Fernando Galán Galán

La sensibilidad a los alimentos, no es un término médico, sino un término de MARKETING que a menudo se aplica a una variedad de síntomas sin evidencia que respalde su uso. En Internet encontrará muchas empresas que comercializan pruebas de sensibilidad a los alimento. No hay pruebas validadas para diagnosticar la sensibilidad a los alimentos.

Por lo tanto, las pruebas de IgG carecen de especificidad para la intolerancia alimentaria y no miden ningún marcador clínicamente válido. Más evidencia de esta relación entre la IgG elevada y la tolerancia inmunológica es el hecho de que, en la alergia alimentaria mediada por IgE, los anticuerpos IgG suelen ser bajos, no altos. Algunas investigaciones han propuesto que las pruebas de IgG se pueden usar junto con las pruebas de alergia alimentaria de IgE;

• sin embargo, como herramienta de diagnóstico, las pruebas de IgG en esta circunstancia no agregan ninguna información y son superfluas.

Además, la investigación de una gran población muestra una amplia variación entre la exposición a un alimento y los síntomas reales que se correlacionan con niveles elevados de IgG. Los niveles de IgG también están elevados en personas sanas que por lo demás no presentan síntomas.

• Una vez más, esto refleja que la elevación de IgG de hecho representa tolerancia inmunológica y puede ser simplemente un reflejo de una exposición reciente a un alimento.

Otro punto, que proporciona el último clavo en el ataúd para cualquier supuesta validez de las pruebas de IgG para intolerancias alimentarias, se relaciona con el hecho de que la IgG elevada, puede ser simplemente un reflejo de una exposición reciente a un alimento.

Otro mito del diagnóstico de alergias alimentarias es que las pruebas de IgG específicas de los alimentos tienen un papel en la identificación de las sensibilidades a los alimentos o deben usarse para evitar alimentos. Muchas empresas ofrecen esta moda pasajera o incluso la comercializan directamente a los consumidores sin tener que ver a un médico. Las Asociaciones nacionales de alergia, como la Sociedad Canadiense de Alergia e Inmunología Clínica (CSACI) y la Academia Estadounidense de Alergia, Asma e Inmunología (AAAAI), han criticado sistemáticamente las pruebas de IgG para la alergia alimentaria por no ser válidas para la evaluación de esta afección.

La CSACI, en una declaración de posición sobre las pruebas de IgG, señaló que "desaconseja enérgicamente la práctica de pruebas de IgG específicas de alimentos con el fin de identificar o predecir reacciones adversas a los alimentos".

No hay evidencia de que las pruebas de IgG marquen la sensibilidad a los alimentos; de hecho, la presencia de IgG es esperable y es un indicador potencial de tolerancia a dicho alimento. Se han planteado preocupaciones de que el uso de esta prueba resulte en restricciones dietéticas innecesarias que pueden empeorar la calidad de vida y conlleva un costo financiero significativo para la familia.

Un sentimiento similar fue expresado por la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica, y respaldado por la AAAAI, en un informe que establece que la prueba de IgG es "irrelevante" para el diagnóstico de alergia o intolerancia alimentaria y "no debe realizarse en caso de molestias relacionadas con alimentos".

Cita de la conclusión del informe del grupo de trabajo de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI):

"La IgG4 específica de los alimentos no indica alergia o intolerancia alimentaria (inminente), sino una respuesta fisiológica del sistema inmunitario después de la exposición a los componentes de los alimentos. Por lo tanto, la prueba de IgG4 a los alimentos se considera irrelevante para el análisis de laboratorio de alergias o intolerancias alimentarias y no debe realizarse en caso de quejas relacionadas con los alimentos”

• Las pruebas de IgG nunca deben considerarse en el estudio de la alergia alimentaria.

Una reacción adversa a los alimentos es un término general para cualquier respuesta adversa a la ingestión de un alimento.

En un metanálisis de pacientes que informaron reacciones adversas a los alimentos, el 35 % de los sujetos autoinformaron alergia alimentaria (AF), mientras que solo el 3,5 % de los pacientes alcanzaron un diagnóstico de alergia alimentaria confirmado por prueba de provocación alimentaria oral

• El 50% de las alergias alimentarias autoinformadas pueden ser falsas
• Hasta el 60% de las personas que padecen alergias alimentarias pueden recibir un diagnóstico erróneo.

Aclarando los conceptos de alergia a los alimentos e intolerancia a los alimentos

Tipos de reacciones adversas a los alimentos

Una reacción adversa a los alimentos se clasifica según haya o no un mecanismo inmune subyacente:

• Alergia alimentaria: es una respuesta adversa, mediada por el sistema inmune, que ocurre tras la exposición a un alimento. Esta respuesta inmune puede clasificarse en:
  • Mediada por IgE específica: Es la más común y ocurre cuando el cuerpo produce anticuerpos IgE en respuesta a una proteína alimentaria en particular. Estas reacciones pueden ser inmediatas, entre minutos y horas después de la ingestión, o retardadas, entre 6 y 8 horas o incluso días después. Los síntomas pueden variar de leves (urticaria, picazón, hinchazón) a severos (anafilaxia, es decir, dificultad para respirar o tragar) requiere que haya una sensibilización previa a un alérgeno alimentario (que desarrollará IgE específico) y la aparición de signos y síntomas tras la exposición a la comida
  • IgE mixto y no IgE: Las reacciones adversas alimentarias mixtas IgE y no IgE presentan síntomas que se manifiestan tanto en reacciones mediadas por IgE como no mediadas por IgE.
  • No mediada por IgE: en este caso el mecanismo inmune subyacente está mediado por células T y para su diagnóstico es necesario que haya cambios histológicos secundarios a este mecanismo inmune.
• Intolerancia alimentaria: es una respuesta adversa a la ingestión de un alimento en la que no existe un mecanismo inmune que la justifique. Se presentan principalmente con síntomas gastrointestinales (GI) debido a la dificultad con la digestión, que incluyen dolor abdominal, distensión abdominal, estreñimiento o diarrea. Los síntomas pueden aparecer y desaparecer con el tiempo y pueden variar según el tipo y la cantidad de alimentos ingeridos. El ejemplo más común es la intolerancia a la lactosa.
  • o bien no tener una explicación mediante un proceso orgánico como en las múltiples intolerancias alimentarias que describen los pacientes con patología funcional digestiva (dispepsia, síndrome intestino irritable).

No hay pruebas validadas o basadas en evidencia disponibles para diagnosticar intolerancias alimentarias. En cambio, este diagnóstico generalmente requiere la eliminación de los alimentos sospechosos de la dieta, el control de la resolución de los síntomas y luego la reintroducción de los alimentos para ver si los síntomas regresan. Esto puede tomar semanas o meses y puede ser un proceso difícil.

* Sensibilidad a los alimentos, no es un término médico sino un término de marketing que a menudo se aplica a una variedad de síntomas sin evidencia que respalde su uso. En Internet encontrará muchas empresas que comercializan pruebas de sensibilidad a los alimento.

Alergia alimentaria mediada por IgE específica

Las pruebas diagnósticas de alergia de primera línea son pruebas cutáneas por punción, pruebas serológicas de IgE específica para alimentos (sIgE) o ambas. Aunque tanto las pruebas cutáneas por punción como las pruebas de IgE específicas para alimentos son muy sensibles (>90 % para las pruebas cutáneas por punción, 70 %-90 % para sIgE), la especificidad y los valores predictivos positivos de las pruebas suelen ser muy bajos.

• La tasa de pruebas falsas positivas es de hasta un 40%.

Las pruebas en sí mismas son muy buenas para detectar sIgE si está presente, pero su presencia no es patognomónica de alergia clínica, y es difícil comprender la importancia de lo que significa sIgE aislada sin el contexto de una sospecha de reacción al alimento en cuestión.

Si solo nos basamos en las pruebas de IgE, vamos a sobrediagnosticar a la gran mayoría de las personas con alergias alimentarias que en realidad no tienen. La alergia alimentaria se diagnostica por la historia clínica y luego se confirma mediante pruebas

Un elemento central para el diagnóstico preciso de una  ALERGIA  ALIMENTARIA es una historia clínica sólida centrada en la alergia. La información específica sobre los síntomas de presentación debe incluir lo siguiente:

• la edad de inicio de los síntomas;
• el momento del inicio después del contacto con alimentos;
• la duración, gravedad y frecuencia de los síntomas;
• y la cantidad de alimento necesaria para inducir una reacción,
• así como la reproducibilidad de los síntomas en la reexposición.

Otra información pertinente incluye

• antecedentes personales de enfermedades atópicas (otras AF, asma, eccema o rinitis alérgica); antecedentes familiares de enfermedad atópica en padres o hermanos;
• factores culturales y religiosos que afectan las preferencias alimentarias;
• evaluación dietética integral, incluida la edad de destete y las preferencias alimentarias; y si son amamantados, mixtos o alimentados con fórmula. Si la persona es amamantada, indagar sobre la ingesta dietética materna; detalles de cualquier tratamiento anterior, incluidos medicamentos como antihistamínicos; y detalles sobre la eliminación y reintroducción de alimentos que pueden guiar una mayor investigación y gestión.
• Un "diario de alimentos y síntomas de 14 días" es una valiosa ayuda para el diagnóstico.

No hay sustituto para un historial médico completo Entonces, ¿qué podemos hacer?

1. No solicite pruebas de IgE alimentaria para detectar alergias alimentarias, si el paciente no tiene síntomas.
2. No recomiende las pruebas de sensibilidad a los alimentos, sino que aliente a los pacientes a llevar un diario de alimentos y síntomas. Pueden considerar usar el dinero que ahorraron para cubrir el costo de una visita con un dietista.
3. Sea curioso. Escuche la historia de tu paciente: Es su experiencia vivida. No lo descarte. Si no sabe qué está causando sus síntomas, sea honesto con ellos.

AUMENTO DEL AUTODIAGNÓSTICO POR INTERNET DE INTOLERANCIAS A LOS ALIMENTOS CON COSTOSAS PRUEBAS NO VALIDADAS NI RECOMENDADAS

Es importante tener en cuenta que el aumento del autodiagnóstico se ha producido en el contexto de un aumento reciente en la popularidad de las costosas pruebas de "intolerancia alimentaria", afirman FALSAMENTE identificar alergias o intolerancias alimentarias "ocultas", que causan o contribuyen a cualquier constelación de condiciones como:

• Síndrome de Fatiga Crónica, Síndrome del Intestino Irritable (SII), dolor de cabeza, hiperactividad, congestión y problemas de sinusitis, artritis y casi cualquier síntoma mental.

Si pasa algún tiempo buscando información sobre reacción adversa a los alimentos en línea, sin duda descubrirá sitios que afirman que tiene alergias o intolerancias alimentarias "ocultas". Nombra tus dolencias crónicas, es decir, dolores de cabeza, hinchazón, acné, incluso confusión mental, y puedes encontrar afirmaciones de que los alimentos son los culpables.

Muchos de estos sitios ofrecerán enviarle un kit y recolectar su cabello, sangre u otra muestra, y analizarla para revelar sus intolerancias alimentarias "ocultas". Estos kits se promocionan como una forma conveniente de probar la intolerancia a cientos de alimentos a la vez. Incluso son promocionados en las redes sociales por algunas de sus celebridades.

Desafortunadamente, en Internet encontrará muchas empresas que comercializan pruebas de sensibilidad a los alimentos y hay muchos sitios web y profesionales que reclaman la alternativa, mientras que a veces afirman que los médicos tradicionales simplemente no entienden. También hacen afirmaciones dudosas de que varias pruebas de intolerancia alimentaria están disponibles para diagnosticar intolerancias alimentarias, a pesar de la falta de evidencia que demuestran que estas pruebas sean válidas, dan como resultado diagnósticos inexactos o, en última instancia, NO ayudan a mejorar los síntomas. No es sorprendente que muchos de los mismos sitios que ofrecen afirmaciones no basadas en evidencia también estén muy dispuestos a recaudar dinero para sus kits de prueba.

CONCLUSIONES

1. La sensibilidad a los alimentos, no es un término médico, sino un término de MARKETING que a menudo se aplica a una variedad de síntomas sin evidencia que respalde su uso.
2. No hay evidencia de que las pruebas de IgG marquen la sensibilidad a los alimentos; de hecho, la presencia de IgG es esperable y es un indicador potencial de tolerancia a dichos alimentos.
3. La Sociedad Canadiense de Alergia e Inmunología Clínica (CSACI), en una declaración de posición sobre las pruebas de IgG, señaló que "desaconseja enérgicamente la práctica de pruebas de IgG específicas de alimentos con el fin de identificar o predecir reacciones adversas a los alimentos".
4. Si solo nos basamos en las pruebas de IgE, sin una historia clínica sólida, vamos a sobrediagnosticar a la gran mayoría de las personas con alergias alimentarias que en realidad no tienen. Siendo las pruebas falsas positivas de hasta un 40%.
5. El último clavo en el ataúd para cualquier supuesta validez de las pruebas de IgG para intolerancias alimentarias, se relaciona con el hecho de que la IgG elevada, puede ser simplemente un reflejo de una exposición reciente a un alimento.
6. El aumento del autodiagnóstico mediante costosas pruebas de intolerancia alimentaria, afirman FALSAMENTE identificar alergias o intolerancias alimentarias "ocultas", que causan o contribuyen a cualquier constelación de condiciones como:  Síndrome de Fatiga Crónica, Síndrome del Intestino Irritable (SII), dolor de cabeza, hiperactividad, congestión y problemas de sinusitis, artritis y casi cualquier síntoma mental.

REFERENCIAS

1. Abrams EM, Greenhawt M, Shaker M, Alqurashi W. Separating Fact from Fiction in the Diagnosis and Management of Food Allergy. J Pediatr. 2022;241:221-228. doi:10.1016/j.jpeds.2021.10.011
2. Staats J, Van Zyl I. Adverse reactions to food: Navigating the maze in primary health care. S Afr Fam Pract (2004). 2022;64(1):e1-e5. Published 2022 Jul 21. doi:10.4102/safp.v64i1.5530
3. Hammond C, Lieberman JA. Unproven Diagnostic Tests for Food Allergy. Immunol Allergy Clin North Am. 2018;38(1):153-163. doi:10.1016/j.iac.2017.09.011

PROF. DR. FERNANDO GALAN

APÉNDICE

Se han promovido varias pruebas engañosas para diagnosticar alergias e intolerancias alimentarias, sin ninguna evidencia creíble y con un costo significativo, ya que estas pruebas NO son reconocidas por el Sistema Nacional de Salud. Estas pruebas no solo carecen de fundamento científico, sino que se ha demostrado que son inexactas y poco confiables en estudios publicados.

Pruebas de diagnóstico no probadas

• Kinesiología Aplicada (Pruebas Musculares)
• Pruebas de citotoxicidad
• Prueba Electrodérmica (Prueba Vega)
• Técnicas de eliminación de alergias de Nambudripad (NAET), también conocido como tratamiento de eliminación natural de alergias (NEAT) 
• Pruebas de IgG/IgG4
• Análisis del cabello
• Prueba de pulso

Otras pruebas no probadas y no estandarizadas según lo señalado por las pautas del NIAID incluyen:

• Liberación/activación de histamina de basófilos
• estimulación de linfocitos
• Termografía facial
• Análisis de jugo gástrico
• Provocación endoscópica de alérgenos
• Neutralización de la provocación
• Ensayo de liberación de mediador

La evidencia actual sugiere que la deficiencia o insuficiencia de vitamina D así como su suplementación no está relacionada con la susceptibilidad a la infección por COVID-19 o su evolución.

Los niveles bajos de vitamina D no agravan el riesgo o la muerte por COVID-19, y la suplementación con vitamina D no mejora los resultados en pacientes hospitalizados con COVID-19

Esto NO debe interpretarse como que los suplementos de vitaminas D son malos o deben evitarse, sino que aclara que no son efectivos para prevenir el COVID-19.

Las pruebas de rutina de vitamina D han ido en aumento debido a la demanda de los pacientes, la atención en los medios de comunicación, los estudios correlacionales que conectan la vitamina D con varios problemas de salud y los médicos que promueven su uso. Recientemente, las posibles asociaciones entre la deficiencia de vitamina D y el covid-19  recibieron atención científica, lo que impulsó una renovada atención de los medios.

 Al principio de la pandemia, los médicos probaron una variedad de micronutrientes como terapias potenciales para la nueva enfermedad. Más recientemente, algunos han promovido los suplementos de vitamina D como una alternativa a las vacunas seguras y comprobadas.

• Mucha gente tiene la idea errónea de que si toman suplementos de vitamina D, puede ayudar al resultado clínico de la COVID-19. Esto NO se ha demostrado que eso sea cierto.
• El mensaje importante es que la respuesta a esta enfermedad es la vacuna. Los suplementos de vitamina D no compensarán la falta de vacunación ni harán que no necesites la vacuna.

Además las medidas preventivas contra el brote de COVID-19 implementadas en muchos países incluyen recomendar distanciamiento social, teletrabajo, actividades de clase remotas y cierre de instalaciones deportivas. Es probable que estas medidas contribuyan a la deficiencia/insuficiencia de vitamina D en el público en general.

• No hay suficientes datos para recomendar el uso de vitamina D para prevenir la infección con el virus que causa el COVID-19 o para tratar el COVID-19, según los Institutos Nacionales de Salud y la Organización Mundial de la Salud.

La falta de una señal protectora consistente de los  informes de ensayos controlados aleatorios (RCTs) ECA  hasta el momento se refleja en la ausencia de cualquier recomendación relacionada con el uso preventivo  o terapéutico de vitamina D para COVID-19 en las pautas de organismos nacionales o internacionales.

Los suplementos de vitamina D NO mejoraron significativamente los resultados clínicos en pacientes con COVID-19. La calidad general de la evidencia GRADE fue baja, y se sugiere que no se recomiende la suplementación con vitamina D para pacientes con COVID-19.

• Evidencia Baja: Confianza limitada en el efecto estimado.

Actualmente, no hay pruebas suficientes para determinar los beneficios y los daños de la suplementación con vitamina D como tratamiento de la COVID-19. La evidencia de la efectividad de la suplementación con vitamina D para el tratamiento de COVID-19 es muy incierta.

• Hay una heterogeneidad clínica y metodológica significativa de los estudios , principalmente debido a las diferentes estrategias de administración de suplementos, formulaciones, estado de vitamina D de los participantes y resultados informados. Existe una necesidad urgente de ensayos controlados aleatorios (ECA) bien diseñados y con un poder estadístico adecuado con un procedimiento de asignación al azar apropiado, comparabilidad de los brazos del estudio y preferiblemente doble ciego.

Recomendaciones del Ministerio de Sanidad del Canadá que es el departamento del Gobierno de Canadá responsable de la política nacional de salud.

La vitamina D NO debe ofrecerse como terapia para la infección por COVID-19,y  NO se debe recomendar la suplementación con vitamina D con el fin de prevenir el COVID-19.

Justificación: si bien varios estudios observacionales han demostrado una asociación entre el estado de la vitamina D y la COVID-19, la solidez de la evidencia sigue siendo muy baja, y no hay  resultados de ensayos controlados aleatorios (RCTs) ECA  hasta el momento ECA que recomienden el uso preventivo  o terapéutico de vitamina D para COVID-19

CONCLUSIONES

1. Mucha gente tiene la idea errónea de que si toman suplemento de vitamina D, puede ayudar a mejorar la evolución clínica de la COVID-19. Esto NO se ha demostrado que eso sea cierto.
2. El mensaje importante es que la respuesta a esta enfermedad es la vacuna. Los suplementos de vitamina D no compensarán la falta de vacunación ni harán que no necesite la vacuna.
3. La vitamina D NO debe ofrecerse como terapia para la infección por COVID-19, y NO se debe recomendar la suplementación con vitamina D con el fin de prevenir el COVID-19. Porque, si bien varios estudios observacionales han demostrado una asociación entre el estado de la vitamina D y la COVID-19, la solidez de la evidencia sigue siendo muy baja, y no hay resultados de ensayos controlados aleatorios ECA (RCTs)  hasta el momento que recomienden el uso preventivo  o terapéutico de vitamina D para COVID-19
4. Existe una necesidad urgente de ensayos controlados aleatorios (ECA) bien diseñados y con un poder estadístico adecuado con un procedimiento de asignación al azar apropiado, comparabilidad de los brazos del estudio y preferiblemente doble ciego.

REFERENCIAS

1. Chen, J., Mei, K., Xie, L. et al.Low vitamin D levels do not aggravate COVID-19 risk or death, and vitamin D supplementation does not improve outcomes in hospitalized patients with COVID-19: a meta-analysis and GRADE assessment of cohort studies and RCTs. Nutr J. 2021;: 20 https://doi.org/10.1186/s12937-021-00744-y
2. Stroehlein JK, Wallqvist J, Iannizzi C, Mikolajewska A, Metzendorf MI, Benstoem C, Meybohm P, Becker M, Skoetz N, Stegemann M, Piechotta V. Vitamin D supplementation for the treatment of COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 24:5:CD015043. doi: 10.1002/14651858.CD015043. PMID: 34029377; PMCID: PMC8406457

PROF. DR. FERNANDO GALAN

BREVE INTRODUCCIÓN

La vitamina D promueve la absorción de calcio y es esencial para el mantenimiento de la salud ósea. También juega un importante papel en el metabolismo celular, el funcionamiento muscular y la defensa frente a infecciones. Su carencia es cada vez más frecuente y se relaciona con la poca exposición a la luz solar.

NOMENCLARURA

• Vitamina D3 = colecalciferol. Fuente principal y se produce en la piel. El 7 dehidrocolesterol (pro Vitamina D3) por acción de la irradiación ultravioleta solar se convierte en la dermis y epidermis en vitamina D3 (colecalciferol).
• El 25-hidroxivitamina D (25(OH)D3) (calcidiol). Este primer metabolito es el tipo circulante más abundante de la hormona, con poca actividad biológica y se produce principalmente en el hígado. El calcidiol es un indicador de las reservas corporales de vitamina D.
• 1,25 dihidroxivitamina D3 ( 1,25-(OH)2-D3) (calcitriol), es el metabolito más activo de la vitamina D y se produce en riñón.

El estado de la vitamina D puede fluctuar a lo largo del año, con el nivel más alto de 25(OH)D en suero después del verano y las concentraciones más bajas de 25(OH)D en suero después del invierno. Es lo que denomina ritmo estacional.

En una población sana y bien soleada los niveles vitamina D, en una latitud norte por encima de los 37º durante los meses de noviembre a febrero, hay una marcada disminución (80-100%) en la cantidad de fotones UVB que llegan a la superficie de la Tierra: así no es de extrañar que Niveles de 25(OH)D en sangre por debajo de 30 ng/mL alcancen una alta proporción: enero-marzo 78.6%, abril- junio 66.5%, julio –septiembre 54,9%. octubre- diciembre 60.3%.

Síntesis y metabolismo de la vitamina D en la regulación del metabolismo del calcio, el fósforo y el hueso.

Fuentes, síntesis y metabolismo de la vitamina D

La vitamina D es una hormona esteroide responsable de regular el metabolismo del calcio y el fósforo. Los seres humanos obtienen vitamina D de la exposición a la luz solar o de alimentos y suplementos dietéticos. Hay dos formas de vitamina D: vitamina D3 (colecalciferol) y vitamina D2 (ergocalciferol). La vitamina D3 se sintetiza endógenamente en la piel y se encuentra de forma natural en el pescado azul y en el aceite de hígado de bacalao. La vitamina D2 se sintetiza a partir del ergosterol y se encuentra en la levadura y las setas.

La síntesis cutánea de vitamina D3 requiere la exposición de UVB a una longitud de onda de 290 a 315 nm. Una vez formada, la vitamina D3 sale del tejido cutáneo y entra en la circulación. Absorbemos la vitamina D como vitamina liposoluble de la dieta y los suplementos principalmente en el duodeno.

Una vez que la vitamina D ingresa a la circulación, se une débilmente a la proteína fijadora de vitamina D para su transporte y se almacena en el tejido adiposo. Es metabolizado por la 25-hidroxilasa (CYP2R1) en el hígado a 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], que luego es convertida por la 25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilasa (CYP27B1) en los riñones a la forma activa , 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D]. La 1,25(OH)2D se une al receptor nuclear de vitamina D (VDR) intracelular para ejercer sus funciones fisiológicas y regular su propio nivel a través de un mecanismo de retroalimentación negativa y la inducción de su propia destrucción por la 25-hidroxivitamina D-24-hidroxilasa (CYP24A1 ). La 1,25(OH)2D inhibe la 1α-hidroxilasa renal directa e indirectamente al suprimir la expresión y producción de hormona paratiroidea (PTH). El CYP24A1 no solo cataboliza la 1,25(OH)2D sino también la 25(OH)D en un metabolito soluble en agua inactivo excretado en la bilis.

Efectos extra-esqueléticos de la vitamina D

Su investigación se inició con el descubrimiento de los RECEPTORES DE VITAMINA D (VDR). Debido a la presencia del VDR en la mayoría de los tejidos y células, incluidos la piel, el músculo esquelético, el tejido adiposo, el páncreas endocrino, las células inmunitarias, los vasos sanguíneos, el cerebro, la mama, muchas células cancerosas y la placenta. Hay pruebas experimentales de que la activación del VDR por 1,25(OH)2D da como resultado una multitud de activaciones biológicas en estos tejidos a través de vías genómicas y no genómicas.

Factores que influyen en el estado de los niveles séricos de la vitamina D.

Adaptado de Holick MF. Deficiencia de vitamina D. Revista de medicina de Nueva Inglaterra. 2007; 357(19):1980-2.

SPF= Factor de Protección Solar (FPS)

CONTROVERSIA EN CUANTO LOS NIVELES DE 25(OH)D EN SUERO

Dadas las marcadas diferencias entre las directrices de diferentes  países interpretan los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D, ¿cómo podemos determinar los puntos de corte "mejores" o "más apropiados" dado nuestro estado actual de conocimiento?

Recomendaciones para interpretar los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D. Se muestra una representación esquemática de cómo diferentes sociedades y países interpretan los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D. 

Código de colores:

• el rojo denota un estado de deficiencia severa (peligro) que debe corregirse sin excepción; < 10-12 ng/ml
• el naranja denota un estado de deficiencia leve (preocupación modesta), en el que es deseable una intervención; < 20 ng/ml
• verde denota un estado de suministro suficiente que no se beneficia de suplementos adicionales. > 30 ng/ml

AAP, Academia Estadounidense de Pediatría; AGS, Sociedad Americana de Geriatría; DACH, Deutschland (Alemania, Austria y Confoederatio Helvetica (Suiza); IOF, Fundación Internacional de Osteoporosis; IOM, Instituto de Medicina; SACN, Comité Asesor Científico sobre Nutrición.' Fuente: Bouillon 

Comparación de los puntos de corte del Instituto de Medicina frente a la Endocrine Society para la 25-hidroxivitamina D sérica total (ng/ml))

Existe un fuerte consenso de que las concentraciones de 25(OH)D entre 20 ng/mL y 40 ng/mL son razonablemente seguras.

En vista de resultados contradictorios, recomendamos el mantenimiento de concentraciones por encima de 30 ng/mL en poblaciones con consecuencias nocivas por deficiencia de vitamina D, como se indica en la literatura. Estas medidas deberían garantizar que los pacientes reciban los beneficios de la suficiencia de vitamina D sin el riesgo adicional de sobretratamiento.

Debido a la falta absoluta de evidencia y al riesgo potencial de intoxicación, recomendamos concentraciones de 25(OH)D que no superen los 60 ng/mL en ninguna situación clínica.

MECANISMOS DE LOS EFECTOS DE LA DEFICIENCIA E INSUFICIENCIA DE VITAMINA DE (25(OH)D) SOBRE EL HUESO

Cuando la 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) sérica es inferior a 30 ng/mL, hay una disminución significativa en la absorción intestinal de calcio y fosfato. Esto provoca una disminución de la concentración sérica de calcio ionizado y el subsiguiente hiperparatiroidismo secundario. La hormona paratiroidea (PTH) elevada induce la diferenciación de preosteoclastos en osteoclastos maduros, lo que conduce a un aumento de la actividad de los osteoclastos. Esto da como resultado un aumento de la resorción ósea, pérdida de matriz y mineral óseo, y la subsiguiente baja masa ósea y osteoporosis. Además, la PTH muestra un efecto fosfatúrico que conduce a un aumento de la excreción urinaria de fosfato. La pérdida de fosfato urinario y la disminución de la absorción intestinal de fosfato debido a la deficiencia de vitamina D [25(OH)D<20 ng/mL] contribuyen a un producto de calcio-fosfato inadecuado, lo que da como resultado una mineralización ósea defectuosa y el desarrollo de raquitismo y osteomalacia.

¿ CUÁNDO ESTÁ INDICADA LA CUANTIFICACIÓN DE LOS NIVELES DE 25(OH)D SÉRICOS?

Indicaciones comúnmente citadas donde la prueba de vitamina D es apropiada

• Raquitismo
• Osteomalacia
• Osteoporosis
• Hiperparatiroidismo
• Síndromes de malabsorción
• Medicamentos que afectan la absorción o el metabolismo de la vitamina D (antifúngicos, terapia antirretroviral para el VIH, anticonvulsivos, etc.)
• Enfermedad renal cronica
• Hipofosfatemia e hipo/hipercalcemia
• Piel profundamente pigmentada
• Elevación aislada de fosfatasa alcalina

EN ALGUNOS PAÍSES LA INDICAN EN PACIENTES CON FACTORES DE RIESGO PARA UN ESTADO BAJO DE VITAMINA D

CONCLUSIONES

1. Se denominó “vitamina D″ porque ser la cuarta vitamina que se había descubierto después de la vitamina A, B y C. Y fue usada para trata el raquitismo infantil y la osteomalacia en adultos
2. CONSENSO NIVELES DE VITAMINA D (25(OH)D): Deficiencia severa <10 ng/ml. Deficiencia <20 ng/ml. Insuficiencia 20–30 ng/ml , normales >30 ng/ml y óptimo 40 ng/ml.
3. Recomendamos el mantenimiento de concentraciones por encima de 30 ng/mL
4. Recomendamos concentraciones de 25(OH)D que no superen los 60 ng/mL en ninguna situación clínica
5. En una población sana y bien soleada los niveles vitamina D, en una latitud norte por encima de los 37º durante los meses de noviembre a febrero, hay una marcada disminución (80-100%) en la cantidad de fotones UVB que llegan a la superficie de la Tierra: así no es de extrañar que Niveles de 25(OH)D en sangre por debajo de 30 ng/mL alcancen una alta proporción: enero-marzo 78.6%, abril- junio 66.5%, julio –septiembre 54,9%. octubre- diciembre 60.3%.
6. Según mi investigación en Sevilla, para una persona de peso normal con una concentración sérica de 25 (OH) D de 30 ng/ml a principios de otoño, se necesitarían alrededor de 1.428 UI por día para aumentar el nivel a 40 ng/ml (óptimo) a los 3 o 4 meses, lo que correspondería aproximadamente a principios de febrero.

REFERENCIAS

1. Galan F, Ribas J, Sánchez-Martinez PM, Calero T, Sánchez AB, Muñoz A. Serum 25-hydroxyvitamin D in early autumn to ensure vitamin D sufficiency in mid-winter in professional football players. Clin Nutr. 2012 Feb;31(1):132-6. doi: 10.1016/j.clnu.2011.07.008. Epub 2011 Aug 16. PMID: 21843910.
2. Alonso, N., Zelzer, S., Eibinger, G. et al.Vitamin D Metabolites: Analytical Challenges and Clinical Relevance. Calcif Tissue Int (2022). https://doi.org/10.1007/s00223-022-00961-5
3. Sempos CT, Binkley N. 25-Hydroxyvitamin D assay standardisation and vitamin D guidelines paralysis. Public Health Nutr. 2020 May;23(7):1153-1164. doi: 10.1017/S1368980019005251. PMID: 32301688; PMCID: PMC7167380.

PROF. DR. FERNANDO GALAN 

APÉNCIDE

 Manifestaciones clínicas de raquitismo y osteomalacia.

Una proporción notable de pacientes con COVID-19 muestra síntomas residuales más allá de la infección aguda. En un subconjunto de estos individuos, los síntomas pueden persistir más allá de las 12 semanas (3 meses) del inicio de la enfermedad y se clasifican como síndrome pos-COVID-19 o COVID prolongado. Pueden estar involucrados múltiples órganos, pero las manifestaciones dominantes del síndrome post-COVID-19 son pulmonares, neuropsiquiátricas, cardiovasculares y gastrointestinales.

Las condiciones posteriores a la COVID son referidas por muchos otros nombres, que incluyen: COVID de larga distancia, COVID-19 pos-agudo, secuelas pos-agudas de la infección por SARS CoV-2 (PASC), efectos a largo plazo del COVID y enfermedades crónicas por COVID-19.

DEFINICIÓN OMS

En octubre de 2021, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso una definición clínica y un nombre “condición post-COVID-19” para unificar varias definiciones existentes. Mientras que anteriormente la aparición de dolencias a largo plazo de COVID-19 se definía comúnmente como síntomas nuevos o persistentes más de 4 semanas después de la infección por SARS-CoV-2, ahora se define como:

• “la condición que ocurre en personas con antecedentes probables de o infección confirmada por SARS-CoV-2, generalmente 3 meses (12 semanas) desde el inicio de COVID-19,
• con síntomas que duran al menos 2 meses y no pueden explicarse con un diagnóstico alternativo”

La Oficina de Estadísticas Nacionales del Reino Unido estimó que la prevalencia de los síntomas restantes después de 12 semanas osciló entre el 3 % y el 11,7 %, con un impacto nocivo sustancial en la vida social y profesional, y también en las actividades cotidianas .

La prevalencia global de la condición post-COVID-19 es de aproximadamente 43%, estimada en un  metanálisis y una revisión sistemática realizada en 2022

SÍNTOMAS

 Las personas con condiciones post-COVID (o COVID prolongado) pueden tener una amplia gama de síntomas que pueden durar más de cuatro semanas o incluso meses después de la infección.

• A veces, los síntomas pueden incluso desaparecer o reaparecer.

Es posible que las condiciones posteriores al COVID no afecten a todos de la misma manera. Las personas con condiciones post-COVID pueden experimentar problemas de salud de diferentes tipos y combinaciones de síntomas que ocurren durante diferentes períodos de tiempo.

• La mayoría de los síntomas de los pacientes mejoran lentamente con el tiempo.
• Sin embargo, para algunas personas, las condiciones posteriores al COVID pueden durar meses, y posiblemente años, después de la enfermedad de la COVID-19 y, en ocasiones, pueden resultar en una discapacidad.

Resumen de manifestaciones más destacadas del síndrome agudo de COVID-19 y post-COVID-19.

ARDS, síndrome de dificultad respiratoria aguda; DLCO, capacidad difusora de monóxido de carbono; FG: tasa de filtración glomerular; HbA1c, hemoglobina A1C;

FISIOPATOLOGÍA

Comprender la fisiopatología de la COVID prolongada sigue siendo desconcertante, ya que el espectro clínico es muy variable y afecta a muchos órganos. Además, dado que los síntomas remiten con el tiempo, la exploración fisiopatológica debe realizarse en diferentes momentos para identificar mejor la cronología de los mecanismos y la historia natural de la COVID prolongada. Además, el papel del SARS-CoV-2 en la aparición de enfermedades neurodegenerativas o cánceres aún no está claro y requiere más investigación. Solo una sólida comprensión de la fisiopatología de la COVID prolongada nos permitirá evaluar y manejar las consecuencias de esta enfermedad.

Mecanismos fisiopatológicos que pueden estar potencialmente involucrados en los síntomas prolongados de COVID.

¿Qué personas que tienen más probabilidades de desarrollar COVID prolongado?

Los estudios han demostrado que algunos grupos de personas pueden verse más afectados por las condiciones posteriores a la COVID-19.

Estos son algunos ejemplos y no una lista completa de personas o grupos que podrían estar en mayor riesgo que otros grupos de desarrollar condiciones post-COVID:

1. Personas que han experimentado una enfermedad más grave de COVID-19, especialmente aquellas que fueron hospitalizadas o necesitaron cuidados intensivos.
2. Personas que tenían patologías o condiciones de salud subyacentes antes de COVID-19.
3. Personas que NO recibieron una vacuna contra el COVID-19.
4. Personas que experimentan síndrome inflamatorio multisistémico (MIS) durante o después de la enfermedad de COVID-19.

Prevención de COVID prolongado

La mejor manera de prevenir las condiciones post-COVID es protegerse a sí mismo y a los demás para que no se infecten. Para las personas que son elegibles, vacunarse y mantenerse al día con las vacunas contra el COVID-19 puede ayudar a prevenir la infección por COVID-19 y protegerse contra enfermedades graves.

La investigación sugiere que las personas que están vacunadas pero experimentan una infección avanzada tienen menos probabilidades de  presentar COVID 19 prolongado, en comparación con las personas que no están vacunadas.

CONCLUSIONES

1. La OMS la define ahora como la condición que ocurre en personas con antecedentes probables de o infección confirmada por SARS-CoV-2, generalmente 3 meses (12 semanas) desde el inicio de COVID-19, con síntomas que duran al menos 2 meses y no pueden explicarse con un diagnóstico alternativo
2. La Oficina de Estadísticas Nacionales del Reino Unido estimó que la prevalencia de los síntomas restantes después de 12 semanas osciló entre el 3 % y el 11,7 %,
3. La prevalencia global de la condición post-COVID-19 es de aproximadamente 43%, estimada en un metanálisis y una revisión sistemática realizados en 2022

 REFERENCIA

Chen C, Haupert SR, Zimmermann L, Shi X, Fritsche LG, Mukherjee B. Global Prevalence of Post COVID-19 Condition or Long COVID: A Meta-Analysis and Systematic Review. J Infect Dis. 2022 Apr 16:jiac136. doi: 10.1093/infdis/jiac136.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 Las nuevas variantes BA.4 y BA.5

 BA.4 y BA.5 están aumentando a nivel mundial porque pueden propagarse más rápido que otras variantes circulantes, principalmente BA.2, que provocó un aumento en los casos a principios de año. Pero hasta ahora, las últimas variantes de Omicron parecen estar causando menos muertes y hospitalizaciones que sus primos mayores, una señal de que la creciente inmunidad de la población está atenuando las consecuencias inmediatas de los aumentos repentinos de COVID-19.

¿Qué son BA.4 y BA.5?

Las dos variantes son más similares a BA.2 que a la cepa BA.1 que inició las olas de Omicron en Sudáfrica y en la mayoría de los países a fines del año pasado. Pero BA.4 y BA.5 tienen sus propias mutaciones únicas, incluidos los cambios llamados L452R y F486V en la proteína de pico viral que podrían modificar su capacidad para adherirse a las células huésped y eludir algunas respuestas inmunitarias.

Un análisis inédito dirigido por los genetistas evolutivos Bette Korber y William Fischer del Laboratorio Nacional de Los Álamos en Nuevo México sugiere que las variantes probablemente sean ramificaciones de BA.2. También encontraron que muchas secuencias del genoma que se clasifican como BA.2 en las bases de datos públicas son en realidad BA.4 o BA.5. Como resultado, los investigadores podrían estar subestimando el aumento continuo de las variantes, así como la diversidad de mutaciones que portan.

Sudáfrica sigue teniendo múltiples oleadas de contagios

¿Por qué las variantes están en aumento a nivel mundial?

Las ventajas de transmisión de las variantes pueden resultar de cambios biológicos que aceleran la infección, por ejemplo, permitiendo que el virus infecte a más personas, más rápidamente.

Pero el aumento de BA.4 y BA.5 parece provenir, en cambio, de su capacidad para infectar a personas que eran inmunes a formas anteriores de Omicron y otras variantes. Y los casos aumentan cuando la protección disminuye y caen solo cuando suficientes personas han sido infectadas.

Los países tienen perfiles inmunológicos distintos porque sus antecedentes de oleadas de COVID-19 y tasas de vacunación difieren. Como resultado, los tamaños de las ondas BA.4 y BA.5 variarán de un lugar a otro. Puede ser del 5% en algunos países y del 30% en otros. Todo depende de su perfil de inmunidad.

El último informe del Centro de Coordinación y de Alertas y Emergencias Sanitarias (CCAES) indica que en España se está produciendo un avance de los linajes BA.4 y BA.5 de Ómicron, cuya prevalencia se fija entre el 5,4 y el 64,9 por ciento de los casos.

• De manera que en Galicia (76,3%) y Baleares (76,4%) ya registran una prevalencia de las nuevas variantes.

¿Qué tan bien funcionan las vacunas contra las variantes?

Los estudios de laboratorio sugieren consistentemente que los anticuerpos desencadenados por la vacunación son menos efectivos para bloquear BA.4 y BA.5 que para bloquear cepas anteriores de Omicron, incluidas BA.1 y BA.22–6. Esto podría hacer que incluso las personas vacunadas y reforzadas sean vulnerables a múltiples infecciones por Omicron, dicen los científicos. Incluso las personas con inmunidad híbrida, derivada de la vacunación y la infección previa con Omicron BA.1, producen anticuerpos que luchan por incapacitar a BA.4 y BA.5. Los equipos de investigación han atribuido eso a las mutaciones de pico L452R y F486V de las variantes.

Una explicación para esto es la observación de que la infección BA.1 después de la vacunación parece desencadenar anticuerpos 'neutralizantes' que bloquean la infección y reconocen la cepa ancestral del SARS-CoV-2 (en la que se basan las vacunas) mejor que las variantes de Omicron. . La infección con BA.1 induce una respuesta de anticuerpos neutralizantes, pero parece ser un poco más limitada de lo que cabría esperar, lo que deja a las personas susceptibles a variantes de escape inmunitario como BA.4 y BA.5.

¿Qué vendrá después?

Eso es una incógnita. El desfile de subvariantes de Omicron podría continuar, y las nuevas variantes buscarían más agujeros en la inmunidad existente. “Nadie puede decir que BA.4/5 es la variante final. Es muy probable que surjan variantes adicionales de Omicron”, dice Kei Sato, virólogo de la Universidad de Tokio. Los investigadores han identificado varios puntos en la proteína espiga que actualmente son reconocidos por los anticuerpos que se desencadenan por la vacunación y la infección previa, pero que podrían mutar en futuras cepas de Omicron.

Otra posibilidad es la aparición de una variante de una rama del árbol genealógico del SARS-CoV-2 diferente a la que dio a luz a Omicron. Las infecciones repetidas de Omicron podrían desarrollar una amplia inmunidad contra linajes sucesivos, creando una apertura para una variante de SARS-CoV-2 totalmente diferente que no es familiar para las respuestas inmunitarias de las personas.

Cada vez más, los científicos piensan que las variantes, incluidas Omicron y Alpha, probablemente se originaron a partir de infecciones crónicas por SARS-CoV-2 de meses de duración, en las que se pueden acumular conjuntos de mutaciones que evaden el sistema inmunológico y aumentan la transmisibilidad. Pero cuanto más tiempo sigan dominando Omicron y sus derivados, es menos probable que surja una variante totalmente nueva de una infección crónica, dice Mahan Ghafari, que investiga la evolución viral en la Universidad de Oxford, Reino Unido.

Para tener éxito, las variantes futuras tendrán que evadir la inmunidad. Pero podrían venir con otras propiedades preocupantes. Los virus no necesariamente evolucionan para volverse menos mortales.

Tampoco está claro cuándo aparecerá la próxima variante. BA.4 y BA.5 comenzaron a surgir en Sudáfrica solo unos meses después de BA.1 y BA.2, un patrón que ahora se repite en lugares como el Reino Unido y los Estados Unidos. Pero a medida que se desarrolla la inmunidad global por vacunación e infección repetidas, se espera que la frecuencia de las ondas de SARS-CoV-2 disminuya.

Un futuro posible para el SARS-CoV-2 es que se volverá como los otros cuatro coronavirus estacionales, cuyos niveles van y vienen con las estaciones, por lo general alcanzan su punto máximo en invierno y normalmente reinfectan a las personas cada tres años más o menos, dice Althaus. “La gran pregunta es si los síntomas se volverán cada vez más leves y si los problemas con el COVID prolongado desaparecerán lentamente”. “Si se mantiene como está ahora, será un grave problema de salud pública”.

Evaluación del riesgo para España

La progresión observada indica que, muy probablemente, los linajes BA.4 y BA.5 (particularmente este último) continuarán su expansión hasta convertirse en los linajes dominantes en todo el territorio nacional a lo largo de las próximas semanas.

• Los linajes BA.2.12.1, BA.4 y BA.5 han demostrado una mayor capacidad de evasión a la respuesta inmune que BA.2 por lo que es probable que su expansión contribuya a un aumento de los casos y se detecte un aumento de las reinfecciones y las infecciones en personas vacunadas.

Sin embargo, no existen evidencias de una mayor gravedad de los casos en comparación con BA.2 por lo que el impacto que estos linajes puedan tener en comparación con el observado hasta ahora se considera muy bajo.

No obstante, un aumento muy elevado en el número de casos conllevaría un aumento en el número de hospitalizaciones y fallecimientos.

• En conjunto, el riesgo asociado a estos linajes se considera bajo

CONCLUSIONES

1. Las dos variantes son más similares a BA.2 que a la cepa BA.1 que inició las olas de Omicron en Sudáfrica y en la mayoría de los países a fines del año pasado. Pero BA.4 y BA.5 tienen sus propias mutaciones únicas, incluidos los cambios llamados L452R y F486V en la proteína de pico viral que podrían modificar su capacidad para adherirse a las células huésped y eludir algunas respuestas inmunitarias.
2. El aumento de BA.4 y BA.5 parece provenir de su capacidad para infectar a personas que eran inmunes a formas anteriores de Omicron y otras variantes.
3. Prevalencia de las nuevas variantes en España: Galicia (76,3%) y Baleares (76,4%)
4. Los anticuerpos desencadenados por la vacunación son menos efectivos para bloquear BA.4 y BA.5 que para bloquear cepas anteriores de Omicron, incluidas BA.1 y BA.2
5. ¿Qué vendrá después? Eso es una incógnita. El desfile de subvariantes de Omicron podría continuar, y las nuevas variantes buscarían más agujeros en la inmunidad existente. Nadie puede decir que BA.4/5 es la variante final. Es muy probable que surjan variantes adicionales de Omicron.
6. Un futuro posible para el SARS-CoV-2 es que se volverá como los otros cuatro coronavirus estacionales, cuyos niveles van y vienen con las estaciones, por lo general alcanzan su punto máximo en invierno y normalmente reinfectan a las personas cada tres años más o menos
7. La gran pregunta es si los síntomas se volverán cada vez más leves y si los problemas con el COVID prolongado desaparecerán lentamente

REFERENCIA

Ewen Callaway*. What Omicron’s BA.4 and BA.5 variants mean for the pandemic. Nature 606, 848-849 (2022). 23 Junio 2022

* Reportera sénior en Nature Publishing Group

Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Variantes de SARS-CoV-2 España: linajes BA.2.12.1, BA.4 y BA.5 de Ómicron.  11ª actualización, 28 de junio de 2022

PROF. DR. FERNANDO  GALAN

APÉNDICE

EN ESPAÑA

Porcentaje de probables Ómicron (BA.4, BA.5) estimado mediante marcador PCR específico y número de muestras analizadas (n) durante las semanas epidemiológicas a las que se hace referencia. Aunque con importantes diferencias entre comunidades autónomas, los porcentajes observados en la semana 24 (del 13 al 19 de junio) muestran la suma de estos dos linajes ha superado ya el 50% en la mayor parte de ellas.

Que son gratuitas para los pacientes residentes en el Reino Unido.

Es una pena que todavía no dispongamos de una clara relación de estas pruebas realizadas en SISTEMA  NACIONAL DE SALUD DE ESPAÑA.

Y sobre todo cómo pueden acceder a ellas – gratuitamente – todos los pacientes con sospecha de padecer una ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

Servicio de Diagnóstico Mitocondrial Altamente Especializado de Newcastle

TARIFAS Y CARGOS DE LABORATORIO

Versión 7.0 última actualización 03.11.2018

Pruebas genéticas

• Secuenciación del genoma mitocondrial completo (NGS) 646€
• PCR de largo alcance para reordenamientos de mtDNA 141€
• PCR en tiempo real para reordenamientos de mtDNA en fibras musculares individuales 294€

Pruebas tradicionales

• Investigación histoquímica de anomalías mitocondriales en el músculo esquelético: H y E, citocromo c oxidasa (COX), succinato deshidrogenasa (SDH), actividad combinada de COX/SDH 206€
• Enzimas de la cadena respiratoria y citrato sintasa en músculo fresco y congelado 646€

Las consultas ambulatorias están disponibles para pacientes y familias con enfermedad mitocondrial presunta o comprobada. El examen clínico puede confirmar la sospecha de enfermedad mitocondrial o sugerir un diagnóstico alternativo. Se establecerán planes claros de investigación o manejo del paciente durante la cita clínica con una estrecha colaboración entre el consultor remitente y el propio médico del paciente

Servicio de trastornos mitocondriales raros del NHS  del Reino Unido

Laboratorios de Genética de Oxford

Lista de precios para servicios de enfermedades raras a partir de abril de 2021

Test  genéticos ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

CONCLUSIONES

1. Son gratuitas para los pacientes residentes en el Reino Unido.
2. Es una pena que todavía no dispongamos de una clara relación de estas pruebas realizadas en el SISTEMA NACIONAL DE SALUD DE ESPAÑA.
3. Y sobre todo, como pueden acceder a ellas – gratuitamente – todos los pacientes con sospecha de padecer una ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 Muy pocos NO fumadores contraen cáncer de pulmón, mientras solo el 10 y el 20 por ciento de los fumadores de toda la vida, lo DESARROLLAN.

Los estudios epidemiológicos han estimado el riesgo de cáncer de pulmón con la dosis total de tabaquismo de por vida, la duración, la intensidad y el momento del cese.

• Se ha informado que el 70 % de la mortalidad relacionada con el tabaquismo se produce en personas de edad avanzada,
• y que entre el 80 y el 90 % de los fumadores de toda la vida NUNCA desarrollan cáncer de pulmón.

La interpretación de estas observaciones de cohortes de población en términos de mecanismos moleculares y genéticos es esencial, pero en gran medida está limitada por la falta de una evaluación de riesgo molecular integral, incluida la evaluación molecular de la carcinogénesis temprana

En un reciente estudio (abril 2022), de análisis unicelular de mutaciones somáticas en células epiteliales bronquiales humanas en relación con el envejecimiento y el tabaquismo, realizado por investigadores en Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA, exponen sus resultados proporcionando una posible explicación de por qué la mayoría de los fumadores nunca desarrollan cáncer de pulmón. Sugiriendo factores intrínsecos para atenuar el riesgo de cáncer de pulmón al reducir las mutaciones.

Aunque el riesgo de cáncer de pulmón entre los fumadores depende de la dosis de tabaquismo, aún se desconoce si este mayor riesgo refleja una mayor tasa de acumulación de mutaciones somáticas en las células pulmonares normales. La secuenciación del genoma completo de una sola célula de las células basales bronquiales proximales de 33 participantes de entre 11 y 86 años con antecedentes de tabaquismo que van desde NO FUMAR nunca hasta 116 paquetes-año. Encontraron un aumento en la frecuencia de variantes de un solo nucleótido y pequeñas inserciones y deleciones con la edad cronológica en los que NUNCA nunca fumaron, con una frecuencias de mutación significativamente elevadas entre los fumadores. Cuando se compararon con paquetes-año de fumadores, las mutaciones siguieron el aumento lineal en el riesgo de cáncer hasta alrededor de 23 paquetes-año, después de lo cual no se observó un aumento adicional en la frecuencia de mutación, lo que apunta hacia la selección individual para evitar la mutación. No se observó un enriquecimiento significativo de mutaciones somáticas en los genes impulsores del cáncer de pulmón.

El hallazgo más interesante de este estudio puede ser la observación que la dependencia de la dosis y la frecuencia de la mutación en los fumadores se nivela alrededor de 23 paquetes-año, con cargas mutacionales en los fumadores empedernidos que no son significativamente diferentes de las de los fumadores mucho más ligeros.

Este fenómeno no está relacionado con la incidencia de cáncer, porque la frecuencia de mutación en pacientes con cáncer no fue significativamente diferente de aquellos que no tenían cáncer. Es tentador explicar este resultado a partir de una mayor resiliencia de algunos individuos a la inducción de mutaciones, como a través de una reparación o replicación del ADN más precisa o robusta.

El análisis de mutación somática de células individuales del pulmón humano en fumadores y no fumadores en un amplio rango de edad confirmó el modelo de que fumar aumenta el riesgo de cáncer de pulmón al aumentar la frecuencia de mutaciones somáticas, así como sus resultados proporcionan una posible explicación de por qué la mayoría de los fumadores nunca desarrollan cáncer de pulmón. De hecho, su observación de frecuencias de mutación que se estabilizan en los fumadores empedernidos sugiere factores intrínsecos para atenuar el riesgo de cáncer de pulmón al reducir las mutaciones, como aumentar la precisión de la reparación del ADN o reducir el daño del ADN al optimizar la desintoxicación del humo del tabaco.

Este estudio proporciona una base racional para evaluar más a fondo la naturaleza de estos factores de riesgo de cáncer de pulmón intrínsecos que modulan la susceptibilidad a la mutación de las células bronquiales normales

CONCLUSIONES

1. Los estudios epidemiológicos han estimado que entre el 80 y el 90 % de los fumadores de toda la vida NUNCA desarrollan cáncer de pulmón.
2. El estudio genético encontró un aumento en la frecuencia de variantes de un solo nucleótido y pequeñas inserciones y deleciones con la edad cronológica en los que NUNCA fumaron, con una frecuencias de mutación significativamente elevadas entre los fumadores.
3. El hallazgo más interesante de este estudio puede ser la observación que la dependencia de la dosis y la frecuencia de la mutación en los fumadores se nivela alrededor de 23 paquetes-año, con cargas mutacionales en los fumadores empedernidos que no son significativamente diferentes de las de los fumadores mucho más ligeros, lo que apunta hacia la selección individual para evitar la mutación.
4. Este fenómeno no está relacionado con la incidencia de cáncer, porque la frecuencia de mutación en pacientes con cáncer no fue significativamente diferente de aquellos que no tenían cáncer. Es tentador explicar este resultado a partir de una mayor resiliencia de algunos individuos a la inducción de mutaciones, sugiriendo factores intrínsecos para atenuar el riesgo de cáncer de pulmón al reducir las mutaciones, como aumentar la precisión de la reparación del ADN o reducir el daño del ADN al optimizar la desintoxicación del humo del tabaco.

REFERENCIA

Huang Z, Sun S, Lee M, Maslov AY, Shi M, Waldman S, Marsh A, Siddiqui T, Dong X, Peter Y, Sadoughi A, Shah C, Ye K, Spivack SD, Vijg J. Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking. Nat Genet. 2022 Apr;54(4):492-498. doi: 10.1038/s41588-022-01035-w. Epub 2022 Apr 11. PMID: 35410377.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

El objetivo de este estudio fue determinar si la secuenciación del genoma completo podría usarse para definir la base molecular de los trastornos mitocondriales sospechosos en un sistema nacional de salud en pacientes evaluados en centros de atención secundaria y terciaria.

Nuestro análisis de los genes nucleares incluyó variantes del número de copias y expansiones cortas de repeticiones en tándem, además de variantes de un solo nucleótido y pequeñas variantes de inserción-deleción, y también estudiamos variantes de mtDNA con un nivel de heteroplasmia> 1%.

La secuenciación del genoma completo a partir de un único análisis de sangre detecta un 31 por ciento más de casos de trastornos genéticos raros que las pruebas convencionales, lo que acorta la "odisea diagnóstica" que viven las familias afectadas y ofrece enormes oportunidades para futuras investigaciones.

Los trastornos mitocondriales afectan a una de cada 4.300 personas y causan enfermedades progresivas e incurables. Se encuentran entre las enfermedades hereditarias más comunes, pero son difíciles de diagnosticar para los médicos, sobre todo porque pueden afectar a muchos órganos diferentes y parecerse a muchas otras enfermedades.

Las actuales pruebas genéticas NO logran diagnosticar alrededor del 40 por ciento de los pacientes, lo que tiene importantes consecuencias para los pacientes, sus familias y los servicios sanitarios.

Un nuevo estudio, publicado en The BMJ, ofrece esperanza a las familias sin diagnóstico. Aunque estudios anteriores basados en cohortes pequeñas y muy seleccionadas han sugerido que la secuenciación del genoma completo puede identificar trastornos mitocondriales, este es el primero que examina su eficacia en un sistema sanitario nacional como es el británico.

En el estudio, dirigido por investigadores de la Universidad de Cambridge, participaron 319 familias con sospecha de enfermedad mitocondrial reclutadas a través del Proyecto 100.000 Genomas, creado para integrar las pruebas genómicas en el NHS, descubrir nuevos genes de enfermedades y poner el diagnóstico genético a disposición de más pacientes.

En total, se secuenció el genoma completo de 345 participantes, con edades comprendidas entre los 0 y los 92 años y una media de 25 años. Mediante diferentes análisis, los investigadores descubrieron que podían realizar un diagnóstico genético definitivo o probable en 98 familias (31 por ciento). Las pruebas estándar, que suelen ser más invasivas, no permitieron llegar a estos diagnósticos. Se realizaron 6 diagnósticos posibles (el 2 por ciento de las 98 familias). Un total de 95 genes diferentes estaban implicados.

Sorprendentemente, el 62,5 por ciento de los diagnósticos eran en realidad trastornos NO mitocondriales, y algunos tenían tratamientos específicos. Esto ocurrió porque muchas enfermedades diferentes se parecen a los trastornos mitocondriales, lo que hace muy difícil saber cuáles son.

El investigador Patrick Chinnery, recomienda "que la secuenciación del genoma completo se ofrezca de forma temprana y antes de realizar pruebas invasivas como la biopsia muscular. Lo único que tendrían que hacer los pacientes es un análisis de sangre, lo que significa que podría ofrecerse en todo el país de forma equitativa. La gente no tendría que recorrer largas distancias para acudir a múltiples citas, y obtendría su diagnóstico mucho más rápido".

Por su parte, la investigadora Katherine Schon señala que "un diagnóstico genético definitivo puede ayudar realmente a los pacientes y a sus familias, dándoles acceso a información adaptada sobre el pronóstico y el tratamiento, asesoramiento genético y opciones reproductivas, incluido el diagnóstico genético preimplantacional o el diagnóstico prenatal".

Los investigadores realizaron el 37,5 por ciento de sus diagnósticos en genes conocidos por causar enfermedades mitocondriales.

Estos diagnósticos fueron casi todos únicos para una familia participante en particular, lo que refleja la diversidad genética encontrada en estos trastornos. El deterioro de la función mitocondrial tiende a afectar a los tejidos con gran demanda de energía, como el cerebro, los nervios periféricos, el ojo, el corazón y los músculos periféricos. El estudio ofrece un nuevo y valioso recurso para el descubrimiento de futuros genes de enfermedades mitocondriales.

Sin embargo, la mayoría de los diagnósticos del equipo (62,5 por ciento) correspondían a trastornos NO mitocondriales con características similares a las enfermedades mitocondriales. Estos trastornos habrían pasado desapercibidos si sólo se hubiera investigado a los participantes en busca de trastornos mitocondriales mediante una biopsia muscular y/o un panel de genes mitocondriales específicos. Estos participantes padecían una serie de enfermedades, como trastornos del desarrollo con discapacidad intelectual, epilepsia grave y trastornos metabólicos, así como enfermedades cardíacas y neurológicas.

Un pequeño número de participantes recién diagnosticados ya están recibiendo tratamientos como resultado. El equipo identificó trastornos potencialmente tratables en 6 participantes con un trastorno mitocondrial y 9 con un trastorno no mitocondrial, pero el impacto de los tratamientos aún está por determinar.

Las pruebas genéticas, guiadas por los síntomas clínicos, son la forma más definitiva de diagnosticar las enfermedades mitocondriales.

El investigador Patrick Chinnery, recomienda "que la secuenciación del genoma completo se ofrezca de forma temprana y antes de realizar pruebas invasivas como la biopsia muscular. Lo único que tendrían que hacer los pacientes es un análisis de sangre, lo que significa que podría ofrecerse en todo el país de forma equitativa. La gente no tendría que recorrer largas distancias para acudir a múltiples citas, y obtendría su diagnóstico mucho más rápido"

CONCLUSIONES

1. El diagnóstico de la enfermedad mitocondrial se ha basado tradicionalmente en una biopsia de tejido invasiva para el análisis bioquímico e histoquímico, que puede ser normal incluso en pacientes con un diagnóstico genético definido.
2. La secuenciación del genoma completo es una prueba diagnóstica útil en pacientes en los que se sospechan enfermedades mitocondriales, y proporciona un diagnóstico en un 31 % adicional, después de la exclusión de causas genéticas comunes.
3. El Profesor Patrick Chinnery, recomienda "que la secuenciación del genoma completo se ofrezca de forma temprana y antes de realizar pruebas invasivas como la biopsia muscular. Lo único que tendrían que hacer los pacientes es un análisis de sangre, lo que significa que podría ofrecerse en todo el país de forma equitativa. La gente no tendría que recorrer largas distancias para acudir a múltiples citas, y obtendría su diagnóstico mucho más rápido"

REFERENCIA

Schon KR, Horvath R, Wei W, Calabrese C, Tucci A, Ibañez K, Ratnaike T, Pitceathly RDS, Bugiardini E, Quinlivan R, Hanna MG, Clement E, Ashton E, Sayer JA, Brennan P, Josifova D, Izatt L, Fratter C, Nesbitt V, Barrett T, McMullen DJ, Smith A, Deshpande C, Smithson SF, Festenstein R, Canham N, Caulfield M, Houlden H, Rahman S, Chinnery PF; Genomics England Research Consortium. Use of whole genome sequencing to determine genetic basis of suspected mitochondrial disorders: cohort study. BMJ. 2021;375:e066288. doi: 10.1136/bmj-2021-066288. PMID: 34732400; PMCID: PMC8565085.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

NOTA

 ALGUNOS PACIENTES Y FAMILIARES HAN PODIDO OIR, que la biopsia muscular es la prueba definitiva para la enfermedad mitocondrial. ¿Es eso cierto?

No. Las biopsias musculares a menudo se usan para analizar la actividad mitocondrial (análisis histoquímico y enzimático muscular de la cadena respiratoria mitocondrial), pero no es raro que las biopsias pasen por alto la enfermedad mitocondrial o, por el contrario, indiquen la presencia de enfermedad mitocondrial en personas que en realidad no la tienen. Esto se debe a la variación de un laboratorio a otro en cuanto a cómo se manipulan y analizan las muestras y cómo se analizan los resultados.

Informe Digital 2022 realizado por We Are Social y Hootsuite. We Are Social (agencia global) y Hootsuite (análisis de redes sociales)

Todas las últimas estadísticas, conocimientos y tendencias que necesita para comprender cómo el mundo usa Internet, los dispositivos móviles, las redes sociales y el comercio electrónico en enero de 2022. Para obtener más informes, incluidas las últimas tendencias globales y datos locales detallados para más de 240 países y territorios de todo el mundo.

Según el estudio, en 2022 más de 4.632 millones de personas en todo el mundo emplean ya las redes sociales, lo que supone un 58% de la población global.

Redes y usuarios

• Facebook tenía 2.740 millones de usuarios en enero de 2021. En 2022, tiene 2.910 millones (+6,2%)
• WhatsApp (2.000 millones de usuarios), Messenger (988 millones de usuarios) e Instagram (1.478 millones de usuarios), todas ellas en el top 7 de este ranking. En el caso de Instagram, el ascenso es notable: 250 millones de usuarios más (+21%).
• TikTok como el gran protagonista a nivel de crecimiento: la app social de origen chino cuenta ya con 1.000 millones de usuarios, un 45% más que en 2021.
• Por su parte, y tras años de estancamiento, esta vez Twitter registra un gran crecimiento (+23%),que le lleva a alcanzar los 436 millones de usuarios.

Redes sociales favoritas del público, 

• WhatsApp es la preferida del 15.7% a nivel mundial,
• seguida de Instagram(14.8%)
• y Facebook(14.5%) entre los tres primeros lugares. 
• WeChat, el «WhatsApp de China», aparece en el cuarto puesto con 11.4%,
• mientras que Douyin,la versión de TikTok exclusiva para el mercado chino, supera al TikTok global en preferencia con 5.1% de la versión china frente a un 4.3% a nivel mundial. 
• Discordaparece por primera vez en los primeros lugares de este tipo de rankings a nivel mundial.

REDES FAVORITAS POR EDADES  Y GÉNERO

• Instagram es la app favorita de las mujeres con edades comprendidas entre 16 y 24 años (25.6%), así como también en las de entre 25 y 34 años (17.8%). Por su parte, las mujeres de entre 35 a 44 (15.7%) y las de 45 a 54 años (18%) prefieren más Facebook, mientras que a las de 55 a 64 años (20.4%) les gusta más WhatsApp.
• En el caso de los hombres, los de 16 a 24 años (22.8%) prefieren Instagram; por su parte, Facebook es el favorito de la población masculina de 25 a 34 años (15.9%), así como de los de 35 a 44 años (17.3%). Para los más veteranos (hombres entre 45-54 años, el 19.3%, y los de 55-64 años, equivalentes al 19.6%), WhatsApp es su principal prioridad en cuanto a redes sociales.

Tiempo de uso diario de las redes sociales

Durante el 2021, subió un 1.4% a nivel mundial, llegando a las 2 horas con 27 minutos, superando el promedio de 2 horas y 25 minutos que se mantuvo en los últimos dos años (2019 y 2020).

Con respecto al tiempo de uso promedio, los usuarios más jóvenes son los que hacen un uso más intensivo de ellas:

• entre 16 y 24 años se conectan a las redes sociales 3 horas, 13 minutos (en el caso de las mujeres) y 2 horas con 43 minutos (en el caso de los hombres). 
• Por su parte, las mujeres de 25 a 34 años pasan en promedio 2 horas con 50 minutos en las redes, mientras que los hombres de ese mismo rango de edad se conectan durante 2 horas y 34 minutos.
• Quienes menos tiempo están en las redes son los adultos mayores de 55 a 64 años: las señoras de esas edades están en las redes durante 1 hora y 33 minutos en promedio, mientras que los señores solo pasan 1 hora y 18 minutos.

Países con más usuarios de redes sociales

• Emiratos Árabes Unidos es el país con más uso de redes sociales en 2021 en relación a su población, registrando un 106.1% de uso de estas plataformas en el último año,
• seguido de Malasia (91.7%),
• Corea del Sur (91.2%),
• Suecia (90.8%)
• y Países Bajos (90.7%).

España escala posiciones desde el 30º lugar del año anterior y ya es el undécimo país con más usuarios en las redes sociales en 2021, con el 87.1% de su población: 7 puntos más que en 2021.

Por qué usamos las redes sociales

• Mantenerse en contacto con familiares y amigos (47.6%) fue la razón principal por la que muchos recurrieron a las redes sociales en 2021,
• Pasar el tiempo libre (36.3%),
• Leer noticias (35.1),
• Buscar contenidos (31.6%)
• Ver lo más comentado (29.5%)

CONCLUSIONES

1. En 2022, más de 4.632 millones de personas en todo el mundo emplean ya las redes sociales, lo que supone un 58% de la población global.
2. Facebook en 2022, 2.910 millones millones de usuarios (+6,2%), sobre 2021
3. Redes sociales favoritas del público: WhatsApp es la preferida del 15.7% a nivel mundial, seguida de Instagram (14.8%) y Facebook (14.5%) entre los tres primeros lugares.
4. Por edades y género: Instagram es la app favorita de las mujeres con edades comprendidas entre 16 y 34 años . Instagram también es la favorita en los hombres, entre 16 a 24 años. Siendo Facebook es el favorito de la población masculina de 25 a 44 años.
5. Con respecto al tiempo de uso promedio, los usuarios más jóvenes son los que hacen un uso más intensivo de ellas: mujeres entre 16 y 24 años se conectan a las redes sociales 3 horas, 13 minutos. Los hombres entre 16 y 24 años lo hacen y 2 horas con 43 minutos

 ALGUNAS REFLEXIONES SOBRE EL USO DE LA REDES SOCIALES

EXCESO DE NOTICIAS VERDADERAS O FALSAS. REDES SOCIALES

Cada día se dan miles de noticias, la mayor parte de las cuales son pura curiosidad, pues no podemos hacer nada prácticamente con esas informaciones. Un conocimiento inútil es una curiosidad; en el mejor de los casos, sirve de entretenimiento, el cual a veces es necesario.. Pero cuando la necesidad informativa es continua es señal de que la persona está vacía.

Al sustituirse el diálogo directo y reflexivo por la continua curiosidad superficial sobre lo que, en verdad, apenas se conoce, pues el que presenta lo hace con estudiada retórica y el que contempla o escucha no tiene hábitos reflexivos, el sentido de la realidad se desliza hacia la emoción por la imagen.

VACIO MORAL EN LA SOCIEDAD ACTUAL

El vacío no es material –nuestra vida está repleta de cosas-, sino moral: un desconcierto en las vidas de los hombres que sólo se mitiga malamente con los sucedáneos que el mercado nos presenta. El ocio, el trabajo, las tecnologías (redes sociales), el sexo distraen al hombre de hoy de una crisis moral de magnitudes desconocidas. No es una crisis de valores sin más. Es una crisis moral comunitaria, que pone en cuestión a nuestra sociedad.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

No se puede olvidar que la sospecha de enfermedad mitocondrial es principalmente clínica y puede presentar múltiples síntomas y signos.

Las enfermedades mitocondriales "teóricamente pueden dar lugar a cualquier síntoma, en cualquier órgano o tejido, a cualquier edad, con cualquier modo de herencia", y son más comunes de lo que se cree.

Existe una amplia gama de síntomas iniciales que tienden a ser inespecíficos y pueden ser difíciles de fusionar en un diagnóstico unificador. Es por tanto un trabajo semejante al de un puzzle o rompecabezas, en que poco a poco las piezas se identifican, se van colocando correctamente y la imagen correcta comienza a formarse. Por ello no es infrecuente sean mal interpretados y erróneamente diagnosticados en más del 50% de los casos, antes de llegar al diagnóstico de enfermedad mitocondrial definitivo.

La exploración física debe ser ordenada, completa y minuciosa por órganos y sistemas. En mis muchos años de práctica clínica en numerosos pacientes y de  docencia a estudiantes de medicina acuñé un lema “los grandes diagnósticos muchas veces vienen de los pequeños detalles encontrados en una exploración física minuciosa”.

Y ESTA EXPLORACIÓN NUNCA SE PUEDE HACER POR VIDEO CONSULTA.

El proceso  a seguir esencialmente consiste en buscar síntomas y signos – que a veces pueden ser sutiles - que puedan estar relacionados con la sospecha de una enfermedad mitocondrial. 

La revisión detallada y completa de síntomas por órganos y sistemas sirve para recordar a los pacientes los síntomas que pueden haber olvidado o a los que se han acostumbrado y/o considerados - casi como normales-  por el tiempo que lo vienen sintiendo  y para que no se pase por alto ningún síntoma o signo.

Este trabajo es inicialmente clínico y yo lo realizo mediante:

ANTECEDENTES FAMILIARES

¿Consanguinidad?

Enfermedades bien documentadas y aquellas que se recuerden no bien documentadas:

• Abuelos maternos y paternos
• Padre y madre, así como tía/os paternos y maternos
• Paciente, así como prima/os hermanos

ANTECEDENTES PERSONALES

• Profesión o empleos a lo largo de su vida
• Enfermedades bien diagnosticadas y si es posible bien documentadas
• Medicaciones tomadas
• Alergias e intolerancias
• Cirugías
• Fracturas
• Traumas, Accidentes
• Hábitos tóxicos

MEDICACIÓN ACTUAL Y/O SUPLEMENTOS

HISTORIA ACTUAL

Desde el inicio de los síntomas o signos  y su evolución, relacionados con sus manifestaciones actuales.

Después, revisión detallada y completa de síntomas por órganos y sistemas.

EXPLORACIÓN FÍSICA EXHAUSTIVA POR ÓRGAOS Y SISTEMAS

CONCLUSIONES

1. La exploración física debe ser ordenada, completa y minuciosa por órganos y sistemas. Y ESTO NUNCA SE PUEDE HACER POR VIDEO CONSULTA.
2. La amplia gama de síntomas iniciales que tienden a ser inespecíficos y pueden ser difíciles de fusionar en un diagnóstico unificador
3. Por ello no es infrecuente sean mal interpretados y erróneamente diagnosticados en más del 50% de los casos, antes de llegar al diagnóstico de Enfermedad mitocondrial definitivo.
4. La revisión detallada y completa de síntomas por órganos y sistemas sirve para recordar a los pacientes los síntomas que pueden haber olvidado o a los que se han acostumbrado y/o considerados - casi como normales- por el tiempo que lo vienen sintiendo  y para que no se pase por alto ningún síntoma o signo.

REFERENCIA

Grier J, Hirano M, Karaa A, Shepard E, Thompson JLP. Diagnostic odyssey of patients with mitochondrial disease: Results of a survey. Neurol Genet. 2018;4:e230. doi:10.1212/NXG.0000000000000230

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 Por su formación y aptitud ante la incertidumbre, el internista está plenamente capacitado para el diagnóstico de enfermedades infrecuentes o de presentación atípica, que en ocasiones han provocado que la persona enferma haya pasado por las consultas de otros médicos, sin obtener una respuesta a sus preguntas, ni un diagnóstico.

• Por ejemplo pacientes adultos con sospecha de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL, que  pueden presentar  mucha diversidad de síntomas, que son difíciles de fusionar en un diagnóstico unificador, y la amplia gama de síntomas iniciales que tienden a ser inespecíficos

El campo de acción del Internista se deriva de sus principales valores y capacidades, en especial de su visión integradora y su polivalencia, centrándose por ello su campo de acción en la atención al enfermo pluripatológico y plurisintomático, al enfermo con diagnóstico difícil, así como la atención a todas las enfermedades prevalentes del adulto en el ámbito ambulatorio u hospitalario

PROF. DR. FERNANDO GALAN

BREVE INTRODUCCIÓN

El Proyecto del Genoma Humano anunció que habían completado el primer genoma humano en 2003, fue un logro trascendental. Pero vino con un problema: en realidad no pudieron reunir toda la información genética en el genoma. Había lagunas: regiones sin llenar, a menudo repetitivas, que eran demasiado confusas para unirlas.

• Con los avances tecnológicos que podrían manejar estas secuencias repetitivas, los científicos finalmente llenaron esos vacíos en mayo de 2021, y el primer genoma humano completo se publicó oficialmente el 31 de marzo de 2022.

El genoma humano contiene aproximadamente 3.000 millones de nucleótidos y poco menos de 20.000 genes que codifican proteínas, aproximadamente el 1% de la longitud total del genoma. El 99% restante son secuencias de ADN no codificantes que no producen proteínas. Algunos son componentes reguladores que funcionan como un panel de control para controlar cómo funcionan otros genes.

Los humanos tenemos 23 pares de cromosomas - 22 pares de cromosomas llamados autosomas, numerados del 1 al 22-, y un par de cromosomas sexuales, X e Y. Cada progenitor contribuye con un cromosoma de cada uno de sus pares a la descendencia.

El ADN tiene dos cadenas que se enroscan y forman un espiral parecido a una escalera de caracol que se llama hélice. Los cuatro componentes básicos del ADN son los nucleótidos: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). Los nucleótidos se unen entre sí (A con T y G con C) mediante enlaces químicos y forman pares de bases que conectan las dos cadenas de ADN. Los genes son pequeñas piezas de ADN que tienen información genética específica.

El genoma humano contiene aproximadamente 3 mil millones de pares de bases, que residen en los 23 pares de cromosomas dentro del núcleo de todas nuestras células.

La unidad del ADN es el «par de bases» (formado por un nucleótido frente a otro, complementario), y a pesar de ser dos letras la información que portan es redundante. Basta una de las dos letras para deducir la complementaria. Por lo tanto tendemos a referirnos a ~3.000 millones de letras (o nucleótidos) como tamaño de nuestro genoma, cuando en realidad queremos decir ~3.000 millones de pares de bases (que, sensu stricto, corresponderían a 6.000 millones de letras, dado que cada par de bases contiene dos letras, dos nucléotidos).

Si consultamos la base de datos de Centro Nacional para la Información Biotecnológica (en inglés: National Center for Biotechnology Information [NCBI]) y sumamos el tamaño

1. de cada uno de los 22 cromosomas autosómicos (del 1 al 22),
2. más el tamaño de un cromosoma X,
3. más el tamaño de un cromosoma Y,
4. más el tamaño del ADN mitocondrial,
5. más las secuencias de ADN que no han podido asignarse a ningún cromosoma (un 5,6% del total) a partir de la última versión del ensamblado del genoma humano de referencia (GRCh38.p13)

saldrá la cifra de 3.272,12 Mb (Megabases, o millones de pares de bases).

En realidad, el genoma humano de referencia actual son exactamente 3.272.116.950 pares de bases, es decir, corresponden a 6.544.233.900 letras totales o nucleótidos. Pero esta cifra, que usamos como genoma humano de referencia, de nuevo, no es el tamaño del ADN que tenemos en nuestras células.

• El Centro Nacional para la Información Biotecnológica en inglés: National Center for Biotechnology Information [NCBI]) es parte de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos, una rama de los Institutos Nacionales de Salud. Está localizado en Bethesda (Maryland) y fue fundado el 4 de noviembre de 1988 con la misión de ser una importante fuente de información de biología molecular. Almacena y constantemente actualiza la información referente a secuencias genómicas en GenBank, un índice de artículos científicos referentes a biomedicina, biotecnología, bioquímica, genética y genómica en PubMed, una recopilación de enfermedades genéticas humanas en OMIM, además de otros datos biotecnológicos de relevancia en diversas bases de datos.

Desde entonces, los parches de secuencia han ido rellenando poco a poco los huecos del genoma humano. Y en 2021, el Consorcio Telomere-to-Telomere (T2T), un consorcio internacional de científicos que trabajan para completar un ensamblaje del genoma humano de principio a fin, anunció que finalmente se llenaron todos los vacíos restantes.

En 2019, dos científicos, Adam Phillippy, biólogo computacional del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, y Karen Miga, genetista de la Universidad de California, Santa Cruz, fundaron el Consorcio Telómero a Telómero (T2T), para completar el ocho por ciento final del genoma humano. Sus esfuerzos ahora han valido la pena.

Primer genoma humano completo se publicó oficialmente el 31 de marzo de 2022.

Cuando los científicos declararon que el Proyecto Genoma Humano estaba completo hace dos décadas, su anuncio fue un poco prematuro. Sin duda, se había alcanzado un hito, ya que investigadores de todo el mundo obtuvieron acceso a la secuencia de ADN de la mayoría de los genes que codifican proteínas en el genoma humano. Pero incluso después de 20 años de actualizaciones, el ocho por ciento de nuestro genoma seguía sin secuenciar, ni estudiar. Referidos por algunos como "ADN basura" sin una función clara, aproximadamente 151 millones de pares de bases de datos de secuencia dispersos por todo el genoma seguían siendo una caja negra.

Ahora, un gran equipo internacional dirigido por Adam Phillippy en los Institutos Nacionales de Salud ha revelado el ocho por ciento final del genoma humano en un artículo publicado en Science. En este 8% de nuestro genoma contienen más que “mera basura”. Dentro de los nuevos datos hay regiones misteriosas de ADN no codificante que no producen proteínas, pero que aún juegan un papel crucial en muchas funciones celulares.

Estas regiones cruciales que representan alrededor del 8 % del genoma humano habían permanecido ocultas a los científicos durante más de 20 años, debido a las limitaciones de las tecnologías de secuenciación del ADN.

Pero el avance en las tecnologías de secuenciación de ADN de lectura larga - capaz de leer secuencias más largas de miles de nucleótidos de longitud, como la secuenciación de nanoporos, fueron herramientas esenciales para el Consorcio T2T. Dos conjuntos de datos de secuenciación de lectura larga: lecturas de alta fidelidad (datos de alta fidelidad de los sistemas PacBio) y lecturas extremadamente largas que habitualmente alcanzan longitudes superiores a 100.000 pares de bases (datos ultralargos de dispositivos Oxford Nanopore), permitieron a los investigadores de T2T abarcar regiones repetitivas y desarrollar estrategias para garantizar que el montaje fuera muy preciso.

La tecnología de secuenciación mediante nanoporos está basada en el principio de leer directamente el fragmento de ADN a secuenciar mediante el paso de dicha molécula única por un nanoporo, a la vez que se va midiendo los efectos, a nivel iónico y eléctrico, que supone el avance del ADN.

La cámara de secuenciación está formada por una membrana de un polímero sintético con miles de nanoporos, cada uno formado por una porina bacteriana acoplada a una DNA helicasa. La DNA helicasa desenrolla a la molécula de DNA y una de las dos hebras se desliza por el interior del poro, donde una molécula adaptadora regula la velocidad del proceso

Esto fue posible gracias a una tecnología de secuenciación mejorada capaz de leer secuencias más largas de miles de nucleótidos de longitud.

Así el nuevo genoma de referencia, llamado T2T-CHM13, agrega casi 200 millones de pares de bases de nuevas secuencias de ADN, incluidos 99 genes que probablemente codifiquen proteínas y casi 2.000 genes candidatos que necesitan más estudio. También corrige miles de errores estructurales en la secuencia de referencia actual.

Pero a partir de ese ocho por ciento faltante, ahora se está obteniendo una comprensión completamente nueva de cómo se dividen las células, lo que permite estudiar una serie de enfermedades que se habían podido resolver antes.

En los artículos que acompañan al trabajo central, investigadores del consorcio T2T describen los patrones epigenéticos identificados en el genoma completo, así como el análisis de grandes duplicaciones y su variación en el genoma. Estos estudios ofrecen las primeras evidencias del potencial de T2T-CHM13 para conocer el funcionamiento del genoma y mejorar el análisis de la variación genética humana. Y solo son la punta del iceberg.

Por ejemplo, T2T-CHM13 ofrece, por primera vez, la posibilidad de analizar en detalle las regiones cercanas a los centrómeros, estructuras de los cromosomas que coordinan su correcta separación durante la división celular. Los primeros análisis apuntan a una fuerte relación entre la posición del centrómero en el cromosoma y la evolución del ADN que lo rodea. Además, al comparar con genomas disponibles de diferentes poblaciones, los investigadores han encontrado que existe gran variación genética en estas regiones.

El nuevo genoma de referencia T2T complementará el genoma de referencia humano estándar, conocido como Genome Reference Consortium build 38 (GRCh38), que tuvo su origen en el Proyecto Genoma Humano financiado con fondos públicos y se ha actualizado continuamente desde el primer borrador en 2000.

Llevó casi el doble de tiempo – 20 años - terminar el último 8% del genoma humano que secuenciar el primer 92% - 10 años- . Las nuevas tecnologías computacionales y de laboratorio finalmente permitieron superar obstáculos como secuencias de ADN altamente repetitivas para llenar los vacíos restantes.

La secuencia del genoma T2T, que representa el genoma CHM13 terminado más el cromosoma Y T2T recientemente terminado (CHM13 incluye un cromosoma X pero no un cromosoma Y), es ahora un nuevo genoma de referencia en el Explorador de genomas de UCSC (Universidad de California Santa Cruz). La secuencia T2T está completamente anotada en el navegador, lo que proporciona una forma eficiente para que los científicos accedan y visualicen una gran cantidad de información asociada con los genes y otros elementos del genoma.

POSIBLES IMPLICACIONES Y APLICACIONES MÉDICAS DE LA SECUENCIACIÓN COMPLETA DE GENOMA HUMANO

Adam Phillippy  ha dicho que espera que dentro de los próximos 10 años, la secuenciación de los genomas de las personas pueda convertirse en una prueba médica de rutina que cueste menos de $ 1,000. Su equipo continúa trabajando hacia ese objetivo.

• Permitirán identificar nuevas categorías de variantes para estudios de asociación genética y diagnóstico clínico más rutinarios más allá de las variantes evaluadas actualmente, como variantes de un solo nucleótido, variantes de número de copias y grandes aberraciones cromosómicas. Por ejemplo, podremos identificar variantes estructurales complejas, recuentos alterados de repeticiones cortas en tándem, inversiones y cambios en el número de copias de genes duplicados con mayor precisión en genomas de pacientes.
• Avances en el diagnóstico y tratamiento de cánceres, trastornos del desarrollo, infertilidad y muchas enfermedades impulsadas por cambios genéticos.
• La primera aplicación será que habrá menos errores en las pruebas e investigaciones genéticas clínicas actuales.
• Es probable que los científicos identifiquen la variación genética que contribuye tanto a enfermedades raras como comunes en algunas de estas regiones que antes estaban ocultas, lo que podría allanar el camino para nuevos diagnósticos y terapias

CONCLUSIONES

1. Un primer genoma humano completo ha sido publicado oficialmente el 31 de marzo de 2022.
2. El nuevo genoma de referencia, llamado T2T-CHM13, agrega casi 200 millones de pares de bases de nuevas secuencias de ADN, incluidos 99 genes que probablemente codifiquen proteínas y casi 2.000 genes candidatos que necesitan más estudio
3. El 8 % del genoma humano había permanecido oculto a los científicos debido a las limitaciones de las tecnologías de secuenciación del ADN. Este 8% de nuestro genoma contiene más que “mera basura”. Dentro de los nuevos datos hay regiones misteriosas de ADN no codificante que no producen proteínas, pero que aún juegan un papel crucial en muchas funciones celulares
4. El avance en las tecnologías de secuenciación de ADN de lectura larga - capaz de leer secuencias más largas de miles de nucleótidos de longitud-, y la secuenciación de nanoporos, han sido herramientas esenciales para el Consorcio T2T
5. La primera aplicación será que habrá menos errores en las pruebas e investigaciones genéticas clínicas actuales
6. Dentro de los próximos 10 años, la secuenciación de los genomas de las personas pueda convertirse en una prueba médica de rutina que cueste menos de $ 1,000.

REFERENCIAS

Nurk S, Koren S, Rhie A, Rautiainen M, Bzikadze AV, Mikheenko A, Vollger MR, Altemose N, Uralsky L, Gershman A, Aganezov S, Hoyt SJ, Diekhans M, Logsdon GA, Alonge M, Antonarakis SE, Borchers M, Bouffard GG, Brooks SY, Caldas GV, Chen NC, Cheng H, Chin CS, Chow W, de Lima LG, Dishuck PC, Durbin R, Dvorkina T, Fiddes IT, Formenti G, Fulton RS, Fungtammasan A, Garrison E, Grady PGS, Graves-Lindsay TA, Hall IM, Hansen NF, Hartley GA, Haukness M, Howe K, Hunkapiller MW, Jain C, Jain M, Jarvis ED, Kerpedjiev P, Kirsche M, Kolmogorov M, Korlach J, Kremitzki M, Li H, Maduro VV, Marschall T, McCartney AM, McDaniel J, Miller DE, Mullikin JC, Myers EW, Olson ND, Paten B, Peluso P, Pevzner PA, Porubsky D, Potapova T, Rogaev EI, Rosenfeld JA, Salzberg SL, Schneider VA, Sedlazeck FJ, Shafin K, Shew CJ, Shumate A, Sims Y, Smit AFA, Soto DC, Sović I, Storer JM, Streets A, Sullivan BA, Thibaud-Nissen F, Torrance J, Wagner J, Walenz BP, Wenger A, Wood JMD, Xiao C, Yan SM, Young AC, Zarate S, Surti U, McCoy RC, Dennis MY, Alexandrov IA, Gerton JL, O'Neill RJ, Timp W, Zook JM, Schatz MC, Eichler EE, Miga KH, Phillippy AM. The complete sequence of a human genome. Science. 2022 Apr;376(6588):44-53. doi: 10.1126/science.abj6987. Epub 2022 Mar 31. PMID: 35357919.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Al escuchar las palabras "enfermedades mitocondriales", la mayoría de las personas se preguntan con desconcierto: "Mito ... ¿qué?". Es un término que a menudo hace que los médicos lo miren con una expresión de cortés curiosidad.

• “No puedo encontrar nada malo en ti”.
• “Todo está en tu cabeza” a menudo escuchan los pacientes con síntomas inesperados.
• “Algunas veces el médico no entiende lo que están viendo y oyendo, y quiere conseguir que este paciente, frustrante y que consume mucho de su tiempo, no vuelva a su consulta”

Hace muchos años, la enfermedad mitocondrial no parecía existir. Es una enfermedad que parece haber aparecido de repente y que la mayoría de los médicos no conocen. Por lo tanto, es fácil pensar que debe ser rara, sin importancia o incluso sin gravedad.

Solo un número limitado de centros en todo el mundo tienen experiencia clínica y de laboratorio en medicina mitocondrial, y la falta general de conocimiento de la enfermedad mitocondrial por parte de muchos médicos no especialistas y especialistas deja a muchos pacientes sin diagnosticar.

Los síntomas en adultos tienden a desarrollarse y progresar durante un período de años, lo que hace que sea muy poco común que estas enfermedades se diagnostiquen cuando los síntomas comienzan por primera vez.

La fase temprana puede ser leve y puede no parecerse a ninguno de los llamados síndromes mitocondriales clásicos. Además, los síntomas crónicos como cansancio, dolor muscular, dificultad para respirar y dolor abdominal pueden confundirse fácilmente con otras patologías como: enfermedad vascular del colágeno, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de la enfermedad de Lyme post-tratamiento, síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, enfermedad psicosomática.

Así en un estudio reciente de 210 pacientes, más de la mitad (55 por ciento) informaron haber recibido un diagnóstico erróneo en su camino hacia un diagnóstico de enfermedad mitocondrial, y de estos, casi un tercio (32 por ciento) recibieron un diagnóstico erróneo más de una vez. El diagnóstico erróneo más común fue el de trastorno psiquiátrico (13 por ciento), seguido de fibromialgia (12 por ciento), síndrome de fatiga crónica (9 por ciento) y esclerosis múltiple (8 por ciento)

¿No podría ser tal vez que estas patologías - la Fibromialgia y el Síndrome de Fatiga Crónica (SFC) - sean un cajón de sastre cuando los médicos no encuentran causa orgánica para justificar las dolencias del paciente?

Todavía hoy, muchas personas aquejadas de Enfermedad mitocondrial que tienen que sufrir un largo - a veces de más de 15 años - y angustioso peregrinaje de especialista en especialista – más de 8 especialistas de media - en la  Sanidad Pública, que  aquejada de recortes y restricciones fuerzan a la simplicidad diagnóstica, temerosa del gasto resultante de un estudio genético exhaustivo para llegar al diagnóstico.

El problema de las Enfermedades mitocondriales, vistas en su conjunto es enorme y dada la complejidad para el diagnóstico correcto, existen muchas dudas y quejas sobre cómo algunos gestores fuerzan la actuación de los profesionales sanitarios a su cargo, para evitar gastos médicos más elevados.

Existiendo demasiadas quejas sobre profesionales sanitarios que tildan directamente o indirectamente de locos, farsantes o exagerados a algunos de estos pacientes, al no  conocer adecuadamente esta enfermedad mitocondrial y no haber realizado una pormenorizada historia clínica por órganos y aparatos  con antecedentes familiares, y una exhaustiva exploración clínica y en consecuencia un estudio genético completo que es lo más caro.

PORQUE NO PODEMOS OLVIDAR QUE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL ES MULTISITÉMICA, ES DECIR QUE AFECTA A MUCHOS ÓRGANOS Y SISTEMAS, CON MÚLTIPLES Y VARIADOS SÍNTOMAS,  QUE SOBREPASAN CLARAMENTE, A LA AGRUPACIÓN DE UNOS POCOS SÍNTOMAS EN SÍNDROMES CLÁSICOS MITONCODRIALES.

• Centrarse exclusivamente en la clasificación histórica de síndromes como MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a isquemia cerebral) o MIDD ((diabetes y sordera de herencia materna) es un enfoque ciego de la medicina moderna para estos pacientes complejos.
• El objetivo de diagnóstico más importante en pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial, es identificar la etiología genética y los síntomas que puedan presentarse con el tiempo, en lugar de definir un síndrome clásico.

El conocido dicho "cualquier síntoma, en cualquier órgano o tejido, a cualquier edad, con cualquier modo de herencia" es totalmente certero.

El estudio de grandes números de pacientes en Europa y Norteamérica ha dado un nuevo impulso para abordar este problema. Tal vez sorprendentemente, el cansancio y la debilidad muscular están los primeros en la lista y tienen el mayor impacto en la calidad de vida. Estos síntomas rara vez constituyen el foco de atención, ni fascinan a la mayoría de los médicos y científicos, pero ignorar los mecanismos detrás de estos síntomas distorsionará las prioridades cuando se trata del desarrollo de nuevos tratamientos.

Padecer una esta enfermedad incapacitante – a veces invisible-  donde el cansancio intenso, la debilidad y el dolor tienen que ser soportados todos los días, es realmente una tortura. Pero en la mayoría de los casos deben seguir trabajando, lidiando con su familia y la sociedad y desempeñando tareas ineludibles, lo cual afecta de manera significativa a su estado psicológico y anímico.

En estos casos la asistencia médica suele ser su última esperanza para hacer viables sus deterioradas vidas, por lo que una actuación fría y de menosprecio frente a síntomas reales por parte de ciertos profesionales, sin la empatía necesaria para abordar a estos pacientes, puede significar una estocada cruel y definitiva en sus maltrechas vidas y eso no puede permitirse en una sanidad moderna que respete los principios de dignad y respeto hacía el paciente.

¿A qué médicos o especialistas suelen acudir a los pacientes adultos cuando notan síntomas iniciales de posible enfermedad mitocondrial?

• El primer clínico consultado sobre los síntomas suele ser típicamente un médico de atención primaria (56.7%), aunque el 35.2% de los participantes inicialmente buscan un especialista.

La enfermedad mitocondrial ha significado muchas cosas para muchos pacientes y médicos, un enigma que la comunidad médica y científica ha tardado varias décadas en comenzar a aclarar de manera efectiva a medida que la gran cantidad de genes causales y el espectro aparentemente interminable de manifestaciones clínicas se han ido aclarado lentamente.

Las enfermedades mitocondriales (EM) abarcan un amplio grupo de trastornos que pueden afectar a niños y adultos y se encuentran entre los trastornos neuromusculares hereditarios más comunes con una prevalencia mínima de alrededor de 1:5000 nacidos vivos. Pueden manifestarse en una forma específica de tejido o multisistémica. A pesar de que los tejidos con alta demanda de energía, como el cerebro, los músculos y los ojos, están involucrados con mayor frecuencia, el fenotipo de los pacientes podría ser extremadamente variado y heterogéneo, dependiendo en gran parte, pero no únicamente, de las "reglas" clásicas de la medicina mitocondrial: control genético dual. (ADN nuclear [ADNn] y ADN mitocondrial [ADNmt]), nivel de heteroplasmia (porcentaje de ADN mutado en células individuales y tejidos), demanda de energía tisular, herencia materna y segregación mitótica.

La clasificación de Enfermedad Mitocondrial sigue siendo difícil. Aunque la clasificación genética por mutaciones de nDNA y mtDNA es obviamente la forma más confiable de clasificar estos trastornos, este enfoque plantea varios problemas, incluido el gran número de casos en los que quedan por identificar las variantes patogénicas, y el locus y la heterogeneidad alélica para las cuales las mutaciones en diferentes genes pueden tener el mismo efecto fenotípico (síntomas) y, por el contrario, la misma mutación genética puede causar muchos fenotipos (síntomas) clínicos diferentes.

UNA BREVE RESEÑA HISTÓRICA

En 1962 se introdujo el concepto de trastornos mitocondriales por Rolf Luft y colaboradores describieron a una mujer sueca joven con hipermetabolismo severo de origen no tiroideo con un defecto en el mantenimiento del control respiratorio mitocondrial

En 1988 se descubrieron las primeras alteraciones en el ADN mitocondril (mtDNA) en enfermedades humanas.

• Anita Harding en Londres, identificó deleciones únicas a gran escala del ADN mitocondrial (ADNmt) en biopsias musculares de pacientes con "miopatías mitocondriales"
• Doug Wallace en Atlanta, identificó una mutación puntual en el gen mtDNA para la subunidad 4 del complejo NADH deshidrogenasa (MTND4), asociada con la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) hereditaria materna en un gran pedigrí estadounidense.

En 1995 fue identificada la primera mutación del gen mitocondrial nuclear (nDNA) por Bourgerony colabordores en el gen de la subunidad de la flavoproteína (Fp) codificada en el núcleo de la succinato deshidrogenasa (SDH) en dos hermanos con deficiencia del complejo II que se presentó como síndrome de Leigh.

Cronología del número acumulado de genes de la enfermedad mitocondrial: En 21 años (1988-2009) 162 genes, y en 10 años (2010-2020 marzo) 178 genes al aplicar las nuevas tecnologías genéticas.

A pesar de la identificación de cientos de genes causantes de enfermedades mitocondriales, actualmente el 40% de pacientes con Enfermedades  mitocondriales carecen de diagnóstico genético molecular.

Las variantes patogénicas en el mtDNA son responsables de ≈ 80 % de los casos de enfermedad mitocondrial de inicio en adultos y ≈ 20 % de los pediátricos

Las variantes patogénicas en el ADN nuclear son responsables de ≈ 20% de los casos de enfermedad mitocondrial de inicio en adultos y de ≈ 80 % de los casos en edad pediátrica

El enfoque actual para el diagnóstico de enfermedad mitocondrial, incluso con una baja sospecha, es primero genético.

Hasta la fecha, se sabe que más de 350 genes en los genomas mitocondrial y nuclear causan enfermedades mitocondriales primarias.

CONCLUSIONES

1. La falta general de conocimiento de la enfermedad mitocondrial por parte de muchos médicos - no especialistas y especialistas - deja a muchos pacientes sin diagnosticar.
2. 55% de Diagnósticos erróneos: enfermedad vascular del colágeno, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de la enfermedad de Lyme post-tratamiento, síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, enfermedad psicosomática.
3. ¿No podría ser tal vez que estas patologías - la Fibromialgia y el Síndrome de Fatiga Crónica - sean un cajón de sastre cuando los médicos no encuentran causa orgánica para justificar la dolencia del paciente?
4. El problema de las Enfermedades mitocondriales, vistas en su conjunto es enorme y dada la complejidad para el diagnóstico correcto, existen muchas dudas y quejas sobre cómo algunos gestores fuerzan la actuación de los profesionales sanitarios a su cargo, para evitar gastos médicos más elevados.
5. Padecer una esta enfermedad incapacitante – a veces invisible- donde el cansancio intenso, la debilidad y el dolor tienen que ser soportados todos los días, es realmente una tortura. Pero en la mayoría de los casos deben seguir trabajando, lidiando con su familia y la sociedad y desempeñando tareas ineludibles, lo cual afecta de manera significativa a su estado psicológico y anímico.
6. En estos casos la asistencia médica suele ser su última esperanza para hacer viables sus deterioradas vidas, por lo que una actuación fría y desconsiderada frente a síntomas reales por parte de ciertos profesionales, sin la empatía necesaria para abordar a estos pacientes, puede significar una estocada cruel y definitiva en sus maltrechas vidas y eso no puede permitirse en una sanidad moderna que respete los principios de dignad y respeto hacía el paciente.

REFERENCIAS

• Scarpelli M, Todeschini A, Volonghi I, Padovani A, Filosto M. Mitochondrial diseases: advances and issues. Appl Clin Genet. 2017; 10:21-26. doi: 10.2147/TACG.S94267. PMID: 28243136; PMCID: PMC5317313.
• Saneto RP. Mitochondrial diseases: expanding the diagnosis in the era of genetic testing. J Transl Genet Genom. 2020;4:384-428. doi: 10.20517/jtgg.2020.40.
• Gusic M, Prokisch H. Genetic basis of mitochondrial diseases. FEBS Lett. 2021;8:1132-1158. doi: 10.1002/1873-3468.14068.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

El orthohepevirus A, conocido como virus de la hepatitis E (VHE), es una de las principales causas de hepatitis aguda en todo el mundo.

Estudio multicéntrico en 7 hospitales de referencia en España durante un período de estudio abarcó desde el 1 de enero de 2018 hasta el 1 de septiembre de 2021.

El ARN del ortohepevirus C se evaluó retrospectivamente en 2 cohortes de pacientes en España.

La primera cohorte incluyó pacientes con hepatitis aguda sin diagnóstico etiológico tras cribado de infección por virus hepatotrópicos. Comprendía 169 pacientes (64,4 % hombres, mediana de edad 43 años)

• dos (1,18 %; IC del 95 %: 0,2-3,8) tenían ARN de Orthohepevirus C detectable en suero

La segunda cohorte incluyó pacientes diagnosticados con infección aguda por VHE, definida como positividad para anticuerpos anti-VHE-IgM y/o ARN VHE detectable en suero. Comprendía 98 individuos (68,3 % hombres, mediana edad 45 años).

• 58 mostraron ARN de HEV detectable, mientras que 40 solo mostraron positividad para anticuerpos IgM.
• Entre los que solo tenían anticuerpos IgM, se detectó ARN de Orthohepevirus C en 1 (2,5 %; IC del 95 %: 0,06-13,1) individuo

Todas las cepas fueron consistentes con el genotipo C1. La infección resultó en hepatitis aguda autolimitada leve en 2 pacientes. La infección provocó una hepatitis aguda grave en el paciente restante, que falleció a consecuencia de insuficiencia hepática y renal.

Características epidemiológicas y clínicas de los pacientes infectados por VHE de rata

Virus de la hepatitis E (VHE); inmunoglobulina G contra el virus de la hepatitis E (IgG); inmunoglobulina M contra el virus de la hepatitis E (IgM); alanina aminotransferasa (ALT); aspartato aminotransferasa (AST); gamma-glutamil transferasa (GGT); unidades por litro (U/L); miligramos por decilitro (mg/dL).

∗ A dosis de 500 mg/125 mg cada 8 horas

† A una dosis de 4 mg dos veces al día

‡ A una dosis de 80 mg diarios

1 caso en nuestro estudio y 6 casos en el estudio de Hong Kong exhibieron anticuerpos HEV-IgM con ARN de HEV indetectable. Del mismo modo, la proporción de individuos infectados por Orthohepevirus C entre los portadores de anticuerpos HEV-IgM fue similar entre nuestro estudio (2,5%) y el estudio realizado en Hong Kong (2,9%). 

En base a ambos estudios, se debe recomendar la evaluación del ARN del Orthohepevirus C en todos los pacientes con anticuerpos HEV-IgM con ARN del HEV indetectable

El virus de la hepatitis E (VHE) representa un importante problema de salud a nivel mundial. Dado que el curso de los casos de VHE suele ser subclínico, las infecciones asintomáticas podrían representar una fuente importante de propagación viral e infección a través de vías como las donaciones de sangre.

Un estudio longitudinal prospectivo que incluyó a donantes de sangre reclutados en el Servicio de Transfusión del Hospital de Ciudad Real entre octubre de 2017 y enero de 2018. Se analizaron pools de ocho donaciones para viremia del VHE mediante PCR. Las muestras positivas se analizaron para anti-HEV IgG e IgM.

• Se calculó la prevalencia de VHE. Se analizaron un total de 11.313 donantes sanos durante el período de estudio. 4 donaciones de sangre de cuatro donantes diferentes fueron reactivas al ARN del VHE. La prevalencia de infección por VHE fue del 0,035% (IC 95%: 0,01%-0,09%), lo que supuso una relación de una donación positiva por cada 2.828 donaciones.
• Cinco pacientes recibieron transfusiones de sangre HEV positiva, ninguno de ellos mostró un aumento en los niveles de alanina aminotransferasa después de la transfusión.

En 2020, se estudiaron un total de 6.112 muestras de suero obtenidas de personas entre 2 y 80 años. Se observó una prevalencia de anticuerpos IgG frente a la hepatitis E en la población estudiada del 15 % (IC95 % 14,11-15,87).  Esta prevalencia es inferior al 5 % en menores de 20 años y presenta una tendencia ascendente hasta alcanzar un pico (38,6 %) en la población mayor de 70-80 años.

Estos datos demuestran una alta circulación del VHE en España en humanos; sin embargo el número comparativamente bajo de casos de infección aguda detectados, sugiere que la infección por VHE en nuestro país pasa desapercibida en sus formas subclínicas o asintomáticas.

CONCLUSIONES

1. El ortohepevirus A, conocido como virus de la hepatitis E (VHE), es una de las principales causas de hepatitis aguda en todo el mundo.
2. El ortohepevirus C se identificó como agente etiológico de la hepatitis aguda, en el 2,5 % (1 de 40) de los pacientes basado únicamente en la presencia de anticuerpos IgM. Y en en el 1,18 % (2 de 169)
3. La prevalencia de anticuerpos IgG frente a la hepatitis E, en una muestra de suero  obtenidas de 6.112 personas entre 2 y 80 años, fue del 15 % (IC95 % 14,11-15,87).  Siendo inferior al 5 % en menores de 20 años y alcanza un pico (38,6 %) en la población mayor de 70-80 años.
4. En un total de 11.313 donantes de sangre. La prevalencia de infección por VHE fue del 0,035% (IC 95%: 0,01%-0,09%), lo que supuso una relación de una donación positiva por cada 2.828 donaciones.
5. La detección del ARN del Orthohepevirus C debe evaluarse en todos los pacientes con hepatitis aguda.

REFERENCIAS

1. Rivero-Juarez A, Frias M, Perez AB, Pineda JA, Reina G, Fuentes-Lopez A, Freyre-Carrillo C, Ramirez-Arellano E, Alados JC, Rivero A; HEPAVIR and GEHEP-014 Study Groups. Orthohepevirus C infection as an emerging cause of acute hepatitis in Spain: first report in Europe. J Hepatol. 2022 Feb 12:S0168-8278(22)00075-7. doi: 10.1016/j.jhep.2022.01.028. PMID: 35167911. In Press, Corrected Proof
2. Sridhar, C.C. Yip, K.H. Lo, S. Wu, J. Situ, N.F. Chew, et al. Hepatitis E virus species C infection in humans, Hong Kong Clin Infect Dis (2021) Epub ahead of print https://dx.doi.org/10.1093/cid/ciab919
3. Rivero-Juarez A, Jarilla-Fernandez M, Frias M, Madrigal-Sanchez E, López-López P, Andújar-Troncoso G, Machuca I, Camacho A, Muñoz-Valbuena P, Rivero A. Hepatitis E virus in Spanish donors and the necessity for screening. J Viral Hepat. 2019 May;26(5):603-608. doi: 10.1111/jvh.13064. Epub 2019 Feb 14. PMID: 30661278.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Recientemente, se ha enfatizado la importancia del trasplante mitocondrial en una variedad de enfermedades relacionadas con la disfunción mitocondrial, como enfermedades neurodegenerativas, lesiones tóxicas, isquemia, enfermedades cardiovasculares

Cada vez es más evidente que la disfunción mitocondrial está asociada con muchos defectos clínicos diferentes. Dado que actualmente no existe una terapia confiable que pueda rescatar la función mitocondrial, debemos dar la bienvenida a todos los avances que se basen en una investigación exhaustiva. Numerosos informes indican que los defectos aparentemente pueden mejorarse mediante trasplante mitocondrial endógeno o exógeno. Deberíamos considerar estos enfoques con una mente abierta, siempre que los datos de respaldo hayan sido validados exhaustivamente. 

Terapia de aumento mitocondrial (MAT)

Un estudio clínico de fase I/II, abierto, de dosis única para evaluar la seguridad y los efectos terapéuticos del trasplante de MNV-BM-BLD (células cd34+ autólogas enriquecidas con mitocondrias derivadas de la sangre) en pacientes pediátricos con síndrome de Pearson (NCT03384420)

MNV-BM-BLD es un proceso terapéutico para el enriquecimiento de células madre hematopoyéticas periféricas del paciente con mitocondrias normales y sanas derivadas de células sanguíneas de donantes.

Los resultados iniciales en tres pacientes con síndrome de Pearson tratados con MAT mostraron que el procedimiento fue bien tolerado con solo eventos adversos relacionados con la leucoaféresis. En 2 pacientes con más de 3 meses de seguimiento, se observó enriquecimiento mitocondrial in vivo 3-4 meses después de la terapia. La función mitocondrial y la calidad de vida, medidas por la puntuación internacional de enfermedades mitocondriales pediátricas (IPMDS), mejoraron después del tratamiento.

Además, se probó un enfoque similar en una niña de 14 años con síndrome de Kearns-Sayre que también mostró una marcada mejoría neurológica y funcional durante 7 meses.

 Jacoby E., Blumkin M., Anikster Y. First-in-human mitochondrial augmentation of hematopoietic stem cells in pearson syndrome. Blood. 2018;132(Supplement 1):1024. doi: 10.1182/blood-2018-99-113773.

Bar Yosef O., Jacoby E., Gruber N. Promising results for Kearns-Sayre syndrome of first in Man treatment by mitochondrial augmentation therapy (457) Neurology. Apr 2020;94(15 Supplement):457.

Transferencia mitocondrial natural

Las mitocondrias son orgánulos dinámicos que cambian constantemente de forma, tamaño y ubicación dentro de las células . La transferencia de mitocondrias de una célula a otra es necesaria para la mejora y conservación de la homeostasis en el organismo. La transferencia transcelular de mitocondrias contiene varios mecanismos, que incluyen nanotubos de túnel (TNT), vesículas o microvesículas extracelulares (EV), uniones comunicantes y fusión celular/extrusión mitocondrial

El trasplante mitocondrial se refiere al proceso de introducir mitocondrias aisladas en un área dañada del corazón u otros órganos. En la última década, esta técnica se ha actualizado continuamente como la investigación fundamental en la reparación de células o tejidos dañados. En particular, en el campo de la protección del corazón contra la lesión por isquemia-reperfusión, la terapia se ha desarrollado hasta la etapa de ensayo clínico. En términos generales, el objetivo de la intervención terapéutica es reemplazar las mitocondrias dañadas o aumentar la transferencia de mitocondrias entre células para mejorar la disfunción mitocondrial.

Barreras que encuentran las mitocondrias exógenas

Las mitocondrias exógenas encuentran la primera barrera, la membrana plasmática, para la internalización y aprovechan la macropinocitosis de las células huésped. Como segunda barrera, sigue siendo difícil determinar cómo el mtDNA exógeno escapa de los macropinosomas. El mecanismo molecular de la importación de mtDNA en matrices mitocondriales tampoco está claro. Lo que es más cuestión práctica es cómo el genotipo que se va a introducir se mantiene sin una reversión por el genotipo preexistente.

Edoardo Bertero, Christoph Maack y Brian O'Rourk  en el artículo Mitochondrial transplantation in humans: "magical" cure or cause for concern? (Trasplante mitocondrial en humanos: ¿cura "mágica" o motivo de preocupación?), publicado  en la prestigiosa revista Journal of Clinical Investigation, concluyen:

Varios puntos críticos nos hacen cuestionar si el procedimiento de trasplante mitocondrial fue suficientemente investigado antes de su aplicación en humanos. En primer lugar, no se ha explicado cómo las mitocondrias podrían sobrevivir en el medio extracelular alto en Ca2+ y seguir siendo viables, y no hay pruebas de que se mantenga la viabilidad.

En segundo lugar, en estudios con animales, solo se encontró que una cantidad minúscula de mitocondrias se co-localiza con células cardíacas, y mucho menos se internaliza, demasiado pocas para afectar la producción de ATP en los tejidos.

En tercer lugar, incluso si las mitocondrias extracelulares permanecieran viables y estuvieran produciendo ATP, este ATP no estaría disponible para impulsar la función contráctil cardíaca, lo cual es inconsistente con las rápidas mejoras en los parámetros

Por ello, nos gustaría expresar nuestra preocupación por la reciente aplicación de esta técnica a pacientes pediátricos y la creciente cobertura mediática del trasplante mitocondrial.

Los hallazgos deben replicarse primero en estudios ciegos en animales, preferiblemente por grupos independientes. En particular, otros protocolos cardioprotectores de "poscondicionamiento", a pesar de la evidencia preclínica inicial convincente, fallaron cuando se sometieron a pruebas rigurosas siguiendo diseños de estudios preclínicos ciegos y, hasta donde sabemos, todos han fallado en ensayos clínicos aleatorios en humanos. Los efectos del trasplante mitocondrial en la recuperación de la función cardíaca después de una isquemia-reperfusión controlada son potencialmente importantes, y se deben explorar los posibles mecanismos. Sin embargo, la extensión de estos resultados a un protocolo muy diferente en humanos, los informes de beneficios cualitativos y estadísticamente insuficientes, la falta de un efecto dependiente de la dosis y las preguntas sin respuesta sobre los mecanismos subyacentes deben verse con escepticismo antes de que las afirmaciones milagrosas desencadenen un ola de clínicas emergentes para el trasplante mitocondrial.

CONCLUSIONES

1. El trasplante mitocondrial en una variedad de enfermedades relacionadas con la disfunción mitocondrial, como enfermedades neurodegenerativas, lesiones tóxicas, isquemia, enfermedades cardiovasculares, no están respaldados por ensayos clínicos aleatorios en humanos
2. Un ensayo clínico de fase I/II, abierto, de dosis única para evaluar la seguridad y los efectos terapéuticos del Trasplante de células madre autólogas enriquecidas con MNV-BLD (mitocondrias derivadas de la sangre) en 2 pacientes pediátricos con síndrome de Pearson (NCT03384420), parece inicialmente prometedor.  

PROF. DR. FERNANDO GALAN

CALENDARIO COMÚN DE VACUNACIÓN A LO LARGO DE TODA LA VIDA. CALENDARIO RECOMENDADO EN ESPAÑA AÑO 2022

Fuente: Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud

La prueba de tira reactiva de orina es utilizada para el diagnóstico rápido de infección del tracto urinario (ITU). 

En un estudio del Reino Unido, el diagnóstico con tira reactiva basado en los hallazgos de nitrito o esterasa leucocitaria y sangre fue 77 % sensible y 70 % específico, con un valor predictivo positivo del 81 % y un valor predictivo negativo del 65 %.

En otro reciente estudio la sensibilidad 43,75 %, la especificidad 77,51 %, el valor predictivo positivo (VPP) 35,59 % y el valor predictivo negativo (VPN) 82,91 %, de la prueba de orina con tira reactiva. Además, el uso de tiras reactivas para la detección de infecciones urinarias se asoció con muchos resultados falsos positivos y negativos en comparación con el método de cultivo estándar de oro.

• Por lo tanto, la prueba de nitrito con tira reactiva por sí sola no debe usarse como único método para detectar infecciones urinarias.
• El rendimiento combinado de los resultados de nitrito y esterasa leucocitaria pareció ser mejor que el rendimiento individual de nitrito y esterasa leucocitaria. Sin embargo, se debe confiar poco en el diagnóstico con tira reactiva; por lo tanto, se debe fomentar la solicitud de cultivos de calidad en los entornos de atención primaria de salud.

Las tiras reactivas urinarias no son un predictor lo suficientemente fuerte de ITU como para confiar en ellas como única prueba. El valor predictivo positivo es demasiado bajo para predecir la ITU. Por lo tanto, los cultivos de orina siguen siendo el estándar de oro para el diagnóstico de ITU.

CONCLUSIONES

1. El uso de tiras reactivas para la detección de infecciones urinarias se asoció con muchos resultados falsos positivos y negativos en comparación con el método de cultivo estándar de oro.
2. El rendimiento combinado de los resultados de nitrito y esterasa leucocitaria pareció ser mejor que el rendimiento individual de nitrito y esterasa leucocitaria. Sin embargo, se debe confiar poco en el diagnóstico con tira reactiva; por lo tanto, se debe fomentar la solicitud de cultivos de calidad en los entornos de atención primaria de salud.
3. Por lo tanto, los cultivos de orina siguen siendo el estándar de oro para el diagnóstico de ITU.

REFERENCIAS

1. Little P, Turner S, Rumsby K, Warner G, Moore M, Lowes JA, Smith H, Hawke C, Turner D, Leydon GM, Arscott A, Mullee M. Dipsticks and diagnostic algorithms in urinary tract infection: development and validation, randomised trial, economic analysis, observational cohort and qualitative study. Health Technol Assess. 2009 Mar;13(19):iii-iv, ix-xi, 1-73. doi: 10.3310/hta13190. PMID: 19364448.
2. Rubina Gurung , Sanjib Adhikari , Nabaraj Adhikari, et al. Efficacy of Urine Dipstick Test in Diagnosing Urinary Tract Infection and Detection of the blaCTX-M Gene among ESBL-Producing Escherichia coli. Diseases. 2021. 27;9(3):59. doi: 10.3390/diseases9030059. PMID: 34562966; PMCID: PMC8482205.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Las Infecciones Urinarias Recurrentes (ITUr) están asociadas a una morbilidad importante y generan una carga económica considerable. Más del 50 por ciento de la población femenina experimenta cistitis no complicada (la manifestación más común de las ITUs) a lo largo de su vida. Además, entre el 5 y el 10 por ciento de las mujeres adultas sufren una ITU recurrente, definida por:  

1. dos o más episodios de Infección urinaria dentro de los seis meses
2. tres o más episodios dentro de los 12 meses con el aislamiento de >10³ (1.000) UFC/mL. ufc/ml es la unidad formadora de colonias por mililitro.

Escherichia coli es responsable de hasta el 80 por ciento de las infecciones, seguida de tasas menores de 'Klebsiella pneumoniae', 'Enterococcus faecalis' o 'Proteus mirabilis'.
Patogénesis de la infección del tracto urinario

En primer lugar, se produce la colonización de las áreas vaginal y periuretral con uropatógenos, como Escherichia coli uropatógena (UPEC), que suele residir en el intestino (paso 1). En segundo lugar, estos uropatógenos migran a la vejiga (paso 2). En tercer lugar, los pili UPEC tipo 1 se adhieren a las uroplaquinas en las células paraguas superficiales, lo que lleva a la internalización bacteriana (paso 3). En cuarto lugar, las UPEC se multiplican para formar comunidades bacterianas intracelulares (IBC) (paso 4). En quinto lugar, la salida de UPEC de los IBC da como resultado la reinvasión de las células vecinas y la formación de reservorios intracelulares inactivos en las células de transición, que pueden permanecer viables durante meses (paso 5).

Infecciones Urinarias no complicadas versus complicadas

En general, un episodio de Infección Urinaria aguda no complicada ocurre en una mujer sana, no embarazada, de la que no se sabe que tenga una anomalía en el tracto urinario. La causa más común de cistitis aguda no complicada es Escherichia coli en el 70-95% de los casos.

Las Infecciones Urinarias complicadas ocurren en mujeres que tienen anomalías subyacentes en la anatomía o fisiología del tracto urinario. Las mujeres con Infecciones Urinarias Recurrentes complicadas requieren derivación para una evaluación adicional.

• UTI complicada significa UTI que ocurre en un huésped con condiciones predisponentes, independientemente del síndrome de presentación (por ejemplo, cistitis versus pielonefritis) o la gravedad de la enfermedad.

Factores que complican la infección del tracto urinario

Señales de alerta para la derivación temprana a un urólogo para una evaluación adicional en mujeres con infecciones recurrentes del tracto urinario y síntomas de cistitis

• Cultivos de orina y síntomas no coinciden
• Hematuria persistente a pesar de un control adecuado de las infecciones
• Piuria estéril persistente
• Dolor continuo
• Bacteriuria persistente a pesar de la terapia antibiótica adecuada
• Presencia de bacterias que dividen la urea (como Proteus spp. y Pseudomonas spp.) en cultivos repetidos, que están asociados con la enfermedad de cálculo renal
• Un cálculo vesical o renal probado en imágenes
• Pielonefritis recurrente
• Cirugía previa del tracto urinario, cirugía de incontinencia (por ejemplo, procedimiento de cabestrillo) o trauma del tracto urinario
• Neoplasia maligna abdominal o pélvica previa
• Radiación pélvica previa
• Enfermedad neurológica, por ejemplo, lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple
• Síntomas de obstrucción de la micción, por ejemplo, flujo deficiente, vacilación, vaciado incompleto
• Vaciamiento vesical deficiente en la ecografía (especialmente residuos >150 ml)
• Anomalías conocidas del tracto renal que pueden estar contribuyendo a la infección recurrente, por ejemplo, reflujo vesicoureteral, cistocele o prolapso de alto grado, obstrucción de la salida de la vejiga
• Paciente inmunocomprometido
• Síntomas de una fístula entre la vejiga y el intestino, por ejemplo, neumaturia (aire en la orina) o fecaluria (heces en la orina)
• Mujeres que no han respondido a las medidas preventivas
• Cuando el diagnóstico de infección urinaria recurrente no complicada es incierto

Las mujeres con sospecha de factores de complicación deben someterse a imágenes del tracto renal que comiencen:

• con una ecografía del tracto renal, que proporciona información sobre el vaciamiento de los riñones y la vejiga.

La cistoscopia se debe considerar al principio del proceso de evaluación para todos los demás pacientes con factores de complicación o con señales de alerta para la derivación temprana a un urólogo.

Estudios urodinámicos

Un estudio urodinámico, se reservan para mujeres en las que se consideran otros diagnósticos, incluida la vejiga neurogénica, y en aquellas con alto riesgo de complicaciones vesicales por tratamientos previos (p. ej., obstrucción de la salida de la vejiga por cirugía previa de incontinencia y radioterapia pélvica).

Consejos generales para la prevención de infecciones urinarias recurrentes

Aumento de la ingesta de líquidos

• Si bien el consejo de aumentar la ingesta de líquidos para prevenir infecciones se da con frecuencia, hay poca evidencia que lo respalde. Es, sin embargo, una intervención de bajo costo y bajo riesgo.

Prácticas sexuales

Micción poscoital: la relación entre el coito y la ITU es controvertida, con hallazgos de estudio variables. Se puede recomendar una medida simple como la micción poscoital en mujeres que notan las relaciones sexuales como un desencadenante de sus infecciones urinarias.

Uso de anticonceptivos: se debe evitar el uso de dispositivos anticonceptivos con espermicida o diafragma, ya que se ha demostrado que aumentan el riesgo de infección urinaria.

Factores de riesgo que no se pueden cambiar

Predisposición genética: existe evidencia de una predisposición genética a las ITUr en algunas mujeres con factores de riesgo que incluyen la edad de la primera infección de <15 años y tener una madre con antecedentes de ITU.

Factores anatómicos: se ha demostrado una distancia más corta entre el meato uretral y el ano en algunas mujeres jóvenes con ITUr. Solo se ha descrito como factor de riesgo una menor distancia entre el ano y el meato uretral. Pero una distancia uretra-vagina más corta está también implicada en la etiología de la infección urinaria poscoital.

• La distancia uretra-ano (UA) fue más corta en pacientes en comparación con los controles: 51 mm (47- 53) vs 59 mm (55-62),
• La distancia uretra-vagina (UV) fue más corta en pacientes en comparación con los controles: 16 mm (14-18) vs. 21 mm (19-23)

Regímenes de antibióticos utilizados para infecciones recurrentes del tracto urinario

• Se recomienda que cada episodio de ITU se evalúe clínicamente como un evento separado.
• Antes de comenzar el tratamiento en pacientes con UTIr, se debe realizar un análisis de orina, un urocultivo y una prueba de sensibilidad para cada episodio de cistitis aguda sintomática.

*Se debe tener cuidado con el uso prolongado de nitrofurantoína debido a los raros efectos adversos como toxicidad pulmonar, hepatotoxicidad y neuropatía periférica2

MSU, chorro medio de orina

• Se debe advertir a los pacientes en una etapa temprana que la profilaxis antibiótica no suele ser un tratamiento de por vida.
• Se recomienda encarecidamente documentar y activar una fecha de revisión en el historial del paciente y en la prescripción repetida para evitar ciclos prolongados de antibióticos sin revisión.

Suspender la profilaxis continua:

Es comprensible que los pacientes estén ansiosos por el regreso a las ITU frecuentes después de suspender la profilaxis continua. Sin embargo, un período prolongado de tratamiento con antibióticos puede permitir la curación del epitelio de la vejiga, lo que reduce el riesgo de futuras infecciones urinarias cuando se suspenden los antibióticos.

• La proporción de pacientes que volverán a sufrir infecciones urinarias recurrentes después de suspender la profilaxis continua puede rondar el 50%
• Esto significa que un número significativo de pacientes pueden interrumpir la profilaxis continua sin que vuelvan los síntomas y, por lo tanto, evitan los riesgos de aparición de resistencias y efectos secundarios.
• Una opción es proporcionar antibióticos "de reserva" cuando se interrumpe la profilaxis continua, lo que puede dar suficiente tranquilidad a los pacientes para una prueba sin antibióticos.

Profilaxis no antibiótica

• Se puede ofrecer profilaxis con arándanos a mujeres con ITUr
• Se debe recomendar la terapia con estrógenos vaginales si no contraindicaciones a las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas con ITUr para reducir el riesgo de futuras IVU.

La terapia vaginal, está absolutamente contraindicada en mujeres con tromboembolismo venoso activo, enfermedad hepática activa grave y carcinoma endometrial y de mama, pero puede administrarse a mujeres con diabetes, cálculos biliares y otras contraindicaciones relativas.

CONCLUSIONES

1. Se debe evitar el tratamiento antibiótico repetido de presuntas ITU recurrente (ITUr) sin cultivo de orina.
2. Se debe considerar la investigación temprana de las vías urinarias en mujeres con infecciones urinarias complicadas, mujeres con infecciones urinarias no complicadas que tienen características atípicas o que no responden al tratamiento y mujeres con características de bandera roja.
3. Es importante considerar diagnósticos distintos a las ITUr en mujeres con síntomas y cultivos negativos.
4. Las mujeres con ITUr se benefician del uso de medidas no antibióticas para prevenir la infección, así como del uso adecuado de profilaxis antibiótica.
5. Actualmente se abre una nueva opción: reciente ensayo multicéntrico de fase III de MV140, -es una preparación sublingual de bacterias enteras inactivadas-  realizado en España y el Reino Unido, reduce en más del 50%  las infecciones urinarias recurrentes.

REFRENCIAS

1. Sihra, N., Goodman, A., Zakri, R. et al. Nonantibiotic prevention and management of recurrent urinary tract infection. Nat Rev Urol 15, 750–776 (2018). https://doi.org/10.1038/s41585-018-0106-x
2. María-Fernanda Lorenzo-Gómez, Stephen Foley, J. Curtis Nickel, et al. Sublingual MV140 for Prevention of Recurrent Urinary Tract Infections. NEJM evidence January 21, 2022. DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2100018

   PROF. DR. FERNANDO GALAN

El 16 de noviembre de 2020, la FDA aprobó varias actualizaciones de la etiqueta del medicamento Forteo (teriparatida) de Eli Lilly, que incluyen:

1. La eliminación del recuadro de advertencia sobre el osteosarcoma.
2. Modificación de la sección de dosificación y administración para permitir una mayor duración del tratamiento en pacientes que permanecen o vuelven a tener un alto riesgo de fractura.
3. Adición del riesgo de calcificación cutánea, incluida la calcifilaxis, a la advertencia existente sobre hipercalcemia y trastornos hipercalcémicos..
4. La dosis recomendada de Forteo es de 20 mcg por vía subcutánea una vez al día.
5. La nueva sección de duración recomendada del tratamiento de la etiqueta del medicamento establece que el uso de Forteo durante más de 2 años durante la vida de un paciente, solo debe considerarse si el paciente permanece o ha vuelto a tener un alto riesgo de fractura.

Características de los pacientes que pueden beneficiarse del uso prolongado de teriparatida

• Muy alto riesgo de fractura, incapaz de dejar la terapia con glucocorticoides
• Alto riesgo de fractura, con nivel de P1NP que permanece alto después de 2 años con teriparatida
• Alto riesgo de fractura, con múltiples fracturas vertebrales por compresión al inicio, pero ninguna mientras toma teriparatida
• Enfermedad ósea renal adinámica
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave y fracturas vertebrales por compresión

P1NP = propéptido N-terminal de procolágeno tipo 1

Forteo está aprobado por la FDA para:

• Tratamiento de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis con alto riesgo de fractura: Fractura osteoporótica previa, múltiples factores de riesgo de fractura, DMO extremadamente baja (< -2,5)
• Aumento de la masa ósea en hombres con osteoporosis primaria o hipogonadal con alto riesgo de fractura
• Tratamiento de hombres y mujeres con osteoporosis inducida por glucocorticoides con alto riesgo de fractura.

¿QUÉ ES LA TERIPARATIDA?

La TERIPARATIDA (1-34 hormona paratiroidea recombinante humana): La teriparatida es un fragmento recombinante de la hormona paratiroidea humana que consta de sus primeros 34 aminoácidos amino(N)-terminales y un potente agente osteoanabólico.

Resulta paradójico que la hormona paratiroidea o sus análogos puedan ser un tratamiento para la osteoporosis, enfermedad asociada a la pérdida ósea.

Resulta que la diferencia en los efectos de la PTH sobre el hueso proviene de las diferencias en la dosis y el patrón de exposición del hueso a ella.

Cuando hay una exposición continua a altos niveles de la PTH, causa el hiperparatiroidismo, y el hueso sufre más reabsorción que formación,

Mientras que la exposición intermitente a dosis bajas de PTH (como la administración diaria de teriparatida) induce más la formación de hueso que la reabsorción

Mecanismo de acción:

• Estimula la función de los osteoblastos, aumenta la absorción gastrointestinal de calcio, aumenta la reabsorción tubular renal de calcio
• Mejora el recambio óseo al iniciar una mayor formación ósea

Eficacia clínica

• Se ha demostrado que reduce el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en un 65 % y de fracturas no vertebrales en un 53 %
• Aumenta la DMO de la columna lumbar, así como en el cuello femoral, la cadera total y el cuerpo total

Debe administrarse inicialmente en circunstancias en las que el paciente pueda sentarse o acostarse inmediatamente, en caso de ortostasis (mareos, palpitaciones son transitorias)

Forteo (teriparatida). Lugar que ocupa en la Terapia de la Osteoporosis:

• Recomendar PTH para mujeres u hombres con osteoporosis severa (densidad mineral ósea baja [T-score < -2.5] y al menos una fractura por fragilidad) que son refractarios o incapaces de tolerar la terapia con bisfosfonatos.
• En pacientes considerados como "fracasos" de bisfosfonatos, se puede iniciar PTH aproximadamente 3 meses después de suspender los bisfosfonatos.
• Se puede considerar la terapia antirresortiva, después de la interrupción de la PTH para mantener las ganancias en la DMO adquiridas con la PTH, solo en aquellos con alto riesgo de fractura posterior.

REFERENCIA

Miller PD, Lewiecki EM, Krohn K, Schwartz E. Teriparatide: Label changes and identifying patients for long-term use. Cleve Clin J Med. 2021 Sep 1;88(9):489-493. doi: 10.3949/ccjm.88a.21011. PMID: 34470753.

Prof. Dr. Fernando Galan

BREVE INTRODUCCIÓN

Hasta el 2022 se han atribuido, como causas de las Enfermedades Mitocondriales, a  variantes patogénicas en más de 400 genes, tanto de origen mitocondrial como nuclear, de los aproximadamente 1500 genes que se estima que componen el proteoma mitocondrial del ADNn.

Causas de la Enfermedad mitocondrial:

• mutaciones primarias en el ADN mitocondrial: mutaciones puntuales y deleciones únicas. Herencia mitocondrial maternal
• mutaciones en el ADN nuclear: que dan como resultado defectos en las funciones de las mitocondrias, con patrón de herencia autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X, así como a deleciones múltiples o deplecion del ADN mitocondrial.

En el siguiente esquema se puede entender mejor lo referido anteriormente

Mecanismos por lo que mutaciones en el ADN nuclear causan enfermedad mitocondrial:

• Múltiples deleciones de mtDNA
• Depleción de mtDNA
• Defectos de la subunidad de la cadena respiratoria (RC)
• Defecto de proteína auxiliar: defectos de proteína de ensamblaje,
• Defecto de síntesis de CoQ
• Defecto del metabolismo del hierro
• Defecto de motilidad mitocondrial
• Defecto de fusión mitocondrial
• Defecto de fisión mitocondrial

Secuencia de trabajo utilizada para identificar variantes asociadas con la enfermedad mitocondrial.

• En primer lugar, la información clínica es vital sospechar una enfermedad mitocondrial y para fundamentar las pruebas genéticas adecuadas.
• Recomendamos el uso de la secuenciación en trío mediante análisis simultáneo del probando (paciente) y de los padres, del exoma completo del ADN mitocondrial (WES)  o del genoma completo del ADN nuclear (WGS).

ESTUDIOS GENÉTICOS EN PACIENTES CON SOSPECHA DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

1. Secuenciación del exoma del ADN mitocondrial o panel de Mutaciones patógenas del DNA mitocondrial confirmadas por Mitomap

      Las que refiero aquí son las reportadas hasta el 11 de septiembre de 2021

Abreviaturas: AMDF, ataxia, mioclono y sordera; ATP6, ATP sintasa F0 subunidad 6; BSN = necrosis estriatal bilatera; CPEO, oftalmoplejía externa progresiva crónica; CYB, citocromo b; DEAF, sordera heredada de la madre o sordera inducida por aminoglucósidos; DM, diabetes mellitus; DMDF, diabetes mellitus+sordera; EXIT, intolerancia al ejericio;  FBSN, necrosis estriatal bilateral familiar; KSS, síndrome de Kearns-Sayre; LDYT: neuropatía óptica hereditaria de Leber y DYsTonia;  MELAS, encefalopatía mitocondrial, miopatía, acidosis láctica y episodios tipo ictus; MERRF, epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas; MICM, miocardiopatía de herencia materna; MILS, síndrome de Leigh de herencia materna; MM, miopatía mitocondrial; MMC, miopatía materna y miocardiopatía;  PEM, encefalopatía progresiva;   RP, retinitis pigmentosa

2. Secuenciación del genoma (whole genome sequencing o WGS) de un panel de genes DEL ADN NUCLEAR asociados a enfermedades mitocondriales. Aquí hago referencia a un panel de 259 genes.

Si no se identifican variantes patogénicas del ADN nuclear en el panel se recomienda secuenciación del genoma completo del ADN nuclear (WGS).

Genes nucleares directamente relacionados con la biogénesis de la fosforilación oxidativa que se han relacionado con enfermedades mitocondriales.

Genes con codificación nuclear involucrados en la fisiología mitocondrial que no están directamente relacionados con la fosforilación oxidativa que induce la enfermedad mitocondrial

3. Estudios genéticos de deleciones únicas, múltiples o depleción del ADNmt: 

• PCR de amplio rango para la detección de deleción única o múltiples y depleción del ADN mitocondrial. En muestra de biopsia muscular
• Amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA) en leucocitos de sangre periférica con 23 paneles

Pruebas que identifican deleciones/duplicaciones que no se detectan fácilmente mediante análisis de secuencias. Los métodos utilizados pueden incluir PCR cuantitativa, PCR de largo alcance, amplificación de sonda dependiente de ligadura multiplex (MLPA) y transferencia de Southern, que es la técnica utilizada tradicionalmente.

Las Deleciones varían en tamaño de 1,1 a 10 kb. Las duplicaciones rara vez ocurren con deleciones, pero pueden ocurrir solas. Hasta la fecha, se han descrito más de 800 deleciones de ADNmt humano en la literatura científica y se han recopilado y organizado en la base de datos en línea MitoBreak.

Pueden heredarse de la madre o pueden aparecer de novo. La presencia de deleciones múltiples suele apuntar a defectos en los genes nucleares, que tienen una función importante en la replicación y el mantenimiento del mtDNA (POLG, POLG2, SLC25A4, PEO1 y OPA1). La depleción de mtDNA se puede detectar mediante PCR en tiempo real, que también es indicativo de mutaciones genéticas nucleares.

COMENTARIOS

La mayoría de los médicos de cabecera atenderán en algún momento a un paciente que “no es posible que haya tantas cosas mal en ella o en él”; “debe estar todo en sucabeza” o incluso a veces se les dice “que no tienen enfermedad y son hipocondríaca/os”. Vuelven repetidamente con síntomas que simplemente no parecen coincidir con su apariencia externa o si son reales, y los análisis y pruebas son negativas. Los  pacientes suelen terminar con múltiples diagnósticos patológicos erróneos, que se suma a una mayor confusión. El médico a menudo se siente impotente para comprenderlos claramente.

Las mutaciones del ADN mitocondrial están presentes en una de cada 200 personas (llamadas portadoras) y al menos una de cada 4.700 padece la enfermedad. Eso significa que en una práctica general de más de 2,000 pacientes de cupo, aproximadamente 10 pacientes pueden ser portadores de una mutación que tiene el potencial de causar una enfermedad mitocondrial.

¿CUÁNDO SOSPECHAR UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL EN PERSONAS CON SÍNTOMAS INICIALES INESPÉCIFICOS?

• Sospechar una enfermedad mitocondrial EN ADULTOS con estos síntomas iniciales inespecíficos como: debilidad muscular, cansancio crónico e intolerancia al ejercicio. Las 3 principales especialidades médicas visitadas por los pacientes adultos fueron medicina interna (15 %), medicina general (10 %) y medicina familiar (9 %).
• Sospechar una enfermedad mitocondrial en EDAD PEDIÁTRICA con estos síntomas iniciales inespecíficos como retraso en el desarrollo, debilidad muscular y epilepsia. Las 3 principales especialidades médicas visitadas por pacientes pediátricos fueron pediatría (24 %), práctica general (9 %) y neurología (6 %).

El promedio de médicos consultados hasta llegar al diagnóstico suele ser de unos 8 aproximadamente.

¿Cuándo es apropiado considerar a las mitocondrias como culpables y cómo podemos siquiera comenzar a investigarlo? Estos pacientes  generalmente acuden a medicina general y/o medicina familiar– si no se les ha colocado ya la etiqueta por algún médico de la Seguridad Social o privado de padecer DEPRESIÓN, FIBROMIALGIA, SINDROME DE FATIGA CRÓNICA o SÍNDROME DEL DOLOR CENTRAL – son remitidos al Servicio de Neurología y dentro de este, a la sección de Enfermedades Neuromusculares. Donde algunos de los distintos especialistas, no les reciben con especial atención porque se refugian en que es una enfermedad que no tiene cura y muchos de ellos como mucho les  hacen un hemograma, un perfil bioquímico y análisis basal de lactato, un EMG y después quizá una biopsia muscular.

El diagnóstico de la enfermedad mitocondrial se ha basado tradicionalmente en una biopsia de tejido invasiva para el análisis bioquímico e histoquímico, que puede ser normal incluso en pacientes con un diagnóstico genético definido.

Razones que conducen a un diagnóstico genético no concluyente.

Se podría plantear la hipótesis de que al menos una fracción de los casos no diagnosticados podría deberse a la interrupción de los elementos funcionales en las regiones no codificantes: regiones reguladoras, como promotores, potenciadores, elementos estructurales por un lado y ncRNA, así como micropéptidos ocultos. dentro de ncRNAs, por el otro.

Sin embargo, todavía NO es posible realizar un diagnóstico genético en más del 40% de los casos, incluso en cohortes muy seleccionadas, de ahí la necesidad de nuevos enfoques.

• Otras investigaciones que probablemente aumenten el rendimiento diagnóstico más allá de WGS incluyen estudios de laboratorio de la función mitocondrial y otros enfoques "ómicos", incluida la transcriptómica, que proporcionó un diagnóstico adicional en el 10 % de los pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial.

El rendimiento diagnóstico es superior con la técnica secuenciación del genoma completo (WGS)  que con la secuenciación del exoma completo  (WES),  y es el resultado de su capacidad no solo para identificar las variantes de diagnóstico detectables por WES sino también para detectar variantes de diagnóstico más allá del alcance de WES. La ventaja de usar WGS en lugar de WES fue que es más fácil detectar variantes del número de copias (CNV), expansiones repetidas y heteroplasmias de bajo nivel. Porque WES no los detecta.

• WGS (secuenciación del genoma completo) analiza todas las regiones codificantes y no codificantes del genoma.
• WES (secuenciación de todo el exoma) se dirige solo a los exones codificantes más los límites inmediatos entre intrón y exón.
• La captura de genes: facilita la secuenciación de una lista de genes de enfermedades candidatos

Con el tiempo, mejorará la capacidad de interpretar intrónicos profundos y otras variantes de WGS no codificantes, aumentando así la ventaja diagnóstica de WGS sobre WES. Nuestra predicción, por lo tanto, es que las desventajas percibidas de WGS en relación con WES, incluido el aumento de costos y mayores requisitos para el análisis y almacenamiento de datos, serán finalmente superadas por su superioridad diagnóstica.

Los estudios genéticos clínicos de rutina en el diagnóstico de enfermedad mitocondrial en grandes cohortes tienen un rendimiento diagnóstico más bajo (34,5-39 %), lo que se cree que refleja más la práctica clínica diaria.

El enfoque actual para el diagnóstico de enfermedad mitocondrial, incluso con poca sospecha, es  estudiar mutaciones del mtDNA mediante WES o un panel de genes mitocondriales específicos, actualmente 96 mutaciones. Y si fuera negativo, estudiar mutaciones el ADN nuclear mediante WGS.

Por lo tanto, muchos médicos que practican la medicina mitocondrial se preguntan ¿sí la biopsia muscular sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial? NO LO ES. Los estudios de biopsia muscular solo deben utilizarse en situaciones clínicamente urgentes o para confirmar un resultado genético no concluyente.

Además, los defectos en el mantenimiento mitocondrial, fusión / fisión, traducción, transcripción o anomalías en la integridad o el transporte de la membrana mitocondrial nos han enseñado que algunos de estos trastornos NO siempre se presentan con deficiencias significativas de OXPHOS y pueden presentarse con resultados bioquímicos e histológicos musculares normales.

CONCLUSIONES

1. El enfoque inicial actual para el diagnóstico de enfermedad mitocondrial, INCLUSO CON BAJA SOSPECHA, ES GENÉTICO. SOSPECHAR una enfermedad mitocondrial en EDAD PEDIÁTRICA con estos síntomas iniciales inespecíficos como: retraso en el desarrollo, debilidad muscular y epilepsia. Y SOSPECHAR una enfermedad mitocondrial EN ADULTOS en adultos con estos síntomas iniciales inespecíficos como: debilidad muscular, cansancio crónico e  intolerancia al ejercicio.
2. ODISEA DIAGNÓSTICA: estos pacientes generalmente acuden a medicina general y medicina familiar– si no se les ha colocado ya la etiqueta por algún médico de la Seguridad Social o privado de padecer DEPRESIÓN, FIBROMIALGIA, SINDROME DE FATIGA CRÓNICA o SÍNDROME DEL DOLOR CENTRAL – son remitidos al Servicio de Neurología y dentro de este, a la sección de Enfermedades Neuromusculares. Donde algunos de los distintos especialistas, no les reciben con especial atención porque se refugian en que es una enfermedad que no tiene cura y como mucho les  hacen un hemograma, un perfil bioquímico y análisis basal de lactato, un EMG y después quizá una biopsia muscular.
3. El diagnóstico de la enfermedad mitocondrial se ha basado tradicionalmente en una biopsia de tejido invasiva para el análisis bioquímico e histoquímico, QUE PUEDE SER NORMAL INCLUSO EN PACIENTES CON UN DIAGNOSTICO GENÉTICO DEFINIDO.
4. Muchos médicos que practican la medicina mitocondrial se preguntan - SÍ LA BIOPSIA MUSCULAR SIGUE SIENDO EL ESTÁNDAR DE ORO PARA  EL DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL. PUES NO LO ES. Los estudios de biopsia muscular solo deben utilizarse en situaciones clínicamente urgentes o para confirmar un resultado genético no concluyente.

REFERENCIA

1. Saneto RP. Mitochondrial diseases: expanding the diagnosis in the era of genetic testing. J Transl Genet Genom 2020;4:[Online First]. http://dx.doi.org/10.20517/jtgg.2020.40
2. Gusic M, Prokisch H. Genetic basis of mitochondrial diseases. FEBS Lett. 2021 Apr;595(8):1132-1158. doi: 10.1002/1873-3468.14068. Epub 2021 Mar 21. PMID: 33655490.
3. Alston CL, Stenton SL, Hudson G, Prokisch H, Taylor RW. The genetics of mitochondrial disease: dissecting mitochondrial pathology using multi-omic pipelines. J Pathol. 2021 Jul;254(4):430-442. doi: 10.1002/path.5641. Epub 2021 Mar 26. PMID: 33586140; PMCID: PMC8600955.

PROF. DR. FERNANDO GALAN