Fernando Galán Galán

 Muy pocos NO fumadores contraen cáncer de pulmón, mientras solo el 10 y el 20 por ciento de los fumadores de toda la vida, lo DESARROLLAN.

Los estudios epidemiológicos han estimado el riesgo de cáncer de pulmón con la dosis total de tabaquismo de por vida, la duración, la intensidad y el momento del cese.

• Se ha informado que el 70 % de la mortalidad relacionada con el tabaquismo se produce en personas de edad avanzada,
• y que entre el 80 y el 90 % de los fumadores de toda la vida NUNCA desarrollan cáncer de pulmón.

La interpretación de estas observaciones de cohortes de población en términos de mecanismos moleculares y genéticos es esencial, pero en gran medida está limitada por la falta de una evaluación de riesgo molecular integral, incluida la evaluación molecular de la carcinogénesis temprana

En un reciente estudio (abril 2022), de análisis unicelular de mutaciones somáticas en células epiteliales bronquiales humanas en relación con el envejecimiento y el tabaquismo, realizado por investigadores en Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA, exponen sus resultados proporcionando una posible explicación de por qué la mayoría de los fumadores nunca desarrollan cáncer de pulmón. Sugiriendo factores intrínsecos para atenuar el riesgo de cáncer de pulmón al reducir las mutaciones.

Aunque el riesgo de cáncer de pulmón entre los fumadores depende de la dosis de tabaquismo, aún se desconoce si este mayor riesgo refleja una mayor tasa de acumulación de mutaciones somáticas en las células pulmonares normales. La secuenciación del genoma completo de una sola célula de las células basales bronquiales proximales de 33 participantes de entre 11 y 86 años con antecedentes de tabaquismo que van desde NO FUMAR nunca hasta 116 paquetes-año. Encontraron un aumento en la frecuencia de variantes de un solo nucleótido y pequeñas inserciones y deleciones con la edad cronológica en los que NUNCA nunca fumaron, con una frecuencias de mutación significativamente elevadas entre los fumadores. Cuando se compararon con paquetes-año de fumadores, las mutaciones siguieron el aumento lineal en el riesgo de cáncer hasta alrededor de 23 paquetes-año, después de lo cual no se observó un aumento adicional en la frecuencia de mutación, lo que apunta hacia la selección individual para evitar la mutación. No se observó un enriquecimiento significativo de mutaciones somáticas en los genes impulsores del cáncer de pulmón.

El hallazgo más interesante de este estudio puede ser la observación que la dependencia de la dosis y la frecuencia de la mutación en los fumadores se nivela alrededor de 23 paquetes-año, con cargas mutacionales en los fumadores empedernidos que no son significativamente diferentes de las de los fumadores mucho más ligeros.

Este fenómeno no está relacionado con la incidencia de cáncer, porque la frecuencia de mutación en pacientes con cáncer no fue significativamente diferente de aquellos que no tenían cáncer. Es tentador explicar este resultado a partir de una mayor resiliencia de algunos individuos a la inducción de mutaciones, como a través de una reparación o replicación del ADN más precisa o robusta.

El análisis de mutación somática de células individuales del pulmón humano en fumadores y no fumadores en un amplio rango de edad confirmó el modelo de que fumar aumenta el riesgo de cáncer de pulmón al aumentar la frecuencia de mutaciones somáticas, así como sus resultados proporcionan una posible explicación de por qué la mayoría de los fumadores nunca desarrollan cáncer de pulmón. De hecho, su observación de frecuencias de mutación que se estabilizan en los fumadores empedernidos sugiere factores intrínsecos para atenuar el riesgo de cáncer de pulmón al reducir las mutaciones, como aumentar la precisión de la reparación del ADN o reducir el daño del ADN al optimizar la desintoxicación del humo del tabaco.

Este estudio proporciona una base racional para evaluar más a fondo la naturaleza de estos factores de riesgo de cáncer de pulmón intrínsecos que modulan la susceptibilidad a la mutación de las células bronquiales normales

CONCLUSIONES

1. Los estudios epidemiológicos han estimado que entre el 80 y el 90 % de los fumadores de toda la vida NUNCA desarrollan cáncer de pulmón.
2. El estudio genético encontró un aumento en la frecuencia de variantes de un solo nucleótido y pequeñas inserciones y deleciones con la edad cronológica en los que NUNCA fumaron, con una frecuencias de mutación significativamente elevadas entre los fumadores.
3. El hallazgo más interesante de este estudio puede ser la observación que la dependencia de la dosis y la frecuencia de la mutación en los fumadores se nivela alrededor de 23 paquetes-año, con cargas mutacionales en los fumadores empedernidos que no son significativamente diferentes de las de los fumadores mucho más ligeros, lo que apunta hacia la selección individual para evitar la mutación.
4. Este fenómeno no está relacionado con la incidencia de cáncer, porque la frecuencia de mutación en pacientes con cáncer no fue significativamente diferente de aquellos que no tenían cáncer. Es tentador explicar este resultado a partir de una mayor resiliencia de algunos individuos a la inducción de mutaciones, sugiriendo factores intrínsecos para atenuar el riesgo de cáncer de pulmón al reducir las mutaciones, como aumentar la precisión de la reparación del ADN o reducir el daño del ADN al optimizar la desintoxicación del humo del tabaco.

REFERENCIA

Huang Z, Sun S, Lee M, Maslov AY, Shi M, Waldman S, Marsh A, Siddiqui T, Dong X, Peter Y, Sadoughi A, Shah C, Ye K, Spivack SD, Vijg J. Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking. Nat Genet. 2022 Apr;54(4):492-498. doi: 10.1038/s41588-022-01035-w. Epub 2022 Apr 11. PMID: 35410377.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

El objetivo de este estudio fue determinar si la secuenciación del genoma completo podría usarse para definir la base molecular de los trastornos mitocondriales sospechosos en un sistema nacional de salud en pacientes evaluados en centros de atención secundaria y terciaria.

Nuestro análisis de los genes nucleares incluyó variantes del número de copias y expansiones cortas de repeticiones en tándem, además de variantes de un solo nucleótido y pequeñas variantes de inserción-deleción, y también estudiamos variantes de mtDNA con un nivel de heteroplasmia> 1%.

La secuenciación del genoma completo a partir de un único análisis de sangre detecta un 31 por ciento más de casos de trastornos genéticos raros que las pruebas convencionales, lo que acorta la "odisea diagnóstica" que viven las familias afectadas y ofrece enormes oportunidades para futuras investigaciones.

Los trastornos mitocondriales afectan a una de cada 4.300 personas y causan enfermedades progresivas e incurables. Se encuentran entre las enfermedades hereditarias más comunes, pero son difíciles de diagnosticar para los médicos, sobre todo porque pueden afectar a muchos órganos diferentes y parecerse a muchas otras enfermedades.

Las actuales pruebas genéticas NO logran diagnosticar alrededor del 40 por ciento de los pacientes, lo que tiene importantes consecuencias para los pacientes, sus familias y los servicios sanitarios.

Un nuevo estudio, publicado en The BMJ, ofrece esperanza a las familias sin diagnóstico. Aunque estudios anteriores basados en cohortes pequeñas y muy seleccionadas han sugerido que la secuenciación del genoma completo puede identificar trastornos mitocondriales, este es el primero que examina su eficacia en un sistema sanitario nacional como es el británico.

En el estudio, dirigido por investigadores de la Universidad de Cambridge, participaron 319 familias con sospecha de enfermedad mitocondrial reclutadas a través del Proyecto 100.000 Genomas, creado para integrar las pruebas genómicas en el NHS, descubrir nuevos genes de enfermedades y poner el diagnóstico genético a disposición de más pacientes.

En total, se secuenció el genoma completo de 345 participantes, con edades comprendidas entre los 0 y los 92 años y una media de 25 años. Mediante diferentes análisis, los investigadores descubrieron que podían realizar un diagnóstico genético definitivo o probable en 98 familias (31 por ciento). Las pruebas estándar, que suelen ser más invasivas, no permitieron llegar a estos diagnósticos. Se realizaron 6 diagnósticos posibles (el 2 por ciento de las 98 familias). Un total de 95 genes diferentes estaban implicados.

Sorprendentemente, el 62,5 por ciento de los diagnósticos eran en realidad trastornos NO mitocondriales, y algunos tenían tratamientos específicos. Esto ocurrió porque muchas enfermedades diferentes se parecen a los trastornos mitocondriales, lo que hace muy difícil saber cuáles son.

El investigador Patrick Chinnery, recomienda "que la secuenciación del genoma completo se ofrezca de forma temprana y antes de realizar pruebas invasivas como la biopsia muscular. Lo único que tendrían que hacer los pacientes es un análisis de sangre, lo que significa que podría ofrecerse en todo el país de forma equitativa. La gente no tendría que recorrer largas distancias para acudir a múltiples citas, y obtendría su diagnóstico mucho más rápido".

Por su parte, la investigadora Katherine Schon señala que "un diagnóstico genético definitivo puede ayudar realmente a los pacientes y a sus familias, dándoles acceso a información adaptada sobre el pronóstico y el tratamiento, asesoramiento genético y opciones reproductivas, incluido el diagnóstico genético preimplantacional o el diagnóstico prenatal".

Los investigadores realizaron el 37,5 por ciento de sus diagnósticos en genes conocidos por causar enfermedades mitocondriales.

Estos diagnósticos fueron casi todos únicos para una familia participante en particular, lo que refleja la diversidad genética encontrada en estos trastornos. El deterioro de la función mitocondrial tiende a afectar a los tejidos con gran demanda de energía, como el cerebro, los nervios periféricos, el ojo, el corazón y los músculos periféricos. El estudio ofrece un nuevo y valioso recurso para el descubrimiento de futuros genes de enfermedades mitocondriales.

Sin embargo, la mayoría de los diagnósticos del equipo (62,5 por ciento) correspondían a trastornos NO mitocondriales con características similares a las enfermedades mitocondriales. Estos trastornos habrían pasado desapercibidos si sólo se hubiera investigado a los participantes en busca de trastornos mitocondriales mediante una biopsia muscular y/o un panel de genes mitocondriales específicos. Estos participantes padecían una serie de enfermedades, como trastornos del desarrollo con discapacidad intelectual, epilepsia grave y trastornos metabólicos, así como enfermedades cardíacas y neurológicas.

Un pequeño número de participantes recién diagnosticados ya están recibiendo tratamientos como resultado. El equipo identificó trastornos potencialmente tratables en 6 participantes con un trastorno mitocondrial y 9 con un trastorno no mitocondrial, pero el impacto de los tratamientos aún está por determinar.

Las pruebas genéticas, guiadas por los síntomas clínicos, son la forma más definitiva de diagnosticar las enfermedades mitocondriales.

El investigador Patrick Chinnery, recomienda "que la secuenciación del genoma completo se ofrezca de forma temprana y antes de realizar pruebas invasivas como la biopsia muscular. Lo único que tendrían que hacer los pacientes es un análisis de sangre, lo que significa que podría ofrecerse en todo el país de forma equitativa. La gente no tendría que recorrer largas distancias para acudir a múltiples citas, y obtendría su diagnóstico mucho más rápido"

CONCLUSIONES

1. El diagnóstico de la enfermedad mitocondrial se ha basado tradicionalmente en una biopsia de tejido invasiva para el análisis bioquímico e histoquímico, que puede ser normal incluso en pacientes con un diagnóstico genético definido.
2. La secuenciación del genoma completo es una prueba diagnóstica útil en pacientes en los que se sospechan enfermedades mitocondriales, y proporciona un diagnóstico en un 31 % adicional, después de la exclusión de causas genéticas comunes.
3. El Profesor Patrick Chinnery, recomienda "que la secuenciación del genoma completo se ofrezca de forma temprana y antes de realizar pruebas invasivas como la biopsia muscular. Lo único que tendrían que hacer los pacientes es un análisis de sangre, lo que significa que podría ofrecerse en todo el país de forma equitativa. La gente no tendría que recorrer largas distancias para acudir a múltiples citas, y obtendría su diagnóstico mucho más rápido"

REFERENCIA

Schon KR, Horvath R, Wei W, Calabrese C, Tucci A, Ibañez K, Ratnaike T, Pitceathly RDS, Bugiardini E, Quinlivan R, Hanna MG, Clement E, Ashton E, Sayer JA, Brennan P, Josifova D, Izatt L, Fratter C, Nesbitt V, Barrett T, McMullen DJ, Smith A, Deshpande C, Smithson SF, Festenstein R, Canham N, Caulfield M, Houlden H, Rahman S, Chinnery PF; Genomics England Research Consortium. Use of whole genome sequencing to determine genetic basis of suspected mitochondrial disorders: cohort study. BMJ. 2021;375:e066288. doi: 10.1136/bmj-2021-066288. PMID: 34732400; PMCID: PMC8565085.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

NOTA

 ALGUNOS PACIENTES Y FAMILIARES HAN PODIDO OIR, que la biopsia muscular es la prueba definitiva para la enfermedad mitocondrial. ¿Es eso cierto?

No. Las biopsias musculares a menudo se usan para analizar la actividad mitocondrial (análisis histoquímico y enzimático muscular de la cadena respiratoria mitocondrial), pero no es raro que las biopsias pasen por alto la enfermedad mitocondrial o, por el contrario, indiquen la presencia de enfermedad mitocondrial en personas que en realidad no la tienen. Esto se debe a la variación de un laboratorio a otro en cuanto a cómo se manipulan y analizan las muestras y cómo se analizan los resultados.

Informe Digital 2022 realizado por We Are Social y Hootsuite. We Are Social (agencia global) y Hootsuite (análisis de redes sociales)

Todas las últimas estadísticas, conocimientos y tendencias que necesita para comprender cómo el mundo usa Internet, los dispositivos móviles, las redes sociales y el comercio electrónico en enero de 2022. Para obtener más informes, incluidas las últimas tendencias globales y datos locales detallados para más de 240 países y territorios de todo el mundo.

Según el estudio, en 2022 más de 4.632 millones de personas en todo el mundo emplean ya las redes sociales, lo que supone un 58% de la población global.

Redes y usuarios

• Facebook tenía 2.740 millones de usuarios en enero de 2021. En 2022, tiene 2.910 millones (+6,2%)
• WhatsApp (2.000 millones de usuarios), Messenger (988 millones de usuarios) e Instagram (1.478 millones de usuarios), todas ellas en el top 7 de este ranking. En el caso de Instagram, el ascenso es notable: 250 millones de usuarios más (+21%).
• TikTok como el gran protagonista a nivel de crecimiento: la app social de origen chino cuenta ya con 1.000 millones de usuarios, un 45% más que en 2021.
• Por su parte, y tras años de estancamiento, esta vez Twitter registra un gran crecimiento (+23%),que le lleva a alcanzar los 436 millones de usuarios.

Redes sociales favoritas del público, 

• WhatsApp es la preferida del 15.7% a nivel mundial,
• seguida de Instagram(14.8%)
• y Facebook(14.5%) entre los tres primeros lugares. 
• WeChat, el «WhatsApp de China», aparece en el cuarto puesto con 11.4%,
• mientras que Douyin,la versión de TikTok exclusiva para el mercado chino, supera al TikTok global en preferencia con 5.1% de la versión china frente a un 4.3% a nivel mundial. 
• Discordaparece por primera vez en los primeros lugares de este tipo de rankings a nivel mundial.

REDES FAVORITAS POR EDADES  Y GÉNERO

• Instagram es la app favorita de las mujeres con edades comprendidas entre 16 y 24 años (25.6%), así como también en las de entre 25 y 34 años (17.8%). Por su parte, las mujeres de entre 35 a 44 (15.7%) y las de 45 a 54 años (18%) prefieren más Facebook, mientras que a las de 55 a 64 años (20.4%) les gusta más WhatsApp.
• En el caso de los hombres, los de 16 a 24 años (22.8%) prefieren Instagram; por su parte, Facebook es el favorito de la población masculina de 25 a 34 años (15.9%), así como de los de 35 a 44 años (17.3%). Para los más veteranos (hombres entre 45-54 años, el 19.3%, y los de 55-64 años, equivalentes al 19.6%), WhatsApp es su principal prioridad en cuanto a redes sociales.

Tiempo de uso diario de las redes sociales

Durante el 2021, subió un 1.4% a nivel mundial, llegando a las 2 horas con 27 minutos, superando el promedio de 2 horas y 25 minutos que se mantuvo en los últimos dos años (2019 y 2020).

Con respecto al tiempo de uso promedio, los usuarios más jóvenes son los que hacen un uso más intensivo de ellas:

• entre 16 y 24 años se conectan a las redes sociales 3 horas, 13 minutos (en el caso de las mujeres) y 2 horas con 43 minutos (en el caso de los hombres). 
• Por su parte, las mujeres de 25 a 34 años pasan en promedio 2 horas con 50 minutos en las redes, mientras que los hombres de ese mismo rango de edad se conectan durante 2 horas y 34 minutos.
• Quienes menos tiempo están en las redes son los adultos mayores de 55 a 64 años: las señoras de esas edades están en las redes durante 1 hora y 33 minutos en promedio, mientras que los señores solo pasan 1 hora y 18 minutos.

Países con más usuarios de redes sociales

• Emiratos Árabes Unidos es el país con más uso de redes sociales en 2021 en relación a su población, registrando un 106.1% de uso de estas plataformas en el último año,
• seguido de Malasia (91.7%),
• Corea del Sur (91.2%),
• Suecia (90.8%)
• y Países Bajos (90.7%).

España escala posiciones desde el 30º lugar del año anterior y ya es el undécimo país con más usuarios en las redes sociales en 2021, con el 87.1% de su población: 7 puntos más que en 2021.

Por qué usamos las redes sociales

• Mantenerse en contacto con familiares y amigos (47.6%) fue la razón principal por la que muchos recurrieron a las redes sociales en 2021,
• Pasar el tiempo libre (36.3%),
• Leer noticias (35.1),
• Buscar contenidos (31.6%)
• Ver lo más comentado (29.5%)

CONCLUSIONES

1. En 2022, más de 4.632 millones de personas en todo el mundo emplean ya las redes sociales, lo que supone un 58% de la población global.
2. Facebook en 2022, 2.910 millones millones de usuarios (+6,2%), sobre 2021
3. Redes sociales favoritas del público: WhatsApp es la preferida del 15.7% a nivel mundial, seguida de Instagram (14.8%) y Facebook (14.5%) entre los tres primeros lugares.
4. Por edades y género: Instagram es la app favorita de las mujeres con edades comprendidas entre 16 y 34 años . Instagram también es la favorita en los hombres, entre 16 a 24 años. Siendo Facebook es el favorito de la población masculina de 25 a 44 años.
5. Con respecto al tiempo de uso promedio, los usuarios más jóvenes son los que hacen un uso más intensivo de ellas: mujeres entre 16 y 24 años se conectan a las redes sociales 3 horas, 13 minutos. Los hombres entre 16 y 24 años lo hacen y 2 horas con 43 minutos

 ALGUNAS REFLEXIONES SOBRE EL USO DE LA REDES SOCIALES

EXCESO DE NOTICIAS VERDADERAS O FALSAS. REDES SOCIALES

Cada día se dan miles de noticias, la mayor parte de las cuales son pura curiosidad, pues no podemos hacer nada prácticamente con esas informaciones. Un conocimiento inútil es una curiosidad; en el mejor de los casos, sirve de entretenimiento, el cual a veces es necesario.. Pero cuando la necesidad informativa es continua es señal de que la persona está vacía.

Al sustituirse el diálogo directo y reflexivo por la continua curiosidad superficial sobre lo que, en verdad, apenas se conoce, pues el que presenta lo hace con estudiada retórica y el que contempla o escucha no tiene hábitos reflexivos, el sentido de la realidad se desliza hacia la emoción por la imagen.

VACIO MORAL EN LA SOCIEDAD ACTUAL

El vacío no es material –nuestra vida está repleta de cosas-, sino moral: un desconcierto en las vidas de los hombres que sólo se mitiga malamente con los sucedáneos que el mercado nos presenta. El ocio, el trabajo, las tecnologías (redes sociales), el sexo distraen al hombre de hoy de una crisis moral de magnitudes desconocidas. No es una crisis de valores sin más. Es una crisis moral comunitaria, que pone en cuestión a nuestra sociedad.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

No se puede olvidar que la sospecha de enfermedad mitocondrial es principalmente clínica y puede presentar múltiples síntomas y signos.

Las enfermedades mitocondriales "teóricamente pueden dar lugar a cualquier síntoma, en cualquier órgano o tejido, a cualquier edad, con cualquier modo de herencia", y son más comunes de lo que se cree.

Existe una amplia gama de síntomas iniciales que tienden a ser inespecíficos y pueden ser difíciles de fusionar en un diagnóstico unificador. Es por tanto un trabajo semejante al de un puzzle o rompecabezas, en que poco a poco las piezas se identifican, se van colocando correctamente y la imagen correcta comienza a formarse. Por ello no es infrecuente sean mal interpretados y erróneamente diagnosticados en más del 50% de los casos, antes de llegar al diagnóstico de enfermedad mitocondrial definitivo.

La exploración física debe ser ordenada, completa y minuciosa por órganos y sistemas. En mis muchos años de práctica clínica en numerosos pacientes y de  docencia a estudiantes de medicina acuñé un lema “los grandes diagnósticos muchas veces vienen de los pequeños detalles encontrados en una exploración física minuciosa”.

Y ESTA EXPLORACIÓN NUNCA SE PUEDE HACER POR VIDEO CONSULTA.

El proceso  a seguir esencialmente consiste en buscar síntomas y signos – que a veces pueden ser sutiles - que puedan estar relacionados con la sospecha de una enfermedad mitocondrial. 

La revisión detallada y completa de síntomas por órganos y sistemas sirve para recordar a los pacientes los síntomas que pueden haber olvidado o a los que se han acostumbrado y/o considerados - casi como normales-  por el tiempo que lo vienen sintiendo  y para que no se pase por alto ningún síntoma o signo.

Este trabajo es inicialmente clínico y yo lo realizo mediante:

ANTECEDENTES FAMILIARES

¿Consanguinidad?

Enfermedades bien documentadas y aquellas que se recuerden no bien documentadas:

• Abuelos maternos y paternos
• Padre y madre, así como tía/os paternos y maternos
• Paciente, así como prima/os hermanos

ANTECEDENTES PERSONALES

• Profesión o empleos a lo largo de su vida
• Enfermedades bien diagnosticadas y si es posible bien documentadas
• Medicaciones tomadas
• Alergias e intolerancias
• Cirugías
• Fracturas
• Traumas, Accidentes
• Hábitos tóxicos

MEDICACIÓN ACTUAL Y/O SUPLEMENTOS

HISTORIA ACTUAL

Desde el inicio de los síntomas o signos  y su evolución, relacionados con sus manifestaciones actuales.

Después, revisión detallada y completa de síntomas por órganos y sistemas.

EXPLORACIÓN FÍSICA EXHAUSTIVA POR ÓRGAOS Y SISTEMAS

CONCLUSIONES

1. La exploración física debe ser ordenada, completa y minuciosa por órganos y sistemas. Y ESTO NUNCA SE PUEDE HACER POR VIDEO CONSULTA.
2. La amplia gama de síntomas iniciales que tienden a ser inespecíficos y pueden ser difíciles de fusionar en un diagnóstico unificador
3. Por ello no es infrecuente sean mal interpretados y erróneamente diagnosticados en más del 50% de los casos, antes de llegar al diagnóstico de Enfermedad mitocondrial definitivo.
4. La revisión detallada y completa de síntomas por órganos y sistemas sirve para recordar a los pacientes los síntomas que pueden haber olvidado o a los que se han acostumbrado y/o considerados - casi como normales- por el tiempo que lo vienen sintiendo  y para que no se pase por alto ningún síntoma o signo.

REFERENCIA

Grier J, Hirano M, Karaa A, Shepard E, Thompson JLP. Diagnostic odyssey of patients with mitochondrial disease: Results of a survey. Neurol Genet. 2018;4:e230. doi:10.1212/NXG.0000000000000230

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 Por su formación y aptitud ante la incertidumbre, el internista está plenamente capacitado para el diagnóstico de enfermedades infrecuentes o de presentación atípica, que en ocasiones han provocado que la persona enferma haya pasado por las consultas de otros médicos, sin obtener una respuesta a sus preguntas, ni un diagnóstico.

• Por ejemplo pacientes adultos con sospecha de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL, que  pueden presentar  mucha diversidad de síntomas, que son difíciles de fusionar en un diagnóstico unificador, y la amplia gama de síntomas iniciales que tienden a ser inespecíficos

El campo de acción del Internista se deriva de sus principales valores y capacidades, en especial de su visión integradora y su polivalencia, centrándose por ello su campo de acción en la atención al enfermo pluripatológico y plurisintomático, al enfermo con diagnóstico difícil, así como la atención a todas las enfermedades prevalentes del adulto en el ámbito ambulatorio u hospitalario

PROF. DR. FERNANDO GALAN

BREVE INTRODUCCIÓN

El Proyecto del Genoma Humano anunció que habían completado el primer genoma humano en 2003, fue un logro trascendental. Pero vino con un problema: en realidad no pudieron reunir toda la información genética en el genoma. Había lagunas: regiones sin llenar, a menudo repetitivas, que eran demasiado confusas para unirlas.

• Con los avances tecnológicos que podrían manejar estas secuencias repetitivas, los científicos finalmente llenaron esos vacíos en mayo de 2021, y el primer genoma humano completo se publicó oficialmente el 31 de marzo de 2022.

El genoma humano contiene aproximadamente 3.000 millones de nucleótidos y poco menos de 20.000 genes que codifican proteínas, aproximadamente el 1% de la longitud total del genoma. El 99% restante son secuencias de ADN no codificantes que no producen proteínas. Algunos son componentes reguladores que funcionan como un panel de control para controlar cómo funcionan otros genes.

Los humanos tenemos 23 pares de cromosomas - 22 pares de cromosomas llamados autosomas, numerados del 1 al 22-, y un par de cromosomas sexuales, X e Y. Cada progenitor contribuye con un cromosoma de cada uno de sus pares a la descendencia.

El ADN tiene dos cadenas que se enroscan y forman un espiral parecido a una escalera de caracol que se llama hélice. Los cuatro componentes básicos del ADN son los nucleótidos: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). Los nucleótidos se unen entre sí (A con T y G con C) mediante enlaces químicos y forman pares de bases que conectan las dos cadenas de ADN. Los genes son pequeñas piezas de ADN que tienen información genética específica.

El genoma humano contiene aproximadamente 3 mil millones de pares de bases, que residen en los 23 pares de cromosomas dentro del núcleo de todas nuestras células.

La unidad del ADN es el «par de bases» (formado por un nucleótido frente a otro, complementario), y a pesar de ser dos letras la información que portan es redundante. Basta una de las dos letras para deducir la complementaria. Por lo tanto tendemos a referirnos a ~3.000 millones de letras (o nucleótidos) como tamaño de nuestro genoma, cuando en realidad queremos decir ~3.000 millones de pares de bases (que, sensu stricto, corresponderían a 6.000 millones de letras, dado que cada par de bases contiene dos letras, dos nucléotidos).

Si consultamos la base de datos de Centro Nacional para la Información Biotecnológica (en inglés: National Center for Biotechnology Information [NCBI]) y sumamos el tamaño

1. de cada uno de los 22 cromosomas autosómicos (del 1 al 22),
2. más el tamaño de un cromosoma X,
3. más el tamaño de un cromosoma Y,
4. más el tamaño del ADN mitocondrial,
5. más las secuencias de ADN que no han podido asignarse a ningún cromosoma (un 5,6% del total) a partir de la última versión del ensamblado del genoma humano de referencia (GRCh38.p13)

saldrá la cifra de 3.272,12 Mb (Megabases, o millones de pares de bases).

En realidad, el genoma humano de referencia actual son exactamente 3.272.116.950 pares de bases, es decir, corresponden a 6.544.233.900 letras totales o nucleótidos. Pero esta cifra, que usamos como genoma humano de referencia, de nuevo, no es el tamaño del ADN que tenemos en nuestras células.

• El Centro Nacional para la Información Biotecnológica en inglés: National Center for Biotechnology Information [NCBI]) es parte de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos, una rama de los Institutos Nacionales de Salud. Está localizado en Bethesda (Maryland) y fue fundado el 4 de noviembre de 1988 con la misión de ser una importante fuente de información de biología molecular. Almacena y constantemente actualiza la información referente a secuencias genómicas en GenBank, un índice de artículos científicos referentes a biomedicina, biotecnología, bioquímica, genética y genómica en PubMed, una recopilación de enfermedades genéticas humanas en OMIM, además de otros datos biotecnológicos de relevancia en diversas bases de datos.

Desde entonces, los parches de secuencia han ido rellenando poco a poco los huecos del genoma humano. Y en 2021, el Consorcio Telomere-to-Telomere (T2T), un consorcio internacional de científicos que trabajan para completar un ensamblaje del genoma humano de principio a fin, anunció que finalmente se llenaron todos los vacíos restantes.

En 2019, dos científicos, Adam Phillippy, biólogo computacional del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, y Karen Miga, genetista de la Universidad de California, Santa Cruz, fundaron el Consorcio Telómero a Telómero (T2T), para completar el ocho por ciento final del genoma humano. Sus esfuerzos ahora han valido la pena.

Primer genoma humano completo se publicó oficialmente el 31 de marzo de 2022.

Cuando los científicos declararon que el Proyecto Genoma Humano estaba completo hace dos décadas, su anuncio fue un poco prematuro. Sin duda, se había alcanzado un hito, ya que investigadores de todo el mundo obtuvieron acceso a la secuencia de ADN de la mayoría de los genes que codifican proteínas en el genoma humano. Pero incluso después de 20 años de actualizaciones, el ocho por ciento de nuestro genoma seguía sin secuenciar, ni estudiar. Referidos por algunos como "ADN basura" sin una función clara, aproximadamente 151 millones de pares de bases de datos de secuencia dispersos por todo el genoma seguían siendo una caja negra.

Ahora, un gran equipo internacional dirigido por Adam Phillippy en los Institutos Nacionales de Salud ha revelado el ocho por ciento final del genoma humano en un artículo publicado en Science. En este 8% de nuestro genoma contienen más que “mera basura”. Dentro de los nuevos datos hay regiones misteriosas de ADN no codificante que no producen proteínas, pero que aún juegan un papel crucial en muchas funciones celulares.

Estas regiones cruciales que representan alrededor del 8 % del genoma humano habían permanecido ocultas a los científicos durante más de 20 años, debido a las limitaciones de las tecnologías de secuenciación del ADN.

Pero el avance en las tecnologías de secuenciación de ADN de lectura larga - capaz de leer secuencias más largas de miles de nucleótidos de longitud, como la secuenciación de nanoporos, fueron herramientas esenciales para el Consorcio T2T. Dos conjuntos de datos de secuenciación de lectura larga: lecturas de alta fidelidad (datos de alta fidelidad de los sistemas PacBio) y lecturas extremadamente largas que habitualmente alcanzan longitudes superiores a 100.000 pares de bases (datos ultralargos de dispositivos Oxford Nanopore), permitieron a los investigadores de T2T abarcar regiones repetitivas y desarrollar estrategias para garantizar que el montaje fuera muy preciso.

La tecnología de secuenciación mediante nanoporos está basada en el principio de leer directamente el fragmento de ADN a secuenciar mediante el paso de dicha molécula única por un nanoporo, a la vez que se va midiendo los efectos, a nivel iónico y eléctrico, que supone el avance del ADN.

La cámara de secuenciación está formada por una membrana de un polímero sintético con miles de nanoporos, cada uno formado por una porina bacteriana acoplada a una DNA helicasa. La DNA helicasa desenrolla a la molécula de DNA y una de las dos hebras se desliza por el interior del poro, donde una molécula adaptadora regula la velocidad del proceso

Esto fue posible gracias a una tecnología de secuenciación mejorada capaz de leer secuencias más largas de miles de nucleótidos de longitud.

Así el nuevo genoma de referencia, llamado T2T-CHM13, agrega casi 200 millones de pares de bases de nuevas secuencias de ADN, incluidos 99 genes que probablemente codifiquen proteínas y casi 2.000 genes candidatos que necesitan más estudio. También corrige miles de errores estructurales en la secuencia de referencia actual.

Pero a partir de ese ocho por ciento faltante, ahora se está obteniendo una comprensión completamente nueva de cómo se dividen las células, lo que permite estudiar una serie de enfermedades que se habían podido resolver antes.

En los artículos que acompañan al trabajo central, investigadores del consorcio T2T describen los patrones epigenéticos identificados en el genoma completo, así como el análisis de grandes duplicaciones y su variación en el genoma. Estos estudios ofrecen las primeras evidencias del potencial de T2T-CHM13 para conocer el funcionamiento del genoma y mejorar el análisis de la variación genética humana. Y solo son la punta del iceberg.

Por ejemplo, T2T-CHM13 ofrece, por primera vez, la posibilidad de analizar en detalle las regiones cercanas a los centrómeros, estructuras de los cromosomas que coordinan su correcta separación durante la división celular. Los primeros análisis apuntan a una fuerte relación entre la posición del centrómero en el cromosoma y la evolución del ADN que lo rodea. Además, al comparar con genomas disponibles de diferentes poblaciones, los investigadores han encontrado que existe gran variación genética en estas regiones.

El nuevo genoma de referencia T2T complementará el genoma de referencia humano estándar, conocido como Genome Reference Consortium build 38 (GRCh38), que tuvo su origen en el Proyecto Genoma Humano financiado con fondos públicos y se ha actualizado continuamente desde el primer borrador en 2000.

Llevó casi el doble de tiempo – 20 años - terminar el último 8% del genoma humano que secuenciar el primer 92% - 10 años- . Las nuevas tecnologías computacionales y de laboratorio finalmente permitieron superar obstáculos como secuencias de ADN altamente repetitivas para llenar los vacíos restantes.

La secuencia del genoma T2T, que representa el genoma CHM13 terminado más el cromosoma Y T2T recientemente terminado (CHM13 incluye un cromosoma X pero no un cromosoma Y), es ahora un nuevo genoma de referencia en el Explorador de genomas de UCSC (Universidad de California Santa Cruz). La secuencia T2T está completamente anotada en el navegador, lo que proporciona una forma eficiente para que los científicos accedan y visualicen una gran cantidad de información asociada con los genes y otros elementos del genoma.

POSIBLES IMPLICACIONES Y APLICACIONES MÉDICAS DE LA SECUENCIACIÓN COMPLETA DE GENOMA HUMANO

Adam Phillippy  ha dicho que espera que dentro de los próximos 10 años, la secuenciación de los genomas de las personas pueda convertirse en una prueba médica de rutina que cueste menos de $ 1,000. Su equipo continúa trabajando hacia ese objetivo.

• Permitirán identificar nuevas categorías de variantes para estudios de asociación genética y diagnóstico clínico más rutinarios más allá de las variantes evaluadas actualmente, como variantes de un solo nucleótido, variantes de número de copias y grandes aberraciones cromosómicas. Por ejemplo, podremos identificar variantes estructurales complejas, recuentos alterados de repeticiones cortas en tándem, inversiones y cambios en el número de copias de genes duplicados con mayor precisión en genomas de pacientes.
• Avances en el diagnóstico y tratamiento de cánceres, trastornos del desarrollo, infertilidad y muchas enfermedades impulsadas por cambios genéticos.
• La primera aplicación será que habrá menos errores en las pruebas e investigaciones genéticas clínicas actuales.
• Es probable que los científicos identifiquen la variación genética que contribuye tanto a enfermedades raras como comunes en algunas de estas regiones que antes estaban ocultas, lo que podría allanar el camino para nuevos diagnósticos y terapias

CONCLUSIONES

1. Un primer genoma humano completo ha sido publicado oficialmente el 31 de marzo de 2022.
2. El nuevo genoma de referencia, llamado T2T-CHM13, agrega casi 200 millones de pares de bases de nuevas secuencias de ADN, incluidos 99 genes que probablemente codifiquen proteínas y casi 2.000 genes candidatos que necesitan más estudio
3. El 8 % del genoma humano había permanecido oculto a los científicos debido a las limitaciones de las tecnologías de secuenciación del ADN. Este 8% de nuestro genoma contiene más que “mera basura”. Dentro de los nuevos datos hay regiones misteriosas de ADN no codificante que no producen proteínas, pero que aún juegan un papel crucial en muchas funciones celulares
4. El avance en las tecnologías de secuenciación de ADN de lectura larga - capaz de leer secuencias más largas de miles de nucleótidos de longitud-, y la secuenciación de nanoporos, han sido herramientas esenciales para el Consorcio T2T
5. La primera aplicación será que habrá menos errores en las pruebas e investigaciones genéticas clínicas actuales
6. Dentro de los próximos 10 años, la secuenciación de los genomas de las personas pueda convertirse en una prueba médica de rutina que cueste menos de $ 1,000.

REFERENCIAS

Nurk S, Koren S, Rhie A, Rautiainen M, Bzikadze AV, Mikheenko A, Vollger MR, Altemose N, Uralsky L, Gershman A, Aganezov S, Hoyt SJ, Diekhans M, Logsdon GA, Alonge M, Antonarakis SE, Borchers M, Bouffard GG, Brooks SY, Caldas GV, Chen NC, Cheng H, Chin CS, Chow W, de Lima LG, Dishuck PC, Durbin R, Dvorkina T, Fiddes IT, Formenti G, Fulton RS, Fungtammasan A, Garrison E, Grady PGS, Graves-Lindsay TA, Hall IM, Hansen NF, Hartley GA, Haukness M, Howe K, Hunkapiller MW, Jain C, Jain M, Jarvis ED, Kerpedjiev P, Kirsche M, Kolmogorov M, Korlach J, Kremitzki M, Li H, Maduro VV, Marschall T, McCartney AM, McDaniel J, Miller DE, Mullikin JC, Myers EW, Olson ND, Paten B, Peluso P, Pevzner PA, Porubsky D, Potapova T, Rogaev EI, Rosenfeld JA, Salzberg SL, Schneider VA, Sedlazeck FJ, Shafin K, Shew CJ, Shumate A, Sims Y, Smit AFA, Soto DC, Sović I, Storer JM, Streets A, Sullivan BA, Thibaud-Nissen F, Torrance J, Wagner J, Walenz BP, Wenger A, Wood JMD, Xiao C, Yan SM, Young AC, Zarate S, Surti U, McCoy RC, Dennis MY, Alexandrov IA, Gerton JL, O'Neill RJ, Timp W, Zook JM, Schatz MC, Eichler EE, Miga KH, Phillippy AM. The complete sequence of a human genome. Science. 2022 Apr;376(6588):44-53. doi: 10.1126/science.abj6987. Epub 2022 Mar 31. PMID: 35357919.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Al escuchar las palabras "enfermedades mitocondriales", la mayoría de las personas se preguntan con desconcierto: "Mito ... ¿qué?". Es un término que a menudo hace que los médicos lo miren con una expresión de cortés curiosidad.

• “No puedo encontrar nada malo en ti”.
• “Todo está en tu cabeza” a menudo escuchan los pacientes con síntomas inesperados.
• “Algunas veces el médico no entiende lo que están viendo y oyendo, y quiere conseguir que este paciente, frustrante y que consume mucho de su tiempo, no vuelva a su consulta”

Hace muchos años, la enfermedad mitocondrial no parecía existir. Es una enfermedad que parece haber aparecido de repente y que la mayoría de los médicos no conocen. Por lo tanto, es fácil pensar que debe ser rara, sin importancia o incluso sin gravedad.

Solo un número limitado de centros en todo el mundo tienen experiencia clínica y de laboratorio en medicina mitocondrial, y la falta general de conocimiento de la enfermedad mitocondrial por parte de muchos médicos no especialistas y especialistas deja a muchos pacientes sin diagnosticar.

Los síntomas en adultos tienden a desarrollarse y progresar durante un período de años, lo que hace que sea muy poco común que estas enfermedades se diagnostiquen cuando los síntomas comienzan por primera vez.

La fase temprana puede ser leve y puede no parecerse a ninguno de los llamados síndromes mitocondriales clásicos. Además, los síntomas crónicos como cansancio, dolor muscular, dificultad para respirar y dolor abdominal pueden confundirse fácilmente con otras patologías como: enfermedad vascular del colágeno, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de la enfermedad de Lyme post-tratamiento, síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, enfermedad psicosomática.

Así en un estudio reciente de 210 pacientes, más de la mitad (55 por ciento) informaron haber recibido un diagnóstico erróneo en su camino hacia un diagnóstico de enfermedad mitocondrial, y de estos, casi un tercio (32 por ciento) recibieron un diagnóstico erróneo más de una vez. El diagnóstico erróneo más común fue el de trastorno psiquiátrico (13 por ciento), seguido de fibromialgia (12 por ciento), síndrome de fatiga crónica (9 por ciento) y esclerosis múltiple (8 por ciento)

¿No podría ser tal vez que estas patologías - la Fibromialgia y el Síndrome de Fatiga Crónica (SFC) - sean un cajón de sastre cuando los médicos no encuentran causa orgánica para justificar las dolencias del paciente?

Todavía hoy, muchas personas aquejadas de Enfermedad mitocondrial que tienen que sufrir un largo - a veces de más de 15 años - y angustioso peregrinaje de especialista en especialista – más de 8 especialistas de media - en la  Sanidad Pública, que  aquejada de recortes y restricciones fuerzan a la simplicidad diagnóstica, temerosa del gasto resultante de un estudio genético exhaustivo para llegar al diagnóstico.

El problema de las Enfermedades mitocondriales, vistas en su conjunto es enorme y dada la complejidad para el diagnóstico correcto, existen muchas dudas y quejas sobre cómo algunos gestores fuerzan la actuación de los profesionales sanitarios a su cargo, para evitar gastos médicos más elevados.

Existiendo demasiadas quejas sobre profesionales sanitarios que tildan directamente o indirectamente de locos, farsantes o exagerados a algunos de estos pacientes, al no  conocer adecuadamente esta enfermedad mitocondrial y no haber realizado una pormenorizada historia clínica por órganos y aparatos  con antecedentes familiares, y una exhaustiva exploración clínica y en consecuencia un estudio genético completo que es lo más caro.

PORQUE NO PODEMOS OLVIDAR QUE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL ES MULTISITÉMICA, ES DECIR QUE AFECTA A MUCHOS ÓRGANOS Y SISTEMAS, CON MÚLTIPLES Y VARIADOS SÍNTOMAS,  QUE SOBREPASAN CLARAMENTE, A LA AGRUPACIÓN DE UNOS POCOS SÍNTOMAS EN SÍNDROMES CLÁSICOS MITONCODRIALES.

• Centrarse exclusivamente en la clasificación histórica de síndromes como MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a isquemia cerebral) o MIDD ((diabetes y sordera de herencia materna) es un enfoque ciego de la medicina moderna para estos pacientes complejos.
• El objetivo de diagnóstico más importante en pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial, es identificar la etiología genética y los síntomas que puedan presentarse con el tiempo, en lugar de definir un síndrome clásico.

El conocido dicho "cualquier síntoma, en cualquier órgano o tejido, a cualquier edad, con cualquier modo de herencia" es totalmente certero.

El estudio de grandes números de pacientes en Europa y Norteamérica ha dado un nuevo impulso para abordar este problema. Tal vez sorprendentemente, el cansancio y la debilidad muscular están los primeros en la lista y tienen el mayor impacto en la calidad de vida. Estos síntomas rara vez constituyen el foco de atención, ni fascinan a la mayoría de los médicos y científicos, pero ignorar los mecanismos detrás de estos síntomas distorsionará las prioridades cuando se trata del desarrollo de nuevos tratamientos.

Padecer una esta enfermedad incapacitante – a veces invisible-  donde el cansancio intenso, la debilidad y el dolor tienen que ser soportados todos los días, es realmente una tortura. Pero en la mayoría de los casos deben seguir trabajando, lidiando con su familia y la sociedad y desempeñando tareas ineludibles, lo cual afecta de manera significativa a su estado psicológico y anímico.

En estos casos la asistencia médica suele ser su última esperanza para hacer viables sus deterioradas vidas, por lo que una actuación fría y de menosprecio frente a síntomas reales por parte de ciertos profesionales, sin la empatía necesaria para abordar a estos pacientes, puede significar una estocada cruel y definitiva en sus maltrechas vidas y eso no puede permitirse en una sanidad moderna que respete los principios de dignad y respeto hacía el paciente.

¿A qué médicos o especialistas suelen acudir a los pacientes adultos cuando notan síntomas iniciales de posible enfermedad mitocondrial?

• El primer clínico consultado sobre los síntomas suele ser típicamente un médico de atención primaria (56.7%), aunque el 35.2% de los participantes inicialmente buscan un especialista.

La enfermedad mitocondrial ha significado muchas cosas para muchos pacientes y médicos, un enigma que la comunidad médica y científica ha tardado varias décadas en comenzar a aclarar de manera efectiva a medida que la gran cantidad de genes causales y el espectro aparentemente interminable de manifestaciones clínicas se han ido aclarado lentamente.

Las enfermedades mitocondriales (EM) abarcan un amplio grupo de trastornos que pueden afectar a niños y adultos y se encuentran entre los trastornos neuromusculares hereditarios más comunes con una prevalencia mínima de alrededor de 1:5000 nacidos vivos. Pueden manifestarse en una forma específica de tejido o multisistémica. A pesar de que los tejidos con alta demanda de energía, como el cerebro, los músculos y los ojos, están involucrados con mayor frecuencia, el fenotipo de los pacientes podría ser extremadamente variado y heterogéneo, dependiendo en gran parte, pero no únicamente, de las "reglas" clásicas de la medicina mitocondrial: control genético dual. (ADN nuclear [ADNn] y ADN mitocondrial [ADNmt]), nivel de heteroplasmia (porcentaje de ADN mutado en células individuales y tejidos), demanda de energía tisular, herencia materna y segregación mitótica.

La clasificación de Enfermedad Mitocondrial sigue siendo difícil. Aunque la clasificación genética por mutaciones de nDNA y mtDNA es obviamente la forma más confiable de clasificar estos trastornos, este enfoque plantea varios problemas, incluido el gran número de casos en los que quedan por identificar las variantes patogénicas, y el locus y la heterogeneidad alélica para las cuales las mutaciones en diferentes genes pueden tener el mismo efecto fenotípico (síntomas) y, por el contrario, la misma mutación genética puede causar muchos fenotipos (síntomas) clínicos diferentes.

UNA BREVE RESEÑA HISTÓRICA

En 1962 se introdujo el concepto de trastornos mitocondriales por Rolf Luft y colaboradores describieron a una mujer sueca joven con hipermetabolismo severo de origen no tiroideo con un defecto en el mantenimiento del control respiratorio mitocondrial

En 1988 se descubrieron las primeras alteraciones en el ADN mitocondril (mtDNA) en enfermedades humanas.

• Anita Harding en Londres, identificó deleciones únicas a gran escala del ADN mitocondrial (ADNmt) en biopsias musculares de pacientes con "miopatías mitocondriales"
• Doug Wallace en Atlanta, identificó una mutación puntual en el gen mtDNA para la subunidad 4 del complejo NADH deshidrogenasa (MTND4), asociada con la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON) hereditaria materna en un gran pedigrí estadounidense.

En 1995 fue identificada la primera mutación del gen mitocondrial nuclear (nDNA) por Bourgerony colabordores en el gen de la subunidad de la flavoproteína (Fp) codificada en el núcleo de la succinato deshidrogenasa (SDH) en dos hermanos con deficiencia del complejo II que se presentó como síndrome de Leigh.

Cronología del número acumulado de genes de la enfermedad mitocondrial: En 21 años (1988-2009) 162 genes, y en 10 años (2010-2020 marzo) 178 genes al aplicar las nuevas tecnologías genéticas.

A pesar de la identificación de cientos de genes causantes de enfermedades mitocondriales, actualmente el 40% de pacientes con Enfermedades  mitocondriales carecen de diagnóstico genético molecular.

Las variantes patogénicas en el mtDNA son responsables de ≈ 80 % de los casos de enfermedad mitocondrial de inicio en adultos y ≈ 20 % de los pediátricos

Las variantes patogénicas en el ADN nuclear son responsables de ≈ 20% de los casos de enfermedad mitocondrial de inicio en adultos y de ≈ 80 % de los casos en edad pediátrica

El enfoque actual para el diagnóstico de enfermedad mitocondrial, incluso con una baja sospecha, es primero genético.

Hasta la fecha, se sabe que más de 350 genes en los genomas mitocondrial y nuclear causan enfermedades mitocondriales primarias.

CONCLUSIONES

1. La falta general de conocimiento de la enfermedad mitocondrial por parte de muchos médicos - no especialistas y especialistas - deja a muchos pacientes sin diagnosticar.
2. 55% de Diagnósticos erróneos: enfermedad vascular del colágeno, esclerosis múltiple, miastenia gravis, síndrome de la enfermedad de Lyme post-tratamiento, síndrome de fatiga crónica, fibromialgia, enfermedad psicosomática.
3. ¿No podría ser tal vez que estas patologías - la Fibromialgia y el Síndrome de Fatiga Crónica - sean un cajón de sastre cuando los médicos no encuentran causa orgánica para justificar la dolencia del paciente?
4. El problema de las Enfermedades mitocondriales, vistas en su conjunto es enorme y dada la complejidad para el diagnóstico correcto, existen muchas dudas y quejas sobre cómo algunos gestores fuerzan la actuación de los profesionales sanitarios a su cargo, para evitar gastos médicos más elevados.
5. Padecer una esta enfermedad incapacitante – a veces invisible- donde el cansancio intenso, la debilidad y el dolor tienen que ser soportados todos los días, es realmente una tortura. Pero en la mayoría de los casos deben seguir trabajando, lidiando con su familia y la sociedad y desempeñando tareas ineludibles, lo cual afecta de manera significativa a su estado psicológico y anímico.
6. En estos casos la asistencia médica suele ser su última esperanza para hacer viables sus deterioradas vidas, por lo que una actuación fría y desconsiderada frente a síntomas reales por parte de ciertos profesionales, sin la empatía necesaria para abordar a estos pacientes, puede significar una estocada cruel y definitiva en sus maltrechas vidas y eso no puede permitirse en una sanidad moderna que respete los principios de dignad y respeto hacía el paciente.

REFERENCIAS

• Scarpelli M, Todeschini A, Volonghi I, Padovani A, Filosto M. Mitochondrial diseases: advances and issues. Appl Clin Genet. 2017; 10:21-26. doi: 10.2147/TACG.S94267. PMID: 28243136; PMCID: PMC5317313.
• Saneto RP. Mitochondrial diseases: expanding the diagnosis in the era of genetic testing. J Transl Genet Genom. 2020;4:384-428. doi: 10.20517/jtgg.2020.40.
• Gusic M, Prokisch H. Genetic basis of mitochondrial diseases. FEBS Lett. 2021;8:1132-1158. doi: 10.1002/1873-3468.14068.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

El orthohepevirus A, conocido como virus de la hepatitis E (VHE), es una de las principales causas de hepatitis aguda en todo el mundo.

Estudio multicéntrico en 7 hospitales de referencia en España durante un período de estudio abarcó desde el 1 de enero de 2018 hasta el 1 de septiembre de 2021.

El ARN del ortohepevirus C se evaluó retrospectivamente en 2 cohortes de pacientes en España.

La primera cohorte incluyó pacientes con hepatitis aguda sin diagnóstico etiológico tras cribado de infección por virus hepatotrópicos. Comprendía 169 pacientes (64,4 % hombres, mediana de edad 43 años)

• dos (1,18 %; IC del 95 %: 0,2-3,8) tenían ARN de Orthohepevirus C detectable en suero

La segunda cohorte incluyó pacientes diagnosticados con infección aguda por VHE, definida como positividad para anticuerpos anti-VHE-IgM y/o ARN VHE detectable en suero. Comprendía 98 individuos (68,3 % hombres, mediana edad 45 años).

• 58 mostraron ARN de HEV detectable, mientras que 40 solo mostraron positividad para anticuerpos IgM.
• Entre los que solo tenían anticuerpos IgM, se detectó ARN de Orthohepevirus C en 1 (2,5 %; IC del 95 %: 0,06-13,1) individuo

Todas las cepas fueron consistentes con el genotipo C1. La infección resultó en hepatitis aguda autolimitada leve en 2 pacientes. La infección provocó una hepatitis aguda grave en el paciente restante, que falleció a consecuencia de insuficiencia hepática y renal.

Características epidemiológicas y clínicas de los pacientes infectados por VHE de rata

Virus de la hepatitis E (VHE); inmunoglobulina G contra el virus de la hepatitis E (IgG); inmunoglobulina M contra el virus de la hepatitis E (IgM); alanina aminotransferasa (ALT); aspartato aminotransferasa (AST); gamma-glutamil transferasa (GGT); unidades por litro (U/L); miligramos por decilitro (mg/dL).

∗ A dosis de 500 mg/125 mg cada 8 horas

† A una dosis de 4 mg dos veces al día

‡ A una dosis de 80 mg diarios

1 caso en nuestro estudio y 6 casos en el estudio de Hong Kong exhibieron anticuerpos HEV-IgM con ARN de HEV indetectable. Del mismo modo, la proporción de individuos infectados por Orthohepevirus C entre los portadores de anticuerpos HEV-IgM fue similar entre nuestro estudio (2,5%) y el estudio realizado en Hong Kong (2,9%). 

En base a ambos estudios, se debe recomendar la evaluación del ARN del Orthohepevirus C en todos los pacientes con anticuerpos HEV-IgM con ARN del HEV indetectable

El virus de la hepatitis E (VHE) representa un importante problema de salud a nivel mundial. Dado que el curso de los casos de VHE suele ser subclínico, las infecciones asintomáticas podrían representar una fuente importante de propagación viral e infección a través de vías como las donaciones de sangre.

Un estudio longitudinal prospectivo que incluyó a donantes de sangre reclutados en el Servicio de Transfusión del Hospital de Ciudad Real entre octubre de 2017 y enero de 2018. Se analizaron pools de ocho donaciones para viremia del VHE mediante PCR. Las muestras positivas se analizaron para anti-HEV IgG e IgM.

• Se calculó la prevalencia de VHE. Se analizaron un total de 11.313 donantes sanos durante el período de estudio. 4 donaciones de sangre de cuatro donantes diferentes fueron reactivas al ARN del VHE. La prevalencia de infección por VHE fue del 0,035% (IC 95%: 0,01%-0,09%), lo que supuso una relación de una donación positiva por cada 2.828 donaciones.
• Cinco pacientes recibieron transfusiones de sangre HEV positiva, ninguno de ellos mostró un aumento en los niveles de alanina aminotransferasa después de la transfusión.

En 2020, se estudiaron un total de 6.112 muestras de suero obtenidas de personas entre 2 y 80 años. Se observó una prevalencia de anticuerpos IgG frente a la hepatitis E en la población estudiada del 15 % (IC95 % 14,11-15,87).  Esta prevalencia es inferior al 5 % en menores de 20 años y presenta una tendencia ascendente hasta alcanzar un pico (38,6 %) en la población mayor de 70-80 años.

Estos datos demuestran una alta circulación del VHE en España en humanos; sin embargo el número comparativamente bajo de casos de infección aguda detectados, sugiere que la infección por VHE en nuestro país pasa desapercibida en sus formas subclínicas o asintomáticas.

CONCLUSIONES

1. El ortohepevirus A, conocido como virus de la hepatitis E (VHE), es una de las principales causas de hepatitis aguda en todo el mundo.
2. El ortohepevirus C se identificó como agente etiológico de la hepatitis aguda, en el 2,5 % (1 de 40) de los pacientes basado únicamente en la presencia de anticuerpos IgM. Y en en el 1,18 % (2 de 169)
3. La prevalencia de anticuerpos IgG frente a la hepatitis E, en una muestra de suero  obtenidas de 6.112 personas entre 2 y 80 años, fue del 15 % (IC95 % 14,11-15,87).  Siendo inferior al 5 % en menores de 20 años y alcanza un pico (38,6 %) en la población mayor de 70-80 años.
4. En un total de 11.313 donantes de sangre. La prevalencia de infección por VHE fue del 0,035% (IC 95%: 0,01%-0,09%), lo que supuso una relación de una donación positiva por cada 2.828 donaciones.
5. La detección del ARN del Orthohepevirus C debe evaluarse en todos los pacientes con hepatitis aguda.

REFERENCIAS

1. Rivero-Juarez A, Frias M, Perez AB, Pineda JA, Reina G, Fuentes-Lopez A, Freyre-Carrillo C, Ramirez-Arellano E, Alados JC, Rivero A; HEPAVIR and GEHEP-014 Study Groups. Orthohepevirus C infection as an emerging cause of acute hepatitis in Spain: first report in Europe. J Hepatol. 2022 Feb 12:S0168-8278(22)00075-7. doi: 10.1016/j.jhep.2022.01.028. PMID: 35167911. In Press, Corrected Proof
2. Sridhar, C.C. Yip, K.H. Lo, S. Wu, J. Situ, N.F. Chew, et al. Hepatitis E virus species C infection in humans, Hong Kong Clin Infect Dis (2021) Epub ahead of print https://dx.doi.org/10.1093/cid/ciab919
3. Rivero-Juarez A, Jarilla-Fernandez M, Frias M, Madrigal-Sanchez E, López-López P, Andújar-Troncoso G, Machuca I, Camacho A, Muñoz-Valbuena P, Rivero A. Hepatitis E virus in Spanish donors and the necessity for screening. J Viral Hepat. 2019 May;26(5):603-608. doi: 10.1111/jvh.13064. Epub 2019 Feb 14. PMID: 30661278.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Recientemente, se ha enfatizado la importancia del trasplante mitocondrial en una variedad de enfermedades relacionadas con la disfunción mitocondrial, como enfermedades neurodegenerativas, lesiones tóxicas, isquemia, enfermedades cardiovasculares

Cada vez es más evidente que la disfunción mitocondrial está asociada con muchos defectos clínicos diferentes. Dado que actualmente no existe una terapia confiable que pueda rescatar la función mitocondrial, debemos dar la bienvenida a todos los avances que se basen en una investigación exhaustiva. Numerosos informes indican que los defectos aparentemente pueden mejorarse mediante trasplante mitocondrial endógeno o exógeno. Deberíamos considerar estos enfoques con una mente abierta, siempre que los datos de respaldo hayan sido validados exhaustivamente. 

Terapia de aumento mitocondrial (MAT)

Un estudio clínico de fase I/II, abierto, de dosis única para evaluar la seguridad y los efectos terapéuticos del trasplante de MNV-BM-BLD (células cd34+ autólogas enriquecidas con mitocondrias derivadas de la sangre) en pacientes pediátricos con síndrome de Pearson (NCT03384420)

MNV-BM-BLD es un proceso terapéutico para el enriquecimiento de células madre hematopoyéticas periféricas del paciente con mitocondrias normales y sanas derivadas de células sanguíneas de donantes.

Los resultados iniciales en tres pacientes con síndrome de Pearson tratados con MAT mostraron que el procedimiento fue bien tolerado con solo eventos adversos relacionados con la leucoaféresis. En 2 pacientes con más de 3 meses de seguimiento, se observó enriquecimiento mitocondrial in vivo 3-4 meses después de la terapia. La función mitocondrial y la calidad de vida, medidas por la puntuación internacional de enfermedades mitocondriales pediátricas (IPMDS), mejoraron después del tratamiento.

Además, se probó un enfoque similar en una niña de 14 años con síndrome de Kearns-Sayre que también mostró una marcada mejoría neurológica y funcional durante 7 meses.

 Jacoby E., Blumkin M., Anikster Y. First-in-human mitochondrial augmentation of hematopoietic stem cells in pearson syndrome. Blood. 2018;132(Supplement 1):1024. doi: 10.1182/blood-2018-99-113773.

Bar Yosef O., Jacoby E., Gruber N. Promising results for Kearns-Sayre syndrome of first in Man treatment by mitochondrial augmentation therapy (457) Neurology. Apr 2020;94(15 Supplement):457.

Transferencia mitocondrial natural

Las mitocondrias son orgánulos dinámicos que cambian constantemente de forma, tamaño y ubicación dentro de las células . La transferencia de mitocondrias de una célula a otra es necesaria para la mejora y conservación de la homeostasis en el organismo. La transferencia transcelular de mitocondrias contiene varios mecanismos, que incluyen nanotubos de túnel (TNT), vesículas o microvesículas extracelulares (EV), uniones comunicantes y fusión celular/extrusión mitocondrial

El trasplante mitocondrial se refiere al proceso de introducir mitocondrias aisladas en un área dañada del corazón u otros órganos. En la última década, esta técnica se ha actualizado continuamente como la investigación fundamental en la reparación de células o tejidos dañados. En particular, en el campo de la protección del corazón contra la lesión por isquemia-reperfusión, la terapia se ha desarrollado hasta la etapa de ensayo clínico. En términos generales, el objetivo de la intervención terapéutica es reemplazar las mitocondrias dañadas o aumentar la transferencia de mitocondrias entre células para mejorar la disfunción mitocondrial.

Barreras que encuentran las mitocondrias exógenas

Las mitocondrias exógenas encuentran la primera barrera, la membrana plasmática, para la internalización y aprovechan la macropinocitosis de las células huésped. Como segunda barrera, sigue siendo difícil determinar cómo el mtDNA exógeno escapa de los macropinosomas. El mecanismo molecular de la importación de mtDNA en matrices mitocondriales tampoco está claro. Lo que es más cuestión práctica es cómo el genotipo que se va a introducir se mantiene sin una reversión por el genotipo preexistente.

Edoardo Bertero, Christoph Maack y Brian O'Rourk  en el artículo Mitochondrial transplantation in humans: "magical" cure or cause for concern? (Trasplante mitocondrial en humanos: ¿cura "mágica" o motivo de preocupación?), publicado  en la prestigiosa revista Journal of Clinical Investigation, concluyen:

Varios puntos críticos nos hacen cuestionar si el procedimiento de trasplante mitocondrial fue suficientemente investigado antes de su aplicación en humanos. En primer lugar, no se ha explicado cómo las mitocondrias podrían sobrevivir en el medio extracelular alto en Ca2+ y seguir siendo viables, y no hay pruebas de que se mantenga la viabilidad.

En segundo lugar, en estudios con animales, solo se encontró que una cantidad minúscula de mitocondrias se co-localiza con células cardíacas, y mucho menos se internaliza, demasiado pocas para afectar la producción de ATP en los tejidos.

En tercer lugar, incluso si las mitocondrias extracelulares permanecieran viables y estuvieran produciendo ATP, este ATP no estaría disponible para impulsar la función contráctil cardíaca, lo cual es inconsistente con las rápidas mejoras en los parámetros

Por ello, nos gustaría expresar nuestra preocupación por la reciente aplicación de esta técnica a pacientes pediátricos y la creciente cobertura mediática del trasplante mitocondrial.

Los hallazgos deben replicarse primero en estudios ciegos en animales, preferiblemente por grupos independientes. En particular, otros protocolos cardioprotectores de "poscondicionamiento", a pesar de la evidencia preclínica inicial convincente, fallaron cuando se sometieron a pruebas rigurosas siguiendo diseños de estudios preclínicos ciegos y, hasta donde sabemos, todos han fallado en ensayos clínicos aleatorios en humanos. Los efectos del trasplante mitocondrial en la recuperación de la función cardíaca después de una isquemia-reperfusión controlada son potencialmente importantes, y se deben explorar los posibles mecanismos. Sin embargo, la extensión de estos resultados a un protocolo muy diferente en humanos, los informes de beneficios cualitativos y estadísticamente insuficientes, la falta de un efecto dependiente de la dosis y las preguntas sin respuesta sobre los mecanismos subyacentes deben verse con escepticismo antes de que las afirmaciones milagrosas desencadenen un ola de clínicas emergentes para el trasplante mitocondrial.

CONCLUSIONES

1. El trasplante mitocondrial en una variedad de enfermedades relacionadas con la disfunción mitocondrial, como enfermedades neurodegenerativas, lesiones tóxicas, isquemia, enfermedades cardiovasculares, no están respaldados por ensayos clínicos aleatorios en humanos
2. Un ensayo clínico de fase I/II, abierto, de dosis única para evaluar la seguridad y los efectos terapéuticos del Trasplante de células madre autólogas enriquecidas con MNV-BLD (mitocondrias derivadas de la sangre) en 2 pacientes pediátricos con síndrome de Pearson (NCT03384420), parece inicialmente prometedor.  

PROF. DR. FERNANDO GALAN

CALENDARIO COMÚN DE VACUNACIÓN A LO LARGO DE TODA LA VIDA. CALENDARIO RECOMENDADO EN ESPAÑA AÑO 2022

Fuente: Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud

La prueba de tira reactiva de orina es utilizada para el diagnóstico rápido de infección del tracto urinario (ITU). 

En un estudio del Reino Unido, el diagnóstico con tira reactiva basado en los hallazgos de nitrito o esterasa leucocitaria y sangre fue 77 % sensible y 70 % específico, con un valor predictivo positivo del 81 % y un valor predictivo negativo del 65 %.

En otro reciente estudio la sensibilidad 43,75 %, la especificidad 77,51 %, el valor predictivo positivo (VPP) 35,59 % y el valor predictivo negativo (VPN) 82,91 %, de la prueba de orina con tira reactiva. Además, el uso de tiras reactivas para la detección de infecciones urinarias se asoció con muchos resultados falsos positivos y negativos en comparación con el método de cultivo estándar de oro.

• Por lo tanto, la prueba de nitrito con tira reactiva por sí sola no debe usarse como único método para detectar infecciones urinarias.
• El rendimiento combinado de los resultados de nitrito y esterasa leucocitaria pareció ser mejor que el rendimiento individual de nitrito y esterasa leucocitaria. Sin embargo, se debe confiar poco en el diagnóstico con tira reactiva; por lo tanto, se debe fomentar la solicitud de cultivos de calidad en los entornos de atención primaria de salud.

Las tiras reactivas urinarias no son un predictor lo suficientemente fuerte de ITU como para confiar en ellas como única prueba. El valor predictivo positivo es demasiado bajo para predecir la ITU. Por lo tanto, los cultivos de orina siguen siendo el estándar de oro para el diagnóstico de ITU.

CONCLUSIONES

1. El uso de tiras reactivas para la detección de infecciones urinarias se asoció con muchos resultados falsos positivos y negativos en comparación con el método de cultivo estándar de oro.
2. El rendimiento combinado de los resultados de nitrito y esterasa leucocitaria pareció ser mejor que el rendimiento individual de nitrito y esterasa leucocitaria. Sin embargo, se debe confiar poco en el diagnóstico con tira reactiva; por lo tanto, se debe fomentar la solicitud de cultivos de calidad en los entornos de atención primaria de salud.
3. Por lo tanto, los cultivos de orina siguen siendo el estándar de oro para el diagnóstico de ITU.

REFERENCIAS

1. Little P, Turner S, Rumsby K, Warner G, Moore M, Lowes JA, Smith H, Hawke C, Turner D, Leydon GM, Arscott A, Mullee M. Dipsticks and diagnostic algorithms in urinary tract infection: development and validation, randomised trial, economic analysis, observational cohort and qualitative study. Health Technol Assess. 2009 Mar;13(19):iii-iv, ix-xi, 1-73. doi: 10.3310/hta13190. PMID: 19364448.
2. Rubina Gurung , Sanjib Adhikari , Nabaraj Adhikari, et al. Efficacy of Urine Dipstick Test in Diagnosing Urinary Tract Infection and Detection of the blaCTX-M Gene among ESBL-Producing Escherichia coli. Diseases. 2021. 27;9(3):59. doi: 10.3390/diseases9030059. PMID: 34562966; PMCID: PMC8482205.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Las Infecciones Urinarias Recurrentes (ITUr) están asociadas a una morbilidad importante y generan una carga económica considerable. Más del 50 por ciento de la población femenina experimenta cistitis no complicada (la manifestación más común de las ITUs) a lo largo de su vida. Además, entre el 5 y el 10 por ciento de las mujeres adultas sufren una ITU recurrente, definida por:  

1. dos o más episodios de Infección urinaria dentro de los seis meses
2. tres o más episodios dentro de los 12 meses con el aislamiento de >10³ (1.000) UFC/mL. ufc/ml es la unidad formadora de colonias por mililitro.

Escherichia coli es responsable de hasta el 80 por ciento de las infecciones, seguida de tasas menores de 'Klebsiella pneumoniae', 'Enterococcus faecalis' o 'Proteus mirabilis'.
Patogénesis de la infección del tracto urinario

En primer lugar, se produce la colonización de las áreas vaginal y periuretral con uropatógenos, como Escherichia coli uropatógena (UPEC), que suele residir en el intestino (paso 1). En segundo lugar, estos uropatógenos migran a la vejiga (paso 2). En tercer lugar, los pili UPEC tipo 1 se adhieren a las uroplaquinas en las células paraguas superficiales, lo que lleva a la internalización bacteriana (paso 3). En cuarto lugar, las UPEC se multiplican para formar comunidades bacterianas intracelulares (IBC) (paso 4). En quinto lugar, la salida de UPEC de los IBC da como resultado la reinvasión de las células vecinas y la formación de reservorios intracelulares inactivos en las células de transición, que pueden permanecer viables durante meses (paso 5).

Infecciones Urinarias no complicadas versus complicadas

En general, un episodio de Infección Urinaria aguda no complicada ocurre en una mujer sana, no embarazada, de la que no se sabe que tenga una anomalía en el tracto urinario. La causa más común de cistitis aguda no complicada es Escherichia coli en el 70-95% de los casos.

Las Infecciones Urinarias complicadas ocurren en mujeres que tienen anomalías subyacentes en la anatomía o fisiología del tracto urinario. Las mujeres con Infecciones Urinarias Recurrentes complicadas requieren derivación para una evaluación adicional.

• UTI complicada significa UTI que ocurre en un huésped con condiciones predisponentes, independientemente del síndrome de presentación (por ejemplo, cistitis versus pielonefritis) o la gravedad de la enfermedad.

Factores que complican la infección del tracto urinario

Señales de alerta para la derivación temprana a un urólogo para una evaluación adicional en mujeres con infecciones recurrentes del tracto urinario y síntomas de cistitis

• Cultivos de orina y síntomas no coinciden
• Hematuria persistente a pesar de un control adecuado de las infecciones
• Piuria estéril persistente
• Dolor continuo
• Bacteriuria persistente a pesar de la terapia antibiótica adecuada
• Presencia de bacterias que dividen la urea (como Proteus spp. y Pseudomonas spp.) en cultivos repetidos, que están asociados con la enfermedad de cálculo renal
• Un cálculo vesical o renal probado en imágenes
• Pielonefritis recurrente
• Cirugía previa del tracto urinario, cirugía de incontinencia (por ejemplo, procedimiento de cabestrillo) o trauma del tracto urinario
• Neoplasia maligna abdominal o pélvica previa
• Radiación pélvica previa
• Enfermedad neurológica, por ejemplo, lesión de la médula espinal, esclerosis múltiple
• Síntomas de obstrucción de la micción, por ejemplo, flujo deficiente, vacilación, vaciado incompleto
• Vaciamiento vesical deficiente en la ecografía (especialmente residuos >150 ml)
• Anomalías conocidas del tracto renal que pueden estar contribuyendo a la infección recurrente, por ejemplo, reflujo vesicoureteral, cistocele o prolapso de alto grado, obstrucción de la salida de la vejiga
• Paciente inmunocomprometido
• Síntomas de una fístula entre la vejiga y el intestino, por ejemplo, neumaturia (aire en la orina) o fecaluria (heces en la orina)
• Mujeres que no han respondido a las medidas preventivas
• Cuando el diagnóstico de infección urinaria recurrente no complicada es incierto

Las mujeres con sospecha de factores de complicación deben someterse a imágenes del tracto renal que comiencen:

• con una ecografía del tracto renal, que proporciona información sobre el vaciamiento de los riñones y la vejiga.

La cistoscopia se debe considerar al principio del proceso de evaluación para todos los demás pacientes con factores de complicación o con señales de alerta para la derivación temprana a un urólogo.

Estudios urodinámicos

Un estudio urodinámico, se reservan para mujeres en las que se consideran otros diagnósticos, incluida la vejiga neurogénica, y en aquellas con alto riesgo de complicaciones vesicales por tratamientos previos (p. ej., obstrucción de la salida de la vejiga por cirugía previa de incontinencia y radioterapia pélvica).

Consejos generales para la prevención de infecciones urinarias recurrentes

Aumento de la ingesta de líquidos

• Si bien el consejo de aumentar la ingesta de líquidos para prevenir infecciones se da con frecuencia, hay poca evidencia que lo respalde. Es, sin embargo, una intervención de bajo costo y bajo riesgo.

Prácticas sexuales

Micción poscoital: la relación entre el coito y la ITU es controvertida, con hallazgos de estudio variables. Se puede recomendar una medida simple como la micción poscoital en mujeres que notan las relaciones sexuales como un desencadenante de sus infecciones urinarias.

Uso de anticonceptivos: se debe evitar el uso de dispositivos anticonceptivos con espermicida o diafragma, ya que se ha demostrado que aumentan el riesgo de infección urinaria.

Factores de riesgo que no se pueden cambiar

Predisposición genética: existe evidencia de una predisposición genética a las ITUr en algunas mujeres con factores de riesgo que incluyen la edad de la primera infección de <15 años y tener una madre con antecedentes de ITU.

Factores anatómicos: se ha demostrado una distancia más corta entre el meato uretral y el ano en algunas mujeres jóvenes con ITUr. Solo se ha descrito como factor de riesgo una menor distancia entre el ano y el meato uretral. Pero una distancia uretra-vagina más corta está también implicada en la etiología de la infección urinaria poscoital.

• La distancia uretra-ano (UA) fue más corta en pacientes en comparación con los controles: 51 mm (47- 53) vs 59 mm (55-62),
• La distancia uretra-vagina (UV) fue más corta en pacientes en comparación con los controles: 16 mm (14-18) vs. 21 mm (19-23)

Regímenes de antibióticos utilizados para infecciones recurrentes del tracto urinario

• Se recomienda que cada episodio de ITU se evalúe clínicamente como un evento separado.
• Antes de comenzar el tratamiento en pacientes con UTIr, se debe realizar un análisis de orina, un urocultivo y una prueba de sensibilidad para cada episodio de cistitis aguda sintomática.

*Se debe tener cuidado con el uso prolongado de nitrofurantoína debido a los raros efectos adversos como toxicidad pulmonar, hepatotoxicidad y neuropatía periférica2

MSU, chorro medio de orina

• Se debe advertir a los pacientes en una etapa temprana que la profilaxis antibiótica no suele ser un tratamiento de por vida.
• Se recomienda encarecidamente documentar y activar una fecha de revisión en el historial del paciente y en la prescripción repetida para evitar ciclos prolongados de antibióticos sin revisión.

Suspender la profilaxis continua:

Es comprensible que los pacientes estén ansiosos por el regreso a las ITU frecuentes después de suspender la profilaxis continua. Sin embargo, un período prolongado de tratamiento con antibióticos puede permitir la curación del epitelio de la vejiga, lo que reduce el riesgo de futuras infecciones urinarias cuando se suspenden los antibióticos.

• La proporción de pacientes que volverán a sufrir infecciones urinarias recurrentes después de suspender la profilaxis continua puede rondar el 50%
• Esto significa que un número significativo de pacientes pueden interrumpir la profilaxis continua sin que vuelvan los síntomas y, por lo tanto, evitan los riesgos de aparición de resistencias y efectos secundarios.
• Una opción es proporcionar antibióticos "de reserva" cuando se interrumpe la profilaxis continua, lo que puede dar suficiente tranquilidad a los pacientes para una prueba sin antibióticos.

Profilaxis no antibiótica

• Se puede ofrecer profilaxis con arándanos a mujeres con ITUr
• Se debe recomendar la terapia con estrógenos vaginales si no contraindicaciones a las mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas con ITUr para reducir el riesgo de futuras IVU.

La terapia vaginal, está absolutamente contraindicada en mujeres con tromboembolismo venoso activo, enfermedad hepática activa grave y carcinoma endometrial y de mama, pero puede administrarse a mujeres con diabetes, cálculos biliares y otras contraindicaciones relativas.

CONCLUSIONES

1. Se debe evitar el tratamiento antibiótico repetido de presuntas ITU recurrente (ITUr) sin cultivo de orina.
2. Se debe considerar la investigación temprana de las vías urinarias en mujeres con infecciones urinarias complicadas, mujeres con infecciones urinarias no complicadas que tienen características atípicas o que no responden al tratamiento y mujeres con características de bandera roja.
3. Es importante considerar diagnósticos distintos a las ITUr en mujeres con síntomas y cultivos negativos.
4. Las mujeres con ITUr se benefician del uso de medidas no antibióticas para prevenir la infección, así como del uso adecuado de profilaxis antibiótica.
5. Actualmente se abre una nueva opción: reciente ensayo multicéntrico de fase III de MV140, -es una preparación sublingual de bacterias enteras inactivadas-  realizado en España y el Reino Unido, reduce en más del 50%  las infecciones urinarias recurrentes.

REFRENCIAS

1. Sihra, N., Goodman, A., Zakri, R. et al. Nonantibiotic prevention and management of recurrent urinary tract infection. Nat Rev Urol 15, 750–776 (2018). https://doi.org/10.1038/s41585-018-0106-x
2. María-Fernanda Lorenzo-Gómez, Stephen Foley, J. Curtis Nickel, et al. Sublingual MV140 for Prevention of Recurrent Urinary Tract Infections. NEJM evidence January 21, 2022. DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2100018

   PROF. DR. FERNANDO GALAN

El 16 de noviembre de 2020, la FDA aprobó varias actualizaciones de la etiqueta del medicamento Forteo (teriparatida) de Eli Lilly, que incluyen:

1. La eliminación del recuadro de advertencia sobre el osteosarcoma.
2. Modificación de la sección de dosificación y administración para permitir una mayor duración del tratamiento en pacientes que permanecen o vuelven a tener un alto riesgo de fractura.
3. Adición del riesgo de calcificación cutánea, incluida la calcifilaxis, a la advertencia existente sobre hipercalcemia y trastornos hipercalcémicos..
4. La dosis recomendada de Forteo es de 20 mcg por vía subcutánea una vez al día.
5. La nueva sección de duración recomendada del tratamiento de la etiqueta del medicamento establece que el uso de Forteo durante más de 2 años durante la vida de un paciente, solo debe considerarse si el paciente permanece o ha vuelto a tener un alto riesgo de fractura.

Características de los pacientes que pueden beneficiarse del uso prolongado de teriparatida

• Muy alto riesgo de fractura, incapaz de dejar la terapia con glucocorticoides
• Alto riesgo de fractura, con nivel de P1NP que permanece alto después de 2 años con teriparatida
• Alto riesgo de fractura, con múltiples fracturas vertebrales por compresión al inicio, pero ninguna mientras toma teriparatida
• Enfermedad ósea renal adinámica
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave y fracturas vertebrales por compresión

P1NP = propéptido N-terminal de procolágeno tipo 1

Forteo está aprobado por la FDA para:

• Tratamiento de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis con alto riesgo de fractura: Fractura osteoporótica previa, múltiples factores de riesgo de fractura, DMO extremadamente baja (< -2,5)
• Aumento de la masa ósea en hombres con osteoporosis primaria o hipogonadal con alto riesgo de fractura
• Tratamiento de hombres y mujeres con osteoporosis inducida por glucocorticoides con alto riesgo de fractura.

¿QUÉ ES LA TERIPARATIDA?

La TERIPARATIDA (1-34 hormona paratiroidea recombinante humana): La teriparatida es un fragmento recombinante de la hormona paratiroidea humana que consta de sus primeros 34 aminoácidos amino(N)-terminales y un potente agente osteoanabólico.

Resulta paradójico que la hormona paratiroidea o sus análogos puedan ser un tratamiento para la osteoporosis, enfermedad asociada a la pérdida ósea.

Resulta que la diferencia en los efectos de la PTH sobre el hueso proviene de las diferencias en la dosis y el patrón de exposición del hueso a ella.

Cuando hay una exposición continua a altos niveles de la PTH, causa el hiperparatiroidismo, y el hueso sufre más reabsorción que formación,

Mientras que la exposición intermitente a dosis bajas de PTH (como la administración diaria de teriparatida) induce más la formación de hueso que la reabsorción

Mecanismo de acción:

• Estimula la función de los osteoblastos, aumenta la absorción gastrointestinal de calcio, aumenta la reabsorción tubular renal de calcio
• Mejora el recambio óseo al iniciar una mayor formación ósea

Eficacia clínica

• Se ha demostrado que reduce el riesgo de nuevas fracturas vertebrales en un 65 % y de fracturas no vertebrales en un 53 %
• Aumenta la DMO de la columna lumbar, así como en el cuello femoral, la cadera total y el cuerpo total

Debe administrarse inicialmente en circunstancias en las que el paciente pueda sentarse o acostarse inmediatamente, en caso de ortostasis (mareos, palpitaciones son transitorias)

Forteo (teriparatida). Lugar que ocupa en la Terapia de la Osteoporosis:

• Recomendar PTH para mujeres u hombres con osteoporosis severa (densidad mineral ósea baja [T-score < -2.5] y al menos una fractura por fragilidad) que son refractarios o incapaces de tolerar la terapia con bisfosfonatos.
• En pacientes considerados como "fracasos" de bisfosfonatos, se puede iniciar PTH aproximadamente 3 meses después de suspender los bisfosfonatos.
• Se puede considerar la terapia antirresortiva, después de la interrupción de la PTH para mantener las ganancias en la DMO adquiridas con la PTH, solo en aquellos con alto riesgo de fractura posterior.

REFERENCIA

Miller PD, Lewiecki EM, Krohn K, Schwartz E. Teriparatide: Label changes and identifying patients for long-term use. Cleve Clin J Med. 2021 Sep 1;88(9):489-493. doi: 10.3949/ccjm.88a.21011. PMID: 34470753.

Prof. Dr. Fernando Galan

BREVE INTRODUCCIÓN

Hasta el 2022 se han atribuido, como causas de las Enfermedades Mitocondriales, a  variantes patogénicas en más de 400 genes, tanto de origen mitocondrial como nuclear, de los aproximadamente 1500 genes que se estima que componen el proteoma mitocondrial del ADNn.

Causas de la Enfermedad mitocondrial:

• mutaciones primarias en el ADN mitocondrial: mutaciones puntuales y deleciones únicas. Herencia mitocondrial maternal
• mutaciones en el ADN nuclear: que dan como resultado defectos en las funciones de las mitocondrias, con patrón de herencia autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X, así como a deleciones múltiples o deplecion del ADN mitocondrial.

En el siguiente esquema se puede entender mejor lo referido anteriormente

Mecanismos por lo que mutaciones en el ADN nuclear causan enfermedad mitocondrial:

• Múltiples deleciones de mtDNA
• Depleción de mtDNA
• Defectos de la subunidad de la cadena respiratoria (RC)
• Defecto de proteína auxiliar: defectos de proteína de ensamblaje,
• Defecto de síntesis de CoQ
• Defecto del metabolismo del hierro
• Defecto de motilidad mitocondrial
• Defecto de fusión mitocondrial
• Defecto de fisión mitocondrial

Secuencia de trabajo utilizada para identificar variantes asociadas con la enfermedad mitocondrial.

• En primer lugar, la información clínica es vital sospechar una enfermedad mitocondrial y para fundamentar las pruebas genéticas adecuadas.
• Recomendamos el uso de la secuenciación en trío mediante análisis simultáneo del probando (paciente) y de los padres, del exoma completo del ADN mitocondrial (WES)  o del genoma completo del ADN nuclear (WGS).

ESTUDIOS GENÉTICOS EN PACIENTES CON SOSPECHA DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

1. Secuenciación del exoma del ADN mitocondrial o panel de Mutaciones patógenas del DNA mitocondrial confirmadas por Mitomap

      Las que refiero aquí son las reportadas hasta el 11 de septiembre de 2021

Abreviaturas: AMDF, ataxia, mioclono y sordera; ATP6, ATP sintasa F0 subunidad 6; BSN = necrosis estriatal bilatera; CPEO, oftalmoplejía externa progresiva crónica; CYB, citocromo b; DEAF, sordera heredada de la madre o sordera inducida por aminoglucósidos; DM, diabetes mellitus; DMDF, diabetes mellitus+sordera; EXIT, intolerancia al ejericio;  FBSN, necrosis estriatal bilateral familiar; KSS, síndrome de Kearns-Sayre; LDYT: neuropatía óptica hereditaria de Leber y DYsTonia;  MELAS, encefalopatía mitocondrial, miopatía, acidosis láctica y episodios tipo ictus; MERRF, epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas; MICM, miocardiopatía de herencia materna; MILS, síndrome de Leigh de herencia materna; MM, miopatía mitocondrial; MMC, miopatía materna y miocardiopatía;  PEM, encefalopatía progresiva;   RP, retinitis pigmentosa

2. Secuenciación del genoma (whole genome sequencing o WGS) de un panel de genes DEL ADN NUCLEAR asociados a enfermedades mitocondriales. Aquí hago referencia a un panel de 259 genes.

Si no se identifican variantes patogénicas del ADN nuclear en el panel se recomienda secuenciación del genoma completo del ADN nuclear (WGS).

Genes nucleares directamente relacionados con la biogénesis de la fosforilación oxidativa que se han relacionado con enfermedades mitocondriales.

Genes con codificación nuclear involucrados en la fisiología mitocondrial que no están directamente relacionados con la fosforilación oxidativa que induce la enfermedad mitocondrial

3. Estudios genéticos de deleciones únicas, múltiples o depleción del ADNmt: 

• PCR de amplio rango para la detección de deleción única o múltiples y depleción del ADN mitocondrial. En muestra de biopsia muscular
• Amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA) en leucocitos de sangre periférica con 23 paneles

Pruebas que identifican deleciones/duplicaciones que no se detectan fácilmente mediante análisis de secuencias. Los métodos utilizados pueden incluir PCR cuantitativa, PCR de largo alcance, amplificación de sonda dependiente de ligadura multiplex (MLPA) y transferencia de Southern, que es la técnica utilizada tradicionalmente.

Las Deleciones varían en tamaño de 1,1 a 10 kb. Las duplicaciones rara vez ocurren con deleciones, pero pueden ocurrir solas. Hasta la fecha, se han descrito más de 800 deleciones de ADNmt humano en la literatura científica y se han recopilado y organizado en la base de datos en línea MitoBreak.

Pueden heredarse de la madre o pueden aparecer de novo. La presencia de deleciones múltiples suele apuntar a defectos en los genes nucleares, que tienen una función importante en la replicación y el mantenimiento del mtDNA (POLG, POLG2, SLC25A4, PEO1 y OPA1). La depleción de mtDNA se puede detectar mediante PCR en tiempo real, que también es indicativo de mutaciones genéticas nucleares.

COMENTARIOS

La mayoría de los médicos de cabecera atenderán en algún momento a un paciente que “no es posible que haya tantas cosas mal en ella o en él”; “debe estar todo en sucabeza” o incluso a veces se les dice “que no tienen enfermedad y son hipocondríaca/os”. Vuelven repetidamente con síntomas que simplemente no parecen coincidir con su apariencia externa o si son reales, y los análisis y pruebas son negativas. Los  pacientes suelen terminar con múltiples diagnósticos patológicos erróneos, que se suma a una mayor confusión. El médico a menudo se siente impotente para comprenderlos claramente.

Las mutaciones del ADN mitocondrial están presentes en una de cada 200 personas (llamadas portadoras) y al menos una de cada 4.700 padece la enfermedad. Eso significa que en una práctica general de más de 2,000 pacientes de cupo, aproximadamente 10 pacientes pueden ser portadores de una mutación que tiene el potencial de causar una enfermedad mitocondrial.

¿CUÁNDO SOSPECHAR UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL EN PERSONAS CON SÍNTOMAS INICIALES INESPÉCIFICOS?

• Sospechar una enfermedad mitocondrial EN ADULTOS con estos síntomas iniciales inespecíficos como: debilidad muscular, cansancio crónico e intolerancia al ejercicio. Las 3 principales especialidades médicas visitadas por los pacientes adultos fueron medicina interna (15 %), medicina general (10 %) y medicina familiar (9 %).
• Sospechar una enfermedad mitocondrial en EDAD PEDIÁTRICA con estos síntomas iniciales inespecíficos como retraso en el desarrollo, debilidad muscular y epilepsia. Las 3 principales especialidades médicas visitadas por pacientes pediátricos fueron pediatría (24 %), práctica general (9 %) y neurología (6 %).

El promedio de médicos consultados hasta llegar al diagnóstico suele ser de unos 8 aproximadamente.

¿Cuándo es apropiado considerar a las mitocondrias como culpables y cómo podemos siquiera comenzar a investigarlo? Estos pacientes  generalmente acuden a medicina general y/o medicina familiar– si no se les ha colocado ya la etiqueta por algún médico de la Seguridad Social o privado de padecer DEPRESIÓN, FIBROMIALGIA, SINDROME DE FATIGA CRÓNICA o SÍNDROME DEL DOLOR CENTRAL – son remitidos al Servicio de Neurología y dentro de este, a la sección de Enfermedades Neuromusculares. Donde algunos de los distintos especialistas, no les reciben con especial atención porque se refugian en que es una enfermedad que no tiene cura y muchos de ellos como mucho les  hacen un hemograma, un perfil bioquímico y análisis basal de lactato, un EMG y después quizá una biopsia muscular.

El diagnóstico de la enfermedad mitocondrial se ha basado tradicionalmente en una biopsia de tejido invasiva para el análisis bioquímico e histoquímico, que puede ser normal incluso en pacientes con un diagnóstico genético definido.

Razones que conducen a un diagnóstico genético no concluyente.

Se podría plantear la hipótesis de que al menos una fracción de los casos no diagnosticados podría deberse a la interrupción de los elementos funcionales en las regiones no codificantes: regiones reguladoras, como promotores, potenciadores, elementos estructurales por un lado y ncRNA, así como micropéptidos ocultos. dentro de ncRNAs, por el otro.

Sin embargo, todavía NO es posible realizar un diagnóstico genético en más del 40% de los casos, incluso en cohortes muy seleccionadas, de ahí la necesidad de nuevos enfoques.

• Otras investigaciones que probablemente aumenten el rendimiento diagnóstico más allá de WGS incluyen estudios de laboratorio de la función mitocondrial y otros enfoques "ómicos", incluida la transcriptómica, que proporcionó un diagnóstico adicional en el 10 % de los pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial.

El rendimiento diagnóstico es superior con la técnica secuenciación del genoma completo (WGS)  que con la secuenciación del exoma completo  (WES),  y es el resultado de su capacidad no solo para identificar las variantes de diagnóstico detectables por WES sino también para detectar variantes de diagnóstico más allá del alcance de WES. La ventaja de usar WGS en lugar de WES fue que es más fácil detectar variantes del número de copias (CNV), expansiones repetidas y heteroplasmias de bajo nivel. Porque WES no los detecta.

• WGS (secuenciación del genoma completo) analiza todas las regiones codificantes y no codificantes del genoma.
• WES (secuenciación de todo el exoma) se dirige solo a los exones codificantes más los límites inmediatos entre intrón y exón.
• La captura de genes: facilita la secuenciación de una lista de genes de enfermedades candidatos

Con el tiempo, mejorará la capacidad de interpretar intrónicos profundos y otras variantes de WGS no codificantes, aumentando así la ventaja diagnóstica de WGS sobre WES. Nuestra predicción, por lo tanto, es que las desventajas percibidas de WGS en relación con WES, incluido el aumento de costos y mayores requisitos para el análisis y almacenamiento de datos, serán finalmente superadas por su superioridad diagnóstica.

Los estudios genéticos clínicos de rutina en el diagnóstico de enfermedad mitocondrial en grandes cohortes tienen un rendimiento diagnóstico más bajo (34,5-39 %), lo que se cree que refleja más la práctica clínica diaria.

El enfoque actual para el diagnóstico de enfermedad mitocondrial, incluso con poca sospecha, es  estudiar mutaciones del mtDNA mediante WES o un panel de genes mitocondriales específicos, actualmente 96 mutaciones. Y si fuera negativo, estudiar mutaciones el ADN nuclear mediante WGS.

Por lo tanto, muchos médicos que practican la medicina mitocondrial se preguntan ¿sí la biopsia muscular sigue siendo el estándar de oro para el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial? NO LO ES. Los estudios de biopsia muscular solo deben utilizarse en situaciones clínicamente urgentes o para confirmar un resultado genético no concluyente.

Además, los defectos en el mantenimiento mitocondrial, fusión / fisión, traducción, transcripción o anomalías en la integridad o el transporte de la membrana mitocondrial nos han enseñado que algunos de estos trastornos NO siempre se presentan con deficiencias significativas de OXPHOS y pueden presentarse con resultados bioquímicos e histológicos musculares normales.

CONCLUSIONES

1. El enfoque inicial actual para el diagnóstico de enfermedad mitocondrial, INCLUSO CON BAJA SOSPECHA, ES GENÉTICO. SOSPECHAR una enfermedad mitocondrial en EDAD PEDIÁTRICA con estos síntomas iniciales inespecíficos como: retraso en el desarrollo, debilidad muscular y epilepsia. Y SOSPECHAR una enfermedad mitocondrial EN ADULTOS en adultos con estos síntomas iniciales inespecíficos como: debilidad muscular, cansancio crónico e  intolerancia al ejercicio.
2. ODISEA DIAGNÓSTICA: estos pacientes generalmente acuden a medicina general y medicina familiar– si no se les ha colocado ya la etiqueta por algún médico de la Seguridad Social o privado de padecer DEPRESIÓN, FIBROMIALGIA, SINDROME DE FATIGA CRÓNICA o SÍNDROME DEL DOLOR CENTRAL – son remitidos al Servicio de Neurología y dentro de este, a la sección de Enfermedades Neuromusculares. Donde algunos de los distintos especialistas, no les reciben con especial atención porque se refugian en que es una enfermedad que no tiene cura y como mucho les  hacen un hemograma, un perfil bioquímico y análisis basal de lactato, un EMG y después quizá una biopsia muscular.
3. El diagnóstico de la enfermedad mitocondrial se ha basado tradicionalmente en una biopsia de tejido invasiva para el análisis bioquímico e histoquímico, QUE PUEDE SER NORMAL INCLUSO EN PACIENTES CON UN DIAGNOSTICO GENÉTICO DEFINIDO.
4. Muchos médicos que practican la medicina mitocondrial se preguntan - SÍ LA BIOPSIA MUSCULAR SIGUE SIENDO EL ESTÁNDAR DE ORO PARA  EL DIAGNÓSTICO DE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL. PUES NO LO ES. Los estudios de biopsia muscular solo deben utilizarse en situaciones clínicamente urgentes o para confirmar un resultado genético no concluyente.

REFERENCIA

1. Saneto RP. Mitochondrial diseases: expanding the diagnosis in the era of genetic testing. J Transl Genet Genom 2020;4:[Online First]. http://dx.doi.org/10.20517/jtgg.2020.40
2. Gusic M, Prokisch H. Genetic basis of mitochondrial diseases. FEBS Lett. 2021 Apr;595(8):1132-1158. doi: 10.1002/1873-3468.14068. Epub 2021 Mar 21. PMID: 33655490.
3. Alston CL, Stenton SL, Hudson G, Prokisch H, Taylor RW. The genetics of mitochondrial disease: dissecting mitochondrial pathology using multi-omic pipelines. J Pathol. 2021 Jul;254(4):430-442. doi: 10.1002/path.5641. Epub 2021 Mar 26. PMID: 33586140; PMCID: PMC8600955.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

El medicamento Kaftrio® (ivacaftor / tezacaftor / elexacaftor) en combinación con ivacaftor será dispensado en hospitales públicos a partir del 1 de diciembre 2021, para personas con fibrosis quística que tengan 12 o más años con al menos una copia de la mutación F508 del en el gen CFTR, independientemente de su otra mutación.

Una limitación importante de estos nuevos tratamientos farmacéuticos para pacientes con FQ, como los moduladores CFTR, son los costes excesivos cuando llegan al mercado

Coste en España: 9.819€ = 117.828€ por paciente y año. FINANCIADO POR LA SEGURIDAD SOCIAL

La mutación F508del representa aproximadamente el 70% de los alelos de FIBROSIS QUÍSTICA  (FQ)  y otras mutaciones de CFTR son responsables de los restantes.

INTRUDUCCIÓN

La fibrosis quística (FQ) es la más común entre las  enfermedades  genéticas  raras y afecta a más de 70.000 personas en todo el mundo. La FQ se caracteriza por un canal de cloruro disfuncional, denominado regulador de la conductancia de la fibrosis quística (CFTR), que conduce a la producción de una capa de moco espesa y viscosa.  Afecta a diferentes órganos del cuerpo, sobre todo pulmones y páncreas. Es precisamente la afectación pulmonar de la enfermedad, la que les provoca una gran dificultad para respirar. Que obstruye los pulmones de los pacientes con FQ y atrapa a los patógenos, lo que provoca infecciones crónicas e inflamación y, en última instancia, daño pulmonar. Los pacientes con homocigosis p.Phe508del suelen tener una función pulmonar más deficiente y mayores tasas de mortalidad por año que otros grupos.

• La incidencia en España afecta a uno de cada 4.000 nacimientos, mientras que una de cada 35 personas son portadoras sanas de la enfermedad.
• Se desconoce la prevalencia exacta en Europa, pero se estima que se sitúa entre 1/8.000 y 1/10.000 personas.
• Fibrosis quística: Número de casos vivos de Fibrosis quística a 31 de diciembre 2018 = 178 . Registro Estatal de Enfermedades Raras 2010-2018

Demografía de pacientes con fibrosis quística en diferentes países. (A) Distribución según el total de pacientes registrados. (B) Top 10 de países con mayor número de pacientes registrados. (C) Distribución según la prevalencia estimada de pacientes por 100.000 habitantes. (D) Top 10 de países con mayor número de pacientes por cada 100.000 habitantes. Distribución global por género (E) y por edad

Demografía de las mutaciones del regulador de conductancia transmembrana de la FQ (CFTR) en diferentes países. (A) Distribución según el porcentaje de pacientes portadores de la mutación F508del en al menos un alelo. (B) Distribución global por genotipo de FQ: F508del-homocigoto, F508del-heterocigoto y portador de mutaciones distintas de F508del en ambos alelos. (C) Las 25 mutaciones de CFTR distintas de F508del más prevalentes considerando toda la población con FQ.

DIAGNÓSTICO DE LA FIBROSIS QUÍSTICA

CRIBADO NEONATAL

En nuestro país, los programas de cribado neonatal (PCN) son los responsables del diagnóstico del 70-80% de nuevos casos, siendo el principal método de diagnóstico. Su implantación ha permitido un diagnóstico más temprano, permitiendo un tratamiento precoz, y mejorando tanto la calidad de vida como el pronóstico de la enfermedad.

• El estudio se inicia con la determinación de tripsina imnunorreactiva (TIR) mediante inmunofluorescencia en una muestra de sangre obtenida del talón del recién nacido. La técnica tiene una sensibilidad de 85,7% y una especificidad de 99,6%. Dependiendo del PCN, el estudio de un TIR elevado continúa con un análisis genético o un test de sudor.

Tras el estudio genético de un neonato con TIR elevada son posibles tres resultados:

• Si se encuentran dos mutaciones causantes de FQ (diagnóstico positivo), se debe realizar el test del sudor y el estudio de segregación para comprobar que cada una de las dos mutaciones procede de uno de sus progenitores.
• Si se encuentra una sola mutación, también debe realizarse el test del sudor para determinar si se trata de un portador o un posible afecto de FQ, en cuyo caso se ampliaría el estudio molecular.
• Si no se encuentran mutaciones y el test del sudor es normal, el estudio se considera finalizado.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS

Sinupatía o bronconeumopatía crónica manifestada por:

• Colonización/infección persistente por microorganismos encontrados habitualmente enpacientes con FQ: Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonasaeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia y Burkholderia cepacia
• Tos y producción de esputo purulento de forma crónica
• Alteraciones persistentes en radiografía de tórax: bronquiectasias, atelectasias, infiltrados, hiperinsuflación
• Obstrucción de las vías aéreas manifestada por sibilancias y atrapamiento aéreo
• Poliposis nasal o alteraciones de los senos paranasales
• Acropaquias o dedos en palillos de tambor: agrandamiento indoloro e insensible de las falanges terminales de los dedos de las manos y de los pies

Alteraciones gastrointestinales y nutricionales:

• Intestinales: íleo meconial, síndrome de obstrucción intestinal distal, prolapso rectal
• Pancreáticas: insuficiencia pancreática exocrina, pancreatitis aguda recurrente, pancreatitis crónica, alteraciones pancreáticas detectadas por técnicas de imagen
• Hepáticas: ictericia neonatal prolongada, hepatopatía crónica sugerida por el cuadro clínico por características histológicas de cirrosis biliar focal o multilobulillar.
• Nutricionales: retraso de crecimiento (malnutrición proteico-calórica), hipoproteinemia y edema, complicaciones secundarias a déficit de vitaminas liposolubles.

Síndromes pierde-sal:

• Pérdida aguda de sal
• Alcalosis metabólica crónica

Alteraciones urogenitales en el varón:

• Azoospermia obstructiva

Criterios para el diagnóstico de FQ:

Que concurra una o más de las siguientes circunstancias:

• Uno o más rasgos fenotípicos característicos de FQ
• Historia de FQ en hermano o primo hermano
• Cribado neonatal positivo

Junto con evidencia de:

• Test del sudor ≥ 60 mmol/L en dos o más ocasiones
• Dos mutaciones causantes de FQ
• Diferencia de potencial nasal, es decir, diferencia de potencia eléctrica anormal de un extremo a otro de la superficie del epitelio nasal

TRATAMIENTO DE LA FIBROSIS QUÍSTICA

Los pilares básicos del tratamiento del paciente con FQ son:

• la rehabilitación respiratoria junto con otros tratamientos que mejoran el aclaramiento mucociliar,
• el tratamiento de la infección e inflamación crónica de la vía respiratoria,
• la terapia de reemplazo con enzimas pancreáticos en aquellos pacientes con insuficiencia pancreática
• y el soporte nutricional adecuado.

Además de estos pilares básicos, estaría la detección precoz y tratamiento de las enfermedades asociadas a la FQ, como:  diabetes, osteopenia y/o hepatopatía

En la actualidad, todos los pacientes en tratamiento con un modulador de CFTR deben continuar con los tratamientos actuales según las indicaciones de su clínica de FQ (p. ej., enzimas pancreáticas, mucolíticos, antibióticos inhalados, broncodilatadores, agentes antiinflamatorios, fisioterapia respiratoria). Deben continuar siendo monitoreados trimestralmente según los estándares de atención de la FQ.

Los estudios clínicos en curso determinarán si se puede interrumpir algún tratamiento para la FQ una vez que los pacientes reciban CFTR terapia moduladora

.

Actividad de la Proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) en la célula. En una CÉLULA SALUDABLE, una inserción correcta de CFTR normal en la membrana permite el movimiento de iones a través del epitelio de las vías respiratorias; en una CÉLULA CF, el transporte de iones Cl- no ocurre debido a la incapacidad de la proteína del canal CFTR mutada (F508del-) para alcanzar la membrana plasmática.

Muestra el efecto de los correctores CFTR (elexacaftor y tezacaftor) y el potenciador del canal CFTR (ivacaftor) en el aumento del transporte de iones de cloruro y sodio

Mecanismo de acción

El ivacaftor funciona como un potenciador de la proteína CFTR para mutaciones de activación comunes, lo que permite un aumento en el flujo de iones de cloruro.

Tezacaftor funciona como un corrector para facilitar el plegamiento y la presentación de la proteína CFTR madura en la superficie celular, mejorando la función de CFTR para Mutación F508del.

Elexacaftor también es un corrector de CFTR que funciona en un sitio de unión alternativo al de tezacaftor en la proteína CFTR para facilitar aún más la funcionalidad de la proteína CFTR en la superficie celular. Cuando se usaron en combinación, elexacaftor, tezacaftor e ivacaftor demostraron un aumento en la función de la proteína CFTR mutada F508del en la superficie celular, lo que resultó en un aumento del transporte de iones de cloruro.

Dosis recomendada para pacientes de 6 años o más

Tome los comprimidos de la mañana y de la noche con un intervalo de unas 12 horas

Medicamento en forma farmaceútica de tipo comprimido recubierto con película, se administra por vía oral. 56 comprimidos

Kaftrio 37,5 mg/25 mg/50 mg comprimidos recubiertos con película

Kaftrio 75 mg/50 mg/100 mg comprimidos recubiertos con película

Ivacaftor

• Kalydeco 75 mg comprimidos recubiertos con película
• Kalydeco 150 mg comprimidos recubiertos con película

El tratamiento con Kaftrio más ivacaftor dio lugar a un aumento medio del 10,2 % en el porcentaje del volumen espiratorio forzado en un segundo (ppFEV1) previsto en la semana 24, con mejoras observadas tan pronto como 2 semanas después del inicio.

De momento en España están aprobados y financiados por el SNS los medicamentos siguientes:

KALYDECO

Indicado para personas con FQ de 12 meses de edad y mayores, con al menos una de nueve mutaciones específicas: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N y S549R.

También para la mutación R117H en personas mayores de 18 años

Principio activo: Ivacaftor

ORKAMBI

Indicado para personas con FQ de 6 a 11 años con dos copias de la mutación F508del

Principios activos: Ivacaftor / Lumacaftor

SYMKEVI

Indicado para personas con FQ a partir de 6 años con dos copias de la mutación F508del, así como personas con una sola copia F508del más una de las siguientes 14 mutaciones de función residual: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711 + 3A → G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789 + 5G → A, 3272-26A → G, y 3849 + 10kbC → T)

Principios activos: Ivacaftor / Tezacafto

KAFTRIO

Indicado para personas con FQ de 12 años en adelante con una  utación F508del y una mutación de función mínima (MF) o dos mutaciones F508del

Principios activos: Ivacaftor / Tezacaftor / Elexacaftor

En pacientes con enfermedad avanzada, elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor se asocia con una rápida mejoría clínica, lo que a menudo lleva a suspender la indicación de trasplante pulmonar.

CONCLUSIONES

1. El medicamento Kaftrio® (ivacaftor / tezacaftor / elexacaftor) en combinación con ivacaftor será dispensado en Hospitales públicos a partir del 1 de diciembre 2021, para personas con fibrosis quística que tengan 12 o más años con al menos una copia de la mutación F508 del en el gen CFTR, independientemente de su otra mutación.
2. Una limitación importante de estos nuevos tratamientos farmacéuticos para pacientes con FQ, como los moduladores CFTR, son los costes excesivos cuando llegan al mercado. España: 9.819€ = 117.828€ por paciente y año. FINANCIADO POR LA SEGURIDAD SOCIAL
3. Fibrosis quística en España: Número de casos vivos de Fibrosis quística a 31 de diciembre 2018 = 2.178 . Registro Estatal de Enfermedades Raras 2010-2018. En  el Top 10 de países con mayor número de pacientes registrados.
4. En pacientes con enfermedad avanzada, elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor se asocia con una rápida mejoría clínica, lo que a menudo lleva a suspender la indicación de trasplante pulmonar.

REFERENCIAS

1. Lopes-Pacheco M. CFTR Modulators: The Changing Face of Cystic Fibrosis in the Era of Precision Medicine. Front Pharmacol. 2020 Feb 21;10:1662. doi: 10.3389/fphar.2019.01662. PMID: 32153386; PMCID: PMC7046560.
2. Sala V, Cnudde SJ, Murabito A, Massarotti A, Hirsch E, Ghigo A. Therapeutic peptides for the treatment of cystic fibrosis: Challenges and perspectives. Eur J Med Chem. 2021 Mar 5;213:113191. doi: 10.1016/j.ejmech.2021.113191. Epub 2021 Jan 16. PMID: 33493828.
3. Gramegna A, Contarini M, Bindo F, Aliberti S, Blasi F. Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor: The new paradigm to treat people with cystic fibrosis with at least one p.Phe508del mutation. Curr Opin Pharmacol. 2021 Apr;57:81-88. doi: 10.1016/j.coph.2021.01.001. 
4. Burgel PR, Durieu I, Chiron R, Ramel S, Danner-Boucher I, Prevotat A, Grenet D, Marguet C, Reynaud-Gaubert M, Macey J, Mely L, Fanton A, Quetant S, Lemonnier L, Paillasseur JL, Da Silva J, Martin C; French Cystic Fibrosis Reference Network Study Group. Rapid Improvement after Starting Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis and Advanced Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2021 Jul 1;204(1):64-73. doi: 10.1164/rccm.202011-4153OC. PMID: 33600738.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Prevalencia de la Esclerosis Múltiple (EM).

En el momento actual se estima que hay aproximadamente 2,5-3 millones de pacientes en todo el mundo y unos 55.000 en España. La enfermedad es típica de mujeres (3 casos por cada caso masculino) y habitualmente comienza entre los 20 y los 40 años.

La Esclerosis Múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central que ataca las vainas de mielina que protegen las neuronas del cerebro y la médula espinal. Se desconoce su causa, pero uno de los principales sospechosos es el Virus de Epstein-Barr (EBV), un virus del herpes (herpes 4) que puede causar mononucleosis infecciosa y establece una infección latente de por vida en el huésped.

La altísima prevalencia de seropositividad al VEB en la población general (95%) y la frecuencia relativamente baja de incidencia de esclerosis múltiple plantea un gran desafío para probar la causalidad directa entre el riesgo de desarrollar la enfermedad y la infección viral previa

Un estudio epidemiológico actual llevado a cabo en Estados Unidos de América, refiere que contraer EBV podría aumentar 32 veces el riesgo de desarrollar EM, y los expertos señalaron que los resultados NO proporcionaban un vínculo causal definitivo. (Hay aproximadamente 258 millones de adultos en los Estados Unidos y alrededor de 1 millón de pacientes con EM en todo el país). Factores como la predisposición genética y la obesidad también podrían estar relacionados con la EM, según la hipótesis de los investigadores.

Dado que otros factores, incluida la susceptibilidad genética, son importantes para la EM, la infección por EBV probablemente sea necesaria pero no suficiente para desarrollar la EM,

• Causa suficiente: Si el factor está presente, el efecto (enfermedad) siempre ocurre. NO OCURRE SIEMPRE
• Causa necesaria: Si el factor está ausente, el efecto (enfermedad) no puede ocurrir. PUEDE OCURRIR
• Factor de riesgo: Si el factor está presente y activo, aumenta la probabilidad que el efecto (enfermedad) ocurra. ESTO PARECER SER LO QUE OCURRE

La infección por VEB antes de los 15 años podría influir en el riesgo de desarrollar esclerosis múltiple y esta dependencia de la edad podría deberse a respuestas inmunitarias alteradas tras el contacto con el virus en la adolescencia y la edad adulta temprana, pero el hecho de que una persona haya desarrollado una infección por este virus, no implica que necesariamente vaya a desarrollar esclerosis múltiple ya que la enfermedad es multifactorial.

Sin embargo, para probar que la infección con Epstein-Barr causa EM, un estudio de investigación tendría que demostrar que las personas no desarrollarían la enfermedad si no se infectaran primero con el virus. Un ensayo aleatorio para probar tal hipótesis infectando deliberadamente a miles de personas, por supuesto, no sería ético.

CONCLUSIONES

1. En España hay unos 55.000 pacientes con ESCLEROSIS MÚLTIPLE. Mujer hombre 3/1. Habitualmente comienza entre los 20 y los 40 años.
2. Un estudio epidemiológico reciente llevado a cabo en Estados Unidos de América, refiere que contraer EBV podría aumentar 32 veces el riesgo de desarrollar EM, y los expertos señalaron que los resultados NO proporcionaban un vínculo causal definitivo
3. Sí una persona ha desarrollado una infección por el Virus de Epstein-Barr, no implica que necesariamente vaya a desarrollar esclerosis múltiple, ya que la enfermedad es multifactorial.
4. El artículo “revela una alta prevalencia del virus de Epstein-Barr asociado con la esclerosis múltiple” pero no una relación causal
5. No es verdad que el Epstein-Barr CAUSE la Esclerosis múltiple, tan solo es un factor de riesgo con alta prevalencia.

REFERENCIA

Bjornevik K, Cortese M, Healy BC, Kuhle J, Mina MJ, Leng Y, Elledge SJ, Niebuhr DW, Scher AI, Munger KL, Ascherio A. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein-Barr virus associated with multiple sclerosis. Science. 2022 Jan 21. doi: 10.1126/science.abj8222.

 Prof. Dr. Fernando Galan

Las neuronas del cerebro son altamente dependientes de la función mitocondrial, dada la alta demanda de energía del cerebro, que consume alrededor del 20% de la energía en reposo a pesar de pesar solo alrededor del 2% de todo el cuerpo humano.

Las funciones cognitivas son aquellos procesos mentales que nos permiten llevar a cabo cualquier tarea y entre ellas están: la atención, la orientación, la memoria, las funciones ejecutivas, el lenguaje, y las habilidades visuoespaciales.

La cognición es lo que nos permiten llevar a cabo una función importante del cerebro para que podamos adquirir conocimiento y comprensión. Estos procesos mentales incluyen pensar, conocer, recordar, juzgar, planificar, comprender y responder a la información y la resolución de problemas. Son vitales para nuestras funciones diarias, ya sea para prepararnos para el trabajo, recordar dónde dejamos las llaves de la casa, recordar tiempos de nuestro pasado o planificar unas vacaciones en el futuro.

¿Qué es el deterioro cognitivo?

El deterioro cognitivo ocurre cuando una persona tiene problemas para recordar, aprender cosas nuevas, concentrarse o tomar decisiones que afectan su vida diaria. El deterioro cognitivo varía de leve a grave. Con un deterioro leve, las personas pueden comenzar a notar cambios en las funciones cognitivas, pero aún pueden realizar sus actividades diarias. Los niveles severos de discapacidad pueden llevar a perder la capacidad de comprender el significado o la importancia de algo y la capacidad de hablar o escribir, lo que resulta en la incapacidad de vivir de forma independiente.

El deterioro cognitivo leve (DCL) se caracteriza por déficits cognitivos leves que no son suficientes para un diagnóstico de demencia. El deterioro cognitivo leve no se considera demencia.

Signos y síntomas del deterioro cognitivo leve

Los síntomas del deterioro cognitivo leve (DCL) suelen ser vagos  y pueden pasarse por alto, e incluyen los siguientes:

• Pérdida de memoria
• Alteración del lenguaje (p. Ej., Dificultad para encontrar palabras)
• Déficit de atención (p. Ej., Dificultad para seguir o concentrarse en conversaciones)
• Deterioro de las habilidades visuoespaciales (p. Ej., Desorientación en entornos familiares en ausencia de condiciones motoras y sensoriales que explicarían la queja)

CAUSAS

Depresión, estrés y ansiedad.

Deficiencias de vitaminas

Trastornos de la tiroides

Condiciones autoinmunes

Infecciones

Efectos secundarios de la medicación

Trastornos del sueño como apnea del sueño.

Enfermedad mitocondrial

DETERIORO COGNITIVO EN ADULTOS CON ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

Las tasas de prevalencia de dificultades cognitivas leves han oscilado entre 0 y 90%, según el genotipo y la etapa de la enfermedad. Una prevalencia en grupo más homogéneo está alrededor del 35%.

Según el Informe Voice of the Patient (Voz del Paciente), publicado por la United Mitochondrial Disease Foundation, los problemas cognitivos se encuentran entre los problemas clave que enfrentan los pacientes con enfermedad mitocondrial todos los días, lo que puede afectar su independencia y calidad de vida.

Aunque existe una variabilidad clínica significativa, el deterioro neurológico sigue siendo un sello distintivo de la enfermedad mitocondrial y el deterioro cognitivo es uno de los aspectos menos comprendidos.

Existe una gran variación en el deterioro cognitivo que afecta a quienes viven con la enfermedad mitocondrial y su progresión no se comprende completamente. Los estudios han demostrado que los pacientes con enfermedades mitocondriales se ven afectados con frecuencia por el deterioro cognitivo y sufren de una neuroconectividad reducida en varias áreas del cerebro.

Esta variabilidad de puede deber a la influencia de factores como la gravedad de la enfermedad, los niveles de heteroplasmia, la edad de aparición y la duración de la enfermedad. Así como a los niveles de educación, cultura e interacciones sociales.

Los pacientes con enfermedad mitocondrial enfrentan altas tasas de dificultades cognitivas, en áreas que incluyen (pero no se limitan a) funcionamiento visuoespacial, memoria, atención, velocidad de procesamiento y funciones ejecutivas. Sin embargo, existe una gran variación en los déficits específicos informados, y el patrón y la progresión no se comprenden completamente.

La función visuoespacial se refiere a los procesos cognitivos necesarios para "identificar, integrar y analizar el espacio y la forma visual, los detalles, la estructura y las relaciones espaciales" en más de una dimensión.

• Las habilidades visuoespaciales deterioradas pueden dar como resultado, por ejemplo, una capacidad de conducción deficiente porque las distancias no se juzgan correctamente o dificultad para navegar en el espacio, como chocar con cosas.

¿Cuáles son los síntomas de la disfunción ejecutiva?

• extraviar papeles, tareas o materiales de trabajo o escolares.
• dificultad con la gestión del tiempo.
• dificultad para organizar horarios.
• problemas para mantener organizada la oficina o el dormitorio.
• pérdida frecuente de objetos personales.
• dificultad para lidiar con la frustración o los contratiempos

Atención

El procesamiento de información retrasado puede ser una carga importante. La concentración requerida y la atención necesaria para estas actividades cotidianas pueden ser excesivas y afectar significativamente la vida diaria.

Memoria

También puede resultar difícil almacenar información que podamos necesitar en el futuro, recordar una instrucción para resolver un problema o recordar experiencias que nos gustaría recordar. Ya sea para recordar un número PIN, la fecha del cumpleaños o aniversario de un ser querido o, en términos más inmediatos, el nombre de alguien que te presentaron en una fiesta. Las enfermedades mitocondriales pueden afectar significativamente la memoria a corto y largo plazo y la información que podemos recordar día a día.

• Olvidas cosas con más frecuencia.
• Olvidas eventos importantes como citas o compromisos sociales.
• Pierde el hilo de sus pensamientos o el hilo de las conversaciones, libros o películas.
• Se siente cada vez más abrumado al tomar decisiones, planificar los pasos para realizar una tarea o comprender las instrucciones.
• Empieza a tener problemas para orientarse en entornos familiares.
• Se vuelve más impulsivo o muestra cada vez menos juicio.
• Su familia y amigos notan cualquiera de estos cambios.

Lenguaje

Mirar por la ventana y ver un gato en el jardín. Sabes que es un gato. Puede que sea tuyo, pero no encuentras la palabra "gato" en tu cabeza para describirlo. Este es el efecto que el deterioro cognitivo puede tener sobre las habilidades del lenguaje, una de las funciones de alto nivel de nuestro cerebro. Incluso encontrar las palabras correctas al contar una historia puede ser difícil o recordar cómo escribir las palabras y frases que quizás desee utilizar.

EJEMPLO

La cognición estudiada en 114 pacientes;

• 34% mostró deterioro cognitivo, el 24% de descenso cognitivo y el 15% de demencia.

Los dominios cognitivos informados de deterioro fueron

• la memoria (32%)
• y el lenguaje (20%).

 Sin embargo, para resaltar la variabilidad en los informes,

• solo el 2% identificó demencia y dificultades de memoria,
• 14% de deterioro cognitivo y dificultades de memoria,
• y 7% de descenso cognitivo y dificultades de memoria

POSIBLES MECANISMOS

El deterioro cognitivo mitocondrial se asoció en un estudio en células mononucleares de sangre periférica, con una

1. menor producción de ATP en las mitocondrias,
2. más fugas de protones en las mitocondrias,
3. y un mayor estrés oxidativo producido por las mitocondrias.

Es importante destacar que la alteración de la neurogénesis adulta juega un papel clave en la patogénesis de la disfunción cognitiva.

La neurogénesis es un proceso continuo, no solo restringido durante el desarrollo del cerebro, sino que continúa durante la edad adulta en la zona subventricular (SVZ) y la circunvolución dentada (DG) del hipocampo. Desde el descubrimiento de la neurogénesis adulta, numerosos estudios han establecido la importancia funcional de la neurogénesis adulta, particularmente en la DG. Una amplia evidencia ahora revela que la generación e integración de neuronas recién nacidas en el DG del hipocampo adulto juega un papel crítico en la función cognitiva como el aprendizaje y la memoria. Por ejemplo, existe evidencia convincente de que la neurogénesis adulta es importante en la función del hipocampo y la formación de nuevos "recuerdos episódicos" lo que se conoce como "separación de patrones"

Dos regiones neurogénicas endógenas principales contienen células madre neurales adultas multipotentes: la zona subventricular, debajo de la pared de los ventrículos laterales, y la zona subgranular del giro dentado en el hipocampo.

Surgen más dificultades para comprender los desafíos cognitivos que enfrentan los pacientes con enfermedad mitocondrial como grupo, porque la literatura actualmente no aplica un sistema de clasificación uniforme para la gravedad del déficit cognitivo. También ha habido una variabilidad sustancial en la gama de evaluaciones cognitivas utilizadas en los estudios de investigación sistemáticos y poca discusión sobre la idoneidad de las medidas. El consenso sobre este tema es un desafío debido a la heterogeneidad clínica que se encuentra dentro de este grupo de enfermedades; sin embargo, se deben tener en cuenta las limitaciones físicas de la muestra en cuestión y cómo pueden afectar el rendimiento.

Las conclusiones de los estudios se han visto obstaculizadas por los pequeños tamaños de muestra, la variación en el genotipo y la amplitud y profundidad de las evaluaciones realizadas.

Defecto cognitivo leve versus Demencia

Defecto cognitivo leve

• Evidencia objetiva de bajo rendimiento en uno o más dominios cognitivos que es mayor de lo esperado para la edad y los antecedentes educativos del paciente.
• No interfiere sustancialmente con las actividades diarias, aunque las tareas funcionales previamente complejas, como pagar facturas, preparar una comida o ir de compras, pueden llevar más tiempo o realizarse de manera menos eficiente. Se conserva la independencia en la vida diaria.

Demencia leve

• Evidencia objetiva de bajo rendimiento en más de un dominio cognitivo que es mayor de lo esperado para la edad y los antecedentes educativos del paciente.
• Interferencia significativa con la capacidad para funcionar en el trabajo o en las actividades habituales, pero aún capaz de realizar actividades básicas de la vida diaria (bañarse, vestirse, higiene personal) y participar en algunos pasatiempos, quehaceres y funciones sociales.

Demencia moderada

Los signos y síntomas incluyen mayor pérdida de memoria y confusión, menor capacidad de atención, arrebatos de ira inapropiados, problemas para reconocer a familiares y amigos cercanos, dificultad con el lenguaje (lectura, escritura, números), incapacidad para aprender cosas nuevas o hacer frente a situaciones inesperadas, dificultad para organizar pensamientos y pensamiento lógico, afirmaciones o movimientos repetitivos, espasmos musculares ocasionales, inquietud, agitación, ansiedad, llanto, deambular (especialmente al final de la tarde o por la noche), alucinaciones, delirios, desconfianza, paranoia, irritabilidad, pérdida del control de los impulsos, incapacidad para llevar realizar actividades que involucren varios pasos en secuencia (vestirse, preparar café, poner la mesa).

CONCLUSIONES

1. El deterioro cognitivo leve (DCL) se caracteriza por déficits cognitivos leves que no son suficientes para un diagnóstico de demencia. No se considera demencia. Se conserva la independencia en la vida diaria.
2. Los pacientes con enfermedad mitocondrial enfrentan altas tasas de dificultades cognitivas, en áreas que incluyen (pero no se limitan a) funcionamiento visuoespacial, memoria, atención, velocidad de procesamiento y funciones ejecutivas. Siendo aconsejable su estudio en familiares directos y portadores de mutaciones.
3. Los síntomas del deterioro cognitivo leve (DCL) suelen ser vagos y pueden pasarse por alto.
4. Los problemas cognitivos se encuentran entre los problemas clave que enfrentan los pacientes con enfermedad mitocondrial todos los días.

REFERENCIAS

1. Moore HL, Blain P, Turnbull DM, Gorman G S. Systematic review of cognitive deficits in adult mitochondrial disease. Eur J Neurol. 2020; 27: 3–17. doi: 10.1111/ene.14068
2. Mireille Khacho, Alysen Clark, Devon S. Svoboda, Jason G. MacLaurin, Diane C. Lagace, David S. Park, Ruth S. Slack, Mitochondrial dysfunction underlies cognitive defects as a result of neural stem cell depletion and impaired neurogenesis, Human Molecular Genetics. 2017;26: 3327–3341, https://doi.org/10.1093/hmg/ddx217

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

 APÉNDICE

Evaluación Cognitiva Montreal (Montreal cognitive assessment / MoCA)

Descripción e interpretación:

La Evaluación Cognitiva Montreal (Montreal cognitive assessment / MoCA) ha sido concebida para evaluar las disfunciones cognitivas leves. Este instrumento examina las siguientes habilidades: atención, concentración, funciones ejecutivas (incluyendo la capacidad de abstracción), memoria, lenguaje, capacidades visuoconstructivas, cálculo y orientación. El tiempo de administración requerido es de aproximadamente diez minutos. El puntaje máximo es de 30; un puntaje igual o superior a 26 se considera normal. Las puntuaciones se obtienen sumando todos los puntos obtenidos en el margen derecho de la hoja, con un máximo de 30 puntos. Se añade un punto si el sujeto tiene 12 años o menos de estudios (si el MoCA es inferior a 30). Un puntaje igual o superior a 26 se considera normal.
Propiedades psicométricas:

Con un punto de corte de <21 (sensibilidad de 0, 714, especificidad de 0, 745) nos permite diferencias sujetos sin deterioro cognitivo de sujetos con Deterioro Cognitivo Leve y con un punto de corte de <14 (sensibilidad de 0, 843 y especificidad de 0, 710) sujetos sin deterioro cognitivo de sujetos con demencia. Es un test con una alta consistencia interna (alfa de Cronbach de 0,76). Los resultados son fiables en el tiempo con una fiabilidad test-retest de 0, 921 y una fiabilidad inter-examinadores de 0,914.

A título individual las enfermedades raras afectan a un reducido número de personas, en ocasiones apenas una docena por enfermedad, en todo el mundo. No obstante, a nivel global representan una cifra importante: más de 300 millones de personas viven con una enfermedad rara en todo el mundo

DEFINICIÓN ENFERMEDAD RARA

• Reino Unido que afecta a ≤1 en 2000 personas.
• En la Unión Europea, una enfermedad rara es aquella que no afecta a más de 1 de cada 2000 personas. Se estima que entre 6.000 y 8.000 enfermedades raras diferentes afectan a unos 30 millones de personas en la UE.
• Federación de Rusia 1 de cada 10.000
• Estados Unidos 1 en 1.500

Las enfermedades raras son un desafío para la atención de la salud en todo el mundo, con aproximadamente 10.000 trastornos que afectan al 6% de la población en las sociedades occidentales. Más del 80% de las enfermedades raras tienen un componente genético, y estas son discapacitantes y costosas de manejar.

• Un tercio de los niños con una enfermedad rara muere antes de cumplir cinco años.

La adopción de la secuenciación de próxima generación ha mejorado las tasas de diagnóstico de enfermedades raras durante la última década. Sin embargo, la mayoría de los pacientes con enfermedades raras permanecen sin un diagnóstico molecular después de las pruebas de diagnóstico estándar.

Para abordar esta falta de diagnóstico, el gobierno del Reino Unido lanzó el Proyecto 100,000 Genomes en 2013 para aplicar la secuenciación del genoma completo al estudio de enfermedades raras, cánceres e infecciones en un entorno nacional de atención médica .

Se recopilaron la información clínica y analizaron el genoma completo de 4.660 participantes (2.183 probandos y 2.477 familiares) que presentaban alrededor de 161 trastornos de baja frecuencia. Con los resultados genómicos obtenidos, el equipo realizó una priorización de variantes genéticas para cada paciente basada en el fenotipo clínico.

• Se llegó a un diagnóstico genético en un 25% de los probandos o pacientes con enfermedades raras analizados.
• De estos diagnósticos un 86% se realizó mediante una estrategia diagnóstica automatizada general
• El 14% de los diagnósticos se realizaron mediante la combinación de investigación y enfoques automatizados, lo cual fue fundamental para los casos en los que encontramos variantes etiológicas no codificantes, estructurales y del genoma mitocondrial y variantes codificantes poco cubiertas por la secuenciación del exoma.
• Las enfermedades oftalmológicas, metabólicas y trastornos neurológicos destacaron por ser las que obtuvieron un mayor porcentaje de diagnósticos.

Rendimiento de diagnóstico piloto para las indicaciones clínicas del Servicio de Medicina Genómica del NHS (> 10 casos piloto disponibles).

Ejemplo

En España, una iniciativa similar al Proyecto 100000 genomas es la creación de IMPaCT, o Infraestructura de Medicina de Precisión asociada a la Ciencia y la Tecnología. El eje estratégico de Medicina Genómica IMPaCT tiene como objetivo establecer una red cooperativa para realizar estudios genéticos de alta complejidad y obtener conocimiento que pueda contribuir al diagnóstico de enfermedades raras de forma coordinada con las estructuras asistenciales del Sistema Nacional de Salud.

CONCLUSIONES

1. En la Unión Europea, una enfermedad rara es aquella que no afecta a más de 1 de cada 2000 personas. Se estima que entre 6.000 y 8.000 enfermedades raras diferentes afectan a unos 30 millones de personas en la UE.
2. Más del 80% de las enfermedades raras tienen un componente genético, y estas son discapacitantes y costosas de manejar
3. A pesar de la secuenciación de próxima generación, la mayoría de los pacientes con enfermedades raras permanecen sin un diagnóstico molecular.
4. Así solo se llegó a un diagnóstico genético en un 25% de los probandos o pacientes con enfermedades raras analizados.

REFERENCIA

100,000 Genomes Pilot on Rare-Disease Diagnosis in Health Care — Preliminary. The 100,000 Genomes Project Pilot Investigators. N Engl J Med 2021;385:1868-80. DOI: 10.1056/NEJMoa2035790

PROF. DR. FERNANDO GALAN

La osteoporosis se define como un trastorno esquelético sistémico progresivo caracterizado por:

• baja densidad mineral ósea (DMO),
• deterioro de la microarquitectura del tejido óseo y
• Susceptibilidad a fracturas.

La reducción de la masa esquelética se debe a un desequilibrio entre la resorción ósea y la formación de hueso; el aumento de la resorción ósea o la disminución de la formación ósea pueden provocar osteoporosis.

• Los 2 factores más importantes que contribuyen al desarrollo de la osteoporosis son el envejecimiento y la pérdida de la función gonadal.
• La pérdida ósea en las mujeres se acelera rápidamente durante los primeros años posteriores a la menopausia

 Pérdida ósea relacionada con la menopausia y la edad.

El problema es que la osteoporosis puede NO causar ningún síntoma, por lo que las personas generalmente no saben que tienen la afección hasta que se fracturan un hueso inesperadamente.

Las consecuencias a evitar son LAS FRACTURAS ÓSEAS

Las fracturas óseas, especialmente en la columna o la cadera, son las complicaciones más graves de la osteoporosis. Las fracturas de cadera a menudo son causadas por una caída y pueden resultar en discapacidad e incluso un mayor riesgo de muerte durante el primer año después de la lesión.  Además, la mitad de las personas que se fracturan la cadera nunca recuperan la capacidad de caminar sin ayuda y una cuarta parte necesita cuidados a largo plazo.

En algunos casos, las fracturas de la columna pueden ocurrir incluso si no se ha caído. Los huesos que forman la columna vertebral (vértebras) pueden debilitarse hasta el punto de colapsar, lo que puede provocar dolor de espalda, pérdida de altura y una postura encorvada hacia adelante.

La absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) puede detectar la pérdida de densidad mineral ósea antes de que pueda identificarse en la radiografía esquelética habitual, lo que permite diagnosticar la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas y hombres mayores antes de que surjan fracturas clínicas. Sin embargo, cuando se usa DXA fuera de estas poblaciones o si el cuadro clínico NO coincide con las puntuaciones T informadas, pueden surgir errores al interpretar los resultados y determinar la necesidad de terapia farmacéutica.                            

PUNTOS CLAVES

1. Si bien la DXA es la prueba estándar de oro para medir la densidad ósea, pero el juicio clínico debe tener prioridad, si los resultados contradicen la información clínica.
2. Las puntuaciones T (T score) NO son indicadores fiables del riesgo de fractura en mujeres premenopáusicas, hombres más jóvenes y niños; se deben utilizar puntuaciones Z para estas poblaciones.
3. Ahora se entiende que la resistencia ósea depende de factores además de la densidad mineral ósea, lo que a veces causa discordancia entre los resultados de la DXA y el verdadero riesgo de fractura.
4. La herramienta de evaluación del riesgo de fracturas incorpora factores clínicos y puede ayudar a guiar las decisiones de tratamiento.

LO QUE DXA HACE BIEN

La DXA, desarrollada originalmente para evaluar el riesgo de fracturas en mujeres posmenopáusicas,  es la prueba estándar de oro para diagnosticar la osteoporosis y controlar su tratamiento. Puede detectar deficiencias pequeñas pero clínicamente relevantes en la masa ósea años antes de que sean evidentes en las radiografías clínicas estándar, lo que permite a los médicos intervenir temprano para prevenir fracturas.

Puntuación T (T score)

La DXA mide la DMO del área (es decir, el contenido mineral óseo dividido por el área ósea escaneada) en la columna, la cadera o el antebrazo. El riesgo de fractura por fragilidad se basa en un valor calculado llamado T-score, que es la desviación estándar de la medición de un paciente de la media de una población de referencia joven y sana. Los valores y su significado son los siguientes:

• -2,5 o menos: mayor riesgo de fractura, diagnóstico de osteoporosis y necesidad de tratamiento farmacéutico
• -2,5 a 1,0: riesgo de fractura intermedio, diagnóstico de osteopenia (el enfoque terapéutico puede ser incierto)
• Por encima de 1.0: riesgo de fractura más bajo, diagnosticado como normal (por lo general, no hay preocupación inmediata por la terapia con medicamentos).

Como evaluación del riesgo de fractura, las puntuaciones T son aplicables solo a mujeres posmenopáusicas y hombres mayores no tratados.

• Una vez que ha comenzado la terapia con medicamentos, las puntuaciones T, NO reflejan con precisión el riesgo.
• Las mediciones de densidad ósea NO son un método eficaz para monitorear la respuesta al tratamiento porque los cambios en la densidad ósea pueden no detectarse hasta por 2 años.

Con la amplia disponibilidad de la DXA, los médicos a menudo la utilizan para investigar las preocupaciones sobre el esqueleto en poblaciones distintas de las mujeres posmenopáusicas, incluidos hombres, mujeres premenopáusicas, niños, adolescentes y adultos jóvenes de ambos sexos. Dicho uso conlleva desafíos a la hora de interpretar los resultados de la DXA.

Los avances científicos han dado lugar a una comprensión más compleja de las relaciones entre el riesgo de fractura, la resistencia ósea y la densidad ósea.

• Las puntaciones T, NO siempre se correlacionan con el riesgo de fractura o incluso con el historial de fractura del paciente y, por lo tanto, pueden malinterpretarse y dar lugar a recomendaciones de tratamiento inadecuadas.
• Una puntuación T NO debe determinar únicamente el diagnóstico y el tratamiento, y los datos clínicos deben modificar adecuadamente la interpretación de los resultados.

Los ensayos de fármacos revelan esta complejidad

Los medicamentos para la osteoporosis producen un espectro de cambios en la densidad ósea vertebral.

Un metaanálisis de 2019 que incluyó 38 ensayos de fármacos aleatorizados y 19 fármacos antirresortivos y anabólicos encontró una fuerte correlación entre las mejoras en la DMO y una mayor reducción en las tasas de fracturas vertebrales y de cadera, lo que tranquilizó a los médicos sobre la utilidad de la DXA para monitorear el tratamiento.

• Sin embargo, los efectos de los fármacos sobre la densidad ósea explicaron sólo del 48% al 63% de la reducción de las fracturas en la cadera y la columna.

Han surgido rarezas en análisis post hoc de ensayos clínicos que han llevado a nuevas nociones de resistencia ósea.

Observaciones que contribuyen a una nueva comprensión de la densidad y la fuerza óseas

• El tratamiento con diferentes clases de fármacos antirresortivos condujo a una reducción similar de la fractura vertebral a pesar de diferentes magnitudes de cambio en la densidad ósea.
• La tasa de fracturas tempranas mejoró con la terapia con risedronato a pesar de que no se observaron cambios en la densidad ósea.
• Las dosis altas y bajas de teriparatida condujeron a tasas similares de reducción de fracturas vertebrales pero diferentes aumentos en la densidad ósea.
• El fluoruro de sodio en dosis grandes para tratar la osteoporosis provocó más fracturas a pesar del aumento de la densidad ósea.
• Se produjo una alta prevalencia de fracturas de bajo impacto a pesar de la densidad mineral ósea anormalmente elevada en 2 pacientes con osteopetrosis autosómica dominante.
• Los pacientes con diabetes tienen un mayor riesgo de fracturas a pesar de la densidad ósea normal.
• Los pacientes con hiperparatiroidismo presentan discordancia entre las tasas de fractura y la densidad ósea central y periférica.
• El riesgo de fractura con glucocorticoides es independiente de la densidad mineral ósea y se correlaciona mejor con las medidas de microarquitectura ósea.
• Más de la mitad de las mujeres mayores con incidentes de fractura de cadera no tenían un diagnóstico de osteoporosis hasta 5 años antes.

En los primeros ensayos pivotales, diferentes fármacos aumentaron la DMO espinal anualmente en diferentes cantidades, mientras que condujeron a incidencias similares de fractura vertebral clínica o radiológica después de 3 años de terapia:

• calcitonina (DMO aumentó 1.1%; reducción de fractura 33%),
• risedronato (DMO aumentó 3.0- 3,9%; reducción de fracturas 41-49%). Algunos estudios de risedronato encontraron que la reducción de fracturas surgió dentro de los 6 a 12 meses de tratamiento sin cambios medibles en la densidad ósea, lo que sugiere que otros factores juegan un papel.
• raloxifeno (DMO aumentó 2,6%; reducción de fracturas 30-50%) y
• alendronato (DMO aumentó 3,2-5,7%; reducción de fracturas 30-48%).

Las nuevas tecnologías dirigidas a la microarquitectura ósea pueden algún día mejorar el análisis de riesgos.

Nuestra comprensión de la absorciometría de rayos X de energía dual (DXA) está evolucionando a medida que surge nueva información sobre las cualidades esqueléticas que contribuyen a la resistencia ósea, además de la densidad mineral ósea (DMO).

• Algunas de estas características NO son detectables mediante análisis DXA.

Por lo tanto, la dependencia excesiva de los resultados de la DXA, en particular para las poblaciones de pacientes para las que la prueba no fue diseñada, puede conducir a decisiones clínicas deficientes.

LA RESISTENCIA DEL HUESO DEPENDE DE MÁS COSAS QUE LA DENSIDAD MINERAL DEL HUESO

La DXA mide la cantidad de energía de rayos X que pasa a través del hueso y la correlaciona con la cantidad de mineral presente. En teoría, más mineral en el hueso (es decir, mayor densidad) indica una mayor fuerza ósea y resistencia a las fracturas, mientras que menos mineral indica un hueso más débil que es más propenso a fracturarse. Grandes estudios poblacionales realizados en el desarrollo de DXA respaldaron estas correlaciones en mujeres posmenopáusicas. Esto llevó a que el sistema de puntuación T se convirtiera en la norma para diagnosticar la osteoporosis y el alto riesgo de fracturas y para determinar la necesidad de tratamiento.

Pero nuestra comprensión de la relación entre la fuerza esquelética y la densidad ósea ha evolucionado. Ahora se reconoce que la calidad ósea depende no solo de la densidad, sino también de las características esqueléticas que NO se miden con DXA, incluido el tamaño y la geometría del hueso, la microarquitectura de los compartimentos trabeculares y corticales, el recambio celular (que refleja la actividad metabólica) y la composición de la matriz proteica mineralizada

La microarquitectura se ha convertido en un principio central de la visión cambiante de la fuerza ósea. La estructura tridimensional de placas óseas entrelazadas, análoga a las vigas de los edificios, confiere una resistencia intrínseca a la fractura. El aumento de las actividades osteoclásticas y la disminución de las actividades osteoblásticas en la osteoporosis producen una red arquitectónica degradada que se debilita y es susceptible a fracturas.

 La osteoporosis es una enfermedad sistémica definida como una reducción de la masa ósea asociada con una arquitectura ósea deteriorada:

• interrupción de la continuidad trabecular por perforación trabecular, lo que resulta en una conectividad reducida de la estructura ósea trabecular, mayor fragilidad ósea y mayor riesgo de fractura;
• y se produce un adelgazamiento y un aumento de la porosidad de las cortezas, con la conversión de las trabéculas en forma de placa normales en estructuras en forma de varilla más delgadas.

Estos cambios son el resultado de la combinación del aumento de la actividad osteoclástica y la función reducida de los osteoblastos que caracteriza a la osteoporosis posmenopáusica.

Proceso de remodelación ósea. Activación: el hueso en estado de reposo detecta una señal de inicio desencadenada por fuerzas mecánicas, microdaños u hormonas sistémicas como la PTH A continuación, se induce la apoptosis de los osteocitos liberando factores osteoclastogénicos como el factor estimulante de colonias 1 (CSF-1) y el activador del receptor del ligando NF-κB (RANKL) que favorecen el reclutamiento y la activación del precursor de los osteoclastos. Resorción: los osteoblastos secretan citocinas y metaloproteinasas de matriz (MMP) para exponer los sitios de adhesión de RGD para facilitar la unión de los osteoclastos . Los osteoclastos disuelven la matriz mineralizada y la matriz orgánica ósea mediante la secreción de iones de hidrógeno y MMP, respectivamente . Reversión: las células de "reversión" eliminan la matriz de colágeno no mineralizado y depositan una "línea de cemento" de matriz mineralizada no colágena para mejorar la adhesión osteoblástica. Las células de inversión y los osteoclastos son responsables de enviar y recibir señales de acoplamiento, incluidos factores derivados de la matriz ósea como TGF-ꞵ, BMP e IL-6 . Luego, los osteoclastos son reemplazados por células de linaje de osteoblastos, lo que promueve el inicio de la formación ósea . Formación: los progenitores de osteoblastos reemplazan a los osteoclastos en las lagunas de reabsorción, se diferencian y comienzan la formación de hueso nuevo. Los osteoblastos continúan formando hueso nuevo hasta que vuelven a las células del revestimiento óseo que cubren la superficie del hueso. Terminación: Los osteocitos producen esclerostina, suprimiendo la diferenciación de osteoblastos y la formación de hueso. Luego, el entorno de la superficie ósea en reposo se restablece y se conserva hasta que se inicia de nuevo el ciclo de remodelación ósea. A Multidisciplinary Journey towards Bone Tissue Engineering 2021

Nuevas medidas de calidad y resistencia ósea

La tecnología de imagenología reciente ha ayudado a dilucidar los factores relacionados con la resistencia ósea. Se puede visualizar la microarquitectura del hueso y se pueden emplear protocolos de ingeniería para medir su resistencia. La tomografía computarizada cuantitativa periférica de alta resolución es una herramienta importante que produce imágenes tridimensionales de los compartimentos cortical y trabecular en el hueso apendicular, con resistencia analizada por análisis de elementos finitos.

• Sin embargo, esta tecnología generalmente se limita a los centros de investigación.

La puntuación del hueso trabecular utiliza un programa patentado para analizar información (es decir, la textura de escala de grises) en imágenes DXA para generar datos sobre la integridad del marco trabecular de las vértebras y, en segundo lugar, el riesgo de fractura. Los puntajes altos se correlacionan con una estructura intacta, no degradada con bajo riesgo, y los puntajes bajos se correlacionan con una estructura degradada y un alto riesgo.

• Aunque está disponible clínicamente, este programa aún no se ha generalizado.

INCORPORACIÓN DEL RIESGO CLÍNICO EN LA INTERPRETACIÓN DE DXA

Sin duda, la DXA es una herramienta útil para detectar la pérdida ósea temprana, pero los resultados deben moderarse con el juicio clínico. Las fracturas pueden ocurrir en un paciente con cualquier puntuación T, de manera análoga a la ocurrencia de un accidente cerebrovascular con presión arterial normal y eventos coronarios con niveles normales de lípidos. Es posible que se pierda la oportunidad de prevenir la pérdida ósea si un médico espera a que la densidad ósea de un paciente de alto riesgo alcance el umbral de osteoporosis de puntuación T.

Debido a que el análisis DXA estándar NO puede detectar cambios microestructurales, los médicos deben recurrir a otros enfoques para generar información sobre la calidad del esqueleto. En la práctica diaria, la historia clínica aporta datos importantes sobre los factores de riesgo, que en el sentido más amplio revelan información sobre la microarquitectura .

Factores clínicos de riesgo de fracturas

1. Edad avanzada
2. Bajo peso corporal y tamaño esquelético.
3. Antecedentes familiares de osteoporosis o fracturas.
4. Historia del paciente de fracturas
5. Historia de caídas y desequilibrio.
6. Antecedentes de enfermedades del adulto que comprometen los huesos: trastornos endocrinos, enfermedad intestinal, trastornos nutricionales, enfermedad renal.
7. Antecedentes de uso de fármacos tóxicos para los huesos: glucocorticoides, antiestrógenos, antiandrógenos, agentes oncológicos
8. Historia de enfermedad infantil que afecta el desarrollo esquelético
9. Historia de problemas puberales: pubertad retrasada o ausente, amenorrea, anorexia nerviosa
10. Historial de estilo de vida nocivo: alcohol, tabaco, inactividad.
11. Incremento de los marcadores de recambio óseo

Calculadoras de riesgo clínico

La mayoría de los factores de riesgo clínico son variables binarias y la ponderación de su importancia está sujeta a interpretación, lo que a menudo hace que la experiencia del médico sea el factor determinante para estimar el riesgo. Las calculadoras de riesgo de fractura proporcionan una puntuación numérica objetiva para ayudar a guiar las decisiones.

De las 13 calculadoras de riesgo en uso, la herramienta de evaluación de riesgo de fractura (FRAX), Garvan y QFracture se han estudiado ampliamente.

• Son especialmente útiles cuando el acceso a DXA es limitado.
• Varían en el número de variables utilizadas en sus análisis.
• Su uso puede estar restringido a poblaciones geográficas específicas y no cuantifican factores en los cálculos como la duración y la cantidad de uso de glucocorticoides y la gravedad de las enfermedades secundarias.
• Están destinados a personas mayores y tienen una aplicabilidad limitada a pacientes jóvenes. Pueden subestimar el riesgo real.

Evaluar a los pacientes mediante DXA y FRAX

Estas siguen siendo las principales herramientas para evaluar el riesgo de fracturas.

• Sin embargo, sus resultados no deben considerarse absolutos.
• El médico, no la tecnología, es el árbitro final para diagnosticar la enfermedad.

La edad es un factor de riesgo crítico

Hace más de tres décadas, un estudio fundamental descubrió que la edad es un factor de riesgo importante de fractura, independientemente de la densidad ósea. Con el envejecimiento, las tasas de fractura aumentan exponencialmente a medida que disminuye la densidad ósea. Es menos probable que se produzcan fracturas en personas más jóvenes que en personas mayores, incluso con mediciones de densidad ósea similares. Los datos clínicos muestran que esta paradoja refleja la degradación de la microarquitectura dependiente de la edad. Como resultado, un paciente joven con densidad ósea baja puede no tener un riesgo alto de fractura a menos que estén presentes otros factores clínicos, y un paciente mayor con puntuaciones T no osteoporóticas podría tener un riesgo alto de fractura debido a otros factores de riesgo clínicos.

La edad es una variable en todas las calculadoras de riesgo clínico. FRAX utiliza la edad para generar umbrales de intervención para fracturas con o sin densidad ósea medida.

FRAX: la calculadora de riesgos más importante

FRAX tiene aplicabilidad y validación mundial en diferentes países. Sus cálculos pueden ser parte de un informe DXA, o los médicos pueden usar herramientas basadas en la web para ejecutar los cálculos. Proporciona un umbral de intervención para el análisis de decisiones.

Aunque FRAX se usa en todo el mundo, los estudios sugieren que sus umbrales pueden no ser universales, pero lo ideal es que se generen en función de la población geográfica específica del paciente.

• Muchos países utilizan las pautas de la Fundación Nacional de Osteoporosis de EE. el riesgo es al menos del 3% o el riesgo de fractura por osteoporosis mayor al menos el 20%.

FRAX puede proporcionar una evaluación del riesgo de fractura solo a partir de la edad, pero es más precisa si se agrega la DMO de cadera, con o sin factores de riesgo asociados, como fractura previa, fractura de cadera de los padres, estado actual de tabaquismo, uso de glucocorticoides, artritis reumatoide, osteoporosis secundaria y consumo de alcohol. (> 3 unidades por día).

Estas son variables dicotómicas en la calculadora, pero los médicos a menudo consideran aspectos cuantitativos (p. Ej., Cantidad y duración del uso de glucocorticoides, gravedad y tipo de osteoporosis secundaria) en su evaluación y decisión.

FRAX ahora permite el uso de datos de puntuación de hueso trabecular para ayudar a calcular los umbrales de intervención para fracturas osteoporóticas mayores y de cadera. Mejora significativamente la predicción del riesgo en pacientes con resultados de FRAX que de otro modo serían dudosos.

¿MARCADORES DE REMODELACIÓN ÓSEA AÑADEN INFORMACIÓN?

Los marcadores bioquímicos del recambio óseo no deben usarse de forma rutinaria para el diagnóstico de osteoporosis en la práctica general. La medición de marcadores debe limitarse a la práctica especializada y puede ser útil para el seguimiento de la adherencia al tratamiento y en la evaluación de causas secundarias de pérdida ósea.

Para uso clínico, la International Osteoporosis Foundation propuso

• el telopéptido C del colágeno tipo 1 (CTX) como marcador bioquímico de la resorción ósea y
• el propéptido N del procolágeno tipo 1 (P1NP) como marcador de la formación ósea,
• pero no son herramientas de diagnóstico para la osteoporosis y no sustituyen al análisis DXA.

Estos marcadores reflejan el metabolismo o el recambio óseo. Durante la menopausia y en la osteoporosis no tratada, los marcadores óseos pueden aumentar e indicar un alto recambio esquelético.

• Según los resultados de las pruebas, las mujeres menopáusicas pueden agruparse como "perdedoras de huesos" rápidas o lentas.
• Los estudios de cohortes muestran que la pérdida ósea es mayor y el riesgo de fractura es mayor a medida que aumentan estos biomarcadores.
• Sin embargo, para un paciente individual, es difícil cuantificar esta relación y los marcadores no predicen con precisión la pérdida ósea o su magnitud.

Pero en la práctica clínica, estos marcadores pueden ayudar a controlar la adherencia del paciente y la eficacia del fármaco:

Los fármacos antirresortivos reducen los niveles de CTX y P1NP. El cambio menos significativo (es decir, la diferencia más pequeña entre las mediciones sucesivas que probablemente sea un cambio real en lugar de una casualidad) varía con el tipo de ensayo utilizado.

• Dependiendo del ensayo, el cambio menos significativo en CTX es del 50% al 54% y el cambio menos significativo en P1NP es del 23% al 29%.
• La respuesta clínica esperada es una reducción de 74% a 75% en CTX y una reducción de 51% a 54% en P1NP.

La variabilidad de medición individual ocurre a partir de ritmos circadianos, patrones de comidas y técnicas de laboratorio. La consistencia en la adquisición de muestras (p. Ej., Muestras en ayunas temprano en la mañana) y el uso del mismo laboratorio de análisis ayudan a minimizar la variabilidad.

¿CUÁNDO USAR LA PUNTUACIÓN T SCORE O LA PUNTUACIÓN Z SCORE?

Puntuación T-score:

• En mujeres posmenopáusicas y hombres de 50 años o más
• T-score NO se puede aplicar a las mujeres premenopáusicas sanas, a hombres menores de 50 años, y a los niños.

Puntuación Z-score:

• En mujeres premenopáusicas sanas, hombres menores de 50 años y niños
• Z-score -2.0 o menos ( ej. -2.3) se define como "debajo del rango esperado para la edad"
• Z-score arriba de -2.0 (ej. -1.8) está "dentro del rango esperado para la edad”

CONCLUSIONES

1. El problema de la osteoporosis es que puede NO causar ningún síntoma, por lo que las personas generalmente no saben que tienen la afección, hasta que se fracturan un hueso inesperadamente. Y precisamente el objetivo es el diagnostico precoz y la prevención de LAS FRACTURAS ÓSEAS
2. Si bien la DXA es la prueba estándar de oro para medir la densidad ósea, pero el juicio clínico debe tener prioridad, si los resultados contradicen la información clínica.
3. Las puntuaciones T (T score) NO son indicadores fiables del riesgo de fractura en mujeres premenopáusicas, hombres más jóvenes y niños; se deben utilizar puntuaciones Z para estas poblaciones.
4. Como evaluación del riesgo de fractura, las puntuaciones T son aplicables solo a mujeres posmenopáusicas y hombres mayores no tratados.
5. Ahora se entiende que la resistencia ósea depende de factores además de la densidad mineral ósea, lo que a veces causa discordancia entre los resultados de la DXA y el verdadero riesgo de fractura.
6. La herramienta de evaluación del riesgo de fracturas incorpora factores clínicos y puede ayudar a guiar las decisiones de tratamiento.

REFERENCIAS

1. Susan Williams, MS, RD, MD, CCD, FACP, FACE, Leila Khan, MD and Angelo A. Licata, MD, PhD, FACP, FACE. DXA and clinical challenges of fracture risk assessment in primary care. Cleveland Clinic Journal of Medicine November 2021, 88; 615-622; DOI: https://doi.org/10.3949/ccjm.88a.20199
2. Brandi Maria Luisa. Microarchitecture, the key to bone quality. Rheumatology, 2009, 48, Issue supp4;3–8. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kep273
3. van den Bergh, J., Szulc, P., Cheung, A. et al. The clinical application of high-resolution peripheral computed tomography (HR-pQCT) in adults: state of the art and future directions. Osteoporos Int 2021,32, 1465–1485. https://doi.org/10.1007/s00198-021-05999-z

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

Este primer estudio reporta datos epidemiológicos de la ENFERMEDAD MIOTOCONDRIAL (EM) en pacientes pediátricos y en adultos, a nivel nacional en España.  Supervisado y controlado por el Centro de Investigación de la Red Biomédica en Enfermedades Raras (CIBERER) (acrónimo GenRaRe, plataforma REDCap). Han intervenido 39 centros de 49 provincias españolas.

Inicialmente 3.274 casos que habían sido diagnosticados con una EM entre 1990 y 2020. Después se eliminaron los casos repetidos y las mutaciones de significado desconocido (casos no resueltos). Finalmente, se seleccionaron 2.761 casos (incluyendo 1.148 casos con mutaciones en el gen MT-RNR1, que fueron excluidos en el estudio de incidencia). Por lo tanto, solo se estudiaron 1.613 que se clasificaron en casos pediátricos y en adultos, así como de genes del ADN mitocondrial (ADNmt) y del ADN nuclear (ADNn) mutados. Para las mutaciones del mtDNA, solo se incluyeron los casos índice y no sus familiares sin signos clínicos.

Los pacientes con variantes de gen MT-RNR1 fueron analizados por separado ya que se consideraron variantes predisponentes a la ototoxicidad relacionada con la administración de los antibióticos aminoglucósidos. La mutación A1555G del gen MTRNR1 del ADN mitocondrial es responsable de hipoacusia neurosensorial bilateral no sindrómica, que se ve exacerbada por la exposición a aminoglucósidos.  La razón es el uso reciente de estos fármacos puede haber desencadenado la frecuencia actual de esta enfermedad mitocondrial

INCIDENCIA DE UNA ENFERMEDAD

• Número de casos nuevos de una enfermedad que se diagnostican cada año en una población determinada y en un periodo determinado.

Las incidencias se expresaron como casos por millón de habitantes durante el período 2014-2020

INCIDENCIA entre 2014 y 2020, a excepción de los casos de MT-RNR1,

• EDAD PEDIÁTRICA la incidencia fue de 6,34 (IC del 95%: 5,71 a 6,97) casos por millón de habitantes
• EN ADULTOS la incidencia fue de 1,36 (IC del 95%: 1,22 a 1,50) casos por millón de habitantes
• LA GLOBAL fue de 2.30 (2.14–2.47) casos por millón de habitantes

La tasa de incidencia global de mutaciones MT-RNR1 fue de 0,34 (IC: 0,27-0,40),

• siendo 0,34 (IC: 0,20-0,49) en pediatría
• y 0,30 (IC: 0,23-0,36) en adultos

La tasa de incidencia global de mutaciones del nDNA fue  

• de 4,58 (IC: 4,05-5,12) en pacientes pediátricos
• y de 0,34 (IC: 0,27-0,41) en pacientes adultos

Y la incidencia para las mutaciones del mtDNA fue

• de 1,76 (IC: 1,42-2,09) en casos pediátricos
• y de 1,03 (IC : 0,90-1,15) en casos adultos

Resultados

De los 2.761 pacientes seleccionados, un total de

508 pacientes tenían mutaciones en 112 genes de nDNA

• 384 eran pacientes pediátricos, (76%)
• 121 adultos (23,8%)
• y en 3 casos no se documentó la edad),

1.105 pacientes portaban mutaciones en 28 genes codificados por mtDNA

• 367 fueron pacientes pediátricos, (33,2%)
• 716 adultos, (64,8%)
• y en 22 casos no se documentó la edad).

Y 1.148 casos albergaban mutaciones en el gen MT-RNR1, que se asocian con ototoxicidad por aminoglucósidos y / o hipoacusia no sindrómica

• 464 eran pacientes pediátricos, (40,4%)
• 366 adultos (31,9%)
• y en 318 casos no se documentó la edad).

La variante m.1555A> G fue la mutación notificada con mayor frecuencia en este grupo (1.132 casos, 98,6%).

AÑO 2014 introducción de nuevas tecnologías de secuenciación: secuenciación del exoma completo (WES), secuenciación del genoma completo (WGS) o secuenciación del ARN (RNAseq)

Antes (1990- 2013) de la introducción de nuevas tecnologías en 2014, como abordaje diagnóstico de primera línea,

• 1990- 2013: solo se diagnosticaba el 22,5% del total de pacientes con mutaciones en el nDNA y solo se identificaba el 15,8% de los genes reportados (18/112).
• Para las mutaciones del mtDNA, considerando el mismo período (2014-2020), también se observó un ligero aumento en el número de casos diagnosticados (54,3 ± 16,4 vs 34,8 ± 14,5 casos / año, p = 0,02).

Aproximadamente antes y después de 2.014

• 1990- 2013: mutaciones de nDNA genes en 115 pacientes que pasaron a 508 pacientes, con un  incremento del 940%
• 1990- 2013: mutaciones de mtDNA genes en  398 pacientes que pasaron 1.105 pacientes, con un incremento del 56%

El estudio fue diseñado para incluir mutaciones que causan MD en 293 genes (258 nucleares y 35 mitocondriales) en en el estudio se identificaron  mutaciones en solo 112/258 de los genes nucleares.

Este hallazgo sugiere que se pasaron por alto algunos de estos genes, ya que la mayoría de los pacientes se estudiaron inicialmente utilizando paneles de genes personalizados y no utilizando WES u otros enfoques de NGS. Además, incluso en los estudios de WES, se pueden pasar por alto algunas mutaciones y se requieren enfoques adicionales como WGS o RNAseq, según sugerencias recientes

• Entre 1990- 2013 solo se diagnosticaba el 22,5% del número total de pacientes con mutaciones en el nDNA y solo el 15,8% de los genes reportados (18/112)
• La  tasa de diagnóstico de EM fue aproximadamente del 30 al 40% de los casos posteriores a 2014.

En consecuencia, la incidencia calculada probablemente podría ser notablemente más baja que lo es en la realidad, porque no evaluamos poblaciones grandes, solo una cohorte de pacientes candidatos durante el período de estudio. Es decir, la incidencia real de ENFERMEDADES MITOCONDRIALES es más alta, porque hay muchos pacientes NO DIAGNOSTICADOS. 

• Reforzaría esta afirmación: fenotipos asociados con mutaciones en algunos genes de ADNmt (MT-ND2, MT-ND3, MT-ND4, MT-CYB, MT-CO1, MT-CO2, MT-CO3 y MT-ATP8) no son fácilmente reconocibles como causantes de enfermedad mitocondrial, por lo que no suelen analizarse buscando mutaciones patológicas del mtDNA.

CONCLUSIONES

1. 3.274 casos habían sido diagnosticados con una EM entre 1990 y 2020. Pero el estudio se realizó solo en 1.613 casos diagnosticados entre los años 2014 y 2020, en pacientes pediátricos y adultos, y de genes del ADN mitocondrial (ADNmt) y del ADN nuclear (ADNn) mutados.
2. 1.105 pacientes tenían mutaciones en 28 de los 25 genes estudiados del mtDNA: 33,2% pediátricos y 64,8% adultos.
3. 508 pacientes tenían mutaciones en 112 de los 258 genes estudiados del nDNA: 76% pediátricos y 23,8% adultos.
4. Efectos de la introducción de nuevas tecnologías de secuenciación en 2014: 1990- 2013 ≈ mutaciones de  nDNA en 115 pacientes, que pasaron a 508 pacientes: con incremento del 940%. 990- 2013 ≈ mutaciones de mtDNA en398 pacientes, que pasaron 1.105 pacientes: con incremento del 56%
5. Tasa de diagnóstico fue aproximadamente del 30 al 40% de los casos posteriores a 2014, lo que sugiere que se pasaron por alto el estudio de algunos genes más.

REFERENCIAS

1. Bellusci M, Paredes-Fuentes AJ, Ruiz-Pesini E, Gómez B; MITOSPAIN Working Group, Martín MA, Montoya J, Artuch R. The Genetic Landscape of Mitochondrial Diseases in Spain: A Nationwide Call. Genes (Basel). 2021 Oct 9;12(10):1590. doi: 10.3390/genes12101590. PMID: 34680984; PMCID: PMC8535857.
2. Frazier A.E., Thorburn D.R., Compton A.G. Mitochondrial energy generation disorders: Genes, mechanisms, and clues to pathology. Biol. Chem. 2019;294:5386–5395. doi: 10.1074/jbc.R117.809194
3. Barca E, Long Y, Cooley V, Schoenaker R, Emmanuele V, DiMauro S, Cohen BH, Karaa A, Vladutiu GD, Haas R, Van Hove JLK, Scaglia F, Parikh S, Bedoyan JK, DeBrosse SD, Gavrilova RH, Saneto RP, Enns GM, Stacpoole PW, Ganesh J, Larson A, Zolkipli-Cunningham Z, Falk MJ, Goldstein AC, Tarnopolsky M, Gropman A, Camp K, Krotoski D, Engelstad K, Rosales XQ, Kriger J, Grier J, Buchsbaum R, Thompson JLP, Hirano M. Mitochondrial diseases in North America: An analysis of the NAMDC Registry. Neurol Genet. 2020 Mar 2;6(2):e402. doi: 10.1212/NXG.0000000000000402. PMID: 32337332; PMCID: PMC7164977.

Prof. Dr. Fernando Galan

Experto en Enfermedades Mitocondriales

Centro Médico Quirónsalud Los Remedios 

Hospital Quironsalud Infanta Luisa. Sevilla