Fernando Galán Galán

Os deseo a todos una FELIZ  NAVIDAD y un año 2019 lleno comprensión y cariño por parte de todos los profesionales de la Salud, que tienen el deber y la obligación de proporcionaros una asistencia adecuada a la que tenéis todo el derecho.

Como esto muchas veces es impedido por los gobernantes, con la falsa escusa  de la “escasez de recursos”, desde este blog SOLICITO RESPETUOSA Y ENCARECIDAMENTE, que no ahorren en algo tan vital para todos los pueblos de mundo, como es EL DERECHO A LA SALUD.

En la Declaración Universal de los Derechos Humanos este derecho viene desarrollado en el Artículo 25: “Toda persona tiene derecho a un nivel de vida adecuado que le asegure, así como a su familia, la salud y el bienestar, y en especial la alimentación, el vestido, la vivienda, la asistencia médica y los servicios sociales necesarios.”

En la Constitución de la Organización Mundial de la Salud se establece explícitamente que “el goce del grado máximo de salud que se pueda lograr es uno de los derechos fundamentales de todo ser humano, sin distinción de raza, religión, ideología política o condición económica o social.”

El derecho a la salud para todas las personas significa que todo el mundo debe tener acceso a los servicios de salud que necesita, cuando y donde los necesite, sin tener que hacer frente a dificultades financieras.

En el sector del servicio sanitario público ESPAÑOL hay una estrategia SANITARIA introducida de forma lenta y subrepticiamente:

La estrategia sanitaria se caracteriza por

• priorizar los objetivos sobre la enfermedad, limitando las actuaciones preventivas, promotoras o rehabilitadoras;
• focalización en la reducción de costes sin preocupación en la calidad y en la satisfacción de necesidades;
• la privatización de la provisión de los servicios con un incremento de la provisión privada y la desregulación del sistema sanitario público creando un marco legal que ha posibilitado medidas como la separación de las funciones de financiación, compra y provisión de servicios, la privatización de la gestión de centros públicos (dando lugar a la creación de empresas públicas, consorcios, fundaciones públicas o institutos clínicos), el impulso al acceso de financiación pública para la oferta privada, la reorganización política de los centros públicos e instauración de una nueva organización del trabajo a través de la gestión clínica y la introducción de la competitividad y mecanismos de mercado;
• en la política de personal, se introducen elementos de mayor flexibilidad y precariedad en el empleo y alternativas de contratación parcial o por vía de empresas privadas de servicios y propiciando también reestructurar el papel de los profesionales.

La dimensión sociocultural se centra en la creación de una imagen por la que la enfermedad sería el resultado de la responsabilidad individual.

• Así se configura una conciencia que culpabiliza al individuo en el desencadenamiento de la enfermedad, exonerando a la estructura socioeconómica, que se considera como una constante ajena al proceso de enfermedad.
• Por último se potencia la desigualdad en el acceso sanitario y en los niveles de salud.

Esto tiene una aplicación directa a lo que está sucediendo en pacientes jóvenes y adultos con sospecha de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL en España.

Estos pacientes son remitidos – si no se les ha colocado ya la etiqueta por algún médico de la Seguridad Social de padecer FIBROMIALGIA, SINDROME DE FATIGA CRÓNICA O SÍNDROME DEL DOLOR CENTRAL – al Servicio de Neurología y dentro de este, a la sección de Enfermedades Neuromusculares.

Donde algunos de los distintos especialistas, no os reciben con especial atención porque se refugian en que es una enfermedad que no tiene cura y muchos de ellos como mucho, os hacen un hemograma, un perfil bioquímico y análisis basal de lactato, un EMG y después quizá una biopsia muscular. 

Cierto que no tiene cura, pero el diagnóstico es IMPRESCINDIBLE, para que no sigáis yendo de médico en médico y porque con ciertos complementos y fármacos os pueden ayudar a una mejor calidad de vida. Y  porque estudiando a la familia se puede descubrir a otros miembros afectados en mayor o menor grado. Y sobretodo para quitaros la etiqueta de la enfermedades antes mencionadas y más aún QUE NO ESTÁ SOLAMENTE EN VUESTRA CABEZA, sino que es una ENFERMEDAD REAL Y DE ORIGEN GENÉTICO.

Y su modo de actuación es, que si en la biopsia muscular no se observan más de  2% de fibras rojas rasgadas en el músculo esquelético. NO TIENEN ENFERMEDAD MITOCONDRIAL. Los que así actúan parecen no CONOCER QUÉ ES LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL. 

• Pues es bien conocido que la biopsia muscular normal no excluye una enfermedad mitocondrial, incluso la biopsia puede ser normal en pacientes con enfermedad mitocondrial probada genéticamente.

HISTORIA DE Nerea

“Por increíble que parezca, el neurólogo que me llevó durante mi primer ingreso, ante su incapacidad de poderme diagnosticar tanto por prepotencia como por desconocimiento, concluyó diciendo que padecía un trastorno de conversión, pese a que yo insistí en que había sido tras la anestesia y que debían tenerlo en cuenta.  Ningún psiquiatra respaldó su diagnóstico pero consiguió estigmatizarme como enferma mental, muy lejos de la realidad.

Tras mucho pelear, visitar a muchos especialistas por lo público y privado, años después conseguí entrar en un ensayo clínico donde el responsable de la investigación tras verme y analizar mis informes médicos (no dejé de empeorar), me realizó biopsias y test genéticos que concluyeron con el diagnóstico que el sospechaba, padecía una enfermedad mitocondrial, una miopatía mitocondrial.

Cuando recibí la llamada del investigador semanas después de recoger las muestras, en las que la incertidumbre me estaba matando, contesté al teléfono con voz temblorosa. Cuando me dijo que sus sospechas eran las correctas y que tenía una deleción en mi ADN mitocondrial y déficits en varios complejos de la cadena respiratoria, entre otras más deficiencias, en vez de entristecerme, experimenté un gran alivio y alegría. Eran ya muchos años luchando por saber qué tenía, enfrentándome a profesionales que no me tomaban en serio, que pensaban que era una simuladora, y si daba con algún especialista bueno, tampoco sabía por dónde tirar, aunque el neurólogo que más en serio me tomó, desde el principio tuvo la corazonada de que se trataba de una enfermedad multisistémica como son las enfermedades mitocondriales.

Tras esto la incertidumbre inicial desapareció, pero comenzó otra, el saber qué calidad de vida me iba a esperar, y entonces es cuando empecé a buscar información sobre la enfermedad y fui consciente de la gravedad que suponía. Sin embargo, pese a que he seguido yendo cuesta abajo, el saber cuál es mi padecimiento me ayudó más que perjudicarme, pues aunque sé que hoy en día es una enfermedad rara, degenerativa, sin cura y tratamiento, al menos sé a lo que me enfrento y eso me da fuerzas para luchar.

Hoy en día, un año después de saber lo que padezco, he empeorado mucho, necesito silla de ruedas, estoy incapacitada y soy dependiente. He centrado todas mis fuerzas en luchar para que los mitos, como cariñosamente nos llamamos los que tenemos una enfermedad mitocondrial, podamos tener más calidad de vida y en obtener fondos para que se sigan investigando. Pese a ello, todavía me encuentro con médicos que dudan de mi diagnóstico porque piensan que solo afecta a los niños, pero lo cierto es que cada vez somos más los adultos que tras muchos años de padecimiento, acabamos siendo diagnosticados de esta enfermedad rara con síntomas realmente dispares y muy heterogéneos (en particular, yo soy un caso raro entre los mitos).

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Las alteraciones poco frecuentes  pero graves  como Coma hipoglucémico y los Efectos psiquiátricos adversos son las últimas incorporaciones al perfil de seguridad de las fluoroquinolonas.

Continuan las advertencias de daño permanente e incapacitante :

• de tendones, músculos, articulaciones o nervios ( neuropatía periférica rara, pero grave); y prolongación del intervalo QT.

Como la evidencia disponible de efectos adversos  graves continúa desarrollándose, los médicos deben usar esta información para informar sobre  la prescripción segura de las FLUOROQUINOLONAS.

En julio de 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA), por sus siglas en inglés) emitió una Comunicación de Seguridad de Medicamentos para alertar a los profesionales de la salud y a los pacientes sobre el aumento de los riesgos de coma hipoglucémico y eventos psiquiátricos adversos asociados con el uso de antibióticos de fluoroquinolona (FQ).

El etiquetado actualizado para todas las fluoroquinolonas sistémicas (orales e inyectables) fue el resultado de los análisis de eventos adversos posteriores a la comercialización, identificados a través del sistema voluntario de notificación de eventos adversos de la FDA (FAERS) y la literatura médica publicada. Los análisis de la FDA incluyeron informes de seguridad para cinco FQ: ciprofloxacino, gemifloxacino, levofloxacino, moxifloxacino y ofloxacino. Delafloxacina, aprobada en junio de 2017, no se incluyó, aunque se espera que muestre un perfil de efectos adversos similares y se incluya en las actualizaciones de etiquetado requeridas.

COMA HIPOGLUCÉMICO

Entre octubre de 1987 y abril de 2017, el FAERS recibió 56 informes de coma hipoglucémico después del uso de fluoroquinolona. Además, los investigadores identificaron 11 informes de casos publicados que relacionan la clase de fármacos con el coma hipoglucémico. La mayoría de los casos involucraron a pacientes ancianos o con insuficiencia renal o diabetes. Entre los 47 pacientes que recibían terapia hipoglucemiante concomitante para la diabetes, 35 recibían una sulfonilurea.

Sin embargo, casi un tercio de los casos notificados  se referían a pacientes a los que no se les había diagnosticado diabetes ni estaban recibiendo tratamiento con hipoglucemiantes.

De los 67 casos totales, la FDA informa que:

• 9 pacientes experimentaron una discapacidad permanente
• y 13 pacientes finalmente murieron como resultado de una hipoglucemia grave.

Los investigadores de la FDA notaron que la insuficiencia renal puede haber complicado estos casos más graves. Sobre la base de la revisión de la FDA, el etiquetado de fluoroquinolonas del fabricante ahora incluirá advertencias reforzadas en la sección de Advertencias y precauciones para describir explícitamente el riesgo de coma debido a hipoglucemia.

EFECTOS PSIQUIATRICOS ADVERSOS

Los análisis posteriores a la comercialización utilizando FAERS y la literatura médica publicada relacionada con los efectos psiquiátricos adversos también justificaron el etiquetado actualizado de las fluoroquinolonas, según la FDA. Para estandarizar el etiquetado de toda las FLUOROQUINOLONAS, los siguientes 6 efectos adversos ahora se incluirán por separado en la sección Advertencias y precauciones:

• agitación, delirio, desorientación, alteración de la atención, deterioro de la memoria y nerviosismo.

La FDA no proporciona evidencia cualitativa de sus análisis, pero afirma que estos efectos se han observado después de tan solo una dosis de fluoroquinolona.

La evidencia recientemente publicada apoya la alerta de seguridad de la FDA. Un metaanálisis de 28 ensayos controlados aleatorios que evaluaron los efectos adversos del uso de fluoroquinolonas por vía oral en entornos de atención primaria identificó un mayor riesgo de efectos en el SNC.

En comparación con un grupo combinado de estudios que evaluaron macrólidos, trimetoprim / sulfametoxazol (TMP / SMX), cefuroxima, amoxicilina / ácido clavulánico o placebo,

• las fluoroquinolonas orales se asociaron con un 40% más de probabilidades de efectos adversos en el SNC (razón de probabilidades, 1,40) Intervalo de confianza del 95%, 1.12-1.75).

Los efectos adversos descritos en los estudios incluidos fueron de naturaleza menos grave (p. Ej., Temblor, mareo, insomnio, astenia) que los que se agregaron a las etiquetas del medicamento, pero proporcionan evidencia de respaldo para una asociación entre la fluoroquinolona y un mayor riesgo de efectos en el SNC.

Los riesgos de efectos adversos graves de hipoglucemia o psiquiátrícos deben sopesarse cuidadosamente contra los beneficios terapéuticos de las fluoroquinolonas para todos los pacientes.

Las fluoroquinolonas orales e inyectables deben usarse con precaución:

• en pacientes ancianos y con insuficiencia renal debido a un mayor riesgo de acumulación de fármacos,
• y en pacientes con diabetes o que están tomando agentes hipoglucemiantes debido al riesgo de hipoglucemia grave.

Se deben utilizar opciones de tratamiento alternativas, cuando estén disponibles, para el tratamiento de la sinusitis bacteriana aguda, la exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica o las infecciones no complicadas del tracto urinario.

Por ejemplo, la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) prefiere:

• tratamiento de primera línea para la sinusitis bacteriana aguda: la amoxicilina / clavulánico sobre las fluoroquinolonas respiratorias

La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América; Sociedad Europea de Microbiología y Enfermedades Infecciosas

• son opciones aceptables para las infecciones del tracto urinario sin complicaciones: la amoxicilina-clavulánico, el TMP / SMX o la nitrofurantoína

La preservación del uso de fluoroquinolona para escenarios clínicos sin alternativas apropiadas, reducirá la incidencia de efectos adversos graves y el riesgo subsiguiente de daño colateral.

En los casos en que no se dispone de una alternativa a la terapia con fluoroquinolona, ​​se debe educar a los pacientes sobre cómo pueden mitigar los riesgos de efectos adversos graves. Todos los pacientes que reciben una fluoroquinolona sistémica deben conocer:

• La posibilidad de cambios en la memoria, en la capacidad de atención y otras alteraciones psiquiátricas, y deben informar los signos de efectos alarmantes del SNC a un profesional de la salud.

Los profesionales de la salud deben educar a los pacientes sobre el riesgo de:

• fluctuaciones de glucosa en la sangre y la necesidad de un monitoreo más frecuente en pacientes con diabetes.

Los pacientes deben ser conscientes de los signos y síntomas de :

• niveles bajos de azúcar en la sangre, como ansiedad, confusión, ritmo cardíaco elevado, dolor de cabeza y sudoración, que pueden progresar a convulsiones o coma si no se tratan adecuadamente.
• Se debe indicar a los pacientes que consideren tener a mano tabletas o gel de glucosa, caramelos duros o pasas durante la terapia con fluoroquinolona.
• Los pacientes con un riesgo muy alto de hipoglucemia deben llevar consigo el glucagón en todo momento, y sus familiares y amigos deben sentirse cómodos con su administración.

Si se producen efectos adversos graves de hipoglucemia o del SNC durante la terapia con fluoroquinolona, ​​el medicamento debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse un agente alternativo.

 La FDA alienta a los profesionales de la salud y los pacientes a reportar cualquier efecto adverso a MedWatch y FAERS.

CONCLUSIONES

1. Las alteraciones poco frecuentes pero graves  como:  Coma hipoglucémico y los  Efectos psiquiátricos adversos son las últimas incorporaciones al perfil de seguridad de las fluoroquinolonas: ciprofloxacino, gemifloxacino, levofloxacino, moxifloxacino y ofloxacino
2. COMA HIPOGLUCÉMICO, entre octubre de 1987 y abril de 2017, 67 casos en total: 9 condiscapacidad permanente y 13 pacientes murieron por una hipoglucemia grave.
3. Las fluoroquinolonas orales se asociaron con un 40% más de probabilidades de efectos adversos en el SNC (razón de probabilidades, 1,40) Intervalo de confianza del 95%, 1.12-1.75).
4. Las fluoroquinolonas orales e inyectables deben usarse con precaución en pacientes ancianos y con insuficiencia renal debido a un mayor riesgo de acumulación de fármacos y en pacientes con diabetes o que están tomando agentes hipoglucemiantes debido al riesgo de hipoglucemia grave.
5. Si se producen efectos adversos graves de hipoglucemia o del SNC durante la terapia con fluoroquinolona, el medicamento debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse un agente alternativo.

 REFERENCIAS

1. Food and Drug Administration. Safety Announcement: FDA reinforces safety information about serious low blood sugar levels and mental health side effects with fluoroquinolone antibiotics; requires label changes. July 10, 2018. 
2. Tandan M, Cormican M, Vellinga A. Adverse events of fluoroquinolones vs other antimicrobials prescribed in primary care: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Antimicrob Agents. 2018;52:529-540. 
3. Chow AW, Benninger MS, Brook I, et al; Infectious Diseases Society of America. IDSA clinical practice guideline for acute bacterial rhinosinusitis in children and adults. Clin Infect Dis. 2012;54:e72-e112.
4. Gupta K, Hooton TM, Naber KG, et al; Infectious Diseases Society of America; European Society for Microbiology and Infectious Diseases. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and pyelonephritis in women: a 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2011;52:e103-e120. 

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

Flujo paso a paso de electrones a través de la cadena de transporte de electrones, desde NADH, succinato y FADH2 a O2.

• NADH → NAD ⁺ + H ⁺ + 2 e^-
• FADH2 →FAD + 2 H⁺ + 2 e^-

Flujo paso a paso de electrones a través de la cadena de transporte de electrones desde NADH, succinato y FADH2 a O2 (flechas azules)

Cada uno de los cuatro complejos multiproteicos grandes en la cadena está ubicado en la membrana mitocondrial interna y contiene varios portadores de electrones específicos.

 La coenzima Q (CoQ) y el citocromo c transportan electrones entre los complejos.

• Como lo muestra la escala redox, los electrones pasan en secuencia de los portadores con un potencial de reducción más bajo a aquellos con un potencial más alto (más positivo). De -400 mV a 800 mV
• La escala de energía libre muestra la reducción correspondiente en energía libre cuando un par de electrones se mueve a través de la cadena.

• El nivel de energía libre de los electrones cae desde aproximadamente 60 kcal / mol en NADH o 45 kcal / mol en FADH2, hasta aproximadamente 0 kcal / mol en agua.

RECORDAR

• La oxidación es la pérdida de electrones.
• La reducción es la ganancia de electrones

Cadena de reacciones redox (de oxidación y reducción)

 En esta representación de la cadena respiratoria, las moléculas que se indican: flavina mononucleótido (FMN), coenzima Q (CoQ) y los citocromos b, c, a y a3, son los principales transportadores de electrones de la cadena.

Los electrones transportados por la NADH entran en la cadena cuando son transferidos a la FMN, que entonces se reduce (azul). Casi instantáneamente, el FMN cede los electrones al CoQ. La FMN vuelve así a su forma oxidada (naranja), listo para recibir otro par de electrones, y la CoQ se reduce.

CoQ entonces pasa los electrones al siguiente aceptor, y vuelve a su forma oxidada. El proceso se repite en sentido descendente.

Los electrones, al pasar por la cadena respiratoria, van saltando a niveles energéticos sucesivamente inferiores.

Los electrones que son transportados por el FADH2 se encuentran en un nivel energético ligeramente inferior que los del NADH. En consecuencia, entran en la cadena de transporte más abajo, a la altura del Complejo II.

Los electrones finalmente son aceptados por el oxígeno, que se combina con protones (iones hidrógeno) en solución, y forman agua.

Nosotros respiramos porque necesitamos Oxígeno.

Los electrones son producidos durante le respiración celular.

El oxígeno acepta electrones (e^-), combinándose después con protones (H⁺) para producir AGUA.

De la molécula de NADH, provienen 2 electrones, los cuales son transportados, por diferencia de potencial, a  lo largo del complejo I de la cadena respiratoria; al llegar al final de este complejo, los mismos electrones son transportados al complejo III.

Antes de que esto ocurra, los electrones provocan cambios conformacionales en las proteínas del Complejo I, lo que permite a 4 protones de la matriz mitocondrial pasar al espacio inter-membranoso.

Los electrones viajan a lo largo del Complejo III a través de una serie de proteínas, después pasan al último complejo de la cadena respiratoria, el complejo IV.

En el complejo III se liberan también 4 protones hacia el espacio intermembrana.

Por último, los mismos dos electrones del principio que pasaron al Complejo IV son donados por la última proteína de este complejo al aceptor final, que es el oxígeno. Pero también en el complejo IV se liberan solo 2 protones al espacio intermembrana y no 4 como ocurrió en los complejos C-I y C-III.

En total, durante todo el trayecto de los electrones por la cadena respiratoria, se liberan 10 protones al espacio inter-membrana, hecho de gran relevancia para la síntesis de ATP. 

La membrana mitocondrial interna es impermeable a los protones (H⁺).

La cadena transportadora de electrones no genera ATP

Entonces, ¿cómo se produce ATP?

Durante el movimiento de electrones a lo largo de la cadena de transporte de electrones, los protones se acumulan en el espacio inter-membrana al otro lado de la membrana mitocondrial interna. La acumulación de iones cargados, separados por una membrana no conductora, crea un voltaje.

La mitocondria se puede considerar como una BATERÍA que se carga por la cadena de transporte de electrones.

En otras palabras,

• La cadena de transporte de electrones carga la batería
• y la ATP sintasa la descarga y utiliza la energía para producir ATP.

Los detalles son muy complejos, pero el resultado final es críticamente importante ya que crea una separación de carga a través de la membrana.

 Piense en esto como un condensador o como una pequeña batería. La carga positiva ahora se almacena en un lado de la membrana y esta energía electroquímica ahora se puede usar para producir ATP. Este proceso también se denomina fuerza motriz del protón, lo que indica su capacidad para hacer el trabajo.

El gradiente de protones generado por la oxidación de NADH y FADH2 se denomina fuerza motriz de protones.

ETC: NADH + ½O 2 + H ↔ H2O + NAD⁺   △G = -220.1 kJ / mol

                                                                                                                〉        Gradiente de protones

ATP Sin: ADP + Pi + H ↔ ATP + H 2º        DG = + 30.5 kJ/mol

                                                                                                                         Fuerza motriz de protones

La forma en que se generan grandes cantidades de ATP en nuestro cuerpo ocurre a través de una asombrosa máquina molecular, la ATP sintasa

La ATP sintasa es una maquinaria molecular que funciona como una turbina para convertir la energía almacenada en el gradiente de protones, en energía utilizada para la síntesis de ATP.

El flujo de protones por su gradiente electroquímico impulsa un rotor que se encuentra en la membrana. Se cree que los protones fluyen a través de una entrada abierta a un lado de la membrana y se unen a las subunidades del rotor

PROF. DR. FERNANDO GALAN

TRAS LA INTRODUCCIÓN  Y ACLARACIONES DE CONCEPTOS EN EL ARTÍCULO ANTERIOR,  ESTAMOS YA EN DISPOSICIÓN DE EXPLICAR Y ESPERO QUE USTEDES, ENTENDER.

La fosforilación oxidativa es simple en cuanto a concepto, pero compleja en cuanto al mecanismo.

CADENA  DE TRANSPORTE  DE ELECTRONES O CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL

Es una cadena de reacciones redox (de oxidación y reducción) en la que hay interacción sucesiva de portadores que transfieren electrones, que se asemejan a una carrera de relevos en la que los electrones pasan rápidamente de un componente a otro, hasta el punto final de la cadena, donde los electrones reducen el oxígeno molecular y producen agua

Componentes

Todos los componentes se encuentran en la membrana mitocondrial interna (MMI)

que contiene 5 complejos:

• Complejo multienzimáticos I, II, III, IV
• Complejo V (ATP sintasa: cataliza la síntesis de ATP)

Portadores de electrones móviles

• CoQ
• Citocromo c

Organización

• Cada complejo acepta o dona electrones a portadores móviles.
• Los portadores aceptan electrones de los donantes y luego donan al siguiente portador en cadena.
• Los electrones finalmente se combinan con oxígeno y protones para formar agua.
• Se requiere oxígeno como aceptor final (cadena respiratoria).

Los Complejo multienzimáticos están compuestos por subunidades proteicas codificadas por el ADN mitocondrial y ADN nuclear. Los complejos I, III y IV se encuentran atravesando la membrana interna mitocondrial, mientras que el complejo II está tan solo anclado a ella.

Las subunidades de CI, CIII, CIV y CV están codificadas por el ADN mitocondrial (ADNmt; rojo) y el ADN nuclear (nDNA; azul), mientras que la CII consiste exclusivamente en subunidades codificadas por el nDNA. La biogénesis está mediada por factores de ensamblaje codificados por DNA nuclear (verde). Las proteínas codificadas por nDNA se importan a la matriz mitocondrial a través de los sistemas TOM (translocador de la membrana interna) y TIM (translocador de la membrana interna).

 Ilustración esquemática del sistema de fosforilación oxidativa.

Se compone de cinco complejos enzimáticos multiméricos (CI – V).

Complejo I = NADH-ubiquinona óxido-reductasa. también denominado NADH deshidrogenasa

Complejo II = succinato-ubiquinona reductasa     

                       - Único codificado solamente por el ADN nuclear

                       - Único complejo que NO bombea hidrogeniones (H+)

Complejo III = Ubiquinona-Citocromo C óxido-reductasa

Complejo IV = Citocromo c oxidasa

Complejo V = ATP sintasa

La energía producida hasta ahora en las fases anteriores (glucólisis, ciclo del ácido tricarboxílico (o ciclo de Krebs, electrones ricos en energía) almacenada y transportada por las 10 moléculas NADH y 2 moléculas de FADH2 transfieren esos electrones a estos Complejos multienzimáticos, llamados cadena de transporte de electrones.

• El  NADH entra en la cadena de transporte de electrones mitocondrial (ETC) y  dona 2 electrones (e-) y un hidrogenión (H+) y se oxida a NAD+ sus e- llegan al Complejo I que pasa por una serie de reacciones redox (reducción y oxidación), creando una bomba de protones.
• 
• El FADH2 entra y se oxidad a FAD y sus electrone (e-) e H+ entran en el complejo II
• Un portador de electrones de membrana interna, coenzima Q10 o ubiquinona acepta un electrón del complejo I o del complejo II, respectivamente, y lo dona al complejo III.
• El citocromo c, otro portador de electrones en el espacio intermembrana, llamado así porque es capaz de ceder 2 electrones y de reducir el oxígeno elemental para formar oxígeno iónico, que luego se combina con los hidrogeniones formando agua (H₂O).
• Durante el flujo de electrones, los complejos I, III y IV bombean simultáneamente protones desde la matriz hacia el espacio intermembrana generando un gradiente electroquímico o potencial de membrana (Ψm) a través de la membrana mitocondrial interna.
• La energía en este gradiente es aprovechada por el complejo V (ATP sintasa) para generar ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico (Pi).

Aproximadamente el 1–2% de electrones se pueden "escapar" (fugas de electrones) de la cadenas de transporte de electrones I y III y combinarse con el oxígeno para formar una forma muy inestable de oxígeno llamada radical superóxido (O 2 • -), lo que produce especies reactivas de oxígeno (ROS). En bajas concentraciones, la producción de superóxido puede estar involucrada en la transducción de señales celulares, pero a altas concentraciones los radicales causan daño oxidativo debido a su alta reactividad hacia otros compuestos celulares.

Por cada molécula de glucosa metabolizada a CO2 y agua se producen 38 ATP que almacenan 456.000 calorías, mientras que se han liberado 686.000 calorías durante la oxidación completa de la glucosa. Esto supone una eficiencia máxima global de transferencia de energía del 66%. El 34% restante se convierte en calor no pudiéndose ser aprovechado por la célula.

REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LA LOCALIZACIÓN DE LOS COMPLEJOS RESPIRATORIOS EN LA CRESTA MITOCONDRIAL: SEPARADOS O FORMANDO SUPERCOMPLEJOS I + III + IV y III + IV

PROF.DR. FERNANDO GALAN

INTRODUCCIÓN

Las mitocondrias se veían como cajas negras donde se consumía oxígeno y glucosa durante la respiración, y “mágicamente” se producía ATP a partir de ADP y Pi, de tal modo que se desconocía el mecanismo de acoplamiento entre la respiración celular y la síntesis del ATP.

La principal fuente de energía para la Respiracion Celular es la glucosa, que se cataboliza en tres procesos: glucólisis, ciclo del ácido tricarboxílico (o ciclo de Krebs) y, finalmente, fosforilación oxidativa  para producir ATP.

En el primer proceso, cuando la glucosa se convierte en piruvato, la cantidad de ATP producida es baja. Posteriormente, el piruvato se convierte en acetil coenzima A (acetil-CoA) que ingresa en el ciclo de Krebs, lo que permite la producción de NADH (forma reducida de nicotinamida adenina dinucleótido).  

Finalmente, los complejos de la Cadena respiratoria o Cadena de transporte de electrones utilizan NADH para generar un gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial interna y esto permite que el hidrógeno regrese a la matriz a través de una enzima llamada ATP sintasa (Complejo V). Este proceso se llama quimiosmosis necesaria para la producción de grandes cantidades de ATP.

La ATP sintasa es la enzima que produce ATP por quimiosmosis. Permite el paso de protones a su través, utilizando esa energía cinética para fosforilar ADP y así crear ATP

ETAPAS DE LA RESPIRACIÓN CELULAR MITOCONDRIAL Y PRODUCCIÓN DE ATP

¿Cuántas moléculas de ATP se producen a partir de una molécula de glucosa en las cinco etapas de la Respiración Celular Mitocondrial?

ACLARANDO CONCEPTOS

CADENA RESPIRATORIA también recibe el nombre de CADENA  DE TRANSPORTE  DE ELECTRONES, está localizada en la membrana interna de las mitocondrias, porque ahí están las enzimas (Complejos I-V), consta de una serie de componentes por los cuales viajan los electrones.

Se le llama Respiratoria porque es la responsable de prácticamente todo el consumo de oxígeno que se lleva a cabo (respiración celular), y el oxígeno que se inspira es reducido por los electrones que viajan a través de la cadena respiratoria para convertirlo en agua.

Cadena de transporte de electrones y la Cadena respiratoria mitocondrial son distinta denominación para el mismo proceso.

La FOSFORILACIÓN OXIDATIVA  consta de dos pasos:

1. La OXIDACIÓN de NADH (o FADH2) -portadores de electrones- entregan sus electrones a la cadena de transporte de electrones
2. y la FOSFORILACIÓN de ADP a ATP por la ATP sintasa (Complejo V) ( ADP + Pi → ATP) ACOPLADA al gradiente electroquímico generado por la Cadena de transporte de electrones. AQUÍ SE GENERA el 90% del ATP producido durante el catabolismo aeróbico de la glucosa.que genera el ATP.

La fosforilación oxidativa se produce en las mitocondrias, y las dos reacciones (oxidación de NADH o FADH2 y fosforilación para generar ATP) se acoplan mediante un gradiente de protones a través de la membrana interna de la mitocondria.

Por lo tanto, la vía metabólica que conduce a la producción de ATP de esta manera se denomina FOSFORILACIÓN OXIDATIVA, ya que los donantes de (NADH y FADH2)  pierden electrones (se oxidan) y el ADP se fosforila.

Durante años, el mecanismo que enlazara las reacciones de oxidación y fosforilación  para la generación de ATP siguió siendo un misterio, hasta la propuesta por primera vez en 1961 por Peter Mitchell del ACOPLAMIENTO QUIMIOSMÓTICO

Es el mecanismo de acoplamiento del transporte de electrones a la generación de ATP, y es un ejemplo sorprendente de la relación entre la estructura y la función en la biología celular. La hipótesis del acoplamiento quimiosmótico fue propuesta por primera vez en 1961 por Peter Mitchell, quien sugirió “que la ATP se genera mediante el uso de energía almacenada en forma de gradientes de protones a través de membranas biológicas, en lugar de mediante transferencia química directa de grupos de alta energía”. Los bioquímicos fueron inicialmente muy escépticos con esta propuesta, y la hipótesis quimiosmótica tardó más de una década en obtener la aceptación general de la comunidad científica. Sin embargo, la evidencia abrumadora finalmente se acumuló a su favor, y el acoplamiento quimiosmótico ahora se reconoce como un mecanismo general de la generación de ATP. Finalmente Mitchell recibió el Premio Nobel de Química en 1978 por su teoría.

FOSFORILACIÓN OXIDATIVA ACOPLAMIENTO DE LA CADENA  DE TRANSPORTE  DE ELECTRONES O CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL Y LA SÍNTESIS DE ATP

La membrana mitocondrial interna es impermeable a los protones (H⁺). Los protones reingresan a la matriz sólo a través de canales específicos de protones (F0) de la enzima ATP sintasa (Complejo V). La fuerza motriz que impulsa a los protones a la matriz, proporciona la energía para la síntesis de ATP, catalizada por el complejo F1 asociado con F0.

Gradiente electroquímico:

• Potencial químico: Carga positiva más alta [iones H +] en el espacio intermembrana que en la matriz.
• Potencial eléctrico: Mayor concentración de iones H + en el espacio intermembrana que en la matriz.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Un equipo de cardiólogos del Hospital Universitario de Copenhague Rigshospitalet ha descubierto un nuevo síndrome hereditario - autosómico dominante - de arritmia cardíaca.

El síndrome se diagnosticó por primera vez en una familia danesa y, más tarde, también en otras cuatro. En las cinco familias se observó - en los electrocardiogramas - arritmia cardíaca con depresión marcada, persistente y no isquémica del segmento ST, con  desarrollo de fibrilación auricular y arritmias ventriculares, y (en personas mayores) cierto grado de disfunción ventrículo izquierdo. De hecho, en algunos casos la enfermedad causó muerte súbita.

Sobre la base de los hallazgos en estas cinco familias, proponen criterios de diagnóstico para este nuevo síndrome

Criterios diagnósticos propuestos para el síndrome de depresión familiar del segmento ST en adultos *

1. Depresión del segmento ST cóncavo-hacia arriba inexplicable ≥0.1 mV en al menos 7 derivaciones, 80 ms después del punto J #
2. Elevación del ST ≥0.1 mV en aVR
3. Patrón de ECG persistente a lo largo del tiempo§
4. Patrón de herencia autosómico dominante.

 * El paciente puede ser asintomático o presentar arritmia supraventricular o ventricular, síncope, muerte cardíaca súbita.

¤ Se han excluido las etiologías conocidas para el desarrollo de la depresión del segmento ST, incluida la cardiopatía isquémica y las enfermedades con afectación miocárdica, incluidas Cardiomiopatías, hipertrofia miocárdica, distensión, miocarditis, bloqueo de rama, trastornos electrolíticos, trastornos metabólicos, enfermedad del sistema nervioso central, hipotermia, o medicamentos (incluyendo digoxina). En los pacientes afectados puede haber una función ventricular izquierda ligeramente reducida.

# Puede haber una muesca en la parte ascendente del segmento ST.

A diferencia del síndrome de QT largo y el síndrome de Brugada) que se caracterizan por cambios dinámicos patognomónicos de ECG. Puede ocurrir acentuación de la depresión del segmento ST durante el ejercicio.

REFERENCIA

Bundgaard H, Jøns C, Lodder EM, Izarzugaza JM et al.  A novel familial cardiac arrhythmia syndrome with widespread ST-segment depression. N Engl J Med 2018;379:1780-1

RESUMEN Y TRADUCCIÓN

PROF. DR. FERNANDO GALAN

• Del error genético subyacente (mutación, deleción, etc.),
• De los órganos o sistemas afectados por la enfermedad.
• De la exposición a estrés (como infección, deshidratación, fármacos tóxicos)

INTRODUCCIÓN

Las enfermedades mitocondriales son el resultado de mutaciones heredadas o espontáneas en el ADNmt o el ADNn que conducen a funciones alteradas de los Complejos de la Cadena Respiratoria  o moléculas de ARN que  residen en las mitocondrias.

Debido a que las mitocondrias realizan tantas funciones diferentes en diferentes tejidos, hay literalmente cientos de diferentes enfermedades mitocondriales.

Cada Enfermedad mitocondrial produce un espectro de síntomas y signos que pueden confundir - tanto a los pacientes como a los médicos en las primeras etapas - del diagnóstico. Debido a la compleja interacción entre los cientos de genes y células que deben cooperar para que nuestra maquinaria metabólica funcione sin problemas,

Al escuchar las palabras "enfermedad mitocondrial", la mayoría de las personas preguntan con desconcierto: "Mito ... ¿qué?" Es un término que a menudo hace que los profesionales de la salud lo miren con una expresión de cortés curiosidad.

¿Por qué este grupo de enfermedades es tan poco conocido? Porque está compuesto por cientos de enfermedades con características muy diversas.

Aunque anteriormente era considerada como una enfermedad rara, con alrededor 1/ 1 millón de personas afectadas, los estudios epidemiológicos recientes sugieren que al menos 1 de cada 5000 personas que se ven afectadas por las enfermedades mitocondriales.

• Si bien la prevalencia de mutaciones individuales es mucho mayor, de aproximadamente 1 de cada 200 nacidos vivos, solo una pequeña proporción de personas portadoras de estas mutaciones desarrollan enfermedad.

 NO ES TAN RARA, PERO NO SE SUELE PENSAR EN ELLA ANTE UNA PERSONA QUE PRESENTAS MÚLTIPLES SÍNTOMAS EN DIFERENTES ÓRGANOS Y SISTEMAS

¿Pueden los adultos tener enfermedades mitocondriales?

SÍ, a muchos adultos se les diagnostica la enfermedad mitocondrial de inicio en la edad adulta.

Algunas de estas personas han estado enfermas toda su vida, pero no fueron diagnosticadas.

Otros han portado la mutación genética que causa la enfermedad mitocondrial desde el nacimiento, pero no mostraron ningún síntoma hasta que una enfermedad grave los hizo manifestarse. Los pacientes mitocondriales adultos se ven afectados de manera  más sutil, que los niños afectados

 ¿La enfermedad mitocondrial empeora / progresa con el tiempo?

La enfermedad mitocondrial es una condición progresiva que empeorará con el tiempo.

Sin embargo, la tasa de progresión varía enormemente de un paciente a otro y depende de varios factores, entre ellos:

• Del error genético subyacente (mutación, deleción, etc.),
• De los órganos afectados por la enfermedad
• De la exposición estrés fisiológico (como infección, deshidratación o cirugía)

Algunos pacientes tienen síntomas crónicos que permanecen estables durante varios años y otros pueden tener una progresión lenta, constante o rápida.

Cada paciente es diferente.

¿DE QUÉ DEPENDE LA GRAVEDAD DE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL?

DE LA CAUSA GENÉTICA SUBYACENTE

En la enfermedad mitocondrial hereditaria de la madre por alteraciones genéticas en el ADN mitocondrial, una persona puede tener un cierto porcentaje de sus mitocondrias que no están funcionando, por mutaciones, deleciones etc.

• Si es un porcentaje es pequeño, sus síntomas pueden ser leves o no comenzar hasta más tarde en la vida.
• Si es un porcentaje grande, los síntomas a menudo comienzan en la primera infancia y pueden ser graves y, a menudo, pueden limitar la vida.

Este no es el caso de la mayoría de las mutaciones en el ADN nuclear, donde la gravedad está mucho más relacionada con el error genético específico (mutación).

• Como regla general, las mutaciones de ADN nuclear autosómicas recesivas con inicio temprano son las más graves.
• Las enfermedades autosómicas dominantes (AD), con mutaciones en los genes  POLG / Twinkle /  RRM2B, etc., tienden a aparecer más tarde.

Aunque los pacientes con la misma mutación en el ADN nuclear tienden a seguir un patrón similar de progresión de la enfermedad, este no siempre es el caso, y el pronóstico debe discutirse con su médico especialista caso por caso.

DEL ÓRGANO O SISTEMAS AFECTADOS

• Por ejemplo, el cerebro en la enfermedad de Leigh. La participación de un órgano clave de este tipo hace de esta, una forma muy grave de la enfermedad mitocondrial con efectos en muchos otros órganos.
• Además, la afectación del hígado en la enfermedad de Alper, causa insuficiencia hepática aguda en muchos pacientes.

 DE LA EXPOSICIÓN A ESTRÉS (como infección, deshidratación, fármacos tóxicos)

• El ácido valproico en el contexto de algunas enfermedades mitocondriales,
• Los aminoglucósidos (por ejemplo, la gentamicina) pueden causar sordera en el contexto de mutaciones específicas del ADNmt.
• El consumo de cigarrillos y la ingesta de alcohol son factores de riesgo importantes para la pérdida de la visión en personas homoplásmicas. para una mutación que causa neuropatía óptica hereditaria de Leber.
• La adriamicina (doxorubicina), un quimioterapéutico, que  actúa tanto a través del ciclo redox para generar ROS, como inhibiendo la producción de ATP a través del desacoplamiento de la fosforilación oxidativa
• Inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTI) que se utilizan para combatir la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), pero desafortunadamente, muchos NRTI también inhiben la ADNmt polimerasa γ. Esto ha resultado en toxicidad mitocondrial mediada por mutación y depleción de mtDNA, y muerte en pacientes

Prof. Dr. Fernando Galan

Los investigadores habrían utilizado esta técnica en dos gemelas para eliminar el gen CCR5 con el objetivo de hacerlas resistentes al VIH, la viruela y el cólera.

Investigadores de la Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur (SUSTech), en Shenzhen, China, dicen haber logrado crear dos niñas gemelas modificadas con la herramienta de corta-pega genético CRISPR, según informa MIT Technology Review y la agencia Associated Press. Un día después del anuncio, la propia universidad ha emitido un comunicado en el que denuncia la mala praxis del director del estudio, Jiankui He.

Qué es CRISPR-Cas?

La tecnología CRISPR/Cas9 es una herramienta molecular utilizada para “editar” o “corregir” el genoma de cualquier célula. Sería algo así como unas tijeras moleculares que son capaces de cortar cualquier molécula de ADN haciéndolo además de una manera muy precisa y totalmente controlada.  Esa capacidad de cortar el ADN es lo que permite modificar su secuencia, eliminando o insertando nuevo ADN.

Un sistema de dos componentes,

• CRISPR
• y Cas

Estructurados de la siguiente manera:

• Las siglas CRISPR/Cas9 provienen de (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats), en español “Repeticiones Palindrómicas Cortas Agrupadas y Regularmente interespaciadas.” Este locus contiene los espaciadores adquiridos de virus, plásmidos o cualquier material genético detectado como perjudicial para el microorganismo, las repeticiones que los separan y la secuencia líder en su extremo 5’ precediendo a la primera repetición que incluye el promotor de la transcripción.
• El locus Cas (CRISPR associated system) (es decir: “sistema asociado a CRISPR”)codifica para proteínas nucleasas cuya secuencia de genes de número variable (3-33) está asociada a CRISPR. Dichas nucleasas, son requeridas para el sistema de defensa multipaso contra los elementos genéticos invasivos

Según SUSTech, el científico se encuentra de excedencia sin sueldo desde febrero de 2018 hasta enero de 2021, la investigación se llevó a cabo fuera del campus y la universidad desconocía el proyecto.
El líder de la investigación anunció en un vídeo que habían logrado eliminar el gen CCR5 para evitar que las hermanas nacieran con el virus del VIH del que es portador su padre. Además, según él, las niñas estarán protegidas contra la viruela y el cólera. Las gemelas habrían nacido sanas hace unas semanas.

C-C quimiocina receptora de tipo 5, conocida como CCR5, es una proteína que en los humanos está codificada por el gen CCR5

La mutación de Delta 32 resulta de en la deleción genética de un segmento de 32-p  del gen CCR5. Dando como resultado un receptor no funcional, evitando así la entrada del VIH R5. Los portadores de esta mutación homocigótica son resistentes a las cepas de la infección por VIH-1 M-trópico.
El biólogo molecular Lluís Montoliu, del Centro Nacional de Biotecnología, pide cautela y escepticismo: "Andamos todos comentando una nota de prensa y dos vídeos que ha lanzado desde China este investigador. Suponiendo que todo lo que nos dice sea cierto, estaríamos ante un experimento de una irresponsabilidad colosal porque de aquí a la eugenesia hay un paso".
Si el anuncio es cierto, lo que han logrado los investigadores chinos es generar personas con un gen inactivado que es la puerta de entrada a los linfocitos del VIH, por lo que son virtualmente inmunes al virus del SIDA.
No cura, es eugenesia

Eugenesia: Aplicación de las leyes biológicas de la herencia al perfeccionamiento de la especie humana.
La modificación genética que Jiankui He asegura haber realizado no es una aplicación terapéutica de CRISPR. "No sirve para corregir una anomalía genética del embrión que pudiera dar lugar a una patología grave e incurable, se trata de un experimento de mejora genética", alerta Montoliu. "No están curando a las personas sino creando personas con capacidades distintas".
Durante el transcurso de esta investigación el equipo habría alterado los embriones de siete parejas en tratamientos de fertilidad, con el resultado de un único embarazo hasta ahora.
¿Pero por qué han podido los investigadores chinos hacer un experimento que viola las normas éticas sobre el uso de CRISPR? "En China no rigen las mismas leyes sobre edición de genes que en el resto de países, aclara Montoliu. Este país no solo no firmó el convenio de Asturias de 1997, sino que tampoco prohíbe la implantación de bebés editados genéticamente. EE UU y Reino Unido, que tampoco firmaron el convenio y pueden editar embriones humanos en el laboratorio, tampoco pueden transferir los embriones editados a mujeres para su gestación".
Sin embargo, todas las afirmaciones de Jiankui He son difícilmente comprobables, ya que no ha publicado los resultados de la investigación en ninguna revista científica. Solo aparecen referencias en dos documentos médicos publicados on line este mes.
La afirmación de que China ya ha hecho alteraciones genéticas en seres humanos llega justo cuando los principales expertos del mundo se desplazan a Hong Kong para asistir a la Segunda Cumbre Internacional sobre la Edición del Genoma Humano.
"La caja de resonancia que ha conseguido este investigador es enorme al lanzar el anuncio justo hoy. Por ello seamos críticos, escépticos y cautelosos. No sería la primera vez que tenemos que desdecirnos de un estudio de China, donde la compentencia es feroz entre los investigadores", añade Montoliu.

Hay que añadir que el investigador posee empresas en el campo de la genética, explica Montoliu. "Toda esta publicidad le va a venir estupendamente en China, que es a quien se dirige, no al resto del mundo", añade. "Muchos equipos en China están compitiendo por ser los primeros en editar genéticamente a humanos y poder ofertarlo a los ciudadanos chinos que puedan pagar estas técnicas".

Entrevista al Dr. Lluís Montoliu es biólogo molecular investigador científico del Centro Nacional de Biotecnología (CNB-CSIC) y Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Raras (CIBERER-ISCIII), además de miembro del Comité de Ética del CSIC.

Por el Servicio de Información y Noticias Científicas (SINC), 28 noviembre 2018

Conclusiones

• La Universidad de Ciencia y Tecnología del Sur (SUSTech), en Shenzhen, China informa que Jiankui Hese se encuentra de excedencia sin sueldo desde febrero de 2018 hasta enero de 2021, la investigación se llevó a cabo fuera del campus y la universidad desconocía el proyecto. Y ha emitido un comunicado en el que denuncia la mala praxis del director del estudio, Jiankui He
• La tecnología CRISPR/Cas9 es una herramienta molecular utilizada para “editar” o “corregir” el genoma de cualquier célula.
• La modificación genética que Jiankui He realizado NO es una aplicación terapéutica de CRISPR. "No sirve para corregir una anomalía genética del embrión que pudiera dar lugar a una patología grave e incurable, se trata de un experimento de mejora genética. No están curando a las personas sino creando personas con capacidades distintas".
• Todas las afirmaciones de Jiankui He son difícilmente comprobables, ya que no ha publicado los resultados de la investigación en ninguna revista científica. Solo aparecen referencias en dos documentos médicos publicados on line este mes.

Comentarios explicativos Prof. Dr Fernando Galan

Expuso su historia en una Audiencia pública sobre medicamentos quinolona y fluoroquinolona.

Organizada por Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA). 25 June 2018

Participaron Pacientes de varios países europeos, Compañías farmacéuticas y Profesionales de la salud.

Soy un farmacéutico del País Vasco en el norte de España con 15 años de experiencia. He vendido miles de fluoroquinolonas bajo receta. Mi historia no es diferente de muchas otras. Hace dos años me recetaron un curso de ciprofloxacina de 500 mg, 2 pastillas al día, para tratar una prostatitis que ni siquiera existía. No sabía que mi vida estaba a punto de cambiar ... Antes, gozaba de buena salud y no tenía ningún problema médico, solía practicar muchos deportes como fútbol, ​​correr, crossfit (nombre de marca para un programa de acondicionamiento físico que incluye muchos tipos diferentes de ejercicio, como entrenamiento a intervalos, levantamiento de pesas y gimnasia), había terminado una carrera espartana 3 meses antes y estaba en la mejor forma que he tenido en mi vida.

Yo era un padre joven y sano de dos niños encantadores de 2 y 4 años, y casado con una esposa hermosa y hermosa, y tenía un buen trabajo que amaba. Éramos una familia muy feliz. Gracias a mi experiencia como farmacéutico, le dije a mi esposa justo antes de tomar Ciprofloxacina que, por algún motivo, no me gustaba esta familia de antibióticos pero, después de leer el folleto, pensé: "bueno, si siento algún efecto secundario, rápidamente dejaré de tomarlos y me recuperaré muy rápido ya que soy joven y sano ”. El folleto dice que es más común que las personas mayores sufran efectos secundarios adversos.

Desde que era muy joven y antes había tomado antibióticos para las amígdalas sin ningún problema, no lo pensé dos veces. Me tomé 7 pastillas para darme cuenta de que esta droga me estaba lastimando. Por supuesto que me recetaron antibióticos porque no me sentía bien, pero empecé a sentirme mucho peor. Estaba experimentando los efectos secundarios de la ciprofloxacina. La pesadilla acababa de empezar.

Los siguientes meses después del tratamiento, comencé a experimentar los síntomas más extraños y aterradores de mi vida. Ellos aparecerían al azar.  Mi salud se fue deteriorando progresivamente, y todos a mi alrededor pudieron verlo hasta el punto de que un día después de 3 meses, mi madre me abrazó y me dijo "Oh Dios mío, vas a morir" y yo respondí: "Lo sé, mamá, me estoy muriendo". Me veía terrible. Estaba muy en forma y perdí 15 kg de músculo. Parecía 20 años mayor.

Síntomas: niebla cerebral, presión en la cabeza, fuertes dolores de cabeza, despersonalización, pérdida de memoria, palpitaciones del corazón, arritmia, problemas digestivos, dolor de garganta, ganglios inflamados, problemas de visión, dolor en los ojos, moscas volantes, sensación de  febrícula constante y síntomas constantes de gripe, fatiga extrema, dolor en las articulaciones, dificultades para caminar, erupciones en la piel de todo el cuerpo, contracciones en muchos músculos, especialmente en los párpados, etc. Lo peor fue mi cerebro. Perdí toda la capacidad para funcionar correctamente. Estaba viendo la vida desde otra dimensión si esto tiene sentido para alguien. Es como vivir en una resaca sin fin. Lo peor que puedas recordar.

• Estos y más síntomas comenzaron a aparecer durante los próximos meses y hoy llevo muchos conmigo, especialmente el daño cerebral devastador, los problemas de memoria, la niebla cerebral y el dolor en los músculos, articulaciones y ligamentos, que se están deteriorando progresivamente. Tratar de hacer ejercicio e ir a trabajar se ha convertido en una tortura.

Perdí mi capacidad para manejar situaciones cotidianas regulares, no podía trabajar, no podía realizar múltiples tareas, no podía jugar con mis hijos, no podía mantener conversaciones normales. Dejé de hacer ejercicio, dejé los partidos de fútbol, no pude pasar el rato con mis amigos, perdí muchos de ellos, estaba en la cama.

Por supuesto visité más de 10 doctores diferentes. Pertenezco a una familia de profesionales sanitarios y pude visitar a los médicos más prestigiosos. Todos estos médicos no tenían idea de lo que estaba mal conmigo. Les conté cómo sucedieron las cosas, les di toda la información, pero nunca asociaron mis síntomas a la CIPROFLOXACINA que tomé.

Después de los peores 3 meses de mi vida, visité al Jefe de Enfermedades Infecciosas y Microbiología de la Clínica Navarra. Trabajó en los EE. UU. En la clínica Mayo durante 8 años y fue el único que me dijo: "Creo que padeces el síndrome de toxicidad por fluoroquinolona". Tenía buena información, el resto no.

Todo esto sucedió hace casi 2 años. Mi vida no es la misma. Todavía estoy sufriendo muchos de estos síntomas. Algunos se han ido, algunos son debilitantes y otros están empeorando. Si hubiera sabido que todo esto podría suceder solo por tomar 7 pastillas de un antibiótico que debía curarme, nunca lo habría hecho. Ojalá hubiera leído sobre los síntomas serios, de larga duración, crónicos e irreversibles. Desearía haber visto una caja negra en el folleto con esta información. Creo que mi suegro nunca me habría recetado estos antibióticos si lo supiera. Sí, fue el padre de mi esposa quien arruinó nuestras vidas; él estaba tratando de ayudarme, él tampoco lo sabía. Hay una gran desinformación sobre los riesgos fatales detrás de ellos.

No estoy aquí para convencer a nadie, no estoy aquí para llorar. Pero creo que a estas alturas, todos sabemos que las fluoroquinolonas esconden riesgos potenciales muy peligrosos y todos sabemos que pueden dañar a algunas personas. No estoy haciendo todo esto por diversión. Créanme.

Los vendo todos los días en mi farmacia y siento que estoy vendiendo armas a personas para jugar a la ruleta rusa. En realidad, como sé, he detectado muchas víctimas en mi propia farmacia y también entre amigos y familiares. Sí, más vidas arruinadas.

Todos los antibióticos pueden salvar vidas, al igual que las fluoroquinolonas, pero podemos evitar los efectos secundarios potencialmente peligrosos e incapacitantes de larga duración y en ocasiones irreversibles que acompañan a estos antibióticos con algunos cambios simples:

• Las fluoroquinolonas deben usarse como la última opción, después de descartar otros antibióticos potencialmente útiles.
• Los médicos deben recibir información sobre estos potentes antibióticos y los pacientes deben ser advertidos correctamente sobre los posibles efectos secundarios, para que puedan dejar de tomarlos rápidamente y evitar daños mayores. Una caja negra en el folleto sería útil.
• Nunca deben recetarse a menos que sea estrictamente necesario y deben mantenerse encerrados en hospitales como otros antibióticos, en lugar de los cajones de cualquier farmacia.

Soy farmacéutico y una víctima, mi suegro es un médico y una víctima. No lo sabíamos. No teníamos información. Ahora lo hacemos. Es demasiado tarde para mí. Nadie me curará ni me devolverá la feliz vida que tuve, pero ahora puedo salvar a otras personas de pasar por este infierno. Lo hago todos los días en mi farmacia porque ahora tengo la información que no tenía. El problema es que solo puedo llegar a pocos, solo a mis clientes, familiares y amigos. Y esta es la razón por la que estoy aquí frente al PRAC, porque está en sus manos llegar a más personas para protegerlas.

RESUMEN

• Los siguientes meses después del tratamiento, ciprofloxacina de 500 mg, 2 pastillas al día, comencé a experimentar los síntomas más extraños y aterradores de mi vida. Ellos aparecerían al azar
• Por supuesto visité más de 10 doctores diferentes. Ninguno estos médicos asociaron mis síntomas a la CIPROFLOXACINA que tomé.
• El diagnostico me lo dio un doctor, especialista en Enfermedades infecciosas de la Clínica de Navarra, que había estado ejerciendo durante 8 años en la Clínica Mayo.
• Es demasiado tarde para mí. nadie me curará ni me devolverá la feliz vida que tuve, pero ahora puedo salvar a otras personas de pasar por este infierno. Lo hago todos los días en mi farmacia porque ahora tengo la información que no tenía.

TRADUCIDO POR

PROF. DR. FERNANDO GALAN

En 26 de julio de 2016, la  agencia de Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos, aceptó la existencia de “un síndrome potencialmente permanente que se denomina discapacidad asociada con las fluoroquinolonas (FQAD) y recomendó que los medicamentos se reserven para infecciones graves”.

Este síndrome incluye efectos secundarios que pueden afectar a los tendones, los músculos, las articulaciones, los nervios y el sistema nervioso central.

“Los efectos secundarios incapacitantes y potencialmente permanentes conducen a la suspensión o restricciones de los antibióticos quinolona y fluoroquinolona” comunicado de la  Agencia Europea de Medicamentos (EMA)   16/11/2018

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha revisado los efectos secundarios graves, incapacitantes y potencialmente permanentes con los antibióticos quinolona y fluoroquinolona administrados por vía oral, inyección o inhalación.

• La revisión incorporó las opiniones de pacientes, profesionales de la salud y académicos presentados en la audiencia pública de EMA sobre los antibióticos de fluoroquinolona y quinolona en junio de 2018.

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) aprobó las recomendaciones del Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC) de EMA y concluyó que la autorización de comercialización de medicamentos que contengan cinoxacina, flumequina, ácido nalidíxico y ácido pipemídico debe suspenderse.

El CHMP confirmó que el uso de los antibióticos de fluoroquinolona restantes debe ser restringido. Además, la información de prescripción para profesionales de la salud e información para pacientes describirá los efectos secundarios incapacitantes y potencialmente permanentes y aconsejará a los pacientes que interrumpan el tratamiento con un antibiótico de fluoroquinolona ante el primer signo de un efecto secundario que involucre músculos, tendones o articulaciones y el sistema nervioso. .

Las restricciones en el uso de antibióticos de fluoroquinolona significarán que no se deben usar:

• para tratar infecciones que podrían mejorar sin tratamiento o que no son graves (como infecciones de garganta);
• para tratar infecciones no bacterianas, por ej. prostatitis no bacteriana (crónica);
• para prevenir la diarrea del viajero o infecciones recurrentes del tracto urinario inferior (infecciones de la orina que no se extienden más allá de la vejiga);
• para tratar infecciones bacterianas leves o moderadas, a menos que no se puedan usar otros medicamentos antibacterianos comúnmente recomendados para estas infecciones.

Es importante destacar que, en general, las fluoroquinolonas se deben evitar en pacientes que hayan tenido previamente efectos secundarios graves con un antibiótico de fluoroquinolona o quinolona.

Se deben usar con especial precaución en los ancianos, los pacientes con enfermedad renal y aquellos que han recibido un trasplante de órganos, ya que estos pacientes tienen un mayor riesgo de lesión en el tendón.

Dado que el uso de un corticosteroide con una fluoroquinolona también aumenta este riesgo, se debe evitar el uso combinado de estos medicamentos.

El dictamen del CHMP se enviará ahora a la Comisión Europea, que emitirá una decisión final legalmente vinculante aplicable en todos los países de la UE. Las autoridades nacionales aplicarán esta decisión para los medicamentos de fluoroquinolona y quinolona autorizados en sus países y también tomarán otras medidas apropiadas para promover el uso correcto de estos antibióticos.

Información para profesionales de la salud.

• Las fluoroquinolonas se asocian con reacciones farmacológicas prolongadas (hasta meses o años), graves, incapacitantes y potencialmente irreversibles que afectan a varios, a veces múltiples, sistemas, clases de órganos y sentidos.
• Los efectos secundarios graves incluyen tendinitis, rotura del tendón, artralgia, dolor en las extremidades, trastornos de la marcha, neuropatías asociadas con parestesia, depresión, fatiga, deterioro de la memoria, trastornos del sueño y problemas de audición, visión, gusto y olfato.
• El daño en el tendón (especialmente en el tendón de Aquiles pero también en otros) puede ocurrir dentro de las 48 horas posteriores al inicio del tratamiento con fluoroquinolona, ​​pero el daño puede demorarse varios meses después de interrumpir el tratamiento.
• Los pacientes de mayor edad, con insuficiencia renal o que han recibido un trasplante de órgano sólido y los que están siendo tratados con corticosteroides tienen un mayor riesgo de daño en el tendón. Se debe evitar el tratamiento concomitante con una fluoroquinolona y un corticosteroide.
• El tratamiento con fluoroquinolona debe interrumpirse a la primera señal de dolor o inflamación en el tendón y se debe recomendar a los pacientes que interrumpan el tratamiento con una fluoroquinolona y hablen con el médico en caso de síntomas de neuropatía como dolor, ardor, hormigueo, entumecimiento o debilidad para prevenir el desarrollo de una condición potencialmente irreversible.
• Por lo general, las fluoroquinolonas no deben usarse en pacientes que hayan tenido reacciones adversas graves asociadas con el uso de medicamentos con quinolona o fluoroquinolona.
• Se debe consultar un resumen actualizado de las características del producto para obtener indicaciones autorizadas cuando se considere el tratamiento con un medicamento con fluoroquinolona. Esto se debe a que las indicaciones para estos medicamentos han sido restringidas.
• Los beneficios y riesgos de las fluoroquinolonas se monitorearán continuamente y un estudio de utilización de medicamentos evaluará la efectividad de las nuevas medidas para reducir el uso inadecuado de las fluoroquinolonas investigando los cambios en el comportamiento de la prescripción.

 Más sobre los antibióticos de quinolona y fluoroquinolona.

Las fluoroquinolonas y las quinolonas son una clase de antibióticos de amplio espectro que son activos contra las bacterias de las clases Gram-negativa y Gram-positiva. Las fluoroquinolonas son valiosas en ciertas infecciones, incluyendo algunas que amenazan la vida, donde los antibióticos alternativos no son lo suficientemente efectivos.

La revisión cubrió medicamentos que contenían los siguientes antibióticos de fluorquinolona y quinolona: cinoxacina, ciprofloxacina, flumequina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfóxacina, ofloxacina, pefloxacina, ácido pipemídico, prifloxacina y lacaxina.

La revisión se refería solo a los medicamentos administrados por vía sistémica (por vía oral o por inyección) y los medicamentos inhalados.

Más sobre el procedimiento.

La revisión de las fluoroquinolonas y quinolonas se inició el 9 de febrero de 2017 a solicitud de la autoridad alemana de medicamentos (BfArM), conforme al artículo 31 de la Directiva 2001/83 / CE.

La revisión fue realizada por primera vez por el Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC), el comité responsable de la evaluación de los problemas de seguridad para medicamentos humanos.

Las recomendaciones finales de PRAC se adoptaron el 4 de octubre de 2018 y luego se enviaron al Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP), responsable de las preguntas sobre medicamentos de uso humano, que adoptó la opinión de la Agencia. El dictamen del CHMP se enviará ahora a la Comisión Europea, que emitirá una decisión final legalmente vinculante aplicable en todos los Estados miembros de la UE.

 TRADUCCIÓN  PROF. DR. FERNANDO GALAN

En 26 de julio de 2016, la  agencia de Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de Estados Unidos, aceptó la existencia de “un síndrome potencialmente permanente que se denomina discapacidad asociada con las fluoroquinolonas (FQAD) y recomendó que los medicamentos se reserven para infecciones graves”.

Este síndrome incluye efectos secundarios que pueden afectar a los tendones, los músculos, las articulaciones, los nervios y el sistema nervioso central.

“Los efectos secundarios incapacitantes y potencialmente permanentes conducen a la suspensión o restricciones de los antibióticos quinolona y fluoroquinolona” comunicado de la  Agencia Europea de Medicamentos (EMA)   16/11/2018

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha revisado los efectos secundarios graves, incapacitantes y potencialmente permanentes con los antibióticos quinolona y fluoroquinolona administrados por vía oral, inyección o inhalación.

• La revisión incorporó las opiniones de pacientes, profesionales de la salud y académicos presentados en la audiencia pública de EMA sobre los antibióticos de fluoroquinolona y quinolona en junio de 2018.

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) aprobó las recomendaciones del Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia (PRAC) de EMA y concluyó que la autorización de comercialización de medicamentos que contengan cinoxacina, flumequina, ácido nalidíxico y ácido pipemídico debe suspenderse.

El CHMP confirmó que el uso de los antibióticos de fluoroquinolona restantes debe ser restringido. Además, la información de prescripción para profesionales de la salud e información para pacientes describirá los efectos secundarios incapacitantes y potencialmente permanentes y aconsejará a los pacientes que interrumpan el tratamiento con un antibiótico de fluoroquinolona ante el primer signo de un efecto secundario que involucre músculos, tendones o articulaciones y el sistema nervioso. .

Las restricciones en el uso de antibióticos de fluoroquinolona significarán que no se deben usar:

• para tratar infecciones que podrían mejorar sin tratamiento o que no son graves (como infecciones de garganta);
• para tratar infecciones no bacterianas, por ej. prostatitis no bacteriana (crónica);
• para prevenir la diarrea del viajero o infecciones recurrentes del tracto urinario inferior (infecciones de la orina que no se extienden más allá de la vejiga);
• para tratar infecciones bacterianas leves o moderadas, a menos que no se puedan usar otros medicamentos antibacterianos comúnmente recomendados para estas infecciones.

Es importante destacar que, en general, las fluoroquinolonas se deben evitar en pacientes que hayan tenido previamente efectos secundarios graves con un antibiótico de fluoroquinolona o quinolona.

Se deben usar con especial precaución en los ancianos, los pacientes con enfermedad renal y aquellos que han recibido un trasplante de órganos, ya que estos pacientes tienen un mayor riesgo de lesión en el tendón.

Dado que el uso de un corticosteroide con una fluoroquinolona también aumenta este riesgo, se debe evitar el uso combinado de estos medicamentos.

El dictamen del CHMP se enviará ahora a la Comisión Europea, que emitirá una decisión final legalmente vinculante aplicable en todos los países de la UE. Las autoridades nacionales aplicarán esta decisión para los medicamentos de fluoroquinolona y quinolona autorizados en sus países y también tomarán otras medidas apropiadas para promover el uso correcto de estos antibióticos.

Información para pacientes.

• Los medicamentos con fluoroquinolona ( ciprofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, prulifloxacina y rufloxacina) pueden causar efectos secundarios de larga duración, incapacitantes y potencialmente permanentes que incluyen afectación de tendones, músculos, articulaciones y el sistema nervioso.
• Estos efectos secundarios serios incluyen: inflamación o desgarro de tendones, dolor o debilidad muscular y dolor o inflamación en las articulaciones, dificultad para caminar, pinchazos como agujas y alfileres en la piel, dolor ardiente, cansancio, depresión, problemas con la memoria, sueño, visión y audición, y alteración del gusto y olfato.
• La inflamación y las lesiones del tendón pueden ocurrir dentro de los 2 días de comenzar el tratamiento con una fluoroquinolona, ​​pero incluso pueden ocurrir varios meses después de interrumpir el tratamiento.

Deje de tomar un medicamento con fluoroquinolona y comuníquese con su médico de inmediato en los siguientes casos:

1. ante el primer signo de lesión en el tendón, como dolor o hinchazón en el tendón, descanse el área dolorosa;
2. si siente dolor, pinchazos como agujas y alfileres, hormigueo, cosquilleo, entumecimiento o ardor, o debilidad, especialmente en las piernas o los brazos;
3. Si tiene hinchazón en el hombro, los brazos o las piernas, tiene dificultad para caminar, se siente cansado o deprimido o tiene problemas con su memoria o con el sueño, o si nota cambios en su visión, gusto, olfato o audición. Usted y su médico decidirán si puede continuar el tratamiento o si necesita tomar otro tipo de antibiótico.
4. Es posible que sea más propenso a dolor en las articulaciones, inflamación o daño en los tendones si tiene más de 60 años, sus riñones no funcionan bien o si ha recibido un trasplante de órganos.

• Hable con su médico si está tomando un corticosteroide (medicamentos como hidrocortisona y prednisolona) o si necesita tratamiento con un corticosteroide. Es posible que sea especialmente propenso a sufrir daños en los tendones si toma un corticosteroide y un medicamento con fluoroquinolona al mismo tiempo.
• No debe tomar un medicamento de fluoroquinolona si alguna vez ha tenido un efecto secundario grave con un medicamento de fluoroquinolona o quinolona y debe hablar con su médico de inmediato.

Si tiene alguna pregunta o inquietud sobre sus medicamentos, hable con su médico o farmacéutico.

TRANSCRITO POR, 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Realmente no podía imaginar al iniciar esta la web en abril del año 2015 que iba  a ser visitada por tantas y variadas personas.

Saco una conclusión, entre otras muchas, que seguís interesados en la Enfermedad mitocondrial, Fibromialgia y Síndrome de la Fatiga crónica.

Así como también en otras noticias interesantes sobre Medicina y Salud en general.

Un cordial saludos a todas/os y cada una/o, por vuestro interés.

Seguiré perseverando con el mismo espíritu de ayudaros y manteneros informados de la actualidad, en todos estos campos.

Prof. Dr. Fernando Galan

Puede ser un desafío para los médicos diagnosticar la ESCLEROSIS MÚLTIPLE (EM). Diagnosticar la EM es complicado porque ninguna prueba puede diagnosticarla de manera positiva. Es posible que primero deba descartar otras posibles causas de sus síntomas. Porque muchas enfermedades imitan la ESCLEROSIS MÚLTIPLE y un diagnóstico preciso puede ser todo un reto.

El diagnóstico de esclerosis múltiple se basa en los síntomas y signos neurológicos, junto con la evidencia de diseminación de las lesiones del Sistema Nervioso Central en el espacio y el tiempo.

Evidencia de apoyo de pruebas complementarias. Las pruebas incluyen lo siguiente:

• Imagen de resonancia magnética: el procedimiento de imagen elegido para confirmar la esclerosis múltiple y monitorear la progresión de la enfermedad en el SNC
• Potenciales evocados: se utilizan para identificar lesiones subclínicas. Los resultados no son específicos para la EM.
• Punción lumbar: El líquido cefalo-raquídeo (LCR)CSF se evalúa para la producción de bandas oligoclonales y de inmunoglobulina G intratecal (IgG)

La prevalencia actual del diagnóstico erróneo de la EM sigue siendo desconocida.

Recientemente  investigadores  de USA examinaron los registros médicos electrónicos y los hallazgos de la RM en 236 pacientes con EM establecida. Los pacientes se presentaron en el Centro Médico Cedars-Sinai o en las clínicas de la Universidad de California, Los Ángeles (UCLA) entre julio de 2016 y junio de 2017.

Los participantes que no cumplieron con los criterios de McDonald 2010 y 2017 completos y presentaron una condición alternativa más probable, se consideraron erróneamente diagnosticados de ESCLEROSIS  MÚLTIPLE. Y eso sucedió en 1 de cada 5 pacientes.

Estos pacientes tuvieron el diagnóstico durante un promedio de 4 años y hasta 20 años.

La presentación clínica atípica y los hallazgos de imágenes cerebrales con "banderas rojas" radiográficas para un diagnóstico diferente fueron comunes.

Otros diagnósticos

Un total de 43 pacientes fueron diagnosticados erróneamente con EM, representando el 17% de la cohorte Cedars-Sinai y el 19% de los participantes de UCLA.

¿Qué enfermedad tenían realmente? Destacaban:

• Migraña
• Síndrome radiológicamente aislado
• Espondilosis cervical con estenosis
• Neuropatía periférica
• Neuropatía óptica sin neuritis óptica

La mayoría de los pacientes mal diagnosticados presentaron un síndrome clínico atípico para la EM:

• el 74% del grupo de Cedars-Sinai
• y el 67% del grupo de UCLA.

La mayoría de los pacientes mal diagnosticados presentaban imágenes atípicas en RM:

• el 79% del grupo de Cedars-Sinai
• el 83% del grupo de UCLA

En términos de tratamiento, al 72% de los pacientes mal diagnosticados en el estudio se les prescribió una terapia modificadora de la enfermedad de la EM (DMT). Los investigadores observaron que casi la mitad de estos medicamentos, el 48%, conllevaba un riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva, una complicación grave, a menudo fatal, de tal tratamiento.

Los investigadores calcularon que los 110 pacientes/año que recibieron terapia modificadora de la enfermedad de la EM (DMT) de forma  innecesaria se tradujeron en un costo de casi 10 millones de dolares.

La edad del paciente, el sexo, el estado laboral, el tiempo transcurrido desde el diagnóstico erróneo, los antecedentes de haber consultado a un especialista o neurólogo en EM, y un examen neurológico anormal no se asociaron significativamente con el diagnóstico erróneo.

CONCLUSIONES

• Diagnosticar la EM es complicado porque ninguna prueba puede diagnosticarla de manera positiva.
• Muchas enfermedades imitan la ESCLEROSIS MÚLTIPLE y un diagnóstico preciso puede ser todo un reto.
• La mayoría de los pacientes mal diagnosticados presentaron un síndrome clínico atípico y/o imágenes atípicas en RM para la EM.
• Al 72% de los pacientes mal diagnosticados en el estudio se les había prescrito una terapia modificadora de la enfermedad de la EM (DMT). Estos pacientes estuvieron erróneamente diagnosticados durante un promedio de 4 años y hasta 20 años

REFERENCIA

Dra. Kaisey,  Dra. Gandhy y Kathy Costello:  34th Congress of the European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) 2018. Abstract P656, presented October 11, 2018

 TRADUCIDO, EXTRACTADO Y COMENTADO: 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Muchos pacientes permanecen sin diagnóstico a pesar de una extensa evaluación médica. La Red de enfermedades no diagnosticadas (UDN) se estableció para aplicar un modelo multidisciplinario en la evaluación de los casos más desafiantes e identificar las características biológicas de las enfermedades recién descubiertas. El UDN, que está financiado por los Institutos Nacionales de Salud, se formó en 2014 como una red de siete centros clínicos.

La Red de enfermedades no diagnosticadas (UDN) estableció un diagnóstico en 132 de los 382 pacientes que tuvieron una evaluación completa, lo que arrojó una tasa de diagnóstico del 35%.

Del 16 de septiembre de 2015 al 23 de mayo de 2017, un total de 1519 pacientes (53% mujeres) fueron remitidos a la UDN, de los cuales 601 (40%) fueron aceptados para la evaluación. La edad media (± DE) de los pacientes pediátricos aceptados fue de 8 ± 5 años, y la edad media de los adultos aceptados fue de 39 ± 16 años.

De los pacientes aceptados, 192 (32%) habían sido sometidos previamente a secuenciación del exoma.

Los principales síntomas de los solicitantes fueron:  

• neurológicos en el 40% de los solicitantes,
• musculoesqueléticos en el 10%,
• inmunológicos en el 7%,
• gastrointestinales en el 7%
• y reumatológicos en el 6%.

De los 382 pacientes que tuvieron una evaluación completa, 132 recibieron un diagnóstico, lo que arrojó una tasa de diagnóstico del 35%.

Se llegó al diagnóstico por:

• 11% por revisión clínica solo,
• 11% por una prueba clínica dirigida,
• 4% por ensayos de diagnóstico genómico sin secuenciación amplia: polimorfismo de un solo nucleótido [SNP], matriz de oligonucleótidos o cariotipo
• y el resto (74% ) por secuenciación de genoma o exoma

Los diagnósticos se clasificaron en diferentes categorías:

• 77 (58%) eran presentaciones reconocidas de un síndrome conocido,
• 24 (18%) eran presentaciones inusuales de un síndrome conocido,
• 16 (12%) eran nuevos síndromes asociados con un gen o región de genes conocidos,
• y 15 (11%) fueron nuevos síndromes asociados con un nuevo gen o región génica.

En efecto, se describieron 31 nuevos síndromes.

• Por ejemplo: Deficiencia del complejo mitocondrial v (atp sintasa) tipo nuclear 5 (MC5DN) Gen ATP5F1D. Letargia episódica, hiperamonemia, aciduria 3-metilglutacónica

De los diagnósticos, el 21% condujo a recomendaciones con respecto a los cambios en la terapia, el 37% condujo a cambios en las pruebas de diagnóstico y el 36% condujo a asesoramiento genético específico de variante

 COSTO

Se analizaron los datos de todos los procedimientos médicos facturables de una muestra seleccionada de 14 pacientes que habían recibido toda su atención médica antes y durante la evaluación de UDN dentro del mismo sistema de atención médica.

• Entre estos pacientes, el costo promedio de la atención antes de la aceptación a UDN fue de $ 198,651, y el costo promedio de la evaluación de UDN fue de $ 15,116 (7% del costo total).
• Entre los pacientes que recibieron un diagnóstico, el costo promedio de la atención antes de la aceptación fue de $ 305,428, y el costo promedio de la evaluación de UDN fue de $ 18,903 (6% del costo total).

Estas estimaciones de costos sugieren que el enfoque UDN tiene el potencial de reducir una odisea de diagnóstico médico costosa, y son consistentes con los análisis de costo-efectividad recientes para la secuenciación del genoma

En resumen, la UDN representa un esfuerzo para ayudar a los pacientes que permanecen sin diagnóstico a pesar de, en la mayoría de los casos, años de atención médica. Un tema importante es la medida en que este modelo se puede aplicar a un sistema de atención médica más amplio. Uno de los roles de la UDN debe ser demostrar o refutar la utilidad de los nuevos enfoques de diagnóstico para que los hallazgos puedan integrarse en el sistema de atención médica. De hecho, algunos de los diagnósticos descritos en este estudio podrían hacerse en la comunidad con un mejor apoyo financiero para las pruebas y el asesoramiento. Sin embargo, se establecieron otros diagnósticos con el uso de recursos adicionales de la UDN.

CONCLUSIONES

• Muchos pacientes permanecen sin diagnóstico a pesar de una extensa evaluación médica.
• Los principales síntomas fueron: neurológicos (40%),musculoesqueléticos (10%), inmunológicos (7%), gastrointestinales (7%) y reumatológicos (6%).
• Se describieron 31 nuevos síndromes. Por ejemplo: Deficiencia del complejo mitocondrial v (atp sintasa) tipo nuclear 5 (MC5DN) Gen ATP5F1D. Con letargia episódica, hiperamonemia, aciduria 3-metilglutacónica
• Algunos de los diagnósticos descritos en este estudio podrían hacerse en la comunidad con un mejor apoyo financiero para las pruebas y el asesoramiento

REFERENCIA

Splinter et al, for the Undiagnosed Diseases Network. Effect of Genetic Diagnosis on Patients with Previously Undiagnosed Disease. NEJM October 10, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1714458

TRADUCIDO, EXTRACTADO Y COMENTADO: PROF. DR. FERNANDO GALAN

El acné vulgar afecta al 80-90% de los adolescentes -con mayor incidencia entre 14-17 años- y pueden continuar hasta los 20-30 años.

El acné es un trastorno inflamatorio primario que afecta a la unidad pilosebácea. La patogenia es multifactorial, involucrando cuatro factores clave con mecanismos interrelacionados:

1. Aumento de la producción y secreción sebácea
2. Obstrucción del canal pilosebáceo por hiperqueratosis del conducto excretor
3. Modificación de la flora bacteriana: Sobrecrecimiento de Cutibacterium acnes (anteriormente Propionibacterium acnes).
4. Inflamación secundaria

Como consecuencia aparecen las lesiones del acné:

• LESIONES NO INFLAMATORIAS: Comedones:
  • Abiertos (puntos negros)
  • Cerrados (microquistes).
• LESIONES INFLAMATORIAS:
  • Superficiales:
    • Pápulas.
    • Pústulas.
  • Profundas:
    • Nódulos.
    • Quistes
  • LESIONES RESIDUALES:
    • Pigmentaciones postinflamatorias

¿Cuál es el papel de los retinoides en el tratamiento del acné?

Los retinoides tópicos son comedolíticos, normalizan la descamación en el infundíbulo folicular y tienen propiedades antiinflamatorias.

Se debe usar un retinoide tópico como base para la mayoría de los regímenes de tratamiento del acné. Se suelen usar tres retinoides tópicos: tretinoína, adapaleno y tazaroteno. Todos los retinoides son levemente fotosensibilizadores, pero esta situación se puede manejar fácilmente con el filtro solar.

¿Qué combinaciones de medicamentos tópicos se usan generalmente para tratar el acné?

Además de los retinoides tópicos, el peróxido de benzoilo es un componente clave de la terapia del acné.

El peróxido de benzoilo es altamente efectivo para reducir C. acnes a través de la liberación de radicales de oxígeno libres, sin permitir la resistencia microbiana.

La combinación de un retinoide tópico y peróxido de benzoilo tiene mayor eficacia que cualquiera de los productos por sí solo.

Los antibióticos tópicos, principalmente clindamicina y eritromicina, también reducen C. acnes. Se ha demostrado que la combinación de peróxido de benzoilo con un antibiótico tópico disminuye la concentración de cepas resistentes a los antibióticos de C. acnes y tiene mayor eficacia que cualquiera de los dos productos por separado.

Sin embargo, debido a las excelentes propiedades antibactericidas del peróxido de benzoilo solo, y a los efectos comedolíticos y antiinflamatorios complementarios de los retinoides tópicos, el uso de antibióticos tópicos en pacientes con acné está disminuyendo.

¿Qué duración del tratamiento con antibióticos orales – si fuera necesario su uso- se recomienda?

Los antibióticos orales se usan ampliamente en pacientes con acné para controlar la inflamación en el acné de moderado a grave. Dadas las preocupaciones sobre el aumento de la resistencia a los antibióticos, las pautas actuales para el tratamiento del acné recomiendan limitar el uso de antibióticos orales de 3 a 4 meses siempre que sea posible.

La mejora clínica debe mantenerse con el uso continuo de un retinoide tópico, con o sin peróxido de benzoilo, dependiendo de los tipos de lesión.

Normalmente, las tetraciclinas se prescriben para el tratamiento del acné porque disminuyen la concentración de C. acnes, pero también tienen efectos antiinflamatorios. Disminuyen la degradación de las enzimas, son antiapoptóticas y antioxidantes, y regulan la proliferación celular. La minociclina es el antibiótico más comúnmente usado para el acné, seguido de cerca por la doxiciclina. La tetraciclina se usa con menos frecuencia, debido a la biodisponibilidad inconsistente y la necesidad de que se tome con el estómago vacío.

¿Qué efectos secundarios o complicaciones puede tener el uso de isotretinoína para el acné?

La isotretinoína es un retinoide sistémico que es altamente efectivo para tratar el acné nodulocístico recalcitrante. También se usa en pacientes con acné de moderado a grave que no tienen una respuesta a otra terapia, incluidos los antibióticos orales.

Es un potente teratógeno y existen varios programas de prevención del embarazo en todo el mundo. Los efectos secundarios cutáneos comunes de la isotretinoína incluyen sequedad de la piel y mucosa. Pueden ocurrir elevaciones en los niveles de triglicéridos en suero, lipoproteínas de baja densidad y aminotransferasa, aunque generalmente son leves. Una preocupación seria es un posible vínculo entre el uso de isotretinoína y la depresión y el suicidio. Aunque los estudios prospectivos han mostrado una mejora general en los niveles de depresión (lo que indica una disminución en la depresión) en pacientes con acné severo que toman isotretinoína, los estudios no tuvieron poder para detectar un aumento en la incidencia de depresión o ideación suicida. Dado que los retinoides atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica y que la depresión es común en la población adolescente y en pacientes con acné severo, es prudente aconsejar y monitorear a los pacientes que toman isotretinoína para el riesgo de depresión en cada visita.

Algoritmo de tratamiento del grupo de trabajo de la Academia Americana de Dermatología 2016 para el tratamiento de adolescentes y adultos jóvenes con acné vulgar.

BP, peróxido de benzoilo.

El medicamento se puede prescribir como un producto de combinación fija o como componentes separados.

CONCLUSIONES 

• La combinación de un retinoide tópico y peróxido de benzoilo tiene mayor eficacia que cualquiera de los productos por sí solo.
• Las pautas actuales para el tratamiento del acné recomiendan limitar el uso de antibióticos orales de 3 a 4 meses.
• La isotretinoína -retinoide sistémico- altamente efectivo para tratar el acné nodulocístico recalcitrante. También se usa en acné de moderado a grave que no responde a otra terapia, incluidos los antibióticos orales. Pero es teratógena y existe preocupación por su posible vinculación con la depresión

REFERENCIAS

1. Zaenglein AL, et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016;74:945–973.
2. Tan AU, Schlosser BJ and Paller AS. A review of diagnosis and treatment of acne in adult female patients. Int J Womens Dermatol. 2018; 23;4:56-71
3. Zaenglein AL. Acne Vulgaris. N Engl J Med 2018; 379:1343-1352

RESUMEN Y COMENTARIOS: PROF. DR. FERNANDO GALAN

La menopausia es la etapa fisiológica vital de la mujer en la que los ovarios dejan de producir óvulos y finalizan los períodos menstruales.                                  Es un diagnóstico retrospectivo, hablamos de menopausia cuando ha transcurrido un año desde la última regla y no se ha tenido ningún sangrado menstrual.

La edad media del comienzo de la menopausia en España es de 51,4 años;  pero puede suceder entre los 48 y los 54 años.

Según la edad en que se presente puede ser:

• Menopausia precoz (Fallo ovárico primario): Antes de los 40 años.
• Menopausia temprana: Entre los 40 y 45 años. ≈ 5% de las mujeres
• Menopausia tardía: Después de los 55 años.

≈ 342.375 españolas estaban aquejadas de menopausia natural temprana en 2016.

Si bien los términos menopausia precoz y menopausia prematura a menudo se usan indistintamente, hay una clara diferencia entre los dos. Y es la diferencia en la edad de aparición.

Un estudio reciente prospectivo Nurses 'Health Study 2 ha sido realizado en los Estados Unidos de America, entre los años 1989 a 2011, en 108.811 mujeres de 25 a 42 años de edad y premenopáusicas en 1989.

Su objetivo ha sido evaluar la relación entre las características del ciclo menstrual con la aparición de menopausia natural temprana (definida como que ocurre antes de los 45 años).

Observaron que el Riesgo de Menopausia Natural Temprana aumentaba con:

• Ciclos menstruales cortos <25 días, en comparación con duración de 26 a 31 días
• Regularidad del ciclo
• Edad temprana de la menarquia : ≤ 9 años en comparación con 12 años.

Tomados en conjunto, estos resultados son consistentes con la tasa de ovulación como un mecanismo unificador para las asociaciones observadas. Ajustamos para una amplia gama de factores  como dieta, estilo de vida y comportamiento que pueden afectar las características menstruales,

Aunque, los factores determinantes de la duración del ciclo y la regularidad y la etiología de estas asociaciones merecen una mayor consideración.

Consecuencias de la menopausia natural temprana

Las investigaciones indican que la menopausia natural temprana, que produce la pérdida de estrógeno y otras hormonas, aumenta los riesgos de enfermedades cardiovasculares, osteoporosis, diabetes tipo 2, trastornos del sueño, demencia y mortalidad por todas las causas.

Las consecuencias a largo plazo incluyen efectos adversos sobre la cognición, el estado de ánimo, la salud cardiovascular, ósea y sexual, así como un mayor riesgo de mortalidad temprana.

CONCLUSIONES

• Menopausia temprana: Entre los 40 y 45 años. ≈ 5% de las mujeres
• Los términos menopausia precoz y menopausia prematura a menudo se usan indistintamente, pero hay una clara diferencia entre los dos. Y es la diferencia en la edad de aparición.
• El Riesgo de Menopausia Natural Temprana aumenta con: Ciclos menstruales cortos < 25 días; la regularidad y edad temprana de la menarquia.

REFERENCIA

Brian W Whitcomb  Alexandra Purdue-Smithe  Susan E Hankinson  JoAnn E Manson Bernard A Rosner  Elizabeth R Bertone-Johnson. MENSTRUAL CYCLE CHARACTERISTICS IN ADOLESCENCE AND EARLY ADULTHOOD ARE ASSOCIATED WITH RISK OF EARLY NATURAL MENOPAUSE. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, jc.2018-01110,  https://doi.org/10.1210/jc.2018-01110

TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS. PROF. DR. FERNANDO GALAN

Muchas personas creen incorrectamente que son alérgicas a la penicilina porque

• O nunca fueron alérgicas
• O su alergia desapareció.

La evidencia muestra, sin embargo, que la mayoría de las personas que creen tener alergia a la penicilina pueden tolerar el antibiótico y solo el 1% de las personas son verdaderamente alérgicas.

En los Estados Unidos, aproximadamente el 8% de la población en general afirma tener alergia a la penicilina. En España aproximadamente el 10-15% de los pacientes refieren ser alérgicos a la penicilina.

• Hay que discernir entre una verdadera alergia y una reacción adversa.
• la intolerancia a la penicilina o los síntomas de una infección viral subyacente a menudo se confunden con una alergia a la penicilina, especialmente en los niños.
• síntomas de bajo riesgo como sarpullido y prurito
• es importante saber que los pacientes realmente alérgicos a penicilinas pueden presentar una aparente tolerancia inicial con las primeras dosis, si durante años no han tenido contacto con estos antibióticos. Sin embargo, la reacción alérgica se puede presentar al prolongar el tratamiento.
• La mayoría de las personas dejan de padecer alergia a la penicilina con el correr del tiempo, incluso pacientes con antecedente de reacciones graves como la anafilaxia.

La alergia a la penicilina se denomina técnicamente hipersensibilidad e implica el desarrollo de anticuerpos de inmunoglobulina E (IgE) en respuesta a una parte de la penicilina o sus productos de degradación.

• La anafilaxia o el shock anafiláctico son las reacciones más graves mediadas por IgE.
• También son posibles las reacciones tardías mediadas por células T, que a veces ponen en peligro la vida.

En pacientes que son verdaderamente alérgicos, los estudios han documentado que la alergia disminuye con el tiempo.

• A los 5 y 10 años después de una reacción mediada por IgE a la penicilina, aproximadamente el 50% y el 80% de las personas, respectivamente, ya no son hipersensibles.
• Sin embargo, sin pruebas o uso adicional de penicilina, los pacientes no tienen manera de saber que ya no tienen una reacción adversa a la penicilina.

Riesgo de reactividad cruzada

Todos los antibióticos β-lactámicos, que incluyen un anillo β-lactámico en su estructura molecular:

• penicilinas,
• cefalosporinas (existen las de 1ª, 2ª, 3ª, 4ª y 5ª generación, siendo las primeras más útiles para grampositivos y las últimas para gramnegativos),
• carbapenémicos (imipenem, ertapenem y meropenem)
• y monobactanos

El 97% de los pacientes con una alergia a la penicilina confirmada son capaces de tolerar las cefalosporinas y el 99% puede tolerar carbapenémicos.

Aunque estos porcentajes son favorables, existe una reactividad cruzada entre los β-lactámicos debido a las similitudes estructurales en sus cadenas laterales, y se debe tener precaución al prescribirlos a los pacientes con alergias confirmadas a la penicilina.

Las alergias a la penicilina no verificadas tienen graves consecuencias para los pacientes y la sociedad. Los medicamentos relacionados con la penicilina son la clase de fármaco óptima para tratar muchas infecciones, ya que son específicas.

Los daños asociados con el uso de alternativas a los agentes β-lactámicos en pacientes con alergias a la penicilina no verificadas incluyen: más fallos en el tratamiento, más eventos adversos, más infecciones asociadas a la asistencia sanitaria y más resistencia a los antibióticos.

Reactividad cruzada entre cefalosporinas y con las penicilinas.

• El riesgo de reacción cruzada entre penicilinas y cefalosporinas de 1ª generación con cadena lateral diferente es de un 10% aproximadamente. Esta reactividad cruzada puede aumentar hasta 30% cuando existen cadenas laterales similares.
• Entre penicilinas y cefalosporinas de 2° y 3° generación es de un 3% aproximadamente.
• La amoxicilina comparte su misma cadena lateral con cefadroxilo, cefprozilo y cefatrizina, por lo que existe gran reactividad cruzada
• La ampicilina comparte su misma cadena lateral con cefaclor, cefonicid, cefalexina, cefradina, cefaloglicina, cefroxadina y loracarbef (carbapenem), por lo que existe gran reactividad cruzada.
• Cefuroxima, ceftriaxona, cefazolina y cefixima suelen dar reacciones selectivas, por lo que los pacientes sensibilizados a una de ellas reaccionaran con menor frecuencia a las demás.

Reactividad cruzada entre carbapenemes con penicilinas y cefalosporinas.

• Reactividad cruzada entre penicilinas e imipenem: 1-10%.
• Nula o muy poca reactividad cruzada entre penicilinas y meropenem. Por ello se ha de reconsiderar la evitación de estos fármacos en pacientes alérgicos a las penicilinas.
• Nula o muy poca reactividad cruzada entre cefalosporinas y carbapenems.

Los antibióticos son la única clase de medicamentos en los que cada uno de ellos  trata, no solo a un paciente individual, sino a la sociedad a través de cambios en el entorno microbiológico .

Antibióticos  alternativos no β-lactámicos como vancomicina, clindamicina y quinolonas tienen una mayor probabilidad de causar infección por Clostridium difficile y seleccionar Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) y Enterococcus resistentes a vancomicina ( VRE) infecciones.

La etiqueta de alergia a la penicilina también se asocia con estancias hospitalarias más largas y mayores gastos, en parte atribuibles al mayor costo del uso de antibióticos alternativos de amplio espectro

Muchas veces escuchamos a un paciente decir que padece alergia porque 'mi madre y mi hermano eran alérgicos, así que supuse que era alérgico'

¿La alergia a la penicilina es genética?
No hay un patrón predecible con respecto a la herencia de la alergia a la penicilina. No es necesario que usted evite la penicilina porque un miembro de su familia sea alérgico a la penicilina o a fármacos de la familia de las penicilinas.
Pruebas cutánea o una prueba de provocación oral

• La realización de pruebas cutáneas usando varias diluciones de penicilina. Si la prueba cutánea se mantiene negativa, entonces posiblemente le administrarán una dosis oral de penicilina o amoxicilina. La prueba cutánea se realiza más comúnmente en el antebrazo o en la espalda. Las pruebas se realizan mediante punciones e inyecciones en la piel
• Para la evaluación cutánea por punción se utilizan agujas (lancetas) que apenas penetran la superficie de la piel. No va a sangrar ni sentirá más que una molestia leve y momentánea. La prueba cutánea intradérmica es la segunda parte de la evaluación e implica inyectar la piel.
• En caso de que la prueba dé positivo, habrá picazón y enrojecimiento en el lugar, además de inflación en el sitio en que se realizó la prueba. Por lo general, estas reacciones desaparecen aproximadamente en una hora. Pueden producirse reacciones sistémicas como ronchas, pero son muy raras,

¿Debo evitar otros fármacos si soy alérgico a la penicilina?
Esto en gran medida depende de su historia clínica, y un alergólogo/inmunólogo lo ayudará a aclarar este punto.

• Por lo general, se le recomienda que evite todos los fármacos en la inmediata familia de las penicilinas (amoxicilina, ampicilina, amoxicilina-clavulanato, dicloxacilina, nafcilina,  piperacilina-tazobactam), así como determinados fármacos del tipo de la cefalosporina (un tipo que es muy cercano a las penicilinas). 
• Si bien las cefalosporinas son parientes cercanos de las penicilinas y comparten una estructura llamada anillo betalactámico, el riesgo de una reacción cruzada entre las penicilinas y las cefalosporinas de 2° y 3° generación es de un 3% aproximadamente.
• Por lo tanto, incluso con una verdadera alergia a la penicilina, hay muchísima probabilidad de que pueda tolerar las cefalosporinas.

CONCLUSIONES

1. En España aproximadamente el 10-15% de los pacientes refieren ser alérgicos a la penicilina, pero tan sólo el ≈ 1% son verdaderamente alérgicos.
2. A los 5 y 10 años después de una reacción mediada por IgE a la penicilina, aproximadamente el 50% y el 80% de las personas, respectivamente, ya no son hipersensibles.
3. No es necesario que usted evite la penicilina porque un miembro de su familia sea alérgico a la penicilina o a fármacos de la familia de las penicilinas.
4. El 97% de los pacientes con una alergia a la penicilina confirmada son capaces de tolerar las cefalosporinas y el 99% puede tolerar carbapenémicos.
5. El riesgo de una reacción cruzada entre las penicilinas y las cefalosporinas de 2° y 3° generación es de un 3% aproximadamente
   
   

REFERENCIAS

1. Sakoulas G, Geriak M, Nizet V. Is a reported penicillin allergy sufficient grounds to forgo the multidimensional antimicrobial benefits of beta-lactam antibiotics? [published online Jul 9, 2018] Clin Infect Dis.. doi:10.1093/cid/ciy557
2. Blumenthal KG, Ryan EE, Li Y, Lee H, Kuhlen JL, Shenoy ES. The impact of a reported penicillin allergy on surgical site infection risk. Clin Infect Dis. 2018;66(3):329-336

RESUMEN Y COMENTARIOS: PROF. DR. FERNANDO GALAN

REFERENCIAS

ANEXO 1

CLASIFICACIÓN DE LAS PENICILINAS

Las penicilinas se clasifican en dos grupos, naturales y semisintéticas, y en cada uno de ellos hay compuestos relativamente resistentes al jugo gástrico y por lo tanto se pueden administrar por vía oral, por ejemplo, la penicilina V, la dicloxacilina y la amoxicilina

Penicilinas naturales.

son aquellas generadas sin intervención biotecnológica.

• Penicilina G
• Penicilina V

Penicilinas semisintéticas

Resistentes a β-lactamasas

• Meticilina
• Naftacilina
• Oxacilina
• Cloxacilina
• Dicloxacilin

Aminopenicilinas

• Amoxicilina
• Ampicilina
• Bacampicilina

Antipseudomónicas

Dentro de este grupo existen dos subgrupos, las carboxipenicilinas y las ureidopenicilinas, atendiendo a su eficacia frente a pseudomonas

Carboxipenicilinas

• Carbenicilina
• Ticarcilina

Ureidopenicilinas

• Azlocilina
• Mezlocilina
• Piperacilina

 RESPIRACIÓN CELULAR AERÓBICA  tiene lugar en tres fases:

1. Glucólisis, se realiza en el citoplasma.
2. Ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs se realiza en la matriz mitocondrial.
3. Cadena respiratoria mitocondrial o cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa.

AHORA EXPLICARÉ LAS DOS PRIMERAS FASES: GLUCOLISIS Y EL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO O CICLO DE KREBS

El primer proceso es la glucólisis

Es la vía metabólica encargada de oxidar la glucosa gradualmente en el citoplasma celular con la finalidad de obtener energía para la célula.

La glucosa es oxidada a dos moléculas de piruvato en presencia de oxígeno.

• En el proceso, moléculas de la coenzima redox nicotinamida adenina dinucleótido (NAD +) se reducen a NADH, cada una de las cuales recibe dos electrones (a menudo denotados como anión hidruro, H-).
• Coenzimas NAD+ y NADH (abreviado NAD+ en su forma oxidada y NADH en su forma reducida): NAD+ + 2H+ + 2e− ↔ NADH + H+
• El rendimiento neto es de 2 moléculas de ATP y 2 moléculas de nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) que son portadoras de electrones para otras reacciones bioquímicas en la célula.

En nuestras células, los electrones transportados por la NADH, son transferidos al interior de la mitocondria. El NADH mitocondrial es entonces oxidado a su vez por la cadena de transporte de electrones, que bombea protones a lo largo de la membrana y genera ATP a través de fosforilación oxidativa

Destino del piruvato producido durante la glucólisis depende de sí el oxígeno está presente.

La mayoría de los organismos – si el Oxígeno No está presente - llevan a cabo la RESPIRACIÓN ANAERÓBICA o fermentación a través de una reacción química que convierte el piruvato de la glucólisis en ácido láctico o lactato. La fermentación de ácido láctico también convierte NADH en NAD + para que la glucólisis pueda continuar.

• Por ejemplo, cuando los niveles de oxígeno son bajos, las células del músculo esquelético dependen de la glucólisis anaeróbica para satisfacer sus intensos requerimientos de energía. Esta dependencia de la glucólisis produce la acumulación de un producto intermedio conocido como ácido láctico, que puede hacer que los músculos de una persona se sientan como si estuvieran "en llamas". El piruvato se reduce y se convierte en Lactato
• Si la actividad muscular continúa, la disponibilidad de oxígeno en las mitocondrias como aceptor final de los electrones en la cadena respiratoria se convierte en un factor limitante. Pronto se agotan las reservas de oxígeno, lo que provoca un estancamiento de la respiración celular y se empieza a acumular piruvato y NADH. Para que la glucólisis pueda continuar en situaciones anaeróbicas, el piruvato entra en la vía alternativa de fermentación láctica , donde el enzima citosólica lactato deshidrogenasa (LDH) convierte el piruvato en lactato. Este proceso es imprescindible, ya que re-oxida el NADH para que pueda volver a ser reducido en la glucólisis. A fin de mantener tasas adecuadas de ATP en este contexto con menos rendimiento de ATP, la glucólisis anaeróbica y fermentación láctica debe aumentar considerablemente, acelerando aún más la síntesis de lactato.

EJEMPLO

Una persona corre 5 kilómetros cada tarde a un ritmo lento y pausado. Un día, corre 2 km tan rápido como puede. Después está sin aliento. ¡Pensó que estaba en gran forma! ¿Qué cambio en el metabolismo energético, ha experimentado?

Cuando aumentó su ritmo, sus músculos agotaron el O2 disponible y usaron fermentación de ácido láctico para generar ATP. Se siente sin aliento porque sus células musculares requieren oxígeno adicional para reponer su ATP.

• A medida que el ácido láctico se acumula en los músculos, causa fatiga.
• Una deuda o falta de oxígeno se acumula.
• Cuando desaparece la falta de oxígeno, el ácido láctico se convierte de nuevo en ácido pirúvico que luego ingresa en la vía aeróbica.

Cantidad de moléculas de ATP por molécula de glucosa

• Respiración celular aeróbica 38
• Respiración celular anaeróbica 2

Paso del Piruvato al ciclo de ácido cítrico

Los poros grandes en la membrana externa de las mitocondrias son altamente permeables a las moléculas de ácido pirúvico.

La oxidación de piruvato a acetil CoA

Antes de que pueda comenzar el ciclo del ácido cítrico, el piruvato se debe convertir en acetil Coenzima A (acetil CoA), que acopla o vincula la glucólisis al ciclo del ácido cítrico.

Formación del Acetil-CoA

El piruvato se transforma en acetaldehido, el cual sufre un proceso de oxidación al liberar electrones y se une al grupo HS-CoA (Coenzima A) para formar la Acetil CoA.

• También proporciona una molécula de NADH.

Y este Acetil CoA es el que ingresa a las crestas mitocondriales para iniciar el Ciclo de Krebs.

Ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs  se realiza en la matriz mitocondrial

El ciclo del ácido cítrico tiene 8 pasos, cada uno catalizado por una enzima específica

El grupo acetilo del acetil CoA se une al ciclo al combinarse con oxaloacetato, formando citrato. Los siguientes 7 pasos descomponen el citrato de nuevo en oxaloacetato, haciendo que el proceso sea un ciclo.

El NADH (nicotinamida adenina dinucleótido reducida) y  FADH2 (flavín adenín dinucleótido o dinucleótido de flavina) producidos por el ciclo de Krebs , transportan electrones extraídos de los alimentos a la cadena de transporte de electrones.

En el ciclo de Krebs se producen 1 molécula de ATP, 3 moléculas de NADH y 1 molécula de FADH₂ que representan la producción de energía de este ciclo.

• Cada glucosa proporciona 2 piruvatos, por lo tanto, 2 vueltas del ciclo de Krebs. Así que se necesitan dos vueltas del ciclo para completar la oxidación de una molécula de glucosa.
• Así, el rendimiento energético total del ciclo de Krebs para una molécula de glucosa es:
  • 2 moléculas de ATP,
  • 6 moléculas de NADH
  • y 2 moléculas de FADH.

Después de la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico, NADH y FADH2 representan la mayor parte de la energía extraída de los alimentos.

Estos dos transportadores de electrones - NADH y FADH2 - donan electrones a la Cadena de Transporte de Electrones - localizada en la membrana interna de la mitocondria- que potencia la síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa.

RENDIMIENTO ENERGETICO GLOBAL

La glucólisis produce 2 moléculas de ATP directamente y 2 moléculas de NADH.

La conversión de ácido pirúvico en acetil CoA, que ocurre dentro de la mitocondria, produce 2 moléculas de NADH por cada molécula de glucosa y rinde, de esta forma, 6 moléculas de ATP.

El ciclo de Krebs, que también se desarrolla dentro de la mitocondria, produce 2 moléculas de ATP, 6 de NADH y 2 de FADH₂, o un total de 24 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa.

La producción total a partir de una molécula de glucosa es un máximo de 38 moléculas de ATP.

Aproximadamente 266 kilocalorías por mol (7 kilocalorías por cada uno de los 38 moles de ATP) han sido capturadas en los enlaces fosfatos de las moléculas de ATP, que equivale a una eficiencia de casi un 40 por ciento.

Las moléculas de ATP, una vez formadas, son exportadas a través de la membrana de la mitocondria por un sistema de cotransporte que al mismo tiempo ingresa una molécula de ADP por cada ATP exportado.

•  En algunas células, el costo energético de transportar electrones desde el NADH formado en la glucólisis, a través de la membrana interna de la mitocondria, baja la producción neta de estos 2 NADH a 4 ATP; así, la producción máxima total en estas células es 36 ATP.
• El número exacto de moléculas de ATP formadas depende de cuánta energía del gradiente protónico se utiliza para impulsar otros procesos de transporte mitocondriales y del mecanismo mediante el cual son transportados a la cadena respiratoria los electrones de las moléculas de NADH formados en la glucólisis.

Generalmente, casi el 40% de la energía libre producida en la oxidación de la glucosa se retiene en forma de moléculas de ATP recién sintetizada.

Cuando 1 mol de glucosa se quema en un calorímetro, unos 686 kcal (2.870 kJ) se liberan formando calor. Cuando se generan de 36 a 38 ATP durante la respiración aeróbica de la glucosa, la energía libre  atrapada en cantidades de ATP es 274 kcal (1.146 kJ) por mol. Así, la eficiencia de la respiración aeróbica es aproximadamente del 40% [(274/686)*100].

En comparación con un motor de automóvil cuya eficiencia es del 20% o una planta de energía a vapor cuya eficiencia es del 35% la respiración aeróbica tiene una elevada eficiencia.

 Tradicionalmente los libros de texto de Bioquimica han utilizado el criterio que con la energía liberada por cada mol de NADH que es oxidado en la Cadena Respiratoria, pueden producirse 3 moles of ATP

• Por cada molecula de NADH pueden producirse 3 moléculas de ATP
• Y por cada FADH pueden producirse 2 moléculas de ATP

ANEXO 1

¿Por qué son necesarias para el metabolismo las vitaminas niacina y riboflavina?

Estas vitaminas no son sintetizadas en el ser humano, pero son componentes de las coenzimas requeridas para las reacciones redox en el metabolismo. La niacina es un componente del NAD+ , y la riboflavina es un componente del FAD

 Coenzimas: portadores de electrones

• NAD + (dinucleótido de adenina de nicotinamida)

             - Derivado de la vitamina B3: niacina

•    NAD ⁺ + H ⁺ + 2e- ↔ NADH
• FADH + (dinucleótido de flavina y adenina)

             - Derivado de vitamina B2: riboflavina}

• FADH ⁺ + H ⁺ + 2e- ↔ FADH2

  Oxidación - Reducción - Redox

• Un átomo que pierde un electrón ha sido oxidado.
• Un átomo que gana un electrón se ha reducido. Mayor energía

The acronym OIL tells us that Oxidation Is Loss = El acrónimo OIL que nos dice que la oxidación es pérdida

RIG stands for Reduction Is Gain = significa la reducción es ganancia.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

La definición universal recientemente revisada de un INFARTO DE MIOCARDIO (IM ) por la comunidad cardiológica mundial en el Congreso Anual de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) 2018,  celebrado del 25 al 29 agosto, 2018 en Munich – Alemania. Ha refinado la forma en que los cardiólogos distinguen entre infarto de miocardio y lesión miocárdica.

Existía tres definiciones previas, pero todavía había mucha confusión para distinguir entre lesión e infarto. Definitivamente se espera que esta cuarta definición ayude a los médicos a determinar si un paciente tiene un infarto de miocardio.

Días antes del congreso ESC, un grupo de trabajo formado por la Sociedad Europea de Cardiología, el Colegio Americano de Cardiología, la Asociación Estadounidense del Corazón y la Federación Mundial del Corazón publicaron la Cuarta Definición Universal de Infarto de Miocardio (2018) (J Am Coll Cardiol. 2018 Ago 24. doi: 10.1016 / j.jacc.2018.08.1038), que sigue a la serie de tres definiciones de IM anteriores que estos grupos han emitido desde que apareció la primera DEFINICIÓN en 2007 (J Am Coll Cardiol. 2007; 50 : 2173-95).

La nueva revisión incluye

• 5 nuevos conceptos,
• 14 conceptos actualizados,
• y 6 secciones nuevas desde la tercera definición universal de 2012.

Encabeza ésta revisión la necesidad de determinar si un aumento en la troponina cardíaca, una biomarcador clave de daño cardíaco, es el resultado de infarto o de lesión.

Estos dos diagnósticos alternativos significan una perspectiva muy diferente para los pacientes. El tratamiento y su pronóstico son diferentes. Es importante hacer la distinción.

El primer cambio abarcará una amplia aceptación de los ensayos de troponina cardíaca de alta sensibilidad (hscTn) durante los próximos 5 años, ya que la capacidad de medir este biomarcador clave de diagnóstico evoluciona desde su aprobación inicial de la Administración de Alimentos y Medicamentos para el mercado de EE. UU, en 2017. La usan cerca del 100% de los hospitales de EE. UU. 

Otro impacto que cambia la práctica desde la cuarta definición puede ser la disponibilidad y el uso expandidos de las imágenes por Resonancia Magnética (RM), que la cuarta definición identificó como la más informativa y versátil de las diversas opciones de imágenes utilizadas para confirmar o descartar un infarto de miocardio.

• La RM Cardiaca proporciona caracterización funcional y tisular. Es la técnica con más potencial, capaz de identificar de forma no invasiva, tanto la naturaleza como el alcance del daño al miocardio.
• En el contexto del infarto agudo de miocardio, la resonancia magnética cardíaca también se puede utilizar para evaluar la presencia y la extensión del miocardio en riesgo (edema miocárdico), rescate miocárdico, obstrucción microvascular, hemorragia intramiocárdica y tamaño del infarto, todos los marcadores de lesión miocárdica que tienen pronóstico valor, según la cuarta definición.
• En pacientes con posible infarto agudo de miocardio pero arterias coronarias sin obstrucción, la RM cardíaca puede ayudar a diagnosticar afecciones alternativas como miocarditis, síndrome de Takotsubo, infarto embólico o infarto de miocardio con recanalización espontánea.

Pero no todos los pacientes con sospecha de IM necesitan una evaluación de RM. Está más endicada para pacientes seleccionados con un diagnóstico incierto basado en los indicadores centrales de la enfermedad: historia, ECG, cambios en los niveles de hscTn a lo largo del tiempo y una radiografía de tórax. La RM es para cuando hay incertidumbre o dudas.

Cuando los pacientes presentan signos y síntomas de IAM clásicos, el diagnóstico puede depender solo de lo básico, quizás complementado con un método de imagen más ampliamente disponible, como la ecocardiografía, para detectar anormalidades en el movimiento de la pared. Si la Eco muestra una buena función del ventrículo izquierdo, probablemente no sea necesaria la RM.

La angiografía coronaria por Tomografía Computarizada CT (ACTC) es otra herramienta de diagnóstico útil, y por ahora está más ampliamente disponible que la RM.

• ACTC puede usarse para diagnosticar la enfermedad arterial coronaria en pacientes con un cuadro de Síndrome Coronario Agudo en el servicio de urgencias, particularmente en pacientes de riesgo bajo a intermedio con hscTn normal en la presentación.

CONCLUSIONES

1. Refina la forma en que los cardiólogos distinguen entre infarto de miocardio y lesión miocárdica.
2. Recomendación del uso de la troponina cardíaca de alta sensibilidad (hscTn)
3. Resonancia Magnética (RM) la más informativa y versátil de las imágenes utilizadas para confirmar o descartar un infarto de miocardio. Y se puede utilizar para evaluar la presencia y la extensión del miocardio en riesgo (edema miocárdico), rescate miocárdico, obstrucción microvascular, hemorragia intramiocárdica y tamaño del infarto.
4. En pacientes con posible infarto agudo de miocardio pero arterias coronarias sin obstrucción, la RM cardíaca puede ayudar a diagnosticar afecciones alternativas como: miocarditis, síndrome de Takotsubo, infarto embólico o infarto de miocardio con recanalización espontánea.
5. La angiografía coronaria por Tomografía Computarizada CT (ACTC) puede usarse para diagnosticar la enfermedad arterial coronaria en pacientes con un cuadro de Síndrome Coronario Agudo en el servicio de urgencias, particularmente en pacientes de riesgo bajo a intermedio con hscTn normal en la presentación.

REFERENCIA

Kristian Thygesen, Joseph S. Alpert, Allan S. Jaffe, Bernard R. Chaitman, Jeroen J. Bax, David A. Morrow, Harvey D. White and Executive Group on behalf of the Joint European Society of Cardiology (ESC)/American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA)/World Heart Federation (WHF) Task Force for the Universal Definition of Myocardial Infarction. Fourth Universal Definition of Myocardial Infarction (2018). JACC Published online August 24, 2018.

TRADUCCIÓN Y RESUMEN: PROF. DR. FERNANDO GALAN

Los síntomas oculares pueden ser difíciles de evaluar sin un equipo especializado, pero un conocimiento práctico de los diagnósticos más comunes y más preocupantes asociados con los síntomas oculares puede ayudar a dirigir el pensamiento clínico y determinar estrategias de manejo apropiadas.

¿Qué es una mosca volante o miodesopsia?

Una mosca volante es un grumo de gelatina que se forma en el vítreo, el  líquido claro y gelatinoso que rellena la cavidad dentro del ojo. Las moscas volantes pueden verse como puntos, líneas, telarañas o insectos y son más notables al leer, al mirar a una pared blanca y lisa o al observar el cielo claro.

Aunque las moscas volantes parecen estar en frente del ojo, realmente están flotando en el vítreo dentro del ojo. A veces, las moscas volantes no interfieren con la visión. Sin embargo, cuando una mosca volante pasa por la línea de visión, tapa la luz y crea una sombra en la retina.

¿Qué causa las moscas volantes?

Las moscas volantes son usualmente el resultado del proceso de envejecimiento. Según maduramos, la gelatina del vítreo se encoge y se separa de la retina. Las moscas volantes se forman de la reorganización de este material vítreo y de algunos fragmentos de la retina que son empujados hacia la cavidad vítrea.

Destellos o centelleos: Algunas veces cuando las fibras del cuerpo vítreo tiran de las células nerviosas de la retina, el ojo tiene la sensación de que hay un destello de luz. Esto puede ser un destello pequeño solo en un lugar, o pueden ser varios destellos a través de una zona de visión más grande. No es lo normal que los destellos y las manchas flotantes ocurran a la vez

Las moscas volantes y los destellos son generalmente inofensivos

A veces  generalmente no es señal de nada serio. ESPECIALMENTE SÍ:

• los ha tenido durante mucho tiempo
• no están empeorando
• su visión no se ve afectada

Los destellos pueden detenerse por sí solos, y las moscas volantes a menudo se vuelven menos perceptibles a medida que se acostumbran a ellas.

SON PREOCUPANTE SÍ

• moscas volantes y los destellos aparecen de repente: desprendimiento del vítreo, signo altamente sospechoso de que se haya producido una rotura en la retina.
• moscas volantes y los destellos que de repente aumentan en número
• aparecer una "cortina" oscura o sombra moviéndose a través de tu visión: Grandes desprendimientos de retina
• también si tiene visión borrosa
• también si tiene dolor en los ojos.

Estos podrían ser signos de un problema grave en la parte posterior del ojo, que podría afectar su visión de manera permanente si no se trata rápidamente.

Los desprendimientos vítreos posteriores no afectan la agudeza visual,

Pero los desprendimientos de retina pueden disminuir la agudeza si la mácula se ve afectada.

La combinación de  moscas volantes y destellos  luminosos es altamente predictiva de una etiología más preocupante, como el desprendimiento de retina

La visión de cuerpos flotantes también es más frecuente en personas

• operadas de catarata y en aquellas a las que se les ha realizado una limpieza de la cápsula posterior con láser (capsulotomía).

Con menor frecuencia  pueden formar parte de la sintomatología de una enfermedad ocular grave,

• ya sea de origen inflamatorio (uveítis posteriores),
• hemorrágico (hemorragias vítreas de origen diverso)
• tumoral (neoplasias intraoculares).

En pacientes que presentan moscas volante y / o destellos de nuevo inicio, es extremadamente importante derivarlos para un examen de fondo de ojo con dilatación de las pupilas , porque es imposible diferenciar los dos (desprendimiento vítreo posterior frente al desprendimiento de retina) sobre la base de los síntomas únicamente. Mientras que algunos desprendimientos de retina grandes pueden detectarse en el examen con un oftalmoscopio directo, muchos no lo harán, debido al campo de visión limitado del instrumento.

Diagnóstico más común: desprendimiento vítreo posterior

Diagnóstico más preocupante: desprendimiento de retina

Factores claves

• Agudeza de inicio
• Síntomas concurrentes, como visión reducida o defecto en el campo visual mecánica puede dar lugar a la sensación de luces intermitentes.

CONCLUSIONES

• Las moscas volantes y los destellos son generalmente inofensivos. . ESPECIALMENTE SÍ: los ha tenido durante mucho tiempo; no están empeorando y su visión no se ve afectada.
• SON PREOCUPANTE SÍ: las moscas volantes y los destellos aparecen de repente; o de repente aumentan en número; aparición de una "cortina" oscura o sombra moviéndose a través de su visión; también si tiene visión borrosa y también  si tiene dolor en los ojos.
• La combinación de moscas volantes y destellos  luminosos es altamente predictiva de una etiología más preocupante, como el desprendimiento de retina

Prof. Dr. Fernando Galan