuada. La adición de otro actor mitocondrial (mitocondrias de los espermatozoides), según la teoría, podría enturbiar este íntimo diálogo bidireccional.

Resumen.

Los resultados presentados en este artículo proporcionan pruebas claras y provocativas de la transmisión biparental del ADNmt en tres familias multigeneracionales separadas, según lo confirmaron dos laboratorios independientes.

Claramente, estos resultados deberán ponerse de acuerdo con el hecho de que la herencia materna sigue siendo absolutamente dominante en una escala de tiempo evolutiva y que los eventos ocasionales de transmisión paterna parecen no haber dejado una marca detectable en el registro genético humano.

La dilucidación del mecanismo molecular por el cual se produce esta transmisión biparental ampliará nuestra comprensión fundamental del proceso de herencia mitocondrial y puede proporcionar un enfoque alternativo para minimizar las consecuencias de la transmisión del ADNmt materno patógeno en los seres humanos.

Cualquiera que sea el mecanismo de este fenómeno inusual, está claro que se necesitarán años de investigación para comprender completamente y explotar las ramificaciones de este descubrimiento.

CONCLUSIONES

• Estos inusuales casos de herencia biparental. ¿Afectarán a los estudios de movimiento de poblaciones alrededor del planeta?, aunque los autores afirman que estos casos “no parecen haber dejado una marca detectable en el registro genético de la humanidad”.
• Los autores estudiaron sólo en ADN mitocondrial y NO estudiaron el exoma del ADN nuclear.
• Tan sólo se ha reportado transmisión parental anteriormente en un solo caso en 2002. Este estudio aporta 3 nuevas familias multigeracionales
• Una exploración exhaustiva de la segregación de mtDNA en estas familias muestra la transmisión biparental de mtDNA con un modo de herencia autosómico dominante.
• Proponen que la transmisión del ADNmt paterno en estas familias debe ir acompañada de la segregación de una mutación en un gen nuclear involucrado en la eliminación mitocondrial paterna y que existe una alta probabilidad de que el gen en cuestión opere a través de una de las vías identificadas anteriormente.
• Refieren que sus análisis del ADNmt NO identificaron ninguna variante patógena o probablemente patógena en las tres familias. Es decir que no tenían ENFERMEDAD MITOCONDRIAL POR ALTERACIÓN GENÉTICA EN EL ADN MITOCONDRIAL.
• ¿Pero, y en el ADN nuclear?
• Los autores estudiaron sólo en ADN mitocondrial y NO estudiaron el exoma del ADN nuclear. Por lo tanto no pueden decir que NO tuvieran alguna variante patógena o probablemente patógena en el ADN nuclear – causante de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL DE ORIGEN NUCLEAR -.

REFERENCIAS

• Schwartz M, Vissing J (2002) Paternal inheritance of mitochondrial DNA. N Engl J Med 347:576–580
• Luo S. et al. Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115:13039-13044. doi: 10.1073/pnas.1810946115.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Hallazgo reciente -2018 - de un equipo de investigadores de los Estados Unidos, China y Taiwán, que en algunos casos, el ADN mitocondrial (ADNmt) también puede heredarse de ambos padres.

Este grupo de investigadores encontraron tres familias no relacionadas donde los miembros tenían ADN mitocondrial de ambos padres. Un total de 17 personas en estas tres familias se estaban afectadas, lo que sugiere que la herencia de las mitocondrias no es tan exclusivamente materna como creían los científicos.

El ADNmt existe por separado de nuestro ADN nuclear, y está localizado dentro de las miles de mitocondrias de cada célula. Es ampliamente aceptado que el ADN mitocondrial humano se hereda sólo por vía materna, lo que a veces se conoce como el gen de Eva, y la idea es que se remonta a una madre primitiva de todos los seres humanos vivos. La prueba de ADNmt se utiliza para identificar la ascendencia materna.

A diferencia del ADN nuclear en el que solo hay dos copias de cada gen por célula, miles de copias de ADN mitocondrial (ADNmt) están presentes en cada célula nucleada.

Número de moléculas de ADNmt:    

• unos pocos cientos en espermatozoide
• 200.000 copias en ovocito

La mitocondria cuenta con su propio material genético formado por ADN, con ciertas peculiaridades estructurales. De entre ellas destaca que el ADN es bicatenario, circular y se presenta en múltiples copias (>1000) en una misma célula. Más del 93% del ADN mitocondrial es codificante (frente a tan sólo el 1,5% del ADN nuclear) y sus 37 genes, no tienen intrones.

A diferencia del ADN nuclear (izquierda), el ADN mitocondrial solo se hereda del linaje materno (derecha)

Refieren que sus análisis del ADNmt NO identificaron ninguna variante patógena o probablemente patógena en las tres familias. Es decir que no tenían ENFERMEDAD MITOCONDRIAL POR ALTERACIÓN GENÉTICA EN EL ADN MITOCONDRIAL.

¿Pero, y en el ADN nuclear?

Los autores estudiaron sólo en ADN mitocondrial y NO estudiaron el exoma del ADN nuclear.

Por lo tanto no pueden decir que NO tuvieran alguna variante patógena o probablemente patógena en el ADN nuclear – causante de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL DE ORIGEN NUCLEAR -.

Lo que aporta realmente este estudio es que en tres familias descubrieron transmisión de ADNmt biparental, procedentes del padre y de la madre, hecho ya referido en un caso publicado en 2002.

Es difícil decir cuán común es esta condición, ya que habitualmente en las personas normales no son realizados estudios de haplotipos y haplogrupos en su ADN mitocondrial. Salvo quizá en estudios de investigación sobre la evolución y la migración de poblaciones humanas.

Pero este estudio muestra que la transmisión de ADNmt biparental sucede, y podría ser posible que le suceda a mucha gente. Si eso fuera cierto, podría cuestionar muchos de los hallazgos de la antropología genética.

Mapa de la hipótesis de las migraciones humanas, basada en el origen y dispersión de los haplogrupos del ADN mitocondrial

REFERENCIAS

Schwartz M, Vissing J (2002) Paternal inheritance of mitochondrial DNA. N Engl J Med 347:576–580

Luo S. et al. Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115:13039-13044. doi: 10.1073/pnas.1810946115.

PROF. DR. FERNANDO GALAN