Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
BLOG

Últimas entradas

La infección por el VPH es una de las infecciones de transmisión sexual más frecuente, se conocen apróximadamente unos 200 tipos de VPH, de los que alrededor de 40 son de transmisión sexual, pudiendo detectarse en la región anogenital, cavidad oral y orofaringe
Es muy importante saber distinguir entre la infección (detección del VPH positiva) y la enfermedad, es decir, los síntomas y signos que se manifiestan en las personas infectadas. Solo una pequeña proporción de las personas infectadas desarrollan la enfermedad (verrugas anogenitales, displasia o cáncer genital o anal)

¿Infectarse del virus implica enfermedad?

No todas las personas que entren en contacto con el mismo desarrollarán enfermedades.
En la mayoría de los casos el sistema inmune lo eliminará.
Solo en el 10% de las personas estará presente el virus, a los dos años de la infección.

Igual de fácil que se coge se elimina. Pero la clave está en saber que esta situación contagio-aclaramiento, se da en cada relación sexual. No con cada pareja, sino con cada “acto sexual”. Por lo tanto, a lo largo de la vida sexual de una persona se enfrentará a este envite en cada relación que tenga. A veces lo que se entiende es que si tengo contacto con el virus y lo aclaro, ya estoy libre de riesgo.

La infección es asintomática. El virus puede tardar años en dar lesiones precancerosas o cáncer. Esta falta de síntomas explica el por qué es tan frecuente: No hay nada que te avise de que lo estas transmitiendo: no hay vesículas como en el herpes, ni exantema, ni granos. No se tiene constancia de estar infectado.

virus.png

Infeciones-y-persitencia.jpg

Entre las mujeres que no habían sido infectadas por el VPH al inicio del estudio, se identificaron nuevas infecciones de tipo 9vHPV (6/11/16/18/31/33/45/52/58) en el 19,4% e infecciones persistentes incidentes en el 10,2% de las mujeres entre 24 a 45 años, durante los 48 meses.

Tasa de incidencia de infección por VPH anogenital y tasa de incidencia de infección persistente en mujeres de 24 a 45 años

HPV type

HPV tasa de incidencia de infección

HPV tasa de incidencia de infección persistente

           
 

N º

positivo

Persona/

año

Incidencia %

Persona/año

(95% CI)

N º

positivo

Persona/

año

Incidencia %

Persona/año

(95% CI)

6/11/16/18

111

3.611.4

3.07 (2.54–3.69)

62

3.720.4

1.67 (1.28–2.13)

31/33/45/52/58

99

3.636.5

2.72 (2.22–3.30)

45

3.744.4

1.20 (0.88–1.60)

35/39/51/56/59

166

3.517.1

4.72 (4.04–5.47)

77

3.687.0

2.09 (1.65–2.60)

6/11/16/18/31/33/45/52/58

181

3.464.7

5.22 (4.51–6.02)

98

3.656.8

2.68 (2.18–3.26)

Aproximadamente la mitad de las infecciones incidentes persistieron durante 6 meses o más

EN ESPAÑA

  • Tanto el hombre como la mujer pueden ser portadores asintomáticos y vehículos de infección por el VPH. Aunque la prevalencia de la infección varía en las distintas zonas geográficas, se concluye que, al menos, el 80 % de las mujeres se habrán infectado por lo menos con un tipo de VPH a lo largo de toda su vida.
  • En España, la prevalencia actual de la infección en mujeres es del 14 %. Es variable entre comunidades, siendo más alta en La Rioja, Murcia, Baleares, Navarra (superior al 15 %), y más baja en Cantabria, Asturias, Castilla y León y Castilla-La Mancha (inferior al 10 %).
  • La prevalencia media en Europa de infección por VPH en mujeres con citología normal es del 8,2 %.
  • La prevalencia es mayor en las mujeres jóvenes y a los 25 años de edad se sitúa en torno al 25 %. Más allá de los 30 años la tasa de infección se reduce al 5-10 %.
  • La prevalencia en varones está menos estudiada, pero en aquellos de mediana edad se sitúa entre el 30 y el 50 % en nuestro medio, aumentando de forma notable a partir de los 50 años en el caso del cáncer de ano y de pene.

Hombres-portadores-en-genitales.png

  • En cuanto a la incidencia de cáncer de cérvix invasor es de 15 casos/100 000 (tasa cruda) mujeres por año. En España, la tasa de incidencia ajustada de cáncer cervical se estima en 7,8 casos por 100 000 mujeres. A escala mundial, la neoplasia de cuello de útero es el segundo cáncer más frecuente de 15-45 años de edad, después del de mama.
  • En España ocurren unos 2.000 casos de cáncer de cuello uterino por año. Se producen entre 700 y 800 muertes, lo que viene a significar un mínimo promedio de 2 muertes diarias.
  • Respecto a las verrugas genitales, en nuestro país se estima una prevalencia global de 182 casos por cada 100 000 personas.

 VPH_espana-1024x568.jpg

ENTENDIENDO LOS RIESGOS DEL VPH

Cualquier persona sexualmente activa está en riesgo de contraer cáncer relacionado con el VPH. Aproximadamente el 80% de las personas se infectarán con el VPH en algún momento de su vida, y el VPH es la enfermedad de transmisión sexual más común en los Estados Unidos.

Sin embargo, a pesar de lo común que es la infección por VPH, muchas mujeres no creen que estén en riesgo. Según una encuesta de más de 900 mujeres no vacunadas de entre 15 y 24 años, esta creencia fue la razón principal para renunciar a la vacunación (tanto en mujeres que eran sexualmente activas como en las que no).

Para las mujeres que tienen relaciones sexuales con mujeres, el VPH puede vivir de los dispositivos sexuales durante más de 24 horas.

15 GENOTIPOS DEL VPH DE ALTO RIESGO

De los más de 100 genotipos de VPH conocidos, hay 15 tipos oncogénicos de alto riesgo: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82.

La infección persistente con VPH de alto riesgo causa la mayoría de los casos de carcinoma de células escamosas de cuello uterino, vulva, vagina, orofaringe, pene y canal anal. Esta causa está respaldada por estudios epidemiológicos y moleculares, y se puede encontrar ADN del VPH de alto riesgo en la mayoría de estos carcinomas. La infección con genotipos de bajo riesgo (VPH-6 y VPH-11) puede provocar verrugas anogenitales benignas y papilomatosis respiratoria, pero no cáncer.

tipos_vph.jpg

VPH 16 y 18, causan aproximadamente el 70% de los cánceres de cuello uterino en todo el mundo.

VPH 6 y 11, causan aproximadamente el 90% de las verrugas anogenitales, así como una afección respiratoria rara (papilomatosis respiratoria recurrente).

Los tipos de VPH de alto riesgo (31/33/45/52/58), causan aproximadamente el 90% de los casos de cáncer de cuello uterino en todo el mundo

Mujeres-portadoras-en-genitales.png 

Además, según los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU., El carcinoma de células escamosas de orofaringe es ahora el cáncer asociado al VPH más común, con tasas de incidencia que aumentan un 2,7% por año en hombres y un 0,8% por año en mujeres. Cánceres de orofaringe se sabe que son causados ​​por el consumo de tabaco y alcohol, pero estudios recientes muestran que alrededor del 70% de estos cánceres son VPH positivos, y los hombres blancos no hispanos tienen el mayor riesgo.

La familia VPH, son muchos virus, y la infección no siempre supone enfermedad. Aunque nuestro cuerpo genere defensas para eliminar el virus, estas no serán una inmunidad permanente. Solo la vacunación produce inmunidad duradera.

Vacunas VPH. Tipos

Hay tres vacunas en el mercado, incorporan 2, 4 o 9 cepas del virus.

  • 2 cepas. Cervarix. Protege contra los serotipos 16 y 18, responsables del 70% de los cánceres de cérvix, del 87% de los anales y del 84% de los orofaríngeos.
  • 4 cepas. GardasilAñade a las dos anteriores los tipos 6 y 11, responsables de las verrugas genitales. También protege contra los mismos cánceres que Cervarix
  • 9  Gardasil. Incorpora 5 cepas más (31, 33, 45, 52 y 58) aumentando la protección contra los cánceres hasta un 90-98% de los distintos tipos de cáncer. Protege también contra las verrugas genitales.

tipos_vacumas.png

Estas pautas son válidas para mujeres y hombres.

¿Cuándo poner la vacuna VPH?

Lo óptimo es antes de comenzar la actividad sexual. El calendario vacunal en España incluye la vacunación a las niñas desde los 12 años de edad. La intención es vacunarlas antes de que tengan relaciones sexuales. En ficha técnica figura que se pueden administrar las vacunas desde los 9 años.

Actualmente existe un rescate para vacunar todas las mujeres nacidas después de enero de 1994 y que no lo hubieran hecho antes. Se pueden vacunar de forma gratuita.

¿Protegen totalmente?

Lo hacen para los tipos que incluyen cada una de las vacunas. Y siempre que se administran antes del inicio de relaciones sexuales. El no haber iniciado relaciones sexuales es lo único que garantiza el no haber tenido contacto con el virus. Un test negativo no lo asegura.

La eficacia es mayor en la población que se vacuna sin haber tenido contacto con el virus, antes de haber tenido relaciones sexuales.

Duración de la protección de la vacuna

Los estudios sugieren que las vacunas contra el VPH ofrecen una protección duradera contra la infección por VPH y, por lo tanto, contra la enfermedad causada por la infección por VPH. Los estudios de las vacunas bivalentes y cuadrivalentes han seguido a las personas vacunadas durante más de 10 años y no han encontrado evidencia de que la protección disminuya con el tiempo. Se seguirá estudiando la duración de la protección proporcionada por la vacuna contra el VPH.

Efecto-vacuna.jpg

Cambios en el tiempo en las verrugas anogenitales en los estudios de la vacuna tetravalente, teniendo en cuenta las principales fuentes de heterogeneidad.

A) muestra claramente una disminución rápida y significativa de las verrugas anogenitales a lo largo del tiempo en niñas y mujeres menores de 30 años en estudios con alta cobertura de vacunació ≥ 50%.

B) En estudios con baja cobertura de vacunación <50%, la disminución se registró solo en niñas menores de 20 años y se hizo significativa solo en el tercer año después de la implementación de la vacunación.

C) También se produjo una disminución rápida y significativa de las verrugas anogenitales a lo largo del tiempo en niños y hombres menores de 30 años en estudios con alta cobertura de vacunación femenina.

D) Sin embargo, en estudios con baja cobertura de vacunación femenina, hubo un patrón general de verrugas anogenitales que aumentaron con el tiempo, particularmente en hombres mayores .

En 20 estudios elegibles, que se llevaron a cabo en nueve países de ingresos altos y representan más de 140 millones de personas-año de seguimiento.

En países con una cobertura de vacunación femenina de al menos el 50%, las infecciones por VPH tipo 16 y 18 disminuyeron significativamente entre los períodos de prevacunación y posvacunación en un 68% (RR 0,32, 95% CI 0.19–0.52) y las verrugas anogenitales disminuyeron significativamente en un 61% (0,39, 0,22–0,71) en niñas de 13 a 19 años.

La vacunación de mujeres jóvenes con la vacuna 9HPV ofrece una protección duradera contra la displasia cervical de alto grado relacionada con HPV16 / 18 durante ≥12 años, con una tendencia hacia la protección continua durante 14 años después de la vacunación, e induce anticuerpos contra el HPV6 / 11/16/18 sostenidos respuestas hasta 14 años después de la vacunación. No hubo evidencia de disminución de la inmunidad, lo que sugiere que no se necesita una dosis de refuerzo durante ese período.

ESTRATEGIA PRUDENTE

La carga mundial de cánceres relacionados con el VPH está aumentando, pero la incidencia de estos cánceres se puede reducir, aumentando ampliamente las tasas de vacunación contra el VPH, para ambos sexos en todo el mundo. Debido a que el VPH es una enfermedad multicéntrica, se debe considerar que las mujeres con cánceres del tracto genital inferior tienen un mayor riesgo de cánceres anales y que las mujeres con cánceres no cervicales relacionados con el VPH tienen un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino.

Una estrategia prudente sería ofrecer a estas mujeres una vigilancia más estrecha, con las pautas de detección sugeridas. Se necesita más investigación para proporcionar pautas claras para la detección del cáncer de cuello uterino en mujeres con otros cánceres relacionados con el VPH.

Pautas de detección sugeridas

  1. Detección de cáncer de cuello uterino para mujeres con otros tipos de cáncer relacionados con el VPH.
  2. Cotejar el VPH y la citología cervical cada 3 años; preferentemente en mujeres de 30 años o más.
  3. Citología cervical anual durante 3 años, luego cada 3 años si es negativa; preferentemente en mujeres menores de 30 años, o si la prueba del VPH no está disponible
  4. Detección de cáncer anal para mujeres con otro cáncer o displasia anogenital de alto grado relacionados con el VPH
  5. Consulta anual de síntomas, inspección visual y examen anorrectal digital
  6. Se puede considerar la citología anal, según la disponibilidad de anoscopia de alta resolución (la displasia vulvar de alto grado y el cáncer se asocian con un riesgo más alto que en otros sitios)

CONCLUSIONES

  1. Solo en el 10% de las personas infectadas, estará presente el virus, a los dos años de la infección.
  2. La infección es asintomática. El virus puede tardar años en dar lesiones precancerosas o cáncer. No hay nada que te avise de que lo tienes y lo estas transmitiendo: no hay vesículas como en el herpes, ni exantema, ni granos. No se tiene constancia de estar infectado.
  3. En España, la prevalencia actual de la infección en mujeres es del 14 %. Siendo más alta en La Rioja, Murcia, Baleares, Navarra (superior al 15 %),
  4. La prevalencia en mujeres jóvenes y a los 25 años de edad es≈ 25%. Y en varones de mediana edad está entre el 30 y el 50 %.
  5. De los más de 100 genotipos de VPH conocidos, hay 15 tipos oncogénicos de alto riesgo: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 y 82.
  6. Aunque nuestro cuerpo genere defensas para eliminar el virus, estas no serán una inmunidad permanente. Solo la vacunación produce inmunidad duradera. 2 cepas. Cervarix 16 y 18; 4 cepas. Gardasil (16,18, 6 y 11); 9 cepas. Gardasil 9. Incorpora 5 cepas más (31, 33, 45, 52 y 58)
  7. ¿Cuándo poner la vacuna VPH? Lo óptimo es antes de comenzar la actividad sexual. vacunación desde los 12 años de edad.

REFERENCIAS

  1. Vegunta S, Long ME. Should women with human papillomavirus–related cancers be considered at high risk for cervical cancer? Cleve Clin J Med 2020; 87(9)541–544. Doi:10.3949/ccjm.87a.19145
  2. Batur P. The HPV vaccine: Understanding and addressing barriers to vaccination. Cleve Clin J Med 2020; 87: 545-548; DOI: https://doi.org/10.3949/ccjm.87a.20082
  3. Drolet M, Benard E, Perez N, Brisson M. et al. Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet, 2019;394: 497-509, Doi:10.1016/s0140-6736(19)30298
  4. Ferris DG, et al. Prevalence, incidence, and natural history of HPV infection in adult women ages 24 to 45 participating in a vaccine trial. Papillomavirus Res. 2020; 25; 10:100202. doi: 10.1016/j.pvr.2020.100202

     

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Visitas: 5877

Debido a que la enfermedad mitocondrial es a menudo "invisible", el mayor desafío al que se enfrenta el paciente es convencer al médico de que algo anda mal.

Es probable que la Enfermedad Mitocondrial Primaria esté muy infradiagnosticada:

  • Se estima que 1 de cada 4.000 personas tiene una enfermedad mitocondrial primaria.
  • Al menos 1 de cada 200 personas alberga una mutación mitocondrial (llamados portadores), que podría manifestarse en una enfermedad mitocondrial a lo largo de su vida
  • Debido a la complejidad del diagnóstico, se estima que solo el 10% de los pacientes reciben un diagnóstico

¿Podría este paciente tener una Enfermedad mitocondrial primaria?

Al afectar tanto a niños como a adultos, muchos pacientes no se diagnostican o se diagnostican erróneamente debido a la complejidad de la enfermedad.

Entonces, ¿cómo se resume la presentación del paciente mitocondrial?

Se puede resumir como ... “cualquier síntoma, en cualquier órgano, a cualquier edad”

El desafío inicial, y quizás el mayor desafío de la enfermedad mitocondrial es la identificación precisa y oportuna de pacientes con características clínicas que sugieren una enfermedad mitocondrial.

  • Como estas abarcan un espectro tan heterogéneo de presentaciones clínicas, se presentan ante una multitud de especialidades clínicas, cada una con diferentes niveles de experiencia al considerar el diagnóstico.
  • Cada especialidad también varía notablemente en su experiencia en la organización y realización de las investigaciones adicionales necesarias para diagnosticar UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL en jóvenes y adultos.

Desde el inicio del estudio de un paciente- joven o adulto- con sospecha de enfermedad mitocondrial, es necesario poner énfasis en la realización de:

  • una historia clínica completa y detallada comenzando por los antecedentes familiares y personales y siguiendo con la historia actual, centrándose en síntomas por órganos y sistemas de forma individualizada, en lugar de una búsqueda de manifestaciones de un síndrome clásico en particular.
  • Y realizar una exploración física exhaustiva.

Debido a la naturaleza compleja de la enfermedad mitocondrial, la mayoría de los pacientes requieren una gran cantidad de tiempo y esfuerzo del médico antes, durante y después de la visita.

  • La mayoría de los médicos expertos, dedican más de 60 minutos con pacientes nuevos y más de 40 minutos en las revisiones.

La heterogeneidad de los síntomas juega un papel en el retraso del diagnóstico.

  • Los pacientes a menudo comienzan por ver a su médico de atención primaria, la mayoría de los cuales, comprensiblemente, no están familiarizados con las enfermedades mitocondriales, que pueden imitar otros trastornos.
  • Pero posteriormente pueden peregrinar por distintos especialistas: especialistas en neurología o en enfermedades neuromusculares, endocrinología, cardiología, fisioterapia, oftalmología, obstetricia, genética clínica y audiología, entre otros. Con distinto éxito en alcanzar el diagnóstico definitivo de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

Existe una clara necesidad de más médicos capacitados para diagnosticar las enfermedades mitocondriales  en jóvenes y adultos.

La enfermedad mitocondrial de inicio en el adulto a menudo se presenta de formas muy sutiles.

La enfermedad puede manifestarse por primera vez en la edad adulta o puede reconocerse por primera vez en la edad adulta.

Debido a la complejidad de la enfermedad y del diagnóstico son pocos, los médicos y expertos especializados en esta enfermedad, retrasando su diagnóstico durante décadas.

No es raro que los pacientes hayan sido diagnosticaos de enfermedad mitocondrial después de haber pasado 10 años o más rebotando de un especialista a otro ... y no es hasta que algún médico o especialista conecta los puntos de todos estos síntomas y sospecha de enfermedad mitocondrial.

De hecho, no es raro que los pacientes nos digan que han terminado en un psiquiatra o un psicólogo, porque muchos médicos les han dicho: No es posible que haya tantas cosas mal en tí; debe estar todo en tu cabezao incluso a veces se les dice “que no tienen enfermedad y son hipocondríacos”

A la enfermedad mitocondrial a menudo se la conoce también como "la gran enmascaradora"

  • Como los "camaleones" (trastornos mitocondriales que pueden parecerse a otra cosa)
  • Como los "imitadores" (otras afecciones que pueden parecerse clínicamente a la enfermedad mitocondrial).

Por lo tanto, otras enfermedades generalmente se investigan mucho antes que se considere la enfermedad mitocondrial. Esto significa que las personas con enfermedad mitocondrial a menudo están "escondidas" en otras áreas de la medicina y esto crea frustración y confusión para los pacientes, médicos y especialistas.

Dada su naturaleza elusiva, la enfermedad mitocondrial debe considerarse en todos los pacientes con una presentación atípica.

Deberíamos comenzar a considerar la posibilidad de enfermedad mitocondrial cuando:

  1. Una “enfermedad común” tiene características atípicas que la distinguen del resto.
  2. Tres o más sistemas u órganos están involucrados (o 1-2 síntomas de Bandeas rojas Red Flag ).
  3. Cuando repetidas recaidas o brotes de una enfermedad crónica, se producen con las infecciones.

BANDERAS ROJAS

Manifestación clínica

Características sospechosas de una enfermedad mitocondrial

Pérdida auditiva neurosensorial

- Asimetría de inicio

- Edad joven de inicio

- Historial de recuperación parcial después de un daño, es decir, reversible

 - Las frecuencias altas se ven afectadas primero

Déficits neurológicos focales

- Edad joven de inicio

- Precedido por pródromo clínico

- Territorio no vascular en neuroimágenes

- Predominantemente la sustancia gris es afectada

- Calcificación de los ganglios basales

- Buena recuperación clínica después de un déficit neurólogico

- Cambios neurorradiológicos desproporcionados al déficit clínico

- Ataques focales asociados o estado epiléptico

Convulsiones

- Estado epiléptico de inicio repentino

- Desencadenante fisiológico recurrente

- Episodios severos de convulsiones con buenos períodos de intervalo (que no requieren antiepilépticos para el control)

- Empeora por el valproato de sodio

Ptosis

- Asimetría de inicio

- Poco progresiva con poca variación diurna

- PEO (Oftalmoplejía externa progresiva) acompañante o cambios en la pigmentación de la retina

Cambios pigmentarios de la retina

- Distribución perimacular

- Sin drusas (depósitos de materiales residuales localizados bajo la

   retina

- no amenaza la visión

Diabetes Mellitus

- Sin retinopatía / neuropatía periférica diabética con respecto a  la duración del inicio de la diabetes

- Fácil control con Antidiabéticos Orales con respecto a la

  duración de la diabetes

 Así puede haber pacientes “ocultos” en diferentes clínicas (clínicas para diabéticos, clínicas para hipoacusia, clínicas cardíacas y probablemente también clínicas de infertilidad).

 La enfermedad mitocondrial del adulto se suele manifestar como una alteración  multisistémica – que afecta a múltiples órganos, tejidos y sistemas − que no encaja perfectamente en ningún síndrome clásico mitocondrial: tales pacientes a menudo han sido investigados por una miríada de especialistas.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la mayoría de los pacientes adultos  con enfermedad mitocondrial NO presentan las características fácilmente reconocibles de los Síndrome clásicos

  • y, por lo tanto, los médicos deben tener un alto índice de sospecha al considerar la posibilidad de enfermedad mitocondrial en pacientes con presentaciones NO Clásicas o NO sindrómicas.

Los médicos se enfrentan con mayor frecuencia a una constelación multisistémicas de manifestaciones clínicas, pero la combinación de estas en la misma persona, debe alertar a los médicos sobre la posibilidad de enfermedad mitocondrial.

  • Esta afectación multisistémica puede ser sutil y asintomática en la fase temprana de la enfermedad.

Hay tres tipos predominantes de presentaciones clínicas en jóvenes y adultos:

  1. Presentaciones "oligosintomáticas", donde un paciente se presenta con pocas (oligo) característica aislada de enfermedad mitocondrial,
  2. Presentaciones "sindrómicas", donde los pacientes se presentan con varios síntomas sugestivos de un síndrome mitocondrial subyacente y pueden reflejar un "síndrome clásico”.
  3. Presentación con manifestaciones multisistémicas que no encajan perfectamente en ningún síndrome o categoría de enfermedad mitocondrial: tales pacientes a menudo han sido investigados por una miríada de especialidades, y debido a la naturaleza atípica y a menudo generalizada se suelen derivar a un hospital terciario de referencia con experiencia en el diagnóstico de enfermedad.
  • Esta es actualmente la forma de presentación más frecuente.

Presentaciones sindrómicas canónicas o clásicas de la enfermedad mitocondrial

Una clasificación clínica fue la primera clasificación racional de la enfermedad mitocondrial, ya que los síndromes canónicos o clásicos con constelaciones particulares de síntomas y signos, se habían reconocido durante décadas antes de que se entendiera su base genética

joim13054-fig-0001-m.jpg

Presentaciones sindrómicas canónicas o clásicas de la enfermedad mitocondrial ordenadas según la edad de aparición.

EN ADOLESCENTES Y ADULTOS

  • Síndrome de Kearns-Sayre: oftalmoplejía, ptosis y retinitis pigmentaria.
  • MELAS: Encefalopatía Mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidente cerebro vasculares.
  • MERRF: epilepsia mioclónica y enfermedad de fibra rojas rasgadas.
  • CPEO: oftalmoplejía externa progresiva crónica.
  • NARP: Neuropatía, Ataxia y Retinitis Pigmentosa.
  • LHON: Neuropatía óptica hereditaria de Leber

En la práctica clínica, la presentación más común de la Enfermedad Mitocondrial es multisistémica y puede incluir los siguientes problemas:

  • Combinación inexplicable de síntomas neuromusculares y no neuromusculares.
  • Curso más o menos progresivo.
  • Afectación de un número creciente de órganos aparentemente no relacionados.
  • Sintomatología fluctuante.
  • Intolerancia al ejercicio debido a cansancio prematuro incluso después de actividades leves (generalmente desproporcionadamente severas en comparación con la debilidad).
  • Calambres musculares, rigidez.
  • Además, la relación genotipo-fenotipo en las enfermedades mitocondriales puede presentar una superposición notable, siendo el mismo fenotipo clínico causado por mutaciones en varios genes diferentes y, por el contrario, la misma mutación genética puede dar lugar a varios fenotipos distintos.

Los síntomas individualmente son inespecíficos y los patrones de síntomas pueden superponerse considerablemente. Como resultado, un paciente a menudo NO puede clasificarse fácilmente en un síndrome particular.

Las enfermedades mitocondriales son difíciles de diagnosticar de manera fiable, debido a su amplia heterogeneidad clínica y genética, y requieren un historial médico detallado y amplios conocimientos y experiencia por parte del médico que realiza el diagnóstico. La evidencia de médicos, investigadores y pacientes sugiere que antes de recibir finalmente un diagnóstico de enfermedad mitocondrial,

  • muchos pacientes pasan por un largo periodo de pruebas ,
  • visitan a numerosos especialistas clínicos antes del diagnóstico
  • reciben otros diagnósticos contradictorios
  • y soportan pruebas repetidas y a veces invasivas.
  • Además, los diagnósticos erróneos no son infrecuentes.

Visitan a numerosos especialistas clínicos antes del diagnóstico

Nº de especialistas

Frecuencia %

1-5

52%

6-10

24%

10-15

11%

16-20

10%

> de 20

4%

Los síntomas más comunes que motivan a los pacientes a ver a un médico suelen ser:

  1. Debilidad: pueden afirmar que tienen una sensación de debilidad generalizada, aunque pueda identificarse poca debilidad muscular real en las pruebas funcionales.
  2. Cansancio: se suele definir como una sensación abrumadora de cansancio, falta de energía o sensación de agotamiento

Los pacientes suelen expresarlo de esta manera:

  • "Estoy muerta de cansancio y es cada vez más difícil comenzar a moverme. Es como una batería que se vacía rápidamente. Y la recarga tarda muchas horas"
  • "Hay días buenos y días malos. Un día puedo caminar un largo camino y al otro día casi no puedo caminar una distancia corta"
  1. Intolerancia al ejercicio: no se restringe a los grandes grupos musculares del cuerpo, sino que también puede involucrar a los músculos pequeños. Escribir puede ser un desafío; demasiada escritura conduce a cansancio y / o calambres o espasmos. El grado de intolerancia al ejercicio varía mucho entre los pacientes. Algunos pueden tener problemas solo con actividades deportivas como jogging (actividad de correr a un ritmo constante y suave), mientras que otras pueden experimentar problemas con las actividades cotidianas, como caminar hasta el buzón o levantar un cartón de leche.
  2. Síntomas gastrointestinales
  3. Problemas de coordinación

PREVALENCIA DE SÍNTOMAS EN JÓVENES Y ADULTOS

The Wellcome Center for Mitochondrial Research Patient Cohort.

Síntomas de 990 pacientes adultos > 16 años con enfermedad mitocondrial

  1. Debilidad muscular 100%
  2. Cansancio crónico 100%
  3. Gastrointestinales 93%
  4. Intolerancia al ejercicio  92%
  5. Problema de equilibrio 87%
  6. Visión disminuida   80%
  7. Dificultad para dormir  78%
  8. Dolor de cabeza  73%
  9. Neuropatía periférica  71%
  10. Ptosis  64%
  11. Problema del habla  53%
  12. Pérdida de la audición 53%
  13. Disautonomía  50%
  14. Problemas de ritmo cardíaco  50%
  15. Desorden de ánimo  47%
  16. Acúfenos, o tinnitus, son fenómeno perceptivo referidos como zumbidos o silbidos que se escuchan en uno o ambos oídos  46%
  17. Problemas musculares oculares 43%
  18. Diabetes  33%
  19. Apnea del sueño  33%
  20. Deterioro cognitivo  33%

Además, los diagnósticos erróneos no son infrecuentes.

  • Hasta el 55% inicialmente fueron diagnosticados erróneamente,
  • y el 32% fueron diagnosticados erróneamente más de una vez.

Diagnósticos erróneos en 113 de 210 pacientes

  • Enfermedades psiquiátricas: depresión, Síndrome de conversión, etc): 15 (13,3%)
  • Fibromialgia: 13 (11,5%)
  • Síndrome de fatiga crónica: 10 (8,8%)
  • Esclerosis múltiple: 9 (8%)
  • Enfermedad gastrointestinal (Síndrome intestino irritable; gastroparesia, etc): 8 (7,1%)
  • Convulsiones: 8 (7,1%)
  • Miastenia gravis: 7 (6,2%)
  • Enfermedad reumatológica: 7 (6,2%)
  • Dolor crónico: 6 (5,3%)

Existen varias razones para el retraso diagnóstico y errores diagnósticos, como:

  • la falta de familiaridad del médico con las enfermedades debido a su rareza,
  • la heterogeneidad de los síntomas que son difíciles de combinar en un diagnóstico unificador
  • y la amplia gama de síntomas iniciales que tienden a ser multisistémicos y hay que ser un experto para saber conectar todos estos síntomas y así sospechar una enfermedad mitocondrial

Todos estos factores contribuyen a la alta proporción de participantes que recibieron otros diagnósticos erróneos antes de su diagnóstico final.

CONSECUENCIAS FISICAS, SOCIALES Y ECONOMICAS DE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

Las consecuencias sociales, emocionales o económicas más preocupantes para pacientes adultos con enfermedad mitocondrial incluyen:

  • aislamiento social
  • pérdida de aficiones o actividades.
  • pérdida de independencia
  • pérdida de trabajo o incapacidad para conseguir trabajo.
  • dificultades financieras
  • frustración
  • depresión y / o ansiedad

Puede afectar todos los aspectos de la vida diaria

“La enfermedad mitocondrial afecta todas las áreas de mi vida: mi educación, mi familia, mis actividades, mis compromisos, mi calidad de vida y mi capacidad para cuidar de mí y de mi familia. Me ha llevado a la bancarrota financiera, emocional, espiritual y mental.”

RESUMEN

  1. Debido a la complejidad del diagnóstico, se estima que solo el 10% de los pacientes reciben un diagnóstico. Debido a que la enfermedad mitocondrial es a menudo "invisible", el mayor desafío al que se enfrenta el paciente es convencer al médico de que algo anda mal.
  2. Muchos pacientes no se diagnostican o se diagnostican erróneamente debido a la complejidad de la enfermedad.
  3. El desafío inicial, y quizás el mayor desafío de la enfermedad mitocondrial es la identificación precisa y oportuna de pacientes con características clínicas que sugieren una enfermedad mitocondrial: debilidad muscular, cansancio crónico, síntomas gastrointestinales, intolerancia al ejercicio, problema de equilibrio. Y presencia de banderas rojas.
  4. Por el espectro tan heterogéneo de manifestaciones clínicas, se presentan ante una multitud de especialidades clínicas, cada una con diferentes niveles de experiencia al considerar el diagnóstico.
  5. Existe una clara necesidad de más médicos capacitados para diagnosticar las enfermedades mitocondriales en jóvenes y adultos, porque a menudo se presenta de formas muy sutiles.
  6. A la enfermedad mitocondrial a menudo se la conoce también como "la gran enmascaradora" porque imita muchas otras enfermedades diferentes.
  7. Las personas con enfermedad mitocondrial a menudo están "escondidas" en otras áreas de la medicina y esto crea frustración y confusión para los pacientes, médicos y especialistas.

REFERENCIAS

  1. Barca E, et al. Mitochondrial diseases in North America: An analysis of the NAMDC Registry. Neurol Genet 2020 ;6:e402. doi: 10.1212/NXG.0000000000000402
  2. Martikainen MK, Chinnery PF. Mitochondrial disease: mimics and chameleons. Pract Neurol . 2015;15:424-35. doi: 10.1136/practneurol-2015-001191.
  3. Grier J, et al. Diagnostic odyssey of patients with mitochondrial disease: Results of a survey. Neurol Genet. 2018;4e230. doi: 10.1212/NXG.0000000000000230.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Visitas: 3541

La historia de las enfermedades mitocondriales es un área de la medicina fascinante, en constante evolución y en continuo desconcierto.

DIFICULTADES Y ERRORES COMUNES ACTUALES

  1. Las enfermedades mitocondriales alguna vez fueron relegados a la condición de “huérfanas” como temas de pequeños párrafos en los libros de texto de patología y en las prácticas hospitalarias de los subespecialistas. Con la creciente apreciación de la alta frecuencia observada tanto en la atención primaria como especializada, merece la atención de todos los médicos en ejercicio. Desafortunadamente, los profesionales médicos que ejercen actualmente, a menudo se basan en la información que se les proporcionó durante su formación en las Facultades de medicina y formación como especialistas ; esta información solía estar incompleta y ahora está desactualizada. A muchos nuevos médicos jóvenes que saben un poco más sobre la Enfermedad, a menudo todavía creen que todos los tipos de Enfermedades mitocondriales son extremadamente raros y piensan que es poco probable que vean un caso en su vida.
  2. "Lo que no se sabe o lo que no se piensa no se diagnostica" se puede aplicar al diagnóstico de enfermedad mitocondrial. Si el medico no piensa que un paciente pude tener una enfermedad mitocondrial nunca la diagnosticará
  3. Continuar pensando que SOLO tienen enfermedad mitocondrial aquellos pacientes que tiene algún Síndrome clásico.
  4. Continuar pensado que solo afecta a la edad infantil
  5. Continuar pensado que se diagnostican si cumple todos los criterios diagnósticos
  6. Continuar pensando que la negatividad de distintas pruebas pueden descartar la enfermedad.

 La enfermedad mitocondrial primaria (EMP) se hereda y diagnostica genéticamente mediante la identificación de mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) o ADN nuclear (ADNn) que provocan disfunción mitocondrial. Las EMP pueden ocurrir debido a mutaciones de la línea germinal de genes del ADNmt y / o ADNn que codifican proteínas de la cadena respiratoria mitocondrial (CRM) o cadena de transporte de electrones (CTE). Pueden producirse mutaciones puntuales en cualquiera de los 37 genes del ADNmt que codifican 13 proteínas o en los 1.000 genes del ADNn, que son esenciales para la función óptima de la cadena respiratoria mitocondrial (CRM) o cadena de transporte de electrones (CTE).

F1.large-nucleo.jpg

Panel superior: el trifosfato de adenosina (ATP) se genera mediante el proceso de fosforilación oxidativa. Esto se logra mediante la acción concertada de ≈ 90 proteínas dispuestas en cinco complejos de cadenas respiratorias en la membrana mitocondrial interna. Trece de estas proteínas están codificadas por el genoma mitocondrial (mtDNA, derecha), que está presente en un alto número de copias en la matriz mitocondrial (de 100 a 1000 por célula, según el tipo de célula). Las proteínas mitocondriales restantes se sintetizan en el citoplasma a partir de transcripciones de genes nucleares (izquierda) e incluyen las subunidades estructurales restantes; factores de ensamblaje complejos; proteínas implicadas en la replicación, mantenimiento y expresión del mtDNA; y componentes funcionales y estructurales de la membrana mitocondrial. Las mutaciones en los genes que codifican todas estas proteínas pueden causar enfermedades mitocondriales.

Panel inferior: la gama de características clínicas varía de un paciente a otro. Algunos tienen solo una o algunas de las características enumeradas, mientras que otros pacientes tienen muchas en una enfermedad multisistémica. Aunque algunos defectos genéticos causan fenotipos específicos (por ejemplo, las mutaciones del ADNmt que causan la neuropatía óptica hereditaria de Leber, que afecta principalmente a un solo tipo de célula en la gran mayoría de los pacientes), otros defectos genéticos causan un espectro superpuesto de fenotipos que pueden ser causados ​​por ADNmt y/o Mutaciones del ADN nuclear. Las razones de la selectividad del tejido no se comprenden bien.

mito-disease-flow_en.png

En general, los defectos del metabolismo de la energía mitocondrial se pueden agrupar en las siguientes cinco categorías:

  1. Defectos aislados de subunidades de OXPHOS o factores de ensamblaje.
  2. Defectos de la síntesis de ADN, ARN y proteínas mitocondriales (incluida la replicación, el metabolismo de los nucleótidos, el procesamiento y modificación del ARN y la traducción).
  3. Trastornos en las reacciones anteriores de OXPHOS (complejo de piruvato deshidrogenasa, ciclo de Krebs, beta-oxidación de ácidos grasos, importación de sustrato y anaplerosis)."Anaplerosis": Obtención de intermediarios para el ciclo de Krebs distintos al acetilCoA
  1. Defectos en los cofactores de OXPHOS y otras enzimas del metabolismo de la energía mitocondrial.
  2. Defectos en la homeostasis de las mitocondrias, incluyendo su biogénesis, procesamiento de lípidos, importación de proteínas, fisión / fusión y control de calidad

Genes de enfermedades mitocondriales (338) divididos en seis subconjuntos de acuerdo con sus roles funcionales:

  1. subunidades de OXPHOS, factores de ensamblaje y portadores de electrones (102/338 genes),
  2. mantenimiento, expresión y traducción del ADN mitocondrial (102/338 genes),
  3. dinámica mitocondrial, homeostasis y control de calidad (43/338 genes),
  4. metabolismo de sustratos (40/338 genes),
  5. metabolismo de cofactores (41/338 genes)
  6. metabolismo de compuestos tóxicos (10/338 genes).

339-genes.jpg

La medicina mitocondrial es una subespecialidad relativamente joven. El primer paciente con una enfermedad mitocondrial no fue diagnosticado hasta 1962 (LUFT et al., 1962). Durante los últimos veinte años se ha desarrollado un mayor interés en las enfermedades mitocondriales a nivel de investigación y después a nivel clínico.

La práctica clínica de la medicina mitocondrial como especialidad ha evolucionado y se ha expandido gradualmente durante estos últimos 20 años.                    Debido al joven estado de la ciencia en este campo, los médicos tienen una base de evidencia limitada sobre la cual formular decisiones clínicas con respecto a su diagnóstico, tratamiento y  manejo diario del paciente.

  • Los algoritmos de diagnóstico hasta la fecha se han basado principalmente en pruebas bioquímicas y se han visto obstaculizados por limitaciones que incluyen poca sensibilidad, especificidad y variabilidad entre laboratorios.

Los trastornos mitocondriales carecen de biomarcadores específicos y los fenotipos (o manifestaciones clínicas)  de las enfermedades son variados. Además, todavía queda la cuestión de ¿cuántas pruebas de diagnóstico son absolutamente necesarias para confirmar o excluir la enfermedad?, y el diagnóstico a menudo requería una combinación de pruebas de sangre, orina, piel, músculo.

A pesar de este arsenal de métodos, la evaluación diagnóstica para la identificación de EM no es estándar en todos los médicos, centros médicos, hospitales o instituciones.

La determinación de SÍ la Enfermedad Mitocondrial está presente o puede ser excluida en un paciente determinado puede ser extremadamente compleja, dado que:

  • No existe un biomarcador específico o sensible que identifique a todos o incluso a la mayoría de las personas con EM.
  • Puede haber una gran variabilidad en la distribución de mitocondrias anormales dentro de un paciente individual, lo que permite que se produzca un perfil de prueba "falso negativo" cuando los tejidos utilizados para el diagnóstico no contienen las mitocondrias anormales.
  • No hay anomalías patológicas uniformes y claras que distingan a todos los pacientes con EM de los pacientes con otros trastornos.

Con el campo de la genética mitocondrial afortunadamente creciendo y expandiéndose, existe la esperanza de que el diagnóstico de enfermedades mitocondriales sea más sencillo con la secuenciación del ADN  mitocondrial y nuclear en pacientes.

Aun así, no existen parámetros en la práctica clínica diaria, que los médicos puedan utilizar para el manejo del paciente. La falta de comprensión de la historia natural de la multitud de enfermedades mitocondriales exacerba este dilema.

  • La mayoría de los especialistas en medicina mitocondrial han improvisado un conjunto informal de reglas y paradigmas para la atención y el manejo preventivo basados en experiencias anecdóticas y conceptos teóricos;
  • la cuestión de ¿cuán apropiadas y necesarias son estas evaluaciones e intervenciones? sigue sin respuesta.

Por último, existe incluso menos evidencia sobre las opciones de tratamiento para estos pacientes. A pesar de la prevalencia relativamente alta de la enfermedad mitocondrial, todavía no existen terapias aprobadas por la FDA (La Administración de Alimentos y Medicamentos es responsable de proteger la salud pública garantizando la seguridad, eficacia y seguridad de los medicamentos, productos biológicos y dispositivos médicos para humanos)

Debido a que la enfermedad mitocondrial puede causar una gama desconcertante de síntomas (fenotipos), estas enfermedades  pueden ser difíciles de diagnosticar, incluso para médicos reconocidos.

Desafortunadamente, los profesionales médicos que ejercen actualmente, a menudo se basan en la información que se les proporcionó durante su formación en las Facultades de medicina; esta información solía estar incompleta y ahora está desactualizada. En el mejor de los casos, algunos médicos pueden tener un vago recuerdo de las ENFERMEDADES MITOCONDRIALES. De aquellos dibujos, en que la mitocondria (con aspecto de alubia) se describía como la encargada de suministrar la energía que necesitan las células para funcionar.

A muchos nuevos médicos jóvenes que saben un poco más sobre la Enfermedad, a menudo todavía creen que todos los tipos de Enfermedades mitocondriales son extremadamente raros y piensan que es poco probable que vean un caso en su vida; es casi seguro que no se dan cuenta de que los hallazgos actuales, muestran  que son mucho más comunes de lo que se pensaba. Incluso cuando estas condiciones se mencionan en los medios, solo se utilizan casos extremos como ejemplos, lo que refuerza la creencia de la rareza.

Los trastornos mitocondriales alguna vez fueron relegados a la condición de “huérfanos” como temas de pequeños párrafos en los libros de texto de patología y en las prácticas hospitalarias de los subespecialistas. Con la creciente apreciación de la alta frecuencia observada tanto en la atención primaria como especializada, merece la atención de todos los médicos en ejercicio.

"Lo que no se sabe o lo que no se piensa no se diagnostica" se puede aplicar al diagnóstico de enfermedad mitocondrial. Si el médico no piensa que un paciente pude tener una enfermedad mitocondrial, nunca la diagnosticará.

Sin embargo, aún es importante confiar en el juicio clínico y NO exclusivamente en los resultados de pruebas complicadas y a veces poco fiables. Si realmente cree que puede ser un trastorno mitocondrial, no se rinda en primera base.

Probar que un trastorno NO es una enfermedad mitocondrial es aún más difícil y probablemente imposible.

Con el creciente número de datos clínicos, bioquímicos y genéticos sobre la enfermedad mitocondrial primaria, un diagnóstico definitivo "solo debe proporcionarse cuando se haya identificado un defecto genético patogénico confirmado". Los pacientes con evidencia bioquímica y clínica para tal diagnóstico aún deben ser reevaluados periódicamente.

En ausencia de un diagnóstico genético confirmado, los médicos deben usar etiquetas para dejar en claro que el diagnóstico es incierto, recomiendan los investigadores.  Es preferible utilizar "diagnóstico genético incierto" junto con una descripción específica de las alteraciones identificadas.

Con la excepción de mutaciones patógenas conocidas en presencia de hallazgos clínicos, es probable que ninguna prueba de laboratorio sea diagnóstica de una enfermedad mitocondrial.

Sin embargo, debido a la rareza y la naturaleza difusa de las enfermedades mitocondriales, es poco probable que la dificultad del diagnóstico desaparezca pronto. La situación puede cambiar cuando las pruebas genéticas se utilicen más ampliamente en los sistemas de atención médica existentes ahora o en el futuro. Teniendo en cuenta estos avances, es importante seguir rastreando los cambios en la odisea diagnóstica de los pacientes con enfermedad mitocondrial; impulsar los esfuerzos para reducir la incertidumbre diagnóstica sobre los pacientes y familiares; e incluir los vínculos entre las pruebas genéticas y los fenotipos congruentes en el trabajo futuro.

REFERENCIAS

  1. Sophia Zilber and Philip E. Yeske (2020) Mitochondrial Disease Community Registry: First look at the data, perspectives from patients and families. Mitochondrial and Metabolic Medicine 2: doi:10.9777/mmm.2020.10001
  2. Parikh, S., Goldstein, A., Koenig, M. K., Scaglia F, et al. Practice patterns of mitochondrial disease physicians in North America. Part 1: Diagnostic and clinical challenges Mitochondrion 2014;14:26-33
  3. Stenton S.L, Prokisch H. Genetics of mitochondrial diseases: Identifying mutations to help diagnosis. EBioMedicine (Lancet) 2020; 56
  4. Schon K.R, et al. Mitochondrial Diseases: A Diagnostic Revolution. Trends in Genetics, 2020; 36:703-717

 

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

 

Visitas: 3433

Principales Diagnósticos diferenciales

La osteogénesis imperfecta (OI) tipo I puede confundirse con algunos subtipos del síndrome de Ehlers-Danlos debido a la morbilidad significativa que sigue a traumatismos menores e hipermovilidad articular. Sin embargo, una combinación de sintomatología, además de las pruebas genéticas, puede distinguir los dos procesos de la enfermedad.

  • Muchos pacientes con OI no deformante (OI tipo I) presentan esclerótica azul, sordera neurosensorial, huesos suturales o huesos wormianos y / o dentinogénesis imperfecta.
  • Cabe mencionar que los pacientes con cualquier trastorno pueden presentar esclerótica azul. Además, pueden estar presentes mutaciones en los genes COL1A1 y COL1A2. Otros subtipos de OI no forman parte del diferencial.

El síndrome de Marfan (SMF)comparte muchas características similares con diferentes subtipos del síndrome de Ehlers-Danlos (específicamente el subtipo de hipermovilidad), sin embargo, el diagnóstico general del síndrome de Marfan puede separarse tanto clínica como genéticamente. Genéticamente, las mutaciones a menudo se identifican en el gen de la fibrilina-1. Clínicamente, cuando hay hiperlaxitud articular en un paciente con hábito marfanoide, ectopia lentis y / o patología de la raíz aórtica, se debe sospechar tanto de SED como de síndrome de Marfan.  Sin embargo, es poco probable que la patología de la raíz aórtica, especialmente la ectasia, progrese en gravedad hasta la edad adulta, a diferencia de la progresión más común en el SMF.  Además, la afectación del codo generalmente no se ve afectada y el hábito marfanoide es generalmente más obvio en el SMF con una relación entre el brazo y la altura superior a 1,05. Además, las pruebas genéticas de SMF pueden revelar una mutación en la proteína fibrilina 1, que no ocurre en la SED.

El síndrome de Loeys-Deitz (LDS)puede confundirse con el síndrome de Ehlers-Danlos debido a su patrón de herencia autosómico dominante y al diagnóstico precoz de patología aórtica, específicamente aneurismas. Sin embargo, existe una tríada clínica característica de LDS que ayuda al médico a guiar el diagnóstico.

  • La tríada incluye úvula bífida / paladar hendido, hipertelorismo y aneurisma aórtico.

Más específicamente, los aneurismas descubiertos en un paciente con LDS se pueden detectar en todo el sistema arterial en lugar de agruparse alrededor de la raíz aórtica, como se observa más comúnmente en ciertos subtipos de SED.

  • Mutación en los genes SMAD3;TGFB2;TGFBR1;TGFBR2

La cutis laxa puede confundirse con el síndrome de Ehlers-Danlos en el examen inicial. Sin embargo, es posible una distinción del examen tegumentario. Si bien muchos pacientes con SED poseen piel hiperextensible, su piel volverá casi de inmediato a su forma original después de una exploración adecuada. Se sabe que la piel de los pacientes con cutis laxa vuelve lentamente a su forma original debido a la distensión. La válvula cardíaca, la afectación vascular y la formación de hernias son tres características con una superposición significativa entre los dos procesos patológicos. . El análisis genético de pacientes con cutis laxa a menudo identificará mutaciones en el gen de la fibulina-5 (FBLN5) u otros genes: EFEMP2; LTBP4; ATP6V0A2; PYCR1; ELN

¿CÓMO LLEGAR AL DIAGNÓSTICO DEL SÍNDROME DE EHLERSDANLOS, INCLUYENDO LAS PRUEBAS GENÉTICAS?

¿Por qué se hacen las pruebas genéticas?

Para diagnosticar el SED, el equipo de atención médica realizará una revisión detallada de los síntomas del paciente, el historial médico de la familia y realizará exámenes físicos. Un médico que sospecha de SED puede ordenar una prueba genética para confirmar el diagnóstico.

Los resultados de la prueba genética pueden:

  • Confirmar un diagnóstico de EDS
  • Diferenciar entre los tipos de EDS
  • Identificar a los portadores de EDS entre los miembros de la familia del paciente afectado.

Se pueden evaluar varios genes asociados con EDS en una prueba para determinar un cambio genético sospechado (mutación). Hay disponibles paneles con 18 -21 genes. Se utiliza una muestra de sangre para el análisis.

También se puede solicitar un examen genético de los miembros de la familia inmediata y extendida para determinar si otros están afectados.

  • El panel que incluye los 21 genes prioritarios asociados con los diferentes subtipos de estos síndromes descritos hasta la fecha.
  • Además, incluye 14 genes relacionados con enfermedades aórticas y otras enfermedades del tejido conectivo que predisponen a la dilatación y / o rotura de la aorta y otras arterias.

Este estudio permite analizar tanto variantes puntuales, como grandes duplicaciones y deleciones (variaciones en el número de copias, CNV) que pueden ser causantes de la enfermedad estudiada y cuyo análisis no es posible mediante estudios convencionales o requerirían estudios moleculares adicionales.

ADAMTS2

AEBP1

B3GALT6

B4GALT7

C1R

C1S

CHST14

COL12A1

COL1A1

COL1A2

COL3A1

COL5A1

COL5A2

DSE

FKBP14

FLNA

PLOD1

PRDM5

SLC39A13

TNXB

ZNF469

ATP7A

BGN

EFEMP2

ELN

FBN1

FBN2

LOX

SKI

SLC2A10

SMAD3

TGFB2

TGFB3

TGFBR1

TGFBR2

         

               

El panel que incluye los 21 genes prioritarios asociados con los diferentes subtipos de estos síndromes descritos hasta la fecha

SÍMBOLO DEL GEN

PROTEINA

HERENCIA*

SED CLASIFICACIÓN

 

ADAMTS2

 

 

Procolágeno I N-proteinasa (NPI))

 

AR

SED Dermatosparaxis (dEDS)

Prevalencia: <1 / 1 000 000

AEBP1

Proteína similar a la carboxipeptidasa aórtica (ACLP)

AR

Síndrome de Ehlers-Danlos clásico-like-2

Prevalencia: <1/1 000 000

B3GALT6

Beta-1,3-galactosyltransferase 6 también conocida como galactosiltransferasa II

AR

Síndrome de Ehlers-Danlos, tipo espondilodisplásico, 2. SEDsp

Prevalencia: <1/1 000 000

B4GALT7

Beta-1,4-galactosiltransferasa 7 también conocida como galactosiltransferasa I

AR

Síndrome de Ehlers-Danlos, tipo espondilodisplásico, 1

Prevalencia: <1/1 000 000

Cir and CIS

La activación intracelular de C1r y / o C1s, que puede activar la cascada clásica del complemento

 

Las mutaciones heterocigotas de sentido erróneo o de inserción / deleción en marco en las subunidades C1r y C1s del complemento 1 causan el síndrome de Ehlers-Danlos periodontal (pEDS)

CHST14

Dermatan-4-sulfotransferasa-1 (D4ST1)

AR

SED Musculocontractural (mcEDS-CHST14)

Prevalencia: <1/1 000 000

COL1A1

colágeno alfa-1 tipo I

AD

AD

AD

-SED Clásico (cEDS) Prevalencia de 1 / 20.000

-SED Vascular  (vEDS)

-SED Artrocalasia (aEDS)

COL1A2

Colágeno, tipo I, alfa 2

AD

AR

-SED Artrocalasia (aEDS)

-SED Vascular  (vEDS)

COL3A1

Colágeno, tipo III, alfa 1

AD

SED Vascular  (vEDS Prevalencia 1 / 50.000 a 1 / 200.000

COL5A1

Colágeno, tipo V, alfa 1

AD

SED Clásico (cEDS)

COL5A2

Colágeno, tipo V, alfa 2

AD

SED Clásico (cEDS)

SED

Dermatan-sulfato epimerasa (DSE)

AR

SED  musculocontractural (mcEDS)

FKBP14

Peptidil-prolil cis-trans isomerasa FKBP14 (Proteína 14 de unión a FK506)

AR

SED cifoescoliótico (kEDS-FKBP14)

Prevalence 1/100,000

FLNA

Filamina A

XL

SED relacionado con filamina A con heterotopía nodular periventricular

La heterotopía nodular periventricular ligada al cromosoma X (XL-PH) puede presentarse principalmente con un síndrome de hipermovilidad articular. 

Se aconseja la detección de manifestaciones cardiovasculares a aquellos pacientes cuando existan convulsiones asociadas o un patrón de herencia ligado al cromosoma X.

PLOD1

 Procolágeno-lisina 5-dioxigenasa

AR

SED cifoescoliótico (kEDS - PLOD1)

PRDM5

Proteína 5 del dedo de zinc del dominio PR (proteína 5 que contiene el dominio PR).

AR

Síndrome de la córnea frágil (BCS)

<1 en 1,000,000, con solo alrededor de 60 casos reportados en la literatura

 

SLC39A13

Transportador de zinc ZIP13

AR

SED espondilodisplásico (spEDS-SLC39A13)

Prevalencia <1 / 1 000 000

TNXB

Tenascina-X

AR

La mutación en el gen TNXB, que conduce a la pérdida de la proteína Tenascin X, está asociada con el desarrollo de síndromes de Ehlers-Danlos (EDS) de tipo clásico.

<1 / 1 000 000;

ZNF469

proteína de dedo de zinc 469

AR

Síndrome de la córnea frágil (BCS)

<1 en 1,000,000, con solo alrededor de 60 casos reportados en la literatura

 

SOLAPAMIENTO (OVERLAPPING) de la presentación clínica de algunos  subtipos de SED,

Actualmente existen 14 subtipos de síndromes de Ehlers-Danlos (EDS). En 13 de estos (es decir, todos excepto el subtipo hipermóvil), el diagnóstico se confirma mediante la combinación de características clínicas y la identificación de una mutación en los genes de la enfermedad correspondientes.

  • Entre ellos, la clasificación actual identifica 3 subtipos de EDS que están asociados con mutaciones en los dos genes que codifican el colágeno I (denominados COL1A1 y COL1A2).

Tres de estos subtipos están asociados a mutaciones en los genes COL1A1/COL1A2:

  • SED artrocalasia (SEDa), que afecta a los genes COL1A1 y COL1A2
  • SED cardíaco-valvular (SEDcv) que afecta al gen COL1A2
  • SED clásico relacionado con COL1A1 (SEDc-COL1A1, anteriormente denominado “SED clásico con fragilidad arterial”). Este es uno de los tipos de SED de muy baja prevalencia descriptos en forma separada en 2017.

Trastorno de solapamiento (overlapping) de osteogénesis imperfecta (OI) / Síndrome Ehlers-Danlos (SED)

que debería aplicarse a aquellas personas: 

  • Que presentan características múltiples del SED con o sin signos de OI leve-moderada
  • Con variantes causales en los genes COL1A1 o COL1A2, pero que 
  • No tienen características y variantes moleculares de otros tipos de SED relacionados con estos genes. Es decir, en quienes se han descartado el SEDc-COL1A1, el SEDa y el SEDcv

Los genes COL1A1 y COL1A2 también se asocian a la Osteogenesis Imperfecta (OI), que igual que el SED, es una Enfermedad Hereditaria del Tejido Conectivo (EHTC).

Los pacientes que mostraban características mixtas tanto de EDS como de osteogénesis imperfecta se consideraban anteriormente que tenían una superposición de ambas enfermedades.

La OI se caracteriza a grandes rasgos por un aumento de la fragilidad ósea, una baja masa ósea y una susceptibilidad a fracturas óseas de gravedad variable.

Además de los tipos de SED bien definidos y de la Osteogenesis Imperfecta, se ha reconocido que existen personas con una superposición de características entre el SED y la OI.

  • Hasta ahora no estaba claro si podía considerarse un tipo de SED con defectos moleculares reconocidos (pero que se había pasado por alto al reclasificar la enfermedad),
  • o si –por el contrario- no se trataba de ningún tipo de SED, y debía incluirse dentro de la clasificación de la OI.

Recientemente un grupo de investigadores de diferentes países, especialistas en SED y sus enfermedades relacionadas han publicado un artículo  en la revista científica Clinical Genetics, ampliando y redefiniendo el solapamiento de osteogénesis imperfecta OI/SED como un tipo de SED ausente en la clasificación de 2017.

Los investigadores registraron las características, signos y síntomas de 21 personas de 13 familias, en las que encontraron variantes en los genes COL1A1/COL1A2 después de sospechar que tenían SED. Ninguna de estas personas pudo clasificarse como afectada, ni por OI, ni por cualquiera de los tres tipos de SED reconocidos hasta ahora asociados con los genes COL1A1/COL1A2.

  • SED artrocalasia (SEDa), que afecta a los genes COL1A1 y COL1A2
  • SED cardíaco-valvular (SEDcv) que afecta al gen COL1A2
  • SED clásico relacionado con COL1A1 (SEDc-COL1A1, anteriormente denominado “SED clásico con fragilidad arterial”). Este es uno de los tipos de SED de muy baja prevalencia descriptos en forma separada en 2017.

Sugiriendo la denominación de Trastorno de superposición de osteogénesis imperfecta / SED

En su opinión, este subgrupo de pacientes con SED debe separarse de la OI (osteogénesis imperfecta clásica ) al menos por la afectación multisistémica, y puede ser clínica y molecularmente distinguible de las otras variantes de SED.

CONCLUSIONES

1. Existe una superposición o solapamiento (en inglés overlapping) de síntomas entre los subtipos de SED. Entre ellos, la clasificación actual identifica 3 subtipos de SED que están asociados con mutaciones en los dos genes que codifican el colágeno I (denominados COL1A1 y COL1A2): SED artrocalasia (SEDa), que afecta a los genes COL1A1 y COL1A2; SED cardíaco-valvular (SEDcv) que afecta al gen COL1A2 y SED clásico relacionado con COL1A1 (SEDc-COL1A1), anteriormente denominado “SED clásico con fragilidad arterial”

2. Solapamiento con otros trastornos del tejido conectivo: Trastorno de solapamiento (overlapping) de osteogénesis imperfecta (OI) / Síndrome Ehlers-Danlos (SED).

REFERENCIA

  1. Morlino S, et al. COL1-related overlap disorder: A novel connective tissue disorder incorporating the osteogenesis imperfecta/Ehlers-Danlos syndrome overlap. Clin Genet 2020 ;97:396-406.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

cge13683-fig-0001-m.jpg

 

Visitas: 4656

 Los síndromes de Ehlers-Danlos (EDS) se clasifican actualmente en un sistema de 14 subtipos. Cada subtipo de SED tiene un conjunto de criterios clínicos que ayudan a guiar el diagnóstico; los signos y síntomas físicos de un paciente se compararán con los criterios mayores y menores para identificar el subtipo que se ajuste más completamente.

Existe una superposición o solapamiento (en inglés overlapping) sustancial de síntomas entre los subtipos de SED y los otros trastornos del tejido conectivo, incluidos los trastornos del espectro de hipermobilidad o hiperlaxitud, así como una gran variabilidad,

  • por lo que un diagnóstico definitivo para todos los subtipos de SED, excepto el SED hipermóvil (hEDS), también requiere confirmación mediante pruebas genéticas para identificar la variante responsable del gen afectado en cada subtipo.

Las estrategias de diagnóstico molecular deben basarse en tecnologías NGS, que ofrecen el potencial para la secuenciación paralela de múltiples genes. La resecuenciación dirigida de un panel de genes es un enfoque es rápido y rentable en tiempo y coste.

Cuando no se identifica ninguna mutación (o en el caso de una afección autosómica recesiva, solo una mutación), este enfoque debe complementarse con una estrategia de detección de variantes de número de copias (CNV) para identificar grandes deleciones o duplicaciones.

  • La secuenciación de segunda generación (conocida como next-generation sequencing o NGS por su acrónimo en inglés), se trata de un tipo de secuenciación masiva paralela que ha surgido hace algo más de una década y ha revolucionado este campo, permitiendo obtener información genómica de cientos de miles de moléculas de ADN en un solo ensayo.

Para aquellos que cumplen con los requisitos clínicos mínimos para un subtipo de SED, pero que;

  • NO tienen acceso a la confirmación genética-molecular;
  • o cuyas pruebas genéticas muestran una (o más) variantes genéticas de significado incierto en los genes identificados para uno de los subtipos de SED;
  • o en quienes NO se identifican variantes causales en ninguno de los genes específicos del subtipo de EDS,

Se puede realizar un "diagnóstico clínico provisional" de un subtipo de EDS.

  • Pero se debe hacer un seguimiento clínico de estos pacientes, y se deben considerar diagnósticos alternativos y pruebas moleculares ampliadas.

Actualmente se distinguen 14 subtipos  se SED y 20 genes causales diferentes involucrados principalmente en la síntesis y el mantenimiento de colágeno y matriz extracelular. El SED debe diferenciarse de otros Trastorno hereditario del tejido conectivo (HCTD) con una superposición clínica variable que incluye el síndrome de Marfan; osteogénesis imperfecta (OI);  síndrome de Loeys-Deitz y cutis laxa entre otros. El reconocimiento clínico de la SED no siempre es sencillo y para un diagnóstico definitivo, las pruebas moleculares pueden ser de gran ayuda, especialmente en pacientes con un fenotipo incierto. Actualmente, la principal tarea desafiante en EDS es desentrañar la base molecular de la SED hipermóvil que es la forma más frecuente, y para la cual el diagnóstico es solo clínico en ausencia de una prueba de laboratorio definitiva.

Recuerde que la experiencia de una persona con un EDS es suya y puede que no sea necesariamente la misma que la de otra persona. Los criterios de diagnóstico están destinados únicamente a distinguir un SED de otros trastornos del tejido conectivo, y hay muchos más síntomas posibles para cada SED que criterios.

Los 14 subtipos actuales, abreviaciones, herencia, genes causales y proteínas alteradas

 

Subtipos clínicos de SED

Abreviación

IP

Bases  genéticas

Proteina

1

SED clásico

SEDc

AD

Mayor: COL5A1 o COL5A2 (90%)

Colágeno Tipo V

Rara: COL1A1

Colágeno Tipo I

c.934C>T, p.(Arg312Cys)

 

2

SED clásico-like

SEDcl

AR

TNXB

Tenascin XB

3

SED Cardiaco‐valvular

SEDcv

AR

COL1A2 (mutaciones bialélicas que conducen a COL1A2 NMD y ausencia de cadenas de colágeno pro α2 (I))

Colágeno Tipo I

4

SED Vascular

SEDv

AD

Major: COL3A1

Colágeno Tipo III

Rara: COL1A1

Colágeno Tipo I

c.934C>T, p.(Arg312Cys)

 

c.1720C>T, p.(Arg574Cys)

 

c.3227C>T, p.(Arg1093Cys)

 

5

SED Hipermóvil

SEDh

AD

Desconocida

Desconocida

6

SED Artrocalasia

SEDa

AD

COL1A1, COL1A2

Colágeno Tipo I

7

SED Dermatosparaxis

SEDd

AR

ADAMTS2

ADAMTS‐2

8

SED Cifoescoliótico

SEDk

AR

PLOD1

LH1

       

FKBP14

FKBP22

9

Síndrome de la córnea frágil

BCS

AR

ZNF469

ZNF469

       

PRDM5

PRDM5

10

SED Espondilodisplásico

SEDsp

AR

B4GALT7

β4GalT7

       

B3GALT6

β3GalT6

       

SLC39A13

ZIP13

11

SED Musculocontractural

SEDmc

AR

CHST14

Dermatan-4-sulfotransferasa-1 (D4ST1)

       

DSE

Dermatan-sulfato epimerasa (DSE)

12

SED Miopático

SEDm

AD or AR

COL12A1

Colágena Tipo XII

13

SED Periodontal

SEDp

AD

C1R

C1r

       

C1S

C1s

14

SED tipo clásico-like, 2

SED CLL2

AR

AEBP1

una mutación en la proteína de unión al potenciador de adipocitos 1

IP, patrón de herencia; AD, autosómica dominante; AR, autosómico recesivo.

NMD, desintegración de ARNm mediada sin sentido.

Criterios diagnósticos, criterios mínimos y verificación de los síndromes de Ehlers-Danlos

Tipos

Criterios mayores

Criterios menores

Criterios mínimos sugerentes para el diagnóstico

Verificación del diagnóstico clínico

Clásico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hiperextensibilidad cutánea y cicatrices atróficas.

-Hipermovilidad articular generalizada

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Moretones con facilidad

-Piel suave y aterciopelada

-Fragilidad de la piel (o rotura traumática)

-Seudotumores moluscoides

-Esferoides subcutáneos

-Hernia (o antecedentes de la misma)

-Pliegues epicantónicos

-Complicaciones de la hipermovilidad articular, p. Ej.

esguinces, (sub) luxaciones, dolor, pie plano

-Familiar de primer grado que cumple con los criterios clínicos

 

 

-Hiperextensibilidad cutánea y cicatrices atróficas,

-más hipermovilidad articular generalizada y / o 3 criterios menores

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Cribado molecular de un panel de genes de SED dirigido, que incluye al menos COL5A1, COL5A2, COL1A1 y COL1A2.

-Cuando no esté disponible este panel, la microscopía electrónica de transmisión (TEM) de la biopsia de piel (flores de colágeno) podría ser de apoyo

 

 

 

 

 

 

 

 

Clásico-like

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hiperextensibilidad de la piel con textura de piel aterciopelada y ausencia de cicatrices atróficas   -Hipermovilidad articular generalizada con o sin dislocaciones recurrentes

-Piel con fácil formación de moretones / equimosis espontáneas

 

 

 

 

-Deformidades del pie: antepié ancho / regordete, braquidactilia, pie plano, hallux valgus, pápulas piezogénicas

-Edema de piernas   -Debilidad leve de los músculos proximales y distales                         -Polineuropatía axonal

-Atrofia de los músculos de las manos y pies

-Manos acrogéricas, dedo (s) en martillo, clinodactilia, braquidactilia                 -Prolapso vaginal / uterino / rectal

 

 

Los 3 criterios principales y antecedentes familiares compatibles con la herencia autosómica recesiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Análisis molecular del gen Tenascin XB (TNXB). Si es necesario variante número de copias (CNV) análisis de deleciones. Ausencia completa de TNX en suero

 

 

 

 

 

 

 

 

Cardíaco-valvular

 

 

 

 

 

 

 

 

-Problemas cardiacos valvulares progresivos graves  -Hiperextensibilidad de la piel, cicatrices atróficas, piel fina, fácil formación de hematomas               -Hipermovilidad de articulaciones generalizadas o pequeñas

 

 

-Hernia inguinal

-Deformidad del pectus (principalmente excavatum)

-Luxaciones articulares

-Deformidades del pie: pie (plano) valgus, hallux valgus

 

 

 

 

-Problemas cardíacos-valvulares progresivos graves Y antecedentes familiares compatibles con la herencia de AR

-más otro criterio mayor y / o al menos 2 menores

 

 

 

 

Falta completa de la cadena pro α2 del colágeno tipo I debido a mutaciones bialélicas del gen COL1A2, que conducen a la desintegración del ARNm mediada sin sentido.

 

 

 

 

Vascular

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Historia familiar de SEDv con confirmación molecular

-Rotura arterial a temprana edad

-Perforación espontánea del colon sigmoide

-Rotura uterina en el tercer trimestre

-Fístula del seno carótido-cavernoso

(Últimos 3: a falta de otras explicaciones)

 

 

 

 

 

 

 

-Moretones sin trauma y / o en sitios inusuales (mejillas, espalda)

-Piel fina y translúcida con mayor visibilidad venosa

-Aspecto facial característico

-Neumotórax espontáneo

-Acrogeria

-Pies equinovarus

-Luxación congénita de cadera

-Hipermovilidad de pequeñas articulaciones

-Rotura de tendones y músculos

-Queratocono

-Recesión y fragilidad gingival

-Varices de inicio temprano (<30 años y nulíparas si es mujer)

Un historial familiar de vEDS, rotura / disección <40 años, rotura inexplicable del colon sigmoide o neumotórax espontáneo en presencia de otras características consistentes con vEDS, una combinación de otros criterios menores debería conducir a la verificación de las pruebas de diagnóstico.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Detección molecular

Mayor: COL3A1

Raras: COL1A1

c.934C> T, p. (Arg312Cys)

c.1720C> T, p. (Arg574Cys)

c.3227C> T, p. (Arg1093Cys)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipermóvil

1 / 5.000 a 1 / 20.000

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Hipermovilidad articular generalizada evaluada mediante la puntuación de Beighton

≥ 6 para niños y adolescentes prepúberes

≥ 5 para hombres y mujeres púberes hasta los 50 años

≥ 4 para los> 50 años

-Si la puntuación de Beighton está 1 punto por debajo del punto de corte específico por edad y sexo

-Y el cuestionario de 5 puntos (5PQ) * es positivo, entonces se puede hacer un diagnóstico de GJH

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A: manifestaciones sistémicas de un trastorno del tejido conectivo más generalizado

1. piel inusualmente suave o aterciopelada

2. hiperextensibilidad cutánea leve

3. estrías distensas inexplicables

4. pápulas piezogénicas bilaterales (talón)

5. hernias abdominales recurrentes o múltiples

6. cicatrices atróficas en 2 o más sitios sin cicatrices verdaderamente papiráceas y / o hemosidéricas

 7. prolapso del suelo pélvico, rectal y / o uterino en niños, hombres o mujeres nulíparas sin obesidad u otra explicación

8. apiñamiento dental y paladar alto / estrecho

9. aracnodactilia (signo positivo bilateral de muñeca o pulgar)

10. Distancia de brazos extendidos: talla ≥1,05.

11. prolapso de la válvula mitral (criterios ecocardiográficos estrictos)

12. Dilatación de la raíz aórtica con puntuación Z> +2

B: uno o más familiares de primer grado que cumplen de forma independiente los criterios de hEDS

C: Manifestacioness musculoesqueléticas

1. dolor en 2 o más extremidades, que se repite todos los días durante al menos 3 meses

2. dolor crónico generalizado durante ≥ 3 meses

3. luxaciones articulares recurrentes o inestabilidad articular franca en ausencia de traumatismo (a o b)

a. 3 o más dislocaciones en la misma articulación o 2 o más dislocaciones en 2 articulaciones diferentes que ocurren en momentos diferentes

b. confirmación médica de inestabilidad articular en 2 o más sitios

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1. Hipermovilidad articular generalizada Y

2. Deben estar presentes dos o más de las características A-C (A + B, A + C, B + C, A + B + C)

A: debe haber un total de 5

B: debe estar presente

C: 1 o más deben estar presentes

Y

3. ausencia de fragilidad inusual de la piel Y exclusión de otros trastornos hereditarios y adquiridos del tejido conectivo, incluidos los trastornos reumatológicos autoinmunes # Y exclusión de diagnósticos alternativos, p. Ej. trastornos neuromusculares, otros trastornos hereditarios del tejido conjuntivo y displasias esqueléticas

 

D/D

* Las miopatías mitocondriales pueden causar hipermovilidad articular como resultado de la hipotonía, en lugar de la laxitud ligamentosa que se supone es el mecanismo subyacente en los trastornos hereditarios del tejido conectivo. Puede ser difícil distinguir entre laxitud ligamentosa y la hipotonía en el examen físico, especialmente en adolescentes y adultos. Otras características de la enfermedad mitocondrial que se superponen con las observadas en hEDS incluyen dolor de cabeza, neuropatía, miopatía y disfunción autónoma. La dismotilidad gastrointestinal también puede ocurrir en los trastornos mitocondriales, especialmente en la encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial.

-Muchos otros trastornos neuromusculares también pueden causar hipotonía, neuropatía, disfunción autónoma, anomalías gastrointestinales funcionales y otras características que se superponen con hEDS.

- Dado que actualmente no hay pruebas de laboratorio disponibles para confirmar o descartar definitivamente el hEDS, es importante considerar a fondo la posibilidad de un trastorno mitocondrial u otro trastorno neuromuscular en el diagnóstico diferencial.

No alteración genética conocida.

Es un diagnóstico clínico.

La alteración del sueño, la fatiga, la taquicardia ortostática postural, los trastornos funcionales gastrointestinales, la disautonomía, la ansiedad y la depresión no forman parte de los criterios diagnósticos, pero su presencia puede motivar la consideración de SED hpermóvil en el diagnóstico diferencial.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Artrocalasia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Luxación congénita bilateral de cadera

-Hipermovilidad articular generalizada severa con múltiples

dislocaciones / subluxaciones

-Hiperextensibilidad de la piel

 

 

 

-Hipotonía muscular

-Cifoescoliosis

-Osteopenia leve

Fragilidad del tejido, -incluidas cicatrices atróficas

-Moretones con facilidad espontáneos

 

 

 

 

 

-Luxación congénita bilateral de cadera       -Más hiperextensibilidad cutánea o hipermovilidad articular generalizada grave con múltiples luxaciones / subluxaciones

- y al menos otros 2 criterios menores

 

 

 

 

Detección molecular

COL1A1, COL1A2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dermatosparaxis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Fragilidad extrema de la piel con desgarros cutáneos congénitos o posnatales

-Rasgos craneofaciales característicos

-Piel redundante, casi laxa,

-Aumento de las arrugas en palmas.

-Hematomas severos

-Hernia umbilical

-Retraso del crecimiento posnatal

-Extremidades, manos y pies cortos

-Complicaciones perinatales debidas a fragilidad del tejido conectivo

 

 

 

 

-Textura de piel suave y pastosa

-Hiperextensibilidad de la piel

-Cicatrices atróficas

-Hipermovilidad articular generalizada

-Complicaciones de la fragilidad visceral (rotura de la vejiga / diafragma, prolapso rectal)

-Desarrollo motor retrasado

-Osteopenia

-Hirsutismo

-Anomalías dentales

-Errores de refracción (miopía, astigmatismo)

-Estrabismo

 

 

 

 

 

 

-Fragilidad extrema de la piel con desgarros cutáneos congénitos o posnatales

-Y rasgos craneofaciales característicos

-más 1 otro criterio mayor y / o 3 criterios menores

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estudio molecular en ADAMTS2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cifoescoliótico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Hipotonía muscular congénita

-Cifoescoliosis congénita o de inicio temprano

-Hipermovilidad articular generalizada con múltiples dislocaciones / subluxaciones

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Hiperextensibilidad de la piel

-Moretones con facilidad espontáneos

-Rotura / aneurisma de una arteria de tamaño mediano

-Osteopenia / osteoporosis

-Escleróticas azules

-Hernia (umbilical o inguinal)

-Deformidad del pectus

-Habitus marfanoide

-Pies equinovaro

-Errores refractivos (miopía, hipermetropía)

Criterios menores específicos de PLOD1

-Fragilidad de la piel (por ejemplo, cicatrices atróficas, friables

piel)

-Fragilidad / rotura escleral / ocular

-Microcórnea

-Dismorfología facial (p. Ej., Orejas de implantación baja, pliegues epicantales, fisuras inclinadas hacia abajo, sinofrias (las dos cejas se unen en el medio sobre el puente de la nariz, paladar alto)

Criterios menores específicos de FKBP14

-Deficiencia auditiva neurosensorial, conductiva o mixta congénita

-Hiperqueratosis folicular

-Atrofia muscular

-Divertículos de vejiga

 

-Hipotonía muscular congénita Y cifoescoliosis congénita o de inicio temprano

-más hipermovilidad articular generalizada

-y / o 3 criterios menores (general o gen-específico)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-El aumento de la proporción de Piridinolina (Pyr) y desoxipiridinolina (DPyr) (Dpyr / pyr (= lisil-piridinolina (LP) / hidroxilisilpiridinolina (HP)) en orina por HPLC es altamente sensible para PLOD1

-Análisis molecular: Amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple ( MLPA) de PLOD1 (duplicación);                  -Sí MLPA es negativo, resecuenciación dirigida de un panel de genes EDS, incluidos PLOD1 y FKBP14, pero también ZNF469, PRDM5, B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13, CHST14 y DSE, debido a fenotipos superpuestos.

-Si es necesario, análisis de CNV para eliminaciones y duplicaciones.

-La microscopía electrónica de transmisión (TEM) de biopsias de piel podría ser de apoyo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Síndrome de la córnea frágil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Córnea delgada con o sin ruptura

-Queratocono progresivo de inicio temprano

-Queratoglobo progresivo de inicio temprano

-Escleróticas azules

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Enucleación o cicatrización corneal

-Pérdida progresiva de la profundidad del estroma corneal

-Alta miopía

-Desprendimiento de retina

-Sordera progresiva de alta frecuencia a menudo mixta

-Membranas timpánicas hipercomplementarias

-Displasia de cadera del desarrollo

-Hipotonía leve en la infancia

-Escoliosis

-Aracnodactilia

-Hipermovilidad de las articulaciones distales

-Pes planus, hallux valgus

-Contracturas leves de los dedos (especialmente el quinto)

 

 

-Córnea delgada con o sin ruptura

-MÁS al menos otro criterio mayor y / o 3 criterios menores

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Detección molecular mediante secuenciación dirigida de un panel de genes, que incluye ZNF469 y PRDM5,

-pero también PLOD1, FKBP14, B4GALT7, B3GALT6, SLC39A13, CHST14 y DSE, debido a fenotipos superpuestos.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Espondilodisplásico

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Estatura baja progresiva (adulto menor de 152 cm)

-Hipotonía muscular (que va desde congénita grave hasta de inicio tardío leve)

-Curvaturas de extremidades

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hiperextensibilidad de la piel, piel suave pastosa, fina translúcida

-Pie plano

-Desarrollo motor retrasado

-Osteopenia

-Desarrollo cognitivo retrasado

B4GALT7 criterios menores específicos

Sinostosis radiocubital

-Contracturas bilaterales del codo o movimiento limitado del codo

-Hipermovilidad articular generalizada

-Pliegue palmar transversal único

-Rasgos faciales característicos

-Hallazgos radiográficos característicos

-Hipermetropía severa

-Córnea nublada

B3GALT6 criterios menores específicos

-Cifoescoliosis

-Hipermovilidad articular, generalizada o restringida a articulaciones distales

-Contracturas articulares (especialmente manos)

-Dedos peculiares (por ejemplo, delgados, ahusados, espatulados, falanges distales anchas)

-Pies equinovaros

-Rasgos faciales característicos

-Decoloración de los dientes, dientes displásicos

-Hallazgos radiográficos característicos

-Osteoporosis (fracturas espontáneas)

-Aneurisma aórtico ascendente

-Hipoplasia pulmonar, enfermedad pulmonar restrictiva

Criterios menores específicos de SLC39A13

-Ojos protuberantes con escleróticas azuladas

-Manos con palmas finamente arrugadas

-Atrofia de los músculos tenares, dedos afilados

-Hipermovilidad de las articulaciones distales

-Hallazgos radiográficos característicos

-Estatura baja E hipotonía muscular -MÁS características radiográficas

anomalías

-y al menos otros 3 criterios menores (generales o específico de gen)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Detección molecular mediante secuenciación dirigida de un panel de genes EDS, que incluye B4GALT7, B3GALT6 y SLC39A13, pero también PLOD1, FKBP14, ZNF469, PRDM5, CHST14 y DSE, debido a fenotipos superpuestos.

-Si es necesario, análisis de CNV para eliminaciones y duplicaciones.

-Deficiencia de GAG con mutaciones B4GALT7 y B3GALT6 en cultivos

fibroblastos.

-Relación LP / HP moderadamente aumentada (a aproximadamente 1 en comparación con los valores normales de ~ 0,2) con HLPC para la mutación SLC39A13

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Musculocontractural

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Contracturas múltiples congénitas (aducción-flexión y / o pie zambo)

-Rasgos craneofaciales característicos

-Rasgos cutáneos característicos (hiperextensibilidad, hematomas, fragilidad, cicatrices atróficas, aumento de las arrugas palmar)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Luxaciones recurrentes / crónicas

-Deformidades pectus (plano, excavatum)

-(Cifo) escoliosis

-Dedos cónicos, delgados y cilíndricos

-Deformidades progresivas de los pies (valgo, plano, cavum)

-Grandes hematomas subcutáneos

-Constipación crónica

-Divertículos colónicos

-Tórax neumo (hemo)

-Nefro / cistolitiasis

-Hidronefrosis

-Criptorquidia

-Estrabismo

-Errores de refracción (miopía, astigmatismo)

-Glaucoma / presión intraocular elevada

Al nacer o en la primera infancia

Contracturas múltiples congénitas Y rasgos craneofaciales característicos

En la adolescencia y la edad adulta

Contracturas múltiples congénitas Y rasgos cutáneos característicos

 

 

 

 

 

 

 

 

Cribado molecular mediante secuenciación dirigida de un panel de genes de EDS, que incluye CHST14 y DSE, pero también PLOD1, FKBP14, ZNF469, PRDM5, B4GALT7, B3GALT6 y SLC39A13, debido a fenotipos superpuestos.

Si es necesario, análisis de CNV para eliminaciones y duplicaciones.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Miopático

 

 

 

 

 

 

 

-Hipotonía muscular congénita y / o atrofia muscular que mejora con la edad

-Contracturas de articulaciones proximales (rodilla, cadera, codo)

-Hipermovilidad de las articulaciones distales

 

-Piel blanda y pastosa

-Cicatrices atróficas

-Desarrollo motor retrasado

-Miopatía en biopsia muscular

 

 

 

-Hipotonía muscular congénita y / o atrofia muscular que mejora con la edad

-Más otro criterio principal y / o tres criterios menores

 

-Detección molecular mediante secuenciación dirigida de un panel de genes de EDS, incluidos COL12A1 y COL6A1 / A2 / A3, debido a fenotipos superpuestos (Bethlem y Ullrich).

-Si es necesario, análisis de CNV para eliminaciones y duplicaciones

Periodontal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

-Periodontitis severa e intratable de inicio temprano (niñez o

adolescencia)

-Falta de encía adherida

-Placas pretibiales

-Familiar de primer grado que cumple con los criterios clínicos

 

 

 

 

 

-Moretones con facilidad

-Hipermovilidad articular, principalmente distal

-Hiperextensibilidad y fragilidad de la piel, cicatrices anchas o atróficas

-Aumento de la tasa de infección

-Hernias

-Rasgos faciales marfanoides

-Acrogeria

-Vasculatura prominente

 

-Periodontitis severa e intratable de inicio temprano (niñez o

adolescencia)

-O falta de encía adherida

-Más al menos otros 2 criterios mayores y un criterio menor

 

 

 

 

Identificación de mutaciones de ganancia de función conocidas o compatibles mediante análisis de secuencia de C1R y C1S.

C1r y C1s son serina proteasas claves en la activación del complemento a través de la vía clásica

 

 

 

 

 

 

 

Síndrome de Ehlers-Danlos classic-like-2

Se caracteriza por laxitud severa de las articulaciones y la piel,

osteoporosis que afecta las caderas y la columna vertebral, osteoartritis,

-piel suave redundante que puede ser similar a la acrogeria,

-cicatrización tardía de las heridas con cicatrices atróficas anormales

-luxaciones hombro, cadera, rodilla y tobillo

Características variables incluyen manifestaciones

-gastrointestinales y genitourinarias, como rotura intestinal, dismotilidad intestinal,

-criptorquidia y hernias;

-complicaciones vasculares, como prolapso de la válvula mitral y dilatación de la raíz aórtica;

-y anomalías esqueléticas

 

 

 

-Causado por una mutación en la proteína de unión al potenciador de adipocitos 1 (AEBP1)

-codifica una proteína similar a la carboxipeptidasa aórtica (ACLP)

 

 

 

 

 

 

 

Teniendo en cuenta que:

  • Hipermóvil: hEDS es el más común y el único que no tiene marcador genético.
  • Clásico: cEDS (común)
  • Vascular: vEDS (raro: mayor riesgo vital)
  • Los 10 Otros tipos (muy raros)

CONCLUSIONES

  • Actualmente existen 14 subtipos de síndromes de Ehlers-Danlos (SED). En 13 de estos (es decir, todos excepto el subtipo hipermóvil), el diagnóstico se confirma mediante la combinación de características clínicas - los criterios mayores y menores- y la confirmación mediante pruebas genéticas para identificar la variante responsable del gen afectado en cada subtipo .
  • Actualmente se distinguen 14 subtipos y 20 genes causales diferentes involucrados principalmente en la síntesis y el mantenimiento de colágeno y matriz extracelular. El SED debe diferenciarse de otros Trastorno hereditario del tejido conectivo (HCTD) con una superposición clínica variable que incluye el síndrome de Marfan; osteogénesis imperfecta (OI);  síndrome de Loeys-Deitz y cutis laxa entre otros. La resecuenciación NSG (de segunda generación conocida como next-generation sequencing o NGS por su acrónimo en inglés), de un panel de genes es un enfoque rápido y rentable en tiempo y coste.

REFERENCIA

  1. Hamel BCH. Classification, nosology and diagnostics of Ehlers-Danlos síndrome. J.Biomed.Transl.Res 2019;5: 34-46

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Visitas: 5277

Los tipos de SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS (SED) no son compartimientos estancos. Y suelen presentarse con múltiples síntomas y signos. Y cada persona experimenta el SED de manera diferente.

Los-arboles-no-dejan.jpg

DISTINCIONES IMPORTANTES SOBRE EL SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS

  1. El síndrome de Ehlers-Danlos ES un trastorno hereditario del tejido conectivo
  2. El síndrome de Ehlers-Danlos NO ES un trastorno autoinmune del tejido conectivo. (Del mismo modo, el síndrome de Ehlers-Danlos NO ES un trastorno autoinmune sistémico, ni un trastorno vascular del colágeno).
  3. El síndrome de Ehlers-Danlos NO ES un trastorno del tejido conectivo derivado de deficiencias dietéticas
  4. Los médicos a menudo se centran por completo en cuestiones individuales ("los árboles"), por ejemplo, hipermovilidad, hiperlaxitud cutánea, gastrointestinal, vascular o autónoma, y no reconoce el trastorno como un todo ("el bosque").

Cuando se toman individualmente, los síntomas a menudo conducen a muchos callejones sin salida y no es hasta que se reconoce la hipermovilidad subyacente, que los síntomas y signos finalmente se unen y se reconoce el SED.

A menudo, hay muchos síntomas sistémicos que las personas o los médicos no los relacionan entre sí. Dejando de lado las experiencias de algunas personas a quienes los profesionales médicos simplemente les niegan sus síntomas, p. Ej. “Todo está en tu cabeza”. Algunos de estas manifestaciones clínicas, pueden ser indicativas del patrón de los primeros síntomas en la infancia, pero que no se diagnostican hasta la edad adulta.

Los síntomas pueden aparecer en la infancia en un momento en que comienza la movilidad, pero la estabilidad y la fuerza aún no están completamente desarrolladas. Como resultado, pueden producirse frecuentes hematomas espontáneos, dislocaciones articulares y heridas abiertas que tardan mucho en cicatrizar, dificultando el disfrute del juego, los deportes y el movimiento en general. Debido a la naturaleza del síndrome, es posible que los niños tengan que faltar a la escuela por atención médica o dolor crónico y brotes de otros síntomas.

En la escuela, los niños pueden cansarse fácilmente y requieren más tiempo para realizar las tareas.

El SED en adultos. Algunos adultos comienzan su vida sin síntomas; terminan estudios, forman familias y desarrollan sus profesiones. El SED en la edad adulta puede alterar significativamente las rutinas de vida establecidas con la aparición de dolor crónico y cansancio en todo el cuerpo.

Las personas con SED también pueden experimentar una frustración extrema por el hecho de que, aunque es una condición debilitante, los síntomas de SED no son necesariamente visibles para familiares, amigos, colegas y médicos, quienes insisten en que lo que siente un paciente está “todo en su mente”.

DESCRIPCIÓN DE SÍNTOMAS Y SIGNOS EXPERIMENTADO POR 644 PACIENTES

Dolor difuso (todo el cuerpo es doloroso), variable y rebelde a los medicamentos analgésicos:

  • dolor articular y periarticular (98%), El dolor articular es el más común. Las mujeres lo sufren más que los hombres.
  • dolor muscular (82%), El dolor muscular severo se manifiesta como calambres, especialmente nocturnos, a veces asociados con espasmos musculares dolorosos incontrolables, incluso producir un síndrome de movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño y a veces asociado al síndrome de las piernas inquietas. Algunas "crisis musculares" son impresionantes, ocurren en períodos que a veces se extienden a lo largo de varios días, asociadas con limitación de movimientos y muy discapacitantes. Pueden estar asociados con trastornos vasomotores con una sensación dolorosa de extremidades congeladas.
  • dolor abdominal (77%),
  • dolor torácico (71%),
  • dolor genital ( 75%),
  • migrañas (84%),
  • hiperestesia cutánea (39%). Los dolores cutáneos en las extremidades, cuello, espalda pueden ser muy intensos, aumentados por apoyos, movimientos, cambios de posición impositivos, estiramientos frecuentes, difíciles de calmar incluso con analgésicos potentes. Hablamos de una "impaciencia dolorosa" por la imposibilidad de permanecer en la misma posición y la necesidad de moverse en su silla, por ejemplo, o incluso de sentarse adoptando posturas analgésicas más inspiradas en las posturas de Yoga que el "buen comportamiento" que es generalmente requerido de los estudiantes. A menudo conducen a posiciones extravagantes de estiramiento extremo y amplitud de extremidades o espalda con un propósito analgésico. Se debe informar a los maestros para que no acusen a los niños de volverse revoltosos.

 

Pain-locations.jpg

El dolor se produjo en las regiones resaltadas en al menos el 40% (gris) y el 50% (gris oscuro) de los pacientes con SED; el dolor se localizó con mayor frecuencia en el cuello, los hombros, las caderas, los antebrazos y las piernas, lo que podría reflejar un patrón de dolor musculoesquelético.

Cansancio (96%), incluidos los trastornos del sueño.

Trastornos de la propiocepción: golpes con obstáculos, caídas y caídas de objetos; trastornos del esquema corporal y control del movimiento:

  • pseudo-esguinces (86%),
  • luxaciones y subluxaciones (90%).

Hipermovilidad (97%)

Alteraciones cutáneas:

  • delgadez (91%),
  • fragilidad cutánea (87%),
  • estrías (64%),
  • retraso de la cicatrización (85%).

Sangrado (92%), especialmente hematomas, hemorragia nasal, metrorragia, gingivorragia, heridas hemorrágicas.

Trastornos digestivos:

  • reflujo gastroesofágico (80%),
  • estreñimiento (74%),
  • hinchazón abdominal (70%).

Todos estos signos son los únicos que proporcionan una fuerte evidencia para el diagnóstico. Se refuerza con el conocimiento de uno o más casos en la familia. Este carácter familiar incluye formas incompletas o parciales.

Uno de estos signos puede pasarse por alto sin eliminar el diagnóstico. De hecho, las formas incompletas (o de expresión clínica limitada) son muy comunes. Sin embargo, adquieren todo su significado cuando conviven con una forma más completa en la misma familia.

Existen varios otros eventos. Al combinarlos refuerzan la convicción diagnóstica pero sobre todo hay que agruparlos en el síndrome para evitar errores innecesarios y rechazos médicos siempre traumáticos:

Síntomas respiratorios:

  • disnea y dificultad para respirar (85%);
  • obstrucciones respiratorias y pseudoasma (65%).

Manifestaciones bucales y dentales:

  • alteraciones temporomandibulares (dolor, bloqueo, luxación) (76%),
  • manifestaciones dentales (fragilidad, problemas de ortodoncia) (71%),
  • alteraciones en las encías (fragilidad, dolor) (80%).

Manifestaciones de oído, nariz y garganta:

  • hiperacusia (89%),
  • hipoacusia (incluso pérdida de audición) (57%),
  • tinnitus (69%),
  • hiperosmia (69%),
  • vértigo posicional (desencadenado con un movimiento de cabeza) (80%).

Manifestaciones oculares:

  • cansancio visual (86%),
  • miopía (56%).

Manifestaciones ginecológicas y obstétricas:

  • menstruación abundante (menorragia) (78%),
  • partos difíciles (78%).

Manifestaciones neurovegetativas y termorregulación:

  • escalofríos (77%),
  • sudoración anormal (74%),
  • fenómeno de Raynaud (74%),
  • fiebres inexplicables (52%),
  • taquicardia (66%)
  • y palpitaciones cardíacas (51%).

Manifestaciones vesicales y esfínteres:

  • disminución de la necesidad de orinar (ausencia de percepción de distensión vesical que permite permanecer horas o incluso un día sin sentir necesidad de orinar, así como disminución de la necesidad de deposiciones (51%),
  • polaquiuria, incontinencia, disuria ( 63%).

Deterioro cognitivo:

  • deterioro de la memoria (69%),
  • déficit de atención (67%),
  • dificultad para concentrarse (65%),
  • alteraciones en las funciones ejecutivas (38%),
  • alteraciones en la orientación espacial (44%).

ERRORES DIAGNÓSTICOS

El síndrome de Ehlers-Danlos es una enfermedad hereditaria sistémica frecuente del tejido conectivo con manifestaciones clínicas múltiples y engañosas, que conduce a numerosos errores de diagnóstico

Antes de obtener el diagnóstico correcto de síndrome de Ehlers-Danlos , se dio un diagnóstico erróneo al 56% de los pacientes (incluido un diagnóstico psiquiátrico en el 20% de estos pacientes).

  1. Enfermedad de Lyme
  2. Síndrome de Sjogren.
  3. Ansiedad
  4. Fibromialgia
  5. Síndrome de fatiga crónica (ME / CFS
  6. Escoliosis severa
  7. Trastorno de ansiedad y conversión.
  8. Hipocondría,
  9. Dolores de crecimiento
  10. Espondiloartropatía indiferenciada
  11. Displasia de cadera
  12. Síndrome intestino irritable y dispepsia funcional
  13. Síndrome de dolor central
  14. Mal funcionamiento del sistema nervioso autónomo (involuntario) (PoTS)
  15. Dismotilidad intestinal
  16. Inestabilidad cérvico-craneal
  17. Trastornos del sueño

La voz de 12.000 pacientes: experiencias y expectativas de los pacientes con enfermedades raras sobre el diagnóstico y la atención en Europa: un informe basado en las encuestas de EurordisCare3.

PARTICIPANTES, se analizaron las respuestas de 822 familias de pacientes con SED de 12 países.

En general, cada paciente con SED requirió una media de 12 consultas diferentes en relación con su enfermedad.

  • ortopedia (42%),
  • oftalmología (40%),
  • medicina de rehabilitación (33%)
  • emergencia (30%)

También fueron requeridas otras consultas, con una frecuencia decreciente, del 29% al 14% de los pacientes.

  • ginecología,
  • podología,
  • otorrinolaringología,
  • gastroenterología,
  • genética,
  • medicina interna,
  • psiquiatría,
  • neurología,
  • medicina pulmonar,
  • medicina oral y maxilofacial
  • nutrición

10  PREGUNTAS RECOMENDADAS EN EL PRIMER CONTACTO EN PACIENTES CON HIPERMOVILIDAD O HIPERLAXITUD ARTICULAR.

Se trata de una recomendación: el inicio de una investigación que debería conducir a una evaluación más detallada. Puede haber varias razones por las que se presentan ciertos síntomas. No sería apropiado asumir que siempre están asociados con un trastorno de hiperlaxitud. Deben ser evaluados y manejados en consecuencia, pero igualmente múltiples síntomas de esta naturaleza pueden surgir de una condición general que podría no darse cuenta si cada problema se considera de forma aislada.

  1. ¿Siente que sus articulaciones se tuercen con facilidad o se lastiman con facilidad? ¿Se siente como si ciertas articulaciones se deslizaran hacia adentro y hacia afuera? ¿Cuáles?
  2. ¿Tiene moretones con mucha facilidad o ha notado cicatrices ensanchadas o muchas estrías en diferentes partes del cuerpo? ¿Se ha notado que (o cree que) su piel es más elástica que la de otras personas?
  3. ¿Se siente constantemente cansado (física o mentalmente), y quizás no mejora después de dormir?
  4. ¿Tiene mucha acidez / reflujo estomacal, náuseas o estreñimiento, quizás múltiples intolerancias alimentarias? ¿Alguna hernias?
  5. ¿Nota regularmente un ritmo cardíaco rápido o se siente mareado como si se pudiera desmayar? ¿Cuándo le pasa esto?
  6. ¿Ha tenido alguna molestia en la vejiga? ¿Quizás dificultades para orinar o controlar la orina, u orina ardiente o dolorosa repetida?
  7. ¿Ha notado que sus síntomas empeoran en la época de su período menstrual?
  8. ¿Se considera ansioso o deprimido? ¿Qué cree que lo está causando?
  9. ¿Hay algo parecido a esto en su historia familiar? ¿Posiblemente incluso problemas oculares, vasculares o intestinales?
  10. ¿Hay otros síntomas que le preocupen?

CONCLUSIONES

  1. Los tipos de SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS (SED) no son compartimientos estancos. Y suelen presentarse con múltiples síntomas y signos. Y cada persona experimenta el SED de manera diferente
  2. Cuando se toman individualmente, los síntomas a menudo conducen a muchos callejones sin salida y no es hasta que se reconoce la hipermovilidad subyacente, que los síntomas y signos finalmente se unen y se reconoce el SED.
  3. El síndrome de Ehlers-Danlos es una enfermedad hereditaria sistémica frecuente del tejido conectivo con manifestaciones clínicas múltiples y engañosas, que conduce a numerosos errores de diagnóstico.
  4. Antes de obtener el diagnóstico correcto de síndrome de Ehlers-Danlos , se dio un diagnóstico erróneo al 56% de los pacientes (incluido un diagnóstico psiquiátrico en el 20% de estos pacientes).
  5. 10 PREGUNTAS RECOMENDADAS EN EL PRIMER CONTACTO EN PACIENTES CON HIPERMOVILIDAD O HIPERLAXITUD ARTICULAR

REFERENCIAS

Ritelli M and  Colombi  M. Molecular Genetics and Pathogenesis of Ehlers–Danlos Syndrome and Related Connective Tissue Disorders. Genes 2020;11:547; https://doi.org/10.3390/genes11050547

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Visitas: 2753

Publicado por en en Noticias

El fantasma de un "twindemic" - dos epidemias al mismo tiempo - se avecina cuando la temporada de resfriados y gripe comenzará en octubre en el hemisferio norte (España). Nadie puede predecir qué pasará cuando la gripe se encuentre con COVID-19, pero los médicos de salud pública instan a las personas a prepararser.

Los expertos en enfermedades infecciosas se preocupan por una conjunción de influenza y coronavirus por múltiples razones, más allá de los sistemas de salud sobrecargados. Saber si una persona tiene gripe o coronavirus, que tienen síntomas muy similares, requerirá pruebas para ambos virus, en un momento en que el tiempo de respuesta para las pruebas de COVID-19 suele ser lento. Y algunas personas pueden infectarse con varios virus simultáneamente, lo que podría agravar los síntomas.

Quedan muchas preguntas sobre cómo la temporada de gripe podría afectar la pandemia y viceversa.

Al menos dos cosas están claras:

  1. Se necesitan pruebas más rápidas y más ampliamente disponibles para distinguir entre COVID-19 y la influenza, que tienen síntomas similares, al menos al principio, pero requieren tratamientos diferentes.
  2. Además de eso, una temporada de influenza severa, resultado de cepas más virulentas, tasas de vacunación inadecuadas o una combinación de ambas, junto con una pandemia de COVID-19 que no muestra signos de disminuir, podrían abrumar a los servicios de urgencias ya gravados y a las unidades de cuidados intensivos.

Michael T. Osterholm, ha señalado que solo el 3% o el 4% de la población ha sido  infectada por SARS-CoV-2, mientras que entre el 10% y el 20% podría infectarse con el virus de la influenza. Por lo que las probabilidades de infectarse con ambos son pequeñas.

En España a 25 de septiembre de 2020 hay un total de 704.209 personas con infección confirmada de COVID-19 de una población de 47 millones, lo que hace un porcentaje aproximado de 1.75%.

  • Estudio prospectivo en España, realizado a partir de la segunda semana de marzo de 2020. Un porcentaje (2.1%) presentaba coinfección.

El estudio retrospectivo 128 pacientes hospitalizados con neumonía COVID-19, realizado del 28 de enero al 18 de febrero de 2020, en el Hospital Tongji de Wuhan, que el gobierno había designado para el tratamiento de pacientes con  COVID-19 grave.

Observaron: Sesenta y cuatro casos (50%) fueron coinfectados con influenza A / B

  • 54 (84,4%) estaban coinfectados con influenza A
  • y 10 (15,6%) con influenza B.

Un estudio reciente en JAMA encontró que de 1.996 pacientes hospitalizados con COVID-19 en la ciudad metropolitana de Nueva York que fueron evaluados para otros virus respiratorios, solo 42 (2.1%) estaban coinfectados y solo 1 estaba coinfectado con influenza. Los pacientes fueron hospitalizados entre el 1 de marzo y el 4 de abril

 

La tasa de coinfección y Panel virus respiratorios no COVID-19. En 1.996 pacientes hospitalizados por COVID-19 entre el 1 de marzo de 2020 y el 4 de abril de 2020

42 (2,1%)

Chlamidia pneumoniae

2 (4,8%)

Coronavirus (no COVID-19)

7 (16,7%)

Entero/rhinovirus

22 (52,4%)

Human metapneumovirus

2 (4,8%)

Influenza A

1 (2,4%)

Mycoplasma peneumoniae

1 (2,4%)

Parainfluenza 3

3 (7,1%)

Respiratory syncytial virus

4 (9,5%)

En Estados Unidos  la cepa H1N1pdm09 fue la predominante del virus de influenza A durante la epidemia de influenza 2019-2020.

La vacuna de la gripe para 2020-2021 debe contener las cepas:

  • an A/Guangdong-Maonan/SWL1536/2019 (H1N1)pdm09-like virus
  • an A/Hawaii/70/2019 (H1N1)pdm09-like virus

Más bien, es probable que la transmisión comunitaria del SARS-CoV-2 continúe a medida que entremos en la próxima epidemia de influenza. Varios factores, al menos en parte, determinarán la gravedad general de la próxima temporada de virus respiratorios y pueden informar cómo nos preparamos:

  1. Transmisión. Los virus de la influenza y el SARS-CoV-2 se propagan predominantemente a través de gotitas respiratorias que se transmiten durante el contacto cercano con la comunidad. En consecuencia, las políticas de distanciamiento social diseñadas para limitar la transmisión de COVID-19 también son efectivas contra la influenza. El corolario es que si los casos de COVID-19 comienzan a aumentar en el otoño de 2020, la reafirmación de las medidas de distanciamiento social podría aliviar la propagación temprana de la influenza para aplanar las curvas de tasa de casos para ambas enfermedades.
  2. Vacunación. El grado de coincidencia entre los antígenos de la influenza incluidos en la vacuna anual con los virus que circulan en la próxima temporada determina la eficacia de la vacuna. Para el período 2019-2020, la efectividad de la vacuna contra la influenza fue del 45% en los Estados Unidos, un nivel comparable a los años en los que se produjo una estrecha coincidencia entre el antígeno de la vacuna y la cepa circulante. La cobertura de la vacuna contra la influenza para la temporada anterior fue solo del 45% entre los adultos en los Estados Unidos, a pesar de la recomendación de la vacunación universal. Por lo tanto, mientras esperamos los ensayos de la vacuna SARS-CoV-2, los planes para mitigar la carga general de enfermedad respiratoria deben incluir esfuerzos para aumentar las tasas de vacunación contra la influenza, particularmente entre los adultos mayores que tienen una mayor susceptibilidad a la influenza y al COVID-19.
  3. Coinfección. La coinfección con otro patógeno respiratorio, incluida la influenza, ocurrió en más del 20% de los pacientes con SARS-CoV-2-positivo que presentaron un síndrome viral respiratorio al comienzo de la pandemia de COVID-19. El potencial de coinfección tiene implicaciones diagnósticas, ya que la detección de una etiología alternativa para un síndrome respiratorio no se puede utilizar para excluir COVID-19 en áreas donde las pruebas de SARS-CoV-2 siguen siendo limitadas. Los médicos también pueden necesitar modificar los regímenes terapéuticos según el co-patógeno específico (por ejemplo, oseltamivir para la influenza). Estos hallazgos subrayan la necesidad de una amplia disponibilidad de diagnósticos rápidos para el SARS-CoV-2 y otros patógenos respiratorios.

Diagnóstico de la gripe y de COVID-19

Debido a que COVID-19 y la gripe se presentan de manera muy similar, es casi imposible diferenciarlos basándose únicamente en los síntomas. El diagnóstico preciso requiere pruebas de laboratorio para identificar los componentes genéticos o moleculares del virus infectante.

  • Hay una serie de pruebas de diagnóstico aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) disponibles para la gripe, que incluyen cultivo viral, serología, pruebas rápidas de antígenos, pruebas moleculares y pruebas de inmunofluorescencia.
  • Y la FDA ha emitido Autorizaciones de uso de emergencia (EUA) para pruebas moleculares y pruebas rápidas de antígenos para diagnosticar COVID-19

Los ensayos moleculares diagnostican infecciones agudas mediante la prueba de ARN viral en las muestras respiratorias de individuos sospechosos. Este tipo de prueba sigue siendo la forma más precisa de diagnosticar COVID-19 y la gripe.

Los ensayos moleculares se basan en una técnica de laboratorio llamada reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR), en la que el ARN viral se extrae de las muestras de pacientes, se convierte en ADN y se amplifica con cebadores específicos del virus de interés (en este caso, virus de la influenza o SARS-CoV-2).

  • Debido a que existen tantos subtipos de virus de la influenza, el cultivo viral, junto con las pruebas moleculares, puede ser necesario para un diagnóstico de influenza preciso.
  • Las pruebas rápidas de antígenos detectan proteínas específicas del virus, llamadas antígenos, a partir de muestras de pacientes (sobre todo, hisopos nasofaríngeos o nasales). Las pruebas de diagnóstico rápido de la influenza (RIDT) son inmunoensayos que detectan el antígeno nucleoproteico viral de la influenza A y B y producen resultados en menos de 15 minutos.
  • El 9 de mayo de 2020, la FDA emitió el primer EUA para una prueba rápida de antígeno COVID-19. Sofia 2 SARS Antigen FIA detecta antígenos de la proteína (N) de la nucleocápside específicos del SARS-CoV-2 y también produce resultados en 15 minutos. Estas pruebas son eficientes, rentables y muy específicas. Sin embargo, no distinguen entre los subtipos de virus de la influenza y tienen una sensibilidad baja a moderada (50-70% para las RIDT), lo que significa que las posibilidades de falsos negativos son mayores.

TIPOS DE COVID-19 TESTS

 types-of-coronavirus-testing-.jpg

Resumen de algunas diferencias entre la prueba de RT-PCR y la prueba de antígenos para COVID-19

 

Prueba de RT-PCR

Prueba de antígenos

Uso previsto

Detectar la infección actual

Detectar la infección actual

¿Qué detecta?

ARN viral

Antígenos virales

Tipo (s) de muestra

Hisopo nasal, esputo, saliva

Hisopo nasal

Sensibilidad

Alta

Moderada

Especifidad

Alta

Alta

Complejidad del test

Varía

Relativamente fácil de usar

Autorizado para uso en el punto de atención

La mayoría de los dispositivos no lo son, algunos dispositivos sí los son.

Tiempo de respuesta

Varía de 15 minutos a más de 2 días

Aproximadamente 15 minutos

Costo / Prueba

Moderado

Bajo

  • RT-PCR, una forma altamente sensible de detectar cualitativamente el ácido nucleico del SARS-CoV-2. Se incluye un dispositivo RT-PCR portátil que funciona con baterías que brinda resultados precisos en 15 minutos y un mini laboratorio portátil con flexibilidad de reactivos que puede realizar ensayos de RT-PCR en hospitales comunitarios y clínicas en poblaciones rurales desatendidas

Las pruebas de serología evalúan principalmente las respuestas inmunitarias a las infecciones. Estas pruebas detectan anticuerpos específicos del virus en la sangre de pacientes que se sospecha que han tenido exposición previa al COVID-19 o la gripe. En la mayoría de los casos, las pruebas serológicas no deben usarse para diagnosticar infecciones agudas, pero los datos serológicos pueden usarse para el rastreo de contactos, estudios epidemiológicos e investigaciones de salud pública.

CONCLUSIONES

  • La posibilidad de coinfección existe, pero que las probabilidades de infectarse con ambos virus son pequeñas. Sobre todo por los medios preventivos que utilizamos para el COVID-19 y la vacuna
  • Se necesitan pruebas más rápidas y más ampliamente disponibles para distinguir entre COVID-19 y la influenza, que tienen síntomas similares, al menos al principio
  • Para la influenza pruebas rápidas de antígenos, pruebas moleculares (RT-PCR)
  • Para el COVID-19 existe ya un dispositivo RT-PCR portátil que funciona con baterías que brinda resultados precisos en 15 minutos y un mini laboratorio portátil con flexibilidad de reactivos que puede realizar ensayos de RT-PCR en centros de salud y en poblaciones rurales desatendidas. Y también pruebas que detectan antígenos de la proteína (N) de la nucleocápside específicos del SARS-CoV-2 y también produce resultados en 15 minutos.

REFERENCIAS

  1. Lansbury L, Limb B, Baskarana V, Lim WS. Co-infections in people with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Journal of Infection 2020;81: 266-275
  2. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. 2020;323(20):2052–2059. doi:10.1001/jama.2020.6775
  3. Yu Ch et al. Lopinavir/ritonavir is associated with pneumonia resolution in COVID‐19 patients with influenza coinfection: A retrospective matched‐pair cohort study. J. Med. Virol 2020;1–9

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Visitas: 2930

Diferenciar entre los síntomas clínicos del COVID-19 y los que son típicos de la gripe, de un resfriado y de una alergia, NO ES FÁCIL.

COVID-19 o Gripe: Similitudes y diferencias

¿En qué se parecen el COVID-19 y la gripe?

Los virus que causan COVID-19 y la gripe se propagan de manera similar. Ambos pueden propagarse entre personas que están en contacto cercano (a menos de 2 metros). Los virus se propagan a través de gotitas respiratorias o aerosoles que se liberan al hablar, estornudar o toser. Estas gotas pueden caer en la boca o la nariz de alguien cercano o ser inhaladas. Estos virus también pueden propagarse si una persona toca una superficie con uno de los virus y luego se toca la boca, la nariz o los ojos.

COVID-19 y la gripe tienen muchos signos y síntomas en común, que incluyen:

  • Fiebre
  • Tos
  • Falta de aire o dificultad para respirar.
  • Cansancio
  • Dolor de garganta
  • Congestión o secreción nasal
  • Dolores musculares
  • Dolor de cabeza
  • Náuseas o vómitos, pero esto es más común en niños que en adultos.

Los signos y síntomas de ambas enfermedades pueden variar desde ningún síntoma hasta síntomas leves o graves.

  • Debido a que el COVID-19 y la gripe tienen síntomas similares, puede ser difícil diagnosticar qué afección tiene, basándose únicamente en sus síntomas.
  • Se pueden realizar pruebas moleculares (RT-PCR) para saber si tiene COVID-19 o gripe.
  • También puede tener ambas enfermedades al mismo tiempo.

Tanto el COVID-19 como la gripe pueden provocar complicaciones graves, como neumonía, síndrome de dificultad respiratoria aguda, insuficiencia orgánica, ataques cardíacos, inflamación cardíaca o cerebral, accidente cerebrovascular y muerte.

Muchas personas con gripe o síntomas leves de COVID-19 pueden recuperarse en casa con descanso y líquidos. Pero algunas personas se enferman gravemente a causa de la gripe o el COVID-19 y deben permanecer en el hospital.

¿Cuál es la diferencia entre COVID-19 y la gripe?

COVID-19 y la gripe tienen varias diferencias. COVID-19 y la gripe son causados ​​por diferentes virus. El COVID-19 es causado por un nuevo coronavirus llamado SARS-CoV-2, mientras que la influenza es causada por los virus de influenza A y B.

Los síntomas de COVID-19 y la gripe aparecen en diferentes momentos y tienen algunas diferencias.

Con COVID-19, puede experimentar pérdida del gusto o del olfato. Los síntomas de COVID-19 generalmente aparecen de dos a 14 días después de la exposición.

Los síntomas de la gripe suelen aparecer entre uno y cuatro días después de la exposición. El COVID-19 parece ser más contagioso y propagarse más rápidamente que la gripe. Las enfermedades graves, como la afectación pulmonar, pueden ser más frecuentes con COVID-19 que con la influenza. La tasa de mortalidad también es más alta con COVID-19 que con la gripe.

COVID-19 puede causar diferentes complicaciones de la gripe, como coágulos de sangre en las venas y arterias de los pulmones, corazón, piernas o cerebro y síndrome inflamatorio multisistémico en los niños.

Otra diferencia es que la gripe se puede tratar con medicamentos antivirales con actividad antigripal.

¿Quiénes deben tomar medicamentos antivirales en caso de gripe?

La OMS recomienda el uso de los inhibidores de la neuraminidasa (IN) como tratamiento de primera línea para aquellos pacientes que necesiten recibir antivirales con actividad antigripal. Los antivirales inhibidores selectivos de la neuraminidasa, oseltamivir y zanamivir, presentan actividad antiviral frente a los virus de la gripe A y B. El oseltamivir oral es considerado el fármaco de primera línea a menos que exista resistencia conocida entre los virus circulantes o el paciente presente alteración en la reabsorción enteral. Los medicamentos antivirales pueden aliviar los síntomas.

Es muy importante que los medicamentos antivirales contra la influenza se inicien lo antes posible para tratar a los pacientes de influenza hospitalizados, las personas que están muy enfermas de influenza pero que no necesitan ser hospitalizadas y las personas que tienen un alto riesgo de sufrir complicaciones graves por la influenza según su edad o salud si desarrollan síntomas de gripe.

  • Aunque otras personas con enfermedades leves que no tienen un alto riesgo de sufrir complicaciones por la influenza también pueden recibir tratamiento temprano con medicamentos antivirales por parte de su médico, la mayoría de las personas que por lo demás están sanas y no tienen un alto riesgo de complicaciones por la influenza y que contraen la influenza no necesitan estar tratado con medicamentos antivirales.

Eficacia: puede acortar la duración de la fiebre, los síntomas de la enfermedad, reducir el riesgo de sufrir complicaciones, el tiempo de las hospitalizaciones-

 

Actualmente, no hay medicamentos antivirales aprobados para tratar COVID-19. La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) no ha aprobado completamente ningún medicamento para el tratamiento de personas infectadas con el nuevo coronavirus SARS-CoV-2, que causa la enfermedad COVID-19 en humanos. Actualmente, no hay ninguna vacuna disponible para el virus que causa COVID-19. Pero los investigadores están trabajando para desarrollar vacunas para prevenir COVID-19

PREVENCIÓN DE LA GRIPE MEDIANTE LA VACUNA

Puede recibir una vacuna anual contra la gripe para ayudar a reducir su riesgo de contraer la gripe. La vacuna contra la gripe también puede reducir la gravedad de la gripe y el riesgo de complicaciones graves. La vacuna contra la influenza de cada año brinda protección contra los tres o cuatro virus de influenza que se espera sean los más comunes durante la temporada de influenza de ese año. La vacuna se puede administrar en forma de inyección (inyección) o en forma de aerosol nasal.

  • La vacuna contra la gripe no lo protege de contraer COVID-19. Las investigaciones también muestran que vacunarse contra la influenza no aumenta las probabilidades de contraer COVID-19 u otras infecciones respiratorias.

COVID-19. SÍNTOMAS Y SIGNOS EN EDAD INFANTIL Y EN ADULTOS

table_6.1_signs_and_symptoms.png

* Los casos se incluyeron en el denominador si tenían síntomas conocidos  de fiebre, tos, dificultad para respirar, náuseas / vómitos y diarrea. Número total de pacientes por grupo de edad: <18 años (N = 2.572), 18-64 años (N = 113.985).

a Incluye todos los casos con uno o más de estos síntomas.

b Se incluyó a los pacientes si tenían información para las variables de fiebre medida o subjetiva y se consideró que tenían fiebre si se indicó "sí" para cualquiera de las variables.

c La secreción nasal y el dolor abdominal se completaron con menos frecuencia que otros síntomas; por lo tanto, los porcentajes con estos síntomas probablemente estén subestimados.

EL RESFRADO COMÚN

El resfriado común es un tipo de infección respiratoria alta de origen viral altamente prevalente, que afecta a los adultos de dos a seis veces y a los niños de seis a diez veces al año

Con un resfriado, podría tener una temperatura moderada de aproximadamente 37.8-38.3º    , junto con congestión nasal, rinorrea, moco amarillo o verde y estornudos, y dolor de garganta.

ALERGIAS

Los síntomas de las alergias generalmente consisten en una nariz tapada, lagrimeo, oídos tapados. Es posible que tenga un poco de tos, drenaje claro y estornudos. El dolor alrededor de los senos nasales y los ojos también es común. Si tiene los mismos síntomas en este mes de marzo,  que en el mes de marzo pasado, probablemente no sea COVID-19, probablemente sean alergias. Por lo general, tampoco se presenta fiebre junto con las alergias .

Alergia de invierno

De enero a marzo coincide el pico de personas afectadas por la gripe con la máxima polinización de cupresáceas o arizónicas,

El polen también está presente en invierno, y no solo en primavera como suele creerse. Finales de enero, febrero y principios de marzo son los meses en los que se producen más alergias de invierno provocadas por los pólenes de cupresáceas, como cipreses y arizónicas, típicos setos de jardín. El aumento de estas plantas en hogares y parques hace que el número de afectados por la alergia durante el invierno vaya en aumento.

Tabla que compara los síntomas típicos de COVID-19, con el resfriado común, la gripe y la alergia.

 

COVID-19

GRIPE

RESFRIADO

ALERGÍA

Periodo de incubación

1-14 días

1-4 días

1-3 días

Abrupto, tras un período de incubación de 18 - 48 horas

Aparición de los síntomas

Gradual

Brusca

Gradual

Por temporadas

Fiebre

Común

Común

Menos común

Algunas veces

Cansancio

Común

Común

Algunas veces

Algunas veces

Tos

Común (usualmente seca)

Leve

Común (usualmente seca)

Algunas veces

Dificultad para respirar

Severa

Algunas veces

Algunas veces por congestión nasal

Algunas veces

por congestión nasal

Dolor de cabeza

Algunas veces

Prominente

Raro

Común

Dolor muscular,

mialgia

Algunas veces

Común

Rara

No

Estornudo

No

Algunas veces

Común

Común

Moqueo por la nariz

Algunas veces

Algunas veces

Común

Común

Ojos llorosos

No

No

No

Común

Dolor de garganta

Algunas veces

Algunas veces

Común

No

Diarrea

Algunas veces

Algunas veces

Rara

No

Pérdida olfato y gusto

A veces

Raro

Raro

Raro

Duración de síntomas

7-25 días

7-14 días

7-10 días

Varias semanas

 PARA UN DIAGNÓSTICO CERTERO DE GRIPE Y/O COVID-19 LA SOLUCIÓN ESTÁ EN EL DIAGNÓSTICO MOLECULAR DE AMBOS VIRUS

Las pruebas moleculares disponibles para detectar la infección por el virus de la influenza incluyen los ensayos moleculares de detección rápida, la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) y otras pruebas de amplificación de ácido nucleico. Estas pruebas pueden detectar el ácido nucleico o ARN viral de la influenza en especímenes respiratorios con alta sensibilidad y especificidad. En particular, la detección de ácidos nucleicos o ARN viral de la influenza por medio de estos ensayos moleculares no siempre indica la viabilidad del virus o la continua replicación viral de la influenza.

YA ES POSIBLE LA DETECCIÓN SIMULTÁNEA DE AMBOS VIRUS: GRIPE Y COVID-19

Diagnóstico in-Vitro, denominado “Respiratory Flow Chip”, para la detección simultánea de 21 patógenos respiratorios, entre ellos 18 especies de virus, incluido el SARS-CoV-2 y tres especies bacterianas. Permite analizar hasta 24 muestras de pacientes simultáneamente, emitiendo el informe de resultados en menos de 3 horas.

RESPIRATORYPanel.jpg

La autorización de uso de emergencia de la FDA autorizó los ensayos multiplex para la detección simultánea de los virus de la influenza y el SARS-CoV-2

Complejidad2

Fabricante

Producto

Plataforma/Instrumento

Virus de la influenza detectados

Subtipos de virus de influenza A diferenciados

Otros virus respiratorios que identifica

Muestras aprobadas3

Duración de la prueba4

Alta, moderada

BioFire Diagnostics, LLC
(Disponible en el mercado)

Panel respiratorio BioFire 2.1 (RP2.1)

Sistemas FILMARRAY® 2 y FILMARRAY® TORCH

Influenza A, influenza B

A(H1),
A(H1)pdm09,
A (H3)

SARS-CoV-2,

Adenovirus, coronavirus 229E, coronavirus HKU1, coronavirus NL63, coronavirus OC43, metaneumovirus humano, rinovirus humano/enterovirus, virus de la parainfluenza 1, virus de la parainfluenza 2, virus de la parainfluenza 3, virus de la parainfluenza 4, virus respiratorio sincitial

NPS

1 hora

Alta, moderada

QIAGEN
(Disponible en el mercado)

Panel respiratorio QIAstat-Dx SARS-CoV-2

Sistema de analizador QIAstat Dx 1

Influenza A, influenza B

A(H1),
A(H1)pdm09,
A (H3)

SARS-CoV-2, adenovirus, coronavirus 229E, coronavirus HKU1, coronavirus NL63, coronavirus OC43, SARS-CoV-2, metapneumovirus humano A+B, virus de la parainfluenza 1, virus de la parainfluenza 2, virus de la parainfluenza 3, virus de la parainfluenza 4, rinovirus/enterovirus, virus respiratorio sincitial A+B

NPS en medio de transporte universal

1 hora

Alta, moderada

Roche Molecular Systems, Inc.

Cobas SARS-CoV-2 & Influenza A/B

Sistemas Cobas 6800/8800

Influenza A, influenza B

No diferenciados

SARS-CoV-2

NS y NPS recolectados por el proveedor de atención médica; NS autorrecolectado (recolectados en un entorno de atención médica bajo las indicaciones de un proveedor de atención médica)

3-8 hrs.

Alta, moderada, baja

Roche Molecular Systems, Inc.

Prueba de ácido nucleico Cobas SARS-CoV-2 & Influenza A/B

Sistemas Cobas Liat 

Influenza A, influenza B

No diferenciados

SARS-CoV-2

NS y NPS recolectados por el proveedor de atención médica; NS autorrecolectado (recolectados en un entorno de atención médica bajo las indicaciones de un proveedor de atención médica)

20 mins.

Alta

CDC
(Uso exclusivo para salud pública, no disponible en el mercado)

Ensayo multiplex para la influenza y el SARS-CoV-2 (Flu SC2)*

Instrumento de PCR en tiempo real Applied Biosystems 7500 Fast Dx

Influenza A, influenza B

No diferenciados

SARS-CoV-2

NPS, NPW, NPA, NS, NA, TS, esputo, TA, BAL

4 horas

*El ensayo multiplex para influenza y SARS-CoV-2 (Flu SC2) fabricado por los CDC está diseñado para utilizar en laboratorios de salud pública con apoyo de los CDC y no reemplaza ninguna de las pruebas de diagnóstico de SARS-CoV-2 utilizadas en la actualidad en los laboratorios comerciales, hospitales, clínicas y otros entornos de atención médica.  Autorizado por la autorización de uso de emergencia (EUA) de la FDA a partir del 18 de septiembre del 2020. Es posible que la lista no incluya todos los ensayos disponibles a través de la EUA de la FDA.

  1. Las enmiendas de mejora de laboratorios clínicos exigen categorizar las pruebas por complejidad alta, moderada o certificada. Ref.: http://www.cms.gov/Regulations-and-Guidance/Legislation/CLIA/index.htmlícono de sitio externo
  2. NPS = hisopado nasofaríngeo; NPW = lavado nasofaríngeo; NPA = aspirado nasofaríngeo; NS = hisopado nasal; NA = aspirado nasal; TS = hisopado faríngeo; BAL = lavado bronquioalveolar. Estos tipos de muestras se especifican en los prospectos de los productos habilitados por la FDA, disponibles en: https://www.fda.gov/medical-devices/coronavirus-disease-2019-covid-19-emergency-use-authorizations-medical-devices/vitro-diagnostics-euas#individual-molecularícono de sitio externo
  3. La duración de la prueba incluye los tiempos reales de la prueba pero no los tiempos de traslado, manipulación, agenda de laboratorio ni generación de resultados. Los tiempos pueden variar según el proceso de extracción utilizado. 

DIAGNÓSTICO POR RT-PCR DE COVID-19. FALSOS POSITIVOS Y FALSOS NEGATIVOS

FALSOS POSITIVOS

El sistema inmunológico trabaja para neutralizar el virus y prevenir una mayor infección. Si bien una etapa infecciosa puede durar aproximadamente una semana, debido a que el ARN inactivado se degrada lentamente con el tiempo, aún puede detectarse muchas semanas después de que se haya disipado la infecciosidad.

PCR-detection-of-viruses.png

La detección de virus mediante PCR es útil siempre que se comprendan sus limitaciones; aunque detecta ARN en cantidades diminutas, se debe tener cuidado con los resultados, ya que a menudo lo que  detecta son partículas del virus no infecciosos.

FALSOS NEGATIVOS

Una revisión sistemática de la precisión de las pruebas de covid-19 informó tasas de falsos negativos de entre 2% y 29% (equivalente a sensibilidad de 71-98%), basado en pruebas de RT-PCR negativas que dieron positivo en la prueba repetida.

Si se analiza por días

Durante los 4 días de la infección antes del momento típico de aparición de los síntomas (día 5), la probabilidad de un resultado falso negativo en una persona infectada:

  • disminuye del 100% (IC del 95%, 100% al 100%) el día 1,
  • al 67 % (IC, 27% a 94%) el día 4.

El día del inicio de los síntomas,

  • la tasa mediana de falsos negativos fue del 38% (IC, 18% a 65%).
  • Esto disminuyó al 20% (IC, 12% a 30%) el día 8 (3 días después del inicio de los síntomas)

y luego comenzó a aumentar nuevamente,

  • del 21% (IC, 13% a 31%) el día 9,
  • al 66% (IC , 54% a 77%) el día 21.

La precisión del diagnóstico de la prueba molecular depende del momento de la prueba (más sensible al inicio de la infección), la técnica y el tipo de muestreo, la probabilidad clínica de enfermedad y las características específicas de la prueba.

Simulación matemática de la probable evolución del Covid-19 a lo largo de año 2020, en España

Proyeccion.jpg

CONCLUSIONES

  1. Diferenciar entre los síntomas clínicos del COVID-19 y  los que son típicos de la gripe, de un resfriado y de una alergia, NO ES FÁCIL.
  2. Expongo una tabla que compara los síntomas típicos de COVID-19, con el resfriado común, la gripe y la alergia.
  3. PARA UN DIAGNÓSTICO CERTERO DE GRIPE Y/O COVID-19, LA SOLUCIÓN ESTÁ EN EL DIAGNÓSTICO MOLECULAR DE AMBOS VIRUS.
  4. YA ES POSIBLE LA DETECCIÓN SIMULTÁNEA DE AMBOS VIRUS: GRIPE Y COVID-19
  5. INTERPRETACIÓN DEL DIAGNÓSTICO POR RT-PCR DE COVID-19. FALSOS POSITIVOS Y FALSOS NEGATIVOS

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Visitas: 4260

 En pleno invierno, no es raro despertarse con tos, resfriado o algunos dolores y molestias. En tiempos normales, probablemente ignoraría estos síntomas como el comienzo de un resfriado o, en el peor de los casos, como el comienzo de la gripe.

Pero este año, usted podría llegar a la peor conclusión y asumir que sus síntomas son causados por el coronavirus, porque es probable que tenga razón.

Los datos del Departamento de Salud australiano reflejan una caída drástica de las muertes y también de los casos de gripe estacional, que superan el 80% en algunos estados. Una caída que ha venido acompañada de un aumento de la vacunación de la gripe (o al menos de la intención de hacerlo) que llegó a superar el 60% según los datos de la Inmunisation Coalition publicados en marzo.

En el frenesí en torno al coronavirus, que incluye mayor higiene, más vacunas contra la gripe, distanciamiento social exigido por el gobierno, uso de máscaras y confinamientos, los australianos han logrado reducir la transmisión tanto de la gripe como del resfriado común.

De hecho, en marcado contraste con la temporada de gripe particularmente mala del año pasado, el Informe quincenal de vigilancia de la gripe de Australia del Departamento de Salud ha revelado cero muertes por gripe desde junio hasta la primera parte de agosto, así como una caída en el número total de infecciones.

Las últimas cifras disponibles del 9 de agosto de 2020 muestran que las cifras de influenza de este año ascienden a 21,005 casos y 36 muertes, la última de las cuales ocurrió en mayo. Por el contrario, para esta época del año pasado en 2019, ya había habido 486 muertes de 214,377 casos.

Casos de gripe confirmados por laboratorio por año en Australia. La línea roja muestra la temporada de gripe de 2020. Departamento de Salud del Gobierno de Australia

datos-gripe-australia.jpg

Australia es un país ubicado en el hemisferio sur. En Australia, la temporada de gripe se considera de mayo a octubre. Suele alcanzar su punto máximo en agosto

influenza-in-children-recommendations-for-prevention-treatment-16-638.jpg

  • En el hemisferio norte, la temporada de influenza puede comenzar a más tardar en octubre y durar hasta abril o mayo. Aquí entra ESPAÑA
  • En las regiones templadas del hemisferio sur, la actividad de la influenza ocurre normalmente entre abril y septiembre.

Casos documentados de gripe en hemisferio sur, durante abril-julio de 2020

Las medidas de control de COVID-19 redujeron drásticamente la transmisión de la gripe en muchos países del hemisferio sur esta temporada.

Pais

Muestras analizadas

Resultados positivos de la prueba de influenza  en 2020

Chile

21.178

12

Australia

60.031

33

África del Sur

2.098

6

Total

83.307

51

0.06%, intervalo de confianza [IC] del 95% = 0.04% –0.08%)

Por el contrario, durante abril-julio en 2017-2019, 24,512 muestras dieron positivo a influenza (13,7%, IC del 95% = 13,6% -13,9%) entre 178,690 analizadas en estos tres países

El efecto de las medidas de prevención (mascarilla, distancia e higiene personal y de superficies) puede tener aún más resultado en la gripe que en el coronavirus. El número reproductivo básico de la gripe, es decir, la media de personas a los que un enfermo puede contagiar, es unas tres veces menor que el del COVID y, por tanto, la gripe es mucho más sensible a las medidas de prevención

NED-1439-Flu-v-Coronavirus_LEKXTuhdk.jpg

El número de reproducción básico se define como el número de casos que se espera que ocurran en promedio en una población homogénea como resultado de la infección por una sola persona, cuando la población es susceptible al comienzo de una epidemia, antes de que comience a desarrollarse una inmunidad generalizada. y antes de que se haya hecho cualquier intento de inmunización.

  • Entonces, si una persona desarrolla la infección y se la transmite a otras dos, el R0 es 2.
  • Si el R0 promedio en la población es mayor que 1, la infección se propagará exponencialmente. Si R0 es menor que 1, la infección se propagará lentamente y finalmente desaparecerá. Cuanto mayor sea el valor de R0, más rápido progresará una epidemia.

En España, el Gobierno ha reforzado por primera vez la compra de vacunas de gripe de las comunidades autónomas con 5,2 millones de dosis, que se sumarán a las habituales de las comunidades autónomas.

La campaña de vacunación se adelanta a octubre y se espera aumentar las tasas al 75% de los mayores de 65 años y sanitarios y al 60% de embarazadas y personas con patologías de riesgo.

CONCLUSIONES

  1. Los datos en Australia de 2020 reflejan una caída drástica de las muertes y también de los casos de gripe estacional, que superan el 80% en algunos estados. Una caída que ha venido acompañada de un aumento de la vacunación de la gripe (o al menos de la intención de hacerlo) que llegó a superar el 60% según los datos de la Inmunisation Coalition publicados en marzo.
  2. El efecto de las medidas de prevención (mascarilla, distancia e higiene personal y de superficies) puede tener aún más resultado en la gripe que en el COVID-19.
  3. La media de personas a los que un enfermo con gripe puede contagiar, es unas tres veces menor que el del COVID y, por tanto, la gripe es mucho más sensible a las medidas de prevención
  4. Consejo para prevención de la gripe en España 2020-2021: medidas de prevención que ya aplicamos para el COVID-19 y vacunarse contra la gripe a partir de octubre.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Visitas: 1239

Durante muchas, muchas décadas, a los médicos se les ha enseñado: "Cuando escuches cascos, piensa en caballos, no en cebras". Muchos en la comunidad de Ehlers-Danlos creen que este aforismo ha impedido el diagnóstico de Ehlers-Danlos y otras enfermedades raras, al disuadir a muchos médicos de hacer diagnósticos de trastornos raros o inusuales, particularmente Ehlers-Danlos.

Entonces, la cebra se convirtió en el símbolo para significar: "A veces, cuando escuchas el ruido de los cascos, realmente es una cebra". Los síndromes de Ehlers-Danlos son inesperados porque son raros. Los trastornos del espectro hipermóvil son frecuentes, pero inesperados porque siguen estando mal diagnosticados o infradiagnosticados.

Cuando ves una cebra, sabes que es una cebra, pero no hay dos cebras que tengan rayas idénticas del mismo modo que no hay dos personas con síndrome de Ehlers-Danlos o HSD idénticas. Tienen diferentes síntomas, diferentes tipos, diferentes experiencias, y todos esperamos que llegue un momento en el que un profesional médico reconozca de inmediato a alguien con un síndrome de Ehlers-Danlos o HSD.

A los estudiantes de medicina se les ha enseñado a buscar más un diagnóstico común y habitual, que uno inesperado.

 b2ap3_thumbnail_Zebra2.jpg

b2ap3_thumbnail_dos-zebra02.jpg

"pero no hay dos cebras que tengan rayas idénticas del mismo modo que no hay dos personas con síndrome de Ehlers-Danlos idénticas".

La complejidad y diversidad del síndrome Ehlers-Danlos dificulta el diagnóstico, pero el problema fundamental es que muchos profesionales médicos pueden no estar familiarizados con el síndrome de Ehlers-Danlos. Luego vienen las generaciones que creen saber qué es el síndrome de Ehlers-Danlos, y lo pueden reducir a ser flexible y nada más, pero no están al día, de que actualmente, se reconocen trece tipos diferentes de SED, con la base molecular conocida en todos, excepto en el SED hipermóvil.

Desafortunadamente, no es raro que los pacientes asistan a muchas citas antes de considerar esta posibilidad; de hecho, la Asociación de Síndromes de Hipermovilidad afirma que al 55% de sus miembros les lleva más de 10 años recibir un diagnóstico. Por lo general, las personas esperarán años o décadas para recibir un diagnóstico de EDS, si es que lo reciben

Con esto en mente, recuerde:

Si el paciente ha tenido dificultades para obtener un diagnóstico, lo más probable es que, en el pasado, se le haya hecho creer que sus síntomas son psicosomáticos o que puede haberse lesionado a “propósito”. Este escenario es más común cuando el paciente no recuerda un 'accidente', que normalmente explicaría tal dolor o lesión, o cuando su descripción de cómo ocurrió una lesión no es suficientemente clara.

Por último, es posible que no tengan claro qué síntomas relacionar, ya que los problemas pueden haber estado presentes durante toda su vida y  ya  los encuentran como "normales".

Los síndromes de Ehlers-Danlos (EDS) son trastornos hereditarios del tejido conectivo con gravedad variable, las características incluyen fragilidad de la piel, hipermovilidad articular y rotura de vasos sanguíneos y órganos internos.

  • Considere el diagnóstico de un subtipo de SED en pacientes con cualquier combinación de moretones fáciles, formación deficiente de cicatrices, piel hiperextensible, hipermovilidad articular, dolores articulares sin evidencia de artritis y rotura arterial o intestinal inexplicable.
  • La hipermovilidad articular por sí sola no es suficiente para diagnosticar un subtipo de EDS, y no todos los tipos de EDS tienen hipermovilidad pronunciada

Banderas rojas que pueden hacer sospechar síndromes de Ehlers-Danlos

Pistas clínicas clave por categoría

Historia general

Desarrollo motor retrasado

Trastorno del desarrollo de la coordinación

Doble articulación en deportes: La hipermovilidad, también conocida como articulación doble, describe las articulaciones que se estiran más de lo normal. (ej. ser competente en ballet y gimnasia durante la infancia

Mostrar "trucos" de hipermovilidad durante la infancia

Abandonar los deportes durante la adolescencia debido a lesiones recurrentes, dolor y cansancio.

Debilidad muscular leve generalizada

Dolor musculoesquelético inexplicable

Fácil fatigabilidad

Parestesias

Historia clínica

Antecedentes personales

(Sub) luxaciones recurrentes

Rotura de tendones y músculos

Prolapso anal en la infancia

Efecto reducido de la anestesia local.

Complicaciones de la cirugía

Moretones fáciles, a veces con sospecha incorrecta de abuso infantil

Cicatrización anormal de heridas con cicatrices atróficas anchas

Prolapso de útero o insuficiencia cervical con parto prematuro

Varices de aparición temprana

Neumotórax o neumohematotórax

Rotura arterial espontánea (principalmente de tipo vascular o cifoescoliótico)

Pie zambo (principalmente de tipo vascular)

Fragilidad o rotura intestinal o uterina (principalmente de tipo vascular)

Escoliosis severa al nacer (principalmente de tipo cifoescoliótico)

Luxación congénita de cadera bilateral (principalmente tipo artrocalasia)

Historia familiar

Hipermovilidad / contorsionismo generalizado

Muerte súbita (tipo vascular)

Exploración física

Hipermovilidad articular generalizada (puntuación de Beighton de 5 o más)

Aumento de la hiperextensibilidad de la piel (hiperextensible si se puede estirar sobre un punto de corte estandarizado en las siguientes áreas: 1,5 cm para la parte distal de los antebrazos y el dorso de las manos; 3 cm para cuello, codos y rodillas)

Piel suave y aterciopelada

Cicatrices anchas y atróficas

Pseudotumores moluscoides

Esferoides subcutáneos: pequeños nódulos duros que se mueven debajo de la piel debido a los lóbulos de grasa.

Piel fina y translúcida y rasgos faciales distintivos de nariz delgada, labio superior delgado, lóbulos de las orejas pequeños y ojos prominentes (tipo vascular)

Recesiones gingivales / parodontopatía (de inicio temprano)

Microcórnea (tipo cifoescoliótico)

Cifoescoliosis congénita (tipo cifoescoliótica o artrocalasia)

Examen neurológico

Debilidad proximal leve (MRC 4)

Reducción leve de la sensación de vibración (medida con el diapasón de Rydell-Seiffer)

Reducción pero sin ausencia de reflejo tendinoso

Investigaciones auxiliares

Estudios de conducción nerviosa: reducción del potencial de acción muscular compuesto (CMAP) de los músculos distales, polineuropatía sensomotora axonal leve

Electromiografía: patrón mixto de unidades pequeñas (miopáticas) y más grandes (neurogénicas), o unidades predominantemente miopáticas

CK: normal o levemente elevada (generalmente <500)

Biopsia muscular: características miopáticas normales o leves (aumento de la variación del diámetro de las fibras y núcleos internos)

Imágenes del corazón: prolapso de la válvula mitral o dilatación aórtica proximal no progresiva

Densitometría ósea: osteopenia de inicio temprano

 

Le preguntan qué problemas le provoca el Síndrome de Ehlers-Danlos… y a veces no sabe por dónde empezar… 

 intentando-explicar.png

 

 Suele ser difícil para un médico en el consultorio reconocer un paciente con SED, por varias razones. Por ejemplo: la hiperlaxitud articular, quizás el rasgo más notorio junto con la elasticidad de la piel (si es que está presente)podrían apuntar hacia el diagnóstico, pero la casi nula mención que ha recibido la hiperlaxitud a lo largo del tiempo como rasgo patológico, como una manifestación visible de una enfermedad subyacente, hace que los médicos tiendan a restarle importancia, como un hallazgo que en la población general puede ser fortuito. 

  • Entre el 10 y el 30% de la población es hiperlaxa, y no tiene mayores problemas con ello, de igual manera que muchas personas tienen miopía, astigmatismo, un prolapso en la válvula mitral o piel fina y frágil, sin que eso forme parte de una enfermedad. 

 desconocimiento-sed.png

 

LOS SÍNDROMES DE ELHERS DANLOS SE PRESENTAN CON MANIFESTACIONES  MULTISISTÉMICAS CON CARACTERÍSTICAS SUPERPUESTAS

Para el reconocimiento del SED lo que debe mirarse es el conjunto. 

Ver en forma puntual signos o síntomas, sin detenerse a buscar otras manifestaciones que podrían apuntar a la enfermedad, es la típica visión en la que el árbol tapa el bosque. 

Debería ser rutinario para los médicos buscar señales del SED (o de otras enfermedades hereditarias del tejido conectivo), cuando uno o más signos aparecen en un paciente en el consultorio. 

Si todos estos problemas se reunieran, se evaluara el conjunto, y el médico tuviera en cuenta la posibilidad del SED, el diagnóstico tal vez no se retrasaría tanto.

Clinical-presentation-od-SED.jpg

por-que-tengo-tanto-dolor.png

enojada.png

“Yo te veo muy bien". "Pero si estas estupendo", es el contraste entre el aspecto que los demás ven de nosotros y los problemas de salud que tenemos; muchas veces invisibles.

 contra-viento-y-marea.png

CONTRA VIENTO Y MAREA A PESAR DE TODOS LOS OBSTÁCULOS QUE SE PUEDAN PRESENTAR

 adios.png

 

CONCLUSIONES

  1. "Cuando escuches cascos, piensa en caballos, no en cebras". Muchos en la comunidad de Ehlers-Danlos creen que este aforismo ha impedido el diagnóstico de Ehlers-Danlos
  2. Entoncea la cebra se convirtió en el símbolo para significar: "A veces, cuando escuchas el ruido de los cascos, realmente es una cebra". Los síndromes de Ehlers-Danlos son inesperados porque son raros. Los trastornos del espectro hipermóvil son frecuentes, pero inesperados porque siguen estando mal diagnosticados o infradiagnosticados.
  3. La complejidad y diversidad del síndrome Ehlers-Danlos dificulta el diagnóstico, pero el problema fundamental es que muchos profesionales médicos pueden no estar familiarizados con el síndrome de Ehlers-Danlos.
  4. Considere el diagnóstico de un subtipo de SED en pacientes con cualquier combinación de moretones fáciles, formación deficiente de cicatrices, piel hiperextensible, hipermovilidad articular, dolores articulares sin evidencia de artritis y rotura arterial o intestinal inexplicable.
  5. La hipermovilidad articular por sí sola no es suficiente para diagnosticar un subtipo de EDS, y no todos los tipos de EDS tienen hipermovilidad pronunciada
  6. LOS SÍNDROMES DE ELHERS DANLOS SE PRESENTAN CON MANIFESTACIONES MULTISISTÉMICAS Y CARACTERÍSTICAS SUPERPUESTAS.

REFERENCIAS

  1. BRADY AF, et al. The Ehlers–Danlos Syndromes, Rare Types. American Journal of Medical Genetics Part C (Seminars in Medical Genetics) 2017; 175C:70–115
  2. Malfait, F., Castori, M., Francomano, C.A. et al.The Ehlers–Danlos syndromes. Nat Rev Dis Primers 6, 64 (2020). https://doi.org/10.1038/s41572-020-0194-9
  3. Ritelli, M., Venturini, M., Cinquina, V. et al.Multisystemic manifestations in a cohort of 75 classical Ehlers-Danlos syndrome patients: natural history and nosological perspectives. Orphanet J Rare Dis 15, 197 (2020). https://doi.org/10.1186/s13023-020-01470-0

PROF. DR.  FERNANDO GALAN

 

 

 

 

 

 

Visitas: 3802

INTRODUCCIÓN

NAD-02.jpg

Los niveles celulares de NAD+ aumentan en condiciones de estrés energético, como restricción calórica o ejercicio; mediante la suplementación de moléculas precursoras de NAD, NR y NMN, que "estimulan" la síntesis; o mediante compuestos activadores de sirtuína (STAC), como resveratrol o pterostilbeno. Los niveles de NAD disminuyen durante el envejecimiento debido al aumento de la actividad de NAMPT, así como a la demanda celular relacionada con la edad de reparación del ADN dirigida por PARP, función inmunológica e inflamación.

activacin-del-eje-NAD-.png

 

Efecto de la activación del eje NAD + / SIRT aumentando la biodisponibilidad de NAD +. Se pueden utilizar varios enfoques para aumentar la biodisponibilidad de NAD +, incluido el ejercicio, la restricción calórica, la suplementación dietética y la inhibición del consumo de NAD +. Estos cambios afectan positivamente la activación de SIRT y la posterior expresión de PGC-1α y FOXO1, lo que resulta en cambios mitocondriales y, como consecuencia, adaptaciones metabólicas. CD38i, inhibidor de CD38; FOXO1, proteína de caja de horquilla O1; NAM, nicotinamida; PARPi, inhibidor de PARP.

 NUEVO DESCUBRIMIENTO

Un nuevo estudio publicado ayer en Nature, investigadores del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y otras instituciones encontraron que el gen SLC25A51 dicta el transporte de dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD +), una coenzima fundamental en el metabolismo celular, en las mitocondrias, donde la energía de los nutrientes se convierte en energía química para la célula. Un nivel bajo de NAD + es un sello distintivo del envejecimiento y se ha asociado con enfermedades que incluyen distrofia muscular e insuficiencia cardíaca.

Hace tiempo que se sabía que el NAD + desempeña un papel fundamental en las mitocondrias, pero la pregunta de cómo llega allí, había quedado sin respuesta.

Este descubrimiento abre una nueva área de investigación en la que realmente podemos manipular (agotar o agregar selectivamente) NAD + a nivel subcelular, ahora que sabemos cómo se transporta

El hallazgo cierra una incógnita de larga duración sobre cómo NAD + encuentra su camino hacia la matriz mitocondrial. Han estado circulando varias hipótesis, incluida la idea de que las mitocondrias de los mamíferos eran incapaces de transportar NAD +, y en cambio dependían completamente de la síntesis de NAD + dentro de la mitocondria, pero en 2018, el laboratorio de Baur descartó esa idea cuando informó en un estudio de eLife que un transportador fue de hecho responsable.

A partir de ahí, el equipo comenzó su búsqueda de la identidad genética del transportador NAD + mitocondrial de mamíferos, centrándose en varios genes, incluido el SLC25A51, que se predijo que serían transportadores, pero cuya función seguía siendo desconocida. Los miembros de la familia SLC25A codifican proteínas localizadas mitocondrialmente que transportan materiales a través de las membranas mitocondriales.

En su enfoque, se centraron en genes que se determinaron como esenciales para la viabilidad celular. NAD + es una molécula fundamental necesaria para mantener la producción de energía mediada por mitocondrias. Predijeron que la pérdida del transporte mitocondrial de NAD + interrumpiría la fosforilación oxidativa y posiblemente reduciría la supervivencia celular.

En experimentos de laboratorio, los investigadores aislaron las mitocondrias de células humanas y midieron los niveles de NAD + después de anular el SLC25A51 o sobreexpresarlo. Usando "biosensores" de NAD + dirigidos a las mitocondrias, demostraron que un cambio en el nivel de expresión génica controla los niveles de NAD + en las mitocondrias específicamente.

Observaron que la pérdida de expresión de SLC25A51 alteró drásticamente la capacidad de las mitocondrias para consumir oxígeno y generar ATP, así como para transportar NAD + a la matriz. Además, en colaboración con el laboratorio de Cambronne, pudieron demostrar que la expresión de SLC25A51 en levaduras que carecen de sus transportadores mitocondriales endógenos NAD + restauró el transporte mitocondrial NAD +,

Los niveles de NAD + se pueden orientar en varios tratamientos de enfermedades; sin embargo, ha sido más un enfoque general, en el que los niveles aumentan o reducen en todas las partes de la célula, lo que corre el riesgo de alteraciones no intencionales de la expresión génica u otros tipos de metabolismo.

  • Este estudio es el primer caso publicado in vitro en el que los investigadores identificaron un objetivo específico y redujeron los niveles únicamente en las mitocondrias y no en otras partes de la célula.

Controlar los niveles de NAD + y, por tanto, los procesos metabólicos en las mitocondrias podría tener importantes implicaciones para el estudio y desarrollo de nuevos tratamientos para enfermedades. La activación del mecanismo de transporte podría potencialmente hacer que las células favorezcan un estado de respiración para producir energía, en lugar de la glucólisis.

Un enfoque para alterar específicamente el almacenamiento o reserva de NAD + mitocondrial es algo que muchos investigadores han estado buscando, por lo que esperaría que veamos este gen dirigido a una multitud de sistemas. Esta podría ser realmente una valiosa herramienta para ayudarnos a comprender mejor la función del NAD + mitocondrial y su potencial terapéutico 

¿QUÉ APORTA ESTE NUEVO DESCUBIMIENTO EXPERIMENTAL IN VITRO?

  1. Muestra cómo la coenzima dinucleótido de nicotinamida adenina (NAD +) encuentra su camino hacia la matriz mitocondrial, a través de gen SLC25A51 transportador.
  2. Y que la pérdida de expresión de SLC25A51 alteró drásticamente la capacidad de las mitocondrias para consumir oxígeno y generar ATP, así como para transportar NAD + a la matriz.

REFERENCIAS

  1. Davila A. et al. Nicotinamide adenine dinucleotide is transported into mammalian mitocondria. eLife. 2018; 7: e33246.
  2. Luongo, T.S., Eller, J.M., Lu, M. et al. SLC25A51 is a mammalian mitochondrial NAD+ transporter. Nature 2020. doi.org/10.1038/s41586-020-2741-7

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Visitas: 4176

El mayor desafío para esta clasificación de 2017, fue aportar claridad y especificidad a la definición clínica del síndrome de Ehlers Danlos de tipo hipermóvil y evaluar cómo las características centrales se relacionaban con las comorbilidades que podrían enturbiar el camino hacia el diagnóstico y el tratamiento.

Los Trastornos del Espectro Hipermovilidad o Hiperlaxo (TEH) (en inglés, Hypermobility Spectrum Disorders (HSD)), aparece por primera vez en la historia de los Síndromes de Ehlers-Danlos. Hace referencia a un nuevo concepto que se ha acuñado para un grupo de personas con hiperlaxitud y síntomas asociados, que no cumplen con los nuevos criterios diagnósticos para los SED de 2017, ni con los de otras enfermedades hereditarias del tejido conectivo que cursan con hiperlaxitud.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS HIPERMÓVIL O HIPERLAXO

Criterios de diagnóstico para el síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil (SEDh)

  • El más común de los síndromes de Ehlers Danlos
  • Aún no se ha identificado una base genética, por lo que el diagnóstico es fenotípico.

Criterio 1 - Hipermovilidad articular generalizada (debe estar presente)

  • Hipermovilidad articular generalizada (puntuación de Beighton ≥ 4/9 mayores de 50 años; ≥ 5/9 en adultos; ≥ 6/9 en niños y adolescentes)

Criterio 2 - Deben estar presentes dos o más de las siguientes características (A, B o C)

Característica A - Se requieren cinco manifestaciones sistémicas  

  • Piel suave y aterciopelada
  • Hiperextensibilidad leve de la piel (no tanto como SEDc)
  • Estrías inexplicables en la espalda, íngles, muslos, mamas y / o abdomen en adolescentes prepúberes sin antecedentes de aumento / pérdida de peso significativo
  • Pápulas piezogénicas (nódulos en los lados de los pies)
  • Hernias recurrentes / múltiples
  • Cicatrices atróficas
  • Aracnodactilia
  • Relación entre el brazo y la altura: ≥ 1,05
  • Prolapso del suelo pélvico
  • Apiñamiento dental
  • Prolapso de la válvula mitral
  • Dilatación de la raíz aórtica

Característica B

  • Historia familiar (transmisión vertical de generación en generación, pero algunos familiares puede tener una baja penetrancia genética)

Característica C- al menos 1

  • Dolor musculoesquelético en dos o más extremidades, que se repite diariamente durante al menos 3 meses.
  • Dolor crónico generalizado durante ≥3 meses
  • Luxaciones articulares recurrentes o inestabilidad articular franca, en ausencia de traumatismo (a o b)
  1. Tres o más dislocaciones atraumáticas en la misma articulación o dos o más dislocaciones atraumáticas en dos articulaciones diferentes que ocurren en momentos diferentes
  2. Confirmación médica de inestabilidad articular en 2 o más sitios no relacionados con traumatismos

CRITERIO 3- DEBEN cumplirse todos los siguientes requisitos previos

  1. Ausencia de una fragilidad cutánea inusual, lo que debe motivar la consideración de otros tipos de SED
  2. Exclusión de otros trastornos hereditarios y adquiridos del tejido conectivo, incluidas las enfermedades reumatológicas autoinmunes. En pacientes con una CTD adquirida (p. Ej., Lupus, artritis reumatoide, etc.), el diagnóstico adicional de hEDS requiere que se cumplan las características A y B del Criterio 2. La característica C del Criterio 2 (dolor crónico y / o inestabilidad) no se puede contar para una diagnóstico de hEDS en esta situación.
  3. Exclusión de diagnósticos alternativos que también puedan incluir hipermovilidad articular mediante hipotonía y / o laxitud del tejido conectivo. Los diagnósticos alternativos y las categorías de diagnóstico incluyen, pero no se limitan a, trastornos neuromusculares (por ejemplo, miopatía de Bethlem), otros trastornos hereditarios del tejido conjuntivo (p. ej., otros tipos de SED, síndrome de Loeys-Dietz, síndrome de Marfan) y displasias esqueléticas (p. ej., osteogénesis imperfecta). La exclusión de estas consideraciones puede basarse en el historial, el examen físico y / o las pruebas genéticas moleculares, según se indique.

Comentario general:

  • Muchas otras características se describen en SEDh, pero la mayoría no son lo suficientemente específicas o sensibles para ser incluidas en los criterios de diagnóstico formales, en este momento.
  • Estas incluyen, pero no se limitan a: trastornos del sueño, fatiga, taquicardia ortostática postural, trastornos gastrointestinales funcionales, disautonomía, ansiedad y depresión. Estas otras manifestaciones sistémicas pueden ser más debilitantes que los síntomas articulares, a menudo deterioran la funcionalidad y la calidad de vida y siempre deben determinarse durante los encuentros clínicos.
  • Si bien no forman parte de los criterios de diagnóstico, la presencia de tales manifestaciones sistémicas puede impulsar la consideración de SEDh en el diagnóstico diferencial.

 

TRASTORNOS DEL EXPECTRO DE HIPERMOVILIDAD O HIPERLAXITUD

Trastornos del espectro de hipermovilidad es el término que engloba los trastornos del espectro de hipermovilidad generalizados, periféricos, localizados e históricos.

Recuerde que existe un espectro de hipermovilidad puede tener hipermovilidad en una articulación o en todas sus articulaciones; usted puede tener hipermovilidad asintomática, o puede tener un trastorno del espectro de  hipermovilidad.

El nuevo diagnóstico de trastorno del espectro de hipermovilidad (TEH) incluirá a la mayoría de las personas que han sido diagnosticadas previamente con síndrome de hipermovilidad articular (SHA) o síndrome de hipermovilidad articular benigna (BJHS) y algunas personas que previamente tenían el diagnóstico de SED tipo III (los criterios que aplicados a SED III) han sido reemplazados por los criterios hEDS 2017 que son mucho más específicos .

Es importante no crear un miedo innecesario, ya que alrededor del 10% de la población es hipermóvil, pero la mayoría no presenta síntomas.

Los trastorno del espectro de hipermovilidad (TEH) solo se pueden diagnosticar cuando se han excluido otras patologías , por ejemplo, SED, síndrome de Marfans o Downs, donde la laxitud articular es parte de la afección.

Hay cuatro subtipos de HSD y una clasificación adicional de hipermovilidad asintomática, pero los pacientes pueden moverse entre estos para reflejar cómo se ven afectados.

Cabe señalar que los pacientes con Trastorno del Espectro de Hipermovilidad (TEH) requieren la misma validación y manejo basado en síntomas que los pacientes con SEDh. Esto también protege a las pocas personas diagnosticadas con HSD que más tarde pueden llegar a tener un trastorno del tejido conectivo.

Aquellas personas con problemas relacionados con la hiperlaxitud, que no tienen SEDh, ni ninguna otra enfermedad hereditaria del tejido conectivo, ahora reciben el diagnóstico de Trastorno del Espectro Hiperlaxo,

Esquema que describe la relación entre los trastornos del espectro hiperlaxo (TEH) y el Síndrome de Ehlers-Danlos hiperlaxo (SEDh)

El mayor desafío para esta clasificación de 2017, fue aportar claridad y especificidad a la definición clínica del síndrome de Ehlers Danlos de tipo hipermóvil y evaluar cómo las características centrales se relacionaban con las comorbilidades que podrían enturbiar el camino hacia el diagnóstico y el tratamiento.

Los Trastornos del Espectro Hipermovilidad o Hiperlaxo (TEH) (en inglés, Hypermobility Spectrum Disorders (HSD)), aparece por primera vez en la historia de los Síndromes de Ehlers-Danlos. Hace referencia a un nuevo concepto que se ha acuñado para un grupo de personas con hiperlaxitud y síntomas asociados, que no cumplen con los nuevos criterios diagnósticos para los SED de 2017, ni con los de otras enfermedades hereditarias del tejido conectivo que cursan con hiperlaxitud.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS HIPERMÓVIL O HIPERLAXO

Criterios de diagnóstico para el síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil (SEDh)

  • El más común de los síndromes de Ehlers Danlos
  • Aún no se ha identificado una base genética, por lo que el diagnóstico es fenotípico.

Criterio 1 - Hipermovilidad articular generalizada (debe estar presente)

  • Hipermovilidad articular generalizada (puntuación de Beighton ≥ 4/9 mayores de 50 años; ≥ 5/9 en adultos; ≥ 6/9 en niños y adolescentes)

Criterio 2 - Deben estar presentes dos o más de las siguientes características (A, B o C)

Característica A - Se requieren cinco manifestaciones sistémicas  

  • Piel suave y aterciopelada
  • Hiperextensibilidad leve de la piel (no tanto como SEDc)
  • Estrías inexplicables en la espalda, íngles, muslos, mamas y / o abdomen en adolescentes prepúberes sin antecedentes de aumento / pérdida de peso significativo
  • Pápulas piezogénicas (nódulos en los lados de los pies)
  • Hernias recurrentes / múltiples
  • Cicatrices atróficas
  • Aracnodactilia
  • Relación entre el brazo y la altura: ≥ 1,05
  • Prolapso del suelo pélvico
  • Apiñamiento dental
  • Prolapso de la válvula mitral
  • Dilatación de la raíz aórtica

Característica B

  • Historia familiar (transmisión vertical de generación en generación, pero algunos familiares puede tener una baja penetrancia genética)

Característica C- al menos 1

  • Dolor musculoesquelético en dos o más extremidades, que se repite diariamente durante al menos 3 meses.
  • Dolor crónico generalizado durante ≥3 meses
  • Luxaciones articulares recurrentes o inestabilidad articular franca, en ausencia de traumatismo (a o b)
  1. Tres o más dislocaciones atraumáticas en la misma articulación o dos o más dislocaciones atraumáticas en dos articulaciones diferentes que ocurren en momentos diferentes
  2. Confirmación médica de inestabilidad articular en 2 o más sitios no relacionados con traumatismos

CRITERIO 3- DEBEN cumplirse todos los siguientes requisitos previos

  1. Ausencia de una fragilidad cutánea inusual, lo que debe motivar la consideración de otros tipos de SED
  2. Exclusión de otros trastornos hereditarios y adquiridos del tejido conectivo, incluidas las enfermedades reumatológicas autoinmunes. En pacientes con una CTD adquirida (p. Ej., Lupus, artritis reumatoide, etc.), el diagnóstico adicional de hEDS requiere que se cumplan las características A y B del Criterio 2. La característica C del Criterio 2 (dolor crónico y / o inestabilidad) no se puede contar para una diagnóstico de hEDS en esta situación.
  3. Exclusión de diagnósticos alternativos que también puedan incluir hipermovilidad articular mediante hipotonía y / o laxitud del tejido conectivo. Los diagnósticos alternativos y las categorías de diagnóstico incluyen, pero no se limitan a, trastornos neuromusculares (por ejemplo, miopatía de Bethlem), otros trastornos hereditarios del tejido conjuntivo (p. ej., otros tipos de SED, síndrome de Loeys-Dietz, síndrome de Marfan) y displasias esqueléticas (p. ej., osteogénesis imperfecta). La exclusión de estas consideraciones puede basarse en el historial, el examen físico y / o las pruebas genéticas moleculares, según se indique.

Comentario general:

  • Muchas otras características se describen en SEDh, pero la mayoría no son lo suficientemente específicas o sensibles para ser incluidas en los criterios de diagnóstico formales, en este momento.
  • Estas incluyen, pero no se limitan a: trastornos del sueño, fatiga, taquicardia ortostática postural, trastornos gastrointestinales funcionales, disautonomía, ansiedad y depresión. Estas otras manifestaciones sistémicas pueden ser más debilitantes que los síntomas articulares, a menudo deterioran la funcionalidad y la calidad de vida y siempre deben determinarse durante los encuentros clínicos.
  • Si bien no forman parte de los criterios de diagnóstico, la presencia de tales manifestaciones sistémicas puede impulsar la consideración de SEDh en el diagnóstico diferencial.

 

TRASTORNOS DEL EXPECTRO DE HIPERMOVILIDAD O HIPERLAXITUD

Trastornos del espectro de hipermovilidad es el término que engloba los trastornos del espectro de hipermovilidad generalizados, periféricos, localizados e históricos.

Recuerde que existe un espectro de hipermovilidad; puede tener hipermovilidad en una articulación o en todas sus articulaciones; usted puede tener hipermovilidad asintomática, o puede tener un trastorno del espectro de  hipermovilidad.

El nuevo diagnóstico de trastorno del espectro de hipermovilidad (TEH) incluirá a la mayoría de las personas que han sido diagnosticadas previamente con síndrome de hipermovilidad articular (SHA) o síndrome de hipermovilidad articular benigna (BJHS) y algunas personas que previamente tenían el diagnóstico de SED tipo III (los criterios que aplicados a SED III) han sido reemplazados por los criterios hEDS 2017 que son mucho más específicos .

Es importante no crear un miedo innecesario, ya que alrededor del 10% de la población es hipermóvil, pero la mayoría no presenta síntomas.

Los trastorno del espectro de hipermovilidad (TEH) solo se pueden diagnosticar cuando se han excluido otras patologías , por ejemplo, SED, síndrome de Marfans o Downs, donde la laxitud articular es parte de la afección.

Hay cuatro subtipos de HSD y una clasificación adicional de hipermovilidad asintomática, pero los pacientes pueden moverse entre estos para reflejar cómo se ven afectados.

Cabe señalar que los pacientes con Trastorno del Espectro de Hipermovilidad (TEH) requieren la misma validación y manejo basado en síntomas que los pacientes con SEDh. Esto también protege a las pocas personas diagnosticadas con HSD que más tarde pueden llegar a tener un trastorno del tejido conectivo.

Aquellas personas con problemas relacionados con la hiperlaxitud, que no tienen SEDh, ni ninguna otra enfermedad hereditaria del tejido conectivo, ahora reciben el diagnóstico de Trastorno del Espectro Hiperlaxo,

Esquema que describe la relación entre los trastornos del espectro hiperlaxo (TEH) y el Síndrome de Ehlers-Danlos hiperlaxo (SEDh)

hypermobile-ehlersdanlos-syndrome-hypermobility-spectrum-disorders-a-presentation-4-1024.jpg

  • La hipermovilidad articular asintomática, es decir, la hipermovilidad en las articulaciones que no causa molestias musculoesqueléticas.
  • A la derecha están las personas con SEDh, definido con los nuevos criterios. 

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE TRASTORNOS DEL EXPECTRO HIPERMOVILIDAD O HIPERLAXITUD

Tipo

Beighton puntuación

Afectación musculoesquelética

Notas

Asintomática Hipermovilidad articular  

Generalizada      

Positiva

Ausente

 

Asintomática Hipermovilidad articular 

Periférica

Usualmente negativa

Ausente

Hipermovilidad articular típicamente limitada a manos y / o pies

Asintomática Hipermovilidad articular  

Localizada     

Negativa

Ausente

Hipermovilidad limitada a articulaciones individuales o partes del cuerpo

Trastorno generalizado del espectro de hipermovilidad       G-HSD

Positiva

Presente

 Hipermovilidad generalizada junto con manifestaciones musculoesqueléticas secundarias. En esta categoría suelen caer la mayoría de los pacientes con GJH y manifestaciones musculoesqueléticas adicionales, pero no cumplen todos los criterios de diagnóstico para el hEDS.

Trastorno del espectro de hipermovilidad periférica               P-HSD

Usualmente negativa

Presente

Hipermovilidad articular de manos y pies, y 1 o más manifestaciones musculoesqueléticas

Trastorno del espectro de hipermovilidad localizado               L-HSD

Negativa

Presente

Una sola articulación o grupo de articulaciones es hipermóvil, con una o más manifestaciones musculoesqueléticas secundarias

Trastorno histórico del espectro de hipermovilidad    

H-HSD

Negativa

Presente

Se informan síntomas de gHSD, pero el paciente ya no es tan hipermóvil, porque las articulaciones se han endurecido con la edad, lesiones o cirugía, etc.

El llamado "Histórico", indica que alguien pudo haber sido una vez bastante flexible, de una manera generalizada pero ya no lo es, pero sigue siendo sintomático con molestias musculoesqueléticas.

  • La Sociedad Ehlers-Danlos afirma , que las 4 formas de trastornos del espectro de hipermovilidad (en rojo) no son necesariamente mejores o peores que SEDh.
  • Simplemente no cumplen con los criterios hipermóviles recientes para hEDS.
  • Está claro que algunas personas (asintomáticas, en la parte superior) aparentemente son simplemente flexibles, pero no parecen tener ningún problema, o al menos no todavía.
  • Obviamente, estos diagnósticos puede cambiar con la edad, requiriendo reevaluaciones ocasionales.

MANIFESTACIONES MUSCULOESQUELÉTICAS SECUNDARIAS

La hipermovilidad articular puede ser asintomática aparte de la movilidad inusual, pero hay una serie de otros síntomas que resultan de esa movilidad. Estos deben evaluarse para un diagnóstico de trastorno del espectro de hipermovilidad  (y tratarse, por supuesto).

Trauma

El macrotrauma incluye dislocación, subluxaciones y daño de los tejidos blandos conectados (ligamentos, tendones, músculos). Puede causar dolor agudo y pérdida de la función articular. Los microtraumatismos son lesiones demasiado pequeñas para que se noten a medida que ocurren. Con el tiempo, pueden hacer que uno sea susceptible a dolores recurrentes o persistentes y posiblemente a una degeneración articular temprana como la osteoartrosis.

Dolor crónico

El dolor ocasional y recurrente es un resultado natural del trauma, pero se puede desarrollar dolor crónico, tal vez debido a una sensibilidad inusual al dolor (hiperalgesia), tal vez debido a una función alterada del tejido conectivo (como sugiere el descubrimiento de la neuropatía de fibras pequeñas en adultos con SED clásica, hipermóvil y vascular).

Propiocepción perturbada

La propiocepción —el sentido de la posición relativa de las partes del cuerpo y cuánto esfuerzo se necesita para el movimiento— se puede reducir. No entender dónde están nuestras articulaciones y cuánta fuerza muscular se necesita para usarlas, puede conducir a un ciclo que limita cada vez más nuestras habilidades para manejar la vida diaria.

 

Dado que la relación entre el hEDS, los trastornos del espectro de hipermovilidad y la hipermovilidad articular generalizada asintomática se comporta como una condición de espectro complejo en el que el diagnóstico puede cambiar con la edad y  se intuye que algún día todas estas condiciones serán subsumidas bajo un diagnóstico general más amplio.

CONCLUSIONES

  1. Muchas otras características se describen en SEDh, pero la mayoría no son lo suficientemente específicas o sensibles para ser incluidas en los criterios de diagnóstico formales, en este momento
  2. Los Trastornos del Espectro Hiperlaxo (TEH) (en inglés, Hypermobility Spectrum Disorders (HSD)), aparece por primera vez en la historia de los Síndromes de Ehlers-Danlos en 2017.
  3. El nuevo diagnóstico de Trastorno del Espectro de Hipermovilidad (TEH) incluirá a la mayoría de las personas que han sido diagnosticadas previamente con síndrome de hipermovilidad articular (SHA) o síndrome de hipermovilidad articular benigna (BJHS) y algunas personas que previamente tenían el diagnóstico de SED tipo III (los criterios que aplicados a SED III) han sido reemplazados por los criterios hEDS 2017 que son mucho más específicos .
  4. La relación entre el SEDh, los Trastornos del Espectro de Hipermovilidad y la Hipermovilidad Articular Generalizada Asintomática se comporta como una condición de espectro complejo en el que el diagnóstico puede cambiar con la edad.

REFERENCIAS

  1. Castori M et al. A framework for the classification of joint hypermobility and related conditions. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017 ;175:148-157. doi: 1002/ajmg.c.31539.
  2. Copetti M et al. Severity classes in adults with hypermobile Ehlers–Danlos syndrome/hypermobility spectrum disorders: a pilot study of 105 Italian patients. Rheumatology 2019 ;98: 1722–1730,

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

Visitas: 3874

Los nombres asignados originalmente, como el síndrome de hipermovilidad articular (SHA) o el síndrome de hipermovilidad articular benigna (BJHS), aumentaron aún más los malentendidos dentro de la comunidad médica. El nombre Síndrome de hipermovilidad "articular" puede dar la impresión de que solo las articulaciones se ven afectadas, cuando, en una cantidad significativa de casos, se ven afectadas muchas otras áreas del cuerpo que involucran colágeno / tejido conectivo, incluidos los vasos sanguíneos y la piel.

El nombre de hipermovilidad articular "benigna" solo sirve para confundir aún más a las personas, lo que implica que la afección no causa otros problemas. Es cierto que el efecto del colágeno defectuoso en los órganos internos suele ser persistente y debilitante en lugar de poner en peligro la vida, pero para la mayoría de los pacientes no parece una descripción precisa de una condición que causa esta amplia gama de síntomas molestos y, en algunos casos, incapacitantes.  En cambio, los pacientes a menudo sienten que se  trivializa su condición en la mente del médico

La hipermovilidad articular es común y se cree que ocurre en el 10-30% de la población en todo el mundo. La hiperlaxitud articular no es necesariamente sintomática y por sí sola no indica un diagnóstico de SED hipermóvil o un trastorno del espectro de hiperlaxitud.

La hipermovilidad articular por sí sola no es suficiente para diagnosticar un subtipo de SED, y no todos los tipos de SED tienen hipermovilidad pronunciada.

Muchos médicos a menudo todavía creen que todos los tipos de síndrome de Ehlers-Danlos son extremadamente raros y piensan que es poco probable que vean un caso en su vida; es casi seguro que no se dan cuenta de que los hallazgos actuales muestran que Ehlers-Danlos tipo hipermóvil es mucho más común de lo que se pensaba. Incluso cuando estas condiciones se mencionan en los medios, solo se utilizan casos extremos como ejemplos – cifoescoliosis, vascular, Artrochaslasis y Dermatosparaxis -  lo que refuerza la creencia de que el síndrome de de Ehlers-Danlos es una condición 'extremadamente rara'.  Cuando, de hecho el Síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil es el más frecuente.

El escaso conocimiento de la investigación actualizada significa que lo más probable es que la afección se trate como un “trastorno musculoesquelético relativamente trivial”, que no merece una consideración seria.

De hecho, gran parte de la información que se incluye en línea (incluso en sitios web en los que generalmente se puede confiar) es inexacta o incompleta, porque la información proporcionada todavía hace referencia a los estudios iniciales antiguos. También vale la pena tener en cuenta, especialmente al ver a un niño en Urgencias, que aproximadamente el 7% de los niños, que son enviados a protección infantil por lesiones sospechosas (como dislocaciones de costillas o fracturas de columna o de cráneo), en realidad tienen una condición médica subyacente que causa sus lesiones, por ejemplo, osteogénesis imperfecta o síndrome de Ehlers-Danlos.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) es un grupo intrigante y heterogéneo heredado de trastornos del tejido conectivo, que muestra hiperextensibilidad de la piel, hipermovilidad de las articulaciones, fragilidad del tejido demostrada por moratones fáciles y retraso en la cicatrización de heridas con cicatrices atróficas.

EDS1_SkinStretching_2.jpg

EDS_Skin-hiperextensibilidad.jpg

Hiperextensibilidad de la piel

 

Hipermovilidad o hiperlaxitud de las articulaciones

Maniobras  

Puntos Beighton

 

Derecho 

Izquierdo 

Hiperextensión del codo 

Tocar con el pulgar, el antebrazo 

Extensión pasiva del dedo índice 

Hiperextensión de la rodilla 

Flexión anterior del tronco 

*

 Beighton-score-for-joint-laxity.jpg

 

bruises.jpg

Fragilidad del tejido demostrada por moratones fáciles

Different-scar-types-in-people-with-EDS.jpg 

Diferentes tipos de cicatrices en personas con SED. De izquierda a derecha: pequeñas cicatrices atróficas, cicatrices atróficas e hipertróficas, cicatrices hipertróficas y cicatrices hemosideróticas.

 CLASIFICACIONES A LO LARGO DE LA HISTORIA: 1988, 1998 y actual 2017

La heterogeneidad clínica y genética de esta enfermedad se ha reconocido desde hace mucho tiempo. La “Clasificación Nosológica de Berlín” de 1988 reconoció 11 subtipos, definidos por números romanos, basados ​​en hallazgos clínicos y modo de herencia [Beighton et al., 1988]. Sin embargo, la interpretación subjetiva de varios signos clínicos semicuantitativos, como hipermovilidad articular, hiperextensibilidad cutánea, fragilidad tisular y hematomas, generó incertidumbre clínica, confusión diagnóstica con respecto al tipo de SED y la inclusión de condiciones fenotípicamente similares en el diagnóstico amplio de SED.

Con la elucidación de la base bioquímica y molecular de muchos de estos tipos de SED, en 1998 se publicó una clasificación revisada, la “Clasificación Nosológica de Villefranche-sur-Mer ” [Beighton et al., 1998]. Esta clasificación delimitó seis subtipos, para los cuales se definieron criterios clínicos mayores y menores, y que incluían la base bioquímica y molecular, cuando se conocían. Los números romanos fueron sustituidos por un nombre descriptivo, que capturaba las manifestaciones características de cada tipo. Una suposición subyacente era que la mayoría, si no todos, de estos tipos de SED eran consecuencia de alteraciones en los genes del colágeno fibrilar o en los genes que codificaban modificadores de colágeno.

Clasificación revisada del síndrome de Ehlers ‐ Danlos en Villefranche -sur-Mer, 1998

Tipos

Modo de herencia

Defecto

Ejemplos de presentaciones clínicas

SED clásico (antes eran los tipos I y II.)

AD

Colágena tipo V anormal

Laxitud cutánea, cicatrices, hipermovilidad articular, moratones fáciles, hipotonía muscular, hernias.

SED Hipermóvil (antes tipo III)

AD

Desconocido

Laxitud cutánea, piel aterciopelada, hipermovilidad articular, luxaciones articulares recurrentes

SED Vascular (antes tipo IV)

AD

Colágena tipo III anormal

Rotura arterial, fácil moratones, hipermovilidad de pequeñas articulaciones, varices

SED cifoescoliótico (antes tipo VI)

AR

Deficiencia de LH (lisil hidroxilasa)

Laxitud articular, hipotonía muscular en lactantes, escoliosis desde el nacimiento, fragilidad de la esclerótica.

SED artrocalasia (antes tipo VII)

AD

Deficiencia de cadenas proA1 o proA2 de colágena tipo I.

Hipermovilidad y dislocaciones articulares, laxitud de la piel, fácil formación de moratones, hipotonía muscular, cifoescoliosis

SED dermatosparaxis (antes tipo VII)

AR

Deficiencia de peptidasa N-terminal del procolágeno.

Flacidez de piel redundante, piel suave, textura pastosa, fácil moratones, hernias, rotura prematura de membranas fetales.

Durante las últimas dos décadas, la “Clasificación Nosológica de Villefranche” ha cumplido su propósito y se ha utilizado ampliamente como estándar para el diagnóstico clínico del SED y para la investigación clínica sobre varios aspectos de estas afecciones. Sin embargo, desde su publicación, se ha descrito todo un espectro de nuevos subtipos de EDS, y con el advenimiento de la secuenciación de próxima generación (NGS), se han identificado mutaciones en una serie de nuevos genes, que no siempre lo son, a primera vista. , involucrado en la biosíntesis y / o estructura del colágeno. Como tal, la clasificación de Villefranche está mostrando antigüedad. Además, en la falta persistente de un defecto genético, existe una necesidad imperiosa de una mejor definición clínica del tipo hipermóvil de SED y su delimitación de otros trastornos de hiperlaxitud.

En 2017, el Consorcio Internacional SED publicó un nuevo Sistema de Clasificación Internacional para reemplazar la clasificación numérica obsoleta de Villefranche. Debido a la heterogeneidad y superposición de la presentación clínica de los subtipos de SED, el objetivo del nuevo sistema de clasificación no fue solo describir criterios clínicos sugerentes para cada subtipo, sino también presentar datos para la confirmación del diagnóstico genético y molecular para todos los subtipos excepto el tipo hipermóvil.

El mayor desafío para esta clasificación de 2017, fue aportar claridad y especificidad a la definición clínica del síndrome de Ehlers Danlos de tipo hipermóvil  (SEDh) y evaluar cómo las características centrales se relacionaban con las comorbilidades que podrían enturbiar el camino hacia el diagnóstico y el tratamiento.

Este consorcio de expertos médicos mundiales ha acordado un conjunto de criterios diagnósticos basados en la evidencia, que aseguran una mejora en el nivel de credibilidad y en la comprensión del SED y de los Trastornos del Espectro Hiperlaxo (TEH) (en inglés, Hypermobility Spectrum Disorders (HSD)) (*), y posibilitarán el progreso de su investigación y tratamiento.

*El término "Hypermobility Spectrum Disorders (HSD)" aparece por primera vez en la historia de los Síndromes de Ehlers-Danlos. Hace referencia a un nuevo concepto que se ha acuñado para un grupo de personas con hiperlaxitud y síntomas asociados, que no cumplen con los nuevos criterios diagnósticos para los SEDh de 2017, ni con los de otras enfermedades hereditarias del tejido conectivo que cursan con hiperlaxitud.

Hasta este momento, la investigación sobre los síndromes de Ehlers-Danlos había sufrido una falta de coordinación y gran parte de ella se ha basado en criterios de diagnóstico obsoletos e incompletos.

Además, la atención clínica de estos pacientes se ha visto comprometida porque los médicos y otros profesionales de la salud generalmente no están familiarizados con la amplia gama de manifestaciones y comorbilidades que pueden observarse en estas afecciones. No ha habido pautas estandarizadas para la atención.

  • Un médico, que ha trabajado con personas con síndromes de Ehlers-Danlos desde 1965, se ha referido a Ehlers-Danlos como “el trastorno más desatendido en la medicina moderna”.

Este esfuerzo ha permitidos encontrar pautas para el diagnóstico y la atención que reflejan la comprensión emergente de las formas bajo las cuales se escondía Ehlers Danlos y las muchas manifestaciones que podían haber parecido no estar relacionadas. También este esfuerzo de colaboración internacional de médicos e investigadores trabajó incansablemente para cristalizar nuestra comprensión actual de los síndromes de Ehlers-Danlos de manera que se apliquen de inmediato a la atención y brinden a la comunidad médica las herramientas que tanto han esperado.

2017. Clasificación clínica actual de los síndromes de Ehlers-Danlos patrón de herencia y base genética

 

Subtipo clínico de SED

Abreviación

IP

Bases genéticas

Proteina

1

SED clásico

SEDc

AD

Major: COL5A1COL5A1

Colágena Tipo V

Rare: COL1A1

Colágena Tipo I

c.934C>T, p.(Arg312Cys)

 

2

SED semejante al Clásico

SEDcl

AR

TNXB

Tenascina XB

3

Cardíaco ‐ valvular

SEDcv

AR

COL1A2 (mutaciones bialélicas que conducen a COL1A2 NMD y ausencia de cadenas de colágeno pro α2 (I)

Colágena Tipo I

4

SED Vascular

SEDv

AD

Mayor: COL3A1

Colágena Tipo III

Rara: COL1A1

Colágena Tipo I

c.934C>T, p.(Arg312Cys)

 

c.1720C>T, p.(Arg574Cys)

 

c.3227C>T, p.(Arg1093Cys)

 

5

SED hipermóvil o hiperlaxo

SEDhE

AD

Desconocida

Desconocida

6

SED Artrocalasia

SEDa

AD

COL1A1, COL1A2

Colágena Tipo I

7

SED Dermatosparaxis

SEDd

AR

ADAMTS2

ADAMTS‐2

8

SED Cifoescoliótico

SEDk

AR

PLOD1

LH1

       

FKBP14

FKBP22

9

Síndrome de la córnea frágil

BCS

AR

ZNF469

ZNF469

       

PRDM5

PRDM5

10

SED Espondilodisplásico

SEDsp

AR

B4GALT7

β4GalT7

       

B3GALT6

β3GalT6

       

SLC39A13

ZIP13

11

SED Musculocontractural

SEDmc

AR

CHST14

D4ST1

       

DSE

DSE

12

SED Miopático

SEDm

AD or AR

COL12A1

Type XII collagen

13

SED Periodontal

SEDp

AD

C1R

C1r

       

C1S

C1s

IP= Patrón de herencia

Hay 13 tipos de SED con una superposición significativa de características

FRECUENCIA

  • SED Hipermovil- SEDh (el más común)
  • SED Clásico- SEDc (común)
  • SED Vascular-SEDv (Raro-Más riesgo)
  • Los otros 10 tipos (Muy raros)

Los subtipos de SED clásico (SEDc), vascular (SEDv) y el hipermóvil sin resolver molecularmente (SEDh) representan más del 90% de los pacientes.

Datos de encuestas bibliográficas de ~ 1200 pacientes. Porcentajes de pacientes con diferentes tipos de SED.

Tipos

Mujeres %

Varones %

Número

SED Clásico y semejante al Clásico

64

36

297

SED hipermóvil o hiperlaxo

93

7

442

SED Vascular

64

36

135

SED Artrocalasia

58

42

71

SED Cifoescoliótico

57

43

100

SED periodental

51

49

84

Total de pacientes

 

 

1.129

Para aquellos que cumplen con los requisitos clínicos mínimos para un subtipo de SED, pero que no tienen acceso a la confirmación molecular; o cuyas pruebas genéticas muestran una (o más) variantes genéticas de significado incierto en los genes identificados para uno de los subtipos de SED; o en quienes no se identifican variantes causales en ninguno de los genes específicos del subtipo de EDS, se puede realizar un “diagnóstico clínico provisional” de un subtipo de SED. Se debe hacer un seguimiento clínico de estos pacientes, pero se deben considerar diagnósticos alternativos y pruebas moleculares ampliadas.

Recuerde que la experiencia de una persona con un SED es suya y puede que no sea necesariamente la misma que la de otra persona.

  • Los criterios de diagnóstico están destinados únicamente a distinguir un SED de otros trastornos del tejido conectivo, y hay muchos más síntomas posibles para cada SED, que criterios.

 CONCLUSIONES

  1. Los nombres asignados originalmente, como el síndrome de hipermovilidad articular (SHA) o el síndrome de hipermovilidad articular benigna (BJHS), aumentaron aún más la confusión y los malentendidos dentro de la comunidad médica.
  2. El nombre de hipermovilidad articular "benigna" solo sirve para confundir aún más a las personas, lo que implica que la afección no causa otros problemas
  3. La hipermovilidad articular es común y se cree que ocurre en el 10-30% de la población en todo el mundo. La hiperlaxitud articular no es necesariamente sintomática y por sí sola no indica un diagnóstico.
  4. Muchos médicos a menudo todavía creen que todos los tipos de síndrome de Ehlers-Danlos son extremadamente raros y piensan que es poco probable que vean un caso en su vida
  5. El escaso conocimiento de la investigación actualizada significa que lo más probable es que la afección se trate como un “trastorno musculoesquelético relativamente trivial”, que no merece una consideración seria.
  6. La clasificación de 2017, ha permitido la comprensión emergente de las formas bajo las cuales se escondía el Síndrome de Ehlers Danlos y las muchas manifestaciones que podían haber parecido no estar relacionadas.

REFERENCIAS

  • Parapia LA, Jackson C. Ehlers-Danlos syndrome--a historical review. Br J Haematol. 2008;141(1):32-35. doi:10.1111/j.1365-2141.2008.06994.x
  • Malfait F, Francomano C, Byers P, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8-26. doi:10.1002/ajmg.c.31552

Prof. Dr. Fernando Galan

Visitas: 3827

La dinámica de la heteroplasmia es uno de los aspectos clínicamente más desafiantes y científicamente fascinantes de la enfermedad del mtDNA. Las mediciones de heteroplasmia intercelulares a través de tipos de tejidos y familias no han proporcionado explicaciones del origen, transmisión, variabilidad y mecanismos patogénicos de la heteroplasmia patológica del mtDNA.

La heteroplasmia mitocondrial, que fundamentalmente significa heterogeneidad intracelular del ADN mitocondrial (ADNmt), se ha medido en grupo de células, independientemente de la heterogeneidad intercelular.

Los métodos ordinarios para la heteroplasmia mitocondrial NO PUEDEN DISCRIMINAR  entre

  • una población homogénea intercelular compuesta por células con heterogeneidad intracelular similar para el mtDNA
  • y una población heterogénea intercelular compuesta por células con diferentes tasas de mtDNA mutado.

Para poder hacerlo, se  ha desarrollado un método de alto rendimiento para determinar la heteroplasmia mitocondrial en una sola célula mediante el uso de PCR digital de gotas con polimerasa TaqMan.

Aunque una pequeña proporción del genoma mitocondrial con mutaciones patológicas es generalizada, parece haber un umbral, típicamente del 60 al 80%, para manifestar disfunciones bioquímicas.

La gravedad de las enfermedades se correlaciona con el nivel de heteroplasmia en el caso de mutaciones de genes que codifican proteínas.

Un ejemplo de esto, es el síndrome NARP (Neuropatía, Ataxia, Retinitis Pigmentosa) que es causado por la mutación del gen mitocondrial MT-ATP6.

  • La heteroplasmia menor al 70% no exhibe un fenotipo clínico,
  • La heteroplasmia que varía del 70 al 90% manifiesta NARP sintomático que puede permanecer estable en la vida adulta;
  • Con una heteroplasmia extrema de más del 90% se desarrolla como síndrome de Leigh.

Esta nueva técnica para determinar la heteroplasmia mitocondrial en una sola célula ha sido aplicada recientemente en un artículo “Purifying Selection against Pathogenic Mitochondrial DNA in Human T Cells” (Selección purificante contra ADN mitocondrial patogénico en células T humanas) publicado en The New England Journal of Medicine.

En pacientes con MELAS: Encefalomiopatía Mitocondrial, Acidosis Láctica y  “Stroke- like”episodios similares a apoplejía, asociada a la mutación A3243G, en tRNA Leu (UUR) ARN de transferencia codificado por el gen mitocondrial MT-TL1

Las tecnologías unicelulares emergentes ahora permiten el estudio de la heteroplasmia a escala masiva y de alto rendimiento, lo que permite investigar la heteroplasmia celular simultáneamente en miles de células individuales.

Así, se descubrieron niveles más bajos de heteroplasmia en linfocitos T, que en las células mononucleares de sangre periférica, en conjunto.

Current-model-for-human-hematopoiesis-All-myeloid-and-lymphoid-cells-originate-from-a_W640.jpg

Una posible explicación es la acción de purificar la selección contra el alelo del ADNmt patógeno dentro del linaje de células T.

  • Pero también puede representar un mecanismo compensatorio para proteger contra las respuestas inflamatorias activadas por los linfocitos T con mitocondrias disfuncionales.

CONCLUSIONES

  1. Con respecto al diagnóstico y seguimiento de la enfermedad mitocondrial  y dada la heterogeneidad observada de la heteroplasmia entre los tipos de células, se plantea la hipótesis que el análisis mediante  la heteroplasmia mitocondrial en una sola célula  en linajes sanguíneos definidos, podrían tener mayor valor diagnóstico y pronóstico, que el análisis de la heteroplasmia en sangre total.
  2. Un nuevo ensayo de diagnóstico que utilice el perfil unicelular de células de sangre periférica, podría resultar útil e incluso rentable a medida que disminuyen los costos de secuenciación.
  3. Dado que actualmente no contamos con tratamientos aprobados por la FDA para la enfermedad mitocondrial, comprender los determinantes de la heteroplasmia reducida de los linfocitos T, puede inspirar nuevos enfoques terapéuticos que exploten los mecanismos endógenos que vigilan y purifican los alelos patógenos del mtDNA.

REFERENCIAS

  1. Maeda, R., Kami, D., Maeda, H. et al. High throughput single cell analysis of mitochondrial heteroplasmy in mitochondrial diseases. Sci Rep 10, 10821 (2020). https://doi.org/10.1038/s41598-020-67686-z
  2. Walker MA et al. Purifying Selection against Pathogenic Mitochondrial DNA in Human T Cells. NEJM 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2001265

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

Visitas: 5075

 El acné vulgar es un trastorno inflamatorio de la unidad pilosebácea, que tiene un curso crónico y es autolimitado. El acné vulgar se desencadena por Cutibacterium acnes en la adolescencia, bajo la influencia de la deshidroepiandrosterona circulante normal (DHEA). Es un trastorno cutáneo muy común que puede presentarse con lesiones inflamatorias y no inflamatorias principalmente en la cara, pero también puede ocurrir en la parte superior de los brazos, el tronco y la espalda.

El acné es uno de los trastornos cutáneos más comunes en todo el mundo y ocurre principalmente en la pubertad con una prevalencia de casi el 95 por ciento.

Aunque es principalmente un trastorno de la adolescencia, la prevalencia de pacientes adultos con acné, particularmente mujeres adultas con acné, está aumentando.

  • Las estimaciones de la prevalencia en las personas mayores de 40 años han oscilado entre el 26% en mujeres y el 12% en hombres.

Alrededor del 20% de las personas afectadas desarrollan acné severo, lo que produce cicatrices.

  • Es posible tener múltiples tipos de acné a la vez.

La evaluación inicial de los pacientes que presentan acné debe incluir cinco pasos. Dra. Zaenglein, profesora de Dermatología y pediatría en la Universidad Penn State, Hershey.

  1. Primero, determine los tipos de lesiones que tiene el paciente. ¿Tienen comedones, pápulas / pústulas y nódulos?.
  2. Segundo, cuantifique la cantidad de lesiones que tienen. ¿Son pocas? ¿Varias? ¿Muchas?
  3. En tercer lugar, determinar el alcance de su acné. ¿Se limita a la mitad de la cara o se generaliza a la cara, la espalda, el pecho y los hombros?
  4. Cuarto, identifique los cambios post-inflamatorios como el eritema, la hiperpigmentación y las cicatrices, porque eso influirá en su tratamiento.
  5. Finalmente, realizar una evaluación global de la gravedad del acné, donde los cuantifica como claros, casi claros, leves, moderados o severos. Hacer esto con cada paciente en cada visita, para que pueda determinar qué tratamiento inicial será y cuál será su proceder en el futuro.

Los mejores tratamientos para el acné se basan en la patogénesis de la condición de la piel y en tratar de atacar tantos factores patógenos como sea posible.

Los cuatro factores patógenos principales en el acné incluyen

  1. La liberación de agentes inflamatorios en la piel;
  2. Proliferación del organismo anaerobio Cutibacterium acnes, que está presente dentro de los folículos bloqueados funcionalmente;
  3. Una mayor producción de sebo alterado;
  4. Proliferación y diferenciación de queratinocitos anormales (hipercornificación ductal o comedogénesis).

El  Cutibacterium acnes puede activar receptores tipo toll (TLR) que están presentes en la superficie de los queratinocitos y monocitos. Estos receptores forman parte del sistema inmune innato, y la estimulación de los TLR en monocitos y queratinocitos liberan las citocinas proinflamatorias interleucina (IL) -8 e IL-12

Structure-of-a-blocked-pilosebaceous-follicle.png

Estructura de un folículo pilosebáceo bloqueado

El aumento de la producción de sebo alterado mediado por andrógenos sirve como sustrato para Cutibacterium acnes, que degrada los triglicéridos de sebo, liberando ácidos grasos irritantes que pueden inducir comedogénesis. Los queratinocitos epiteliales que recubren el folículo pilosebáceo sufren descamación anormal y bloquean la apertura folicular. El aumento de la producción de sebo alterado permite que C. acnes prospere en un folículo bloqueado

Todos estos están influenciados por la exposición. Esto incluye su genética, factores externos como la contaminación o cambios en las estaciones que pueden afectar su piel y la gravedad de su acné. En un estado de hiperandrogenismo definitivamente puede aumentar el acné"y se observa en pacientes con síndrome de ovario poliquístico (PCOS).

acne_ovario-poliquistico.jpg

Acné secundario al síndrome de ovario poliquístico

Actions-of-Cutibacterium-acnes.png

Acciones de Cutibacterium acnes

Cutibacterium acnes dentro del folículo bloqueado activa los receptores tipo toll (TLR) en monocitos y queratinocitos que inducen la liberación de citocinas proinflamatorias (IL) -8 e IL-12. Los agentes adicionales producidos por C. acnes contribuyen al daño tisular y al inicio de la comedogénesis.

 Formacin-del-acne.png

 scar.png

TIPOS DE CICATRICES

Escala europea de la Evaluación Global del Acné (Global Evaluation Acne (GEA)

 escala-europea-Global-Evaluation-Acne.png

Formacion-acne.jpg

grade-III-papulopustules.jpg

Grado III;  papulopústulas

TRATAMIENTOS SUGERIDOS

Para los pacientes con acné leve, el tratamiento inicial debe consistir en un retinoide tópico y, casi siempre, peróxido de benzoilo, a menos que sea una forma puramente comedonal de acné. Los retinoides puede causar brotes severos de macrocomedones, por lo que los dermatólogos recomiendan la eliminación antes de comenzar el medicamento y durante el tratamiento.

Los cuatro retinoides disponibles actualmente incluyen:

  • adapaleno,
  • tretinoína,
  • tazaroteno
  • trifaroteno

Estos normalizan la diferenciación de queratinocitos, reducen la proliferación de queratinocitos y disminuyen la expresión de marcadores inflamatorios. También evitan las cicatrices.

El perfil de seguridad de los retinoides tópicos.

Los principales efectos secundarios de los retinoides tópicos son reacciones cutáneas locales como eritema, descamación, sequedad, ardor y picazón; raramente, pueden causar erupción pustulosa. En estudios comparativos, el adapaleno con tasas de irritación más bajas ha mostrado un mejor perfil de tolerabilidad en comparación con la tretinoína o la isotretinoína. Los pacientes suelen prefirir adapaleno sobre tretinoína.

  • Se considera que Adapaleno es el más tolerable, mientras que el tazaroteno puede tener una ventaja sobre la eficacia. La loción de tazaroteno al 0.045%, es un retinoide de tercera generación que es un receptor de ácido retinoico alfa beta gamma selectivo. Está aprobado para el acné facial moderado a severo en pacientes de 9 años y mayores.

Para optimizar la tolerancia a los retinoides, preguntar a los pacientes sobre su régimen típico de cuidado de la piel.

¿Con qué se lavan la cara?

¿Está usando exfoliantes de albaricoque o limpiadores fuertes?

Se debe aplicar en toda la cara y no para el tratamiento de manchas.

 Primero ponga un humectante suave y sin perfume por la mañana y deje que se absorba por unos minutos. Luego aplique su retinoide. Siempre advertir que la irritación generalmente alcanza su punto máximo en aproximadamente 2 semanas. La irritación mejorará con el uso continuo.

Pregunta ¿Cuántas noches por semana aplican el retinoide? Si lo usan las siete noches, es correcto. Si dicen tres noches, entonces necesitan aplicarlo con más frecuencia.

Si con el régimen inicial no mejora el acné leve del paciente, un tratamiento de segunda línea sería cambiar el retinoide y continuar con la formulación de peróxido de benzoilo o agregar gel de dapsona 5% si el paciente experimenta irritación de la piel con peróxido de benzoilo. Puede causar una decoloración anaranjada de su piel si lo usa con peróxido de benzoilo, por lo que debe aplicarlos en diferentes momentos del día.

El gel de dapsona 5% usarlo en pacientes que tienen problemas para tolerar cualquier retinoide tópico o cualquier peróxido de benzoilo, pero que tienen acné leve a moderado.

Para los pacientes con acné moderado, considere la terapia combinada para atacar tantos factores patógenos como sea posible.

  • Usar un retinoide tópico más peróxido de benzoilo con o sin un antibiótico sistémico.

No combinar el antibiótico sistémico con un antibiótico tópico, como clindamicina con doxiciclina, porque no se necesitan dos antibióticos. Puede tomarlo hasta 3 meses para ver una mejoría.

Las opciones de antibióticos sistémicos para el acné incluyen

  • tetraciclinas,
  • doxiciclina,
  • minociclina
  • y sareciclina.
  1. La tetraciclina en sí misma no la usamos demasiado porque hay que tomarla con el estómago vacío, y la disponibilidad a veces es un problema.
  2. Principalmente, se suele usar doxiciclina. Puede tomarlo con alimentos. Los principales efectos secundarios son malestar gastrointestinal y fotosensibilidad.
  3. Alternativamente, puede usar minociclina, que también está bien tomarl con alimentos. Tiene más efectos secundarios, incluyendo seudotumor cerebral, pigmentación azul, hepatitis autoinmune y DRESS [reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos].
  4. La sareciclina es la primera tetraciclina de espectro estrecho para el acné, con menos efectos secundarios vestibulares y fototóxicos, en comparación con otras tetraciclinas. También tiene menos efecto sobre la flora gastrointestinal. Es una buena alternativa, pero puede ser cara.

No se suelen usar otros antibióticos como TMP / SMX, penicilinas o cefalosporinas para pacientes con acné.

  • La razón es que las tetraciclinas no solo son antibacterianas, sino que también son antiinflamatorias. También son lipófilas, por lo que penetrarán en la unidad pilosebácea donde se encuentra el corazón del acné.

Para los pacientes que no desean tomar un antibiótico oral, considere la minociclina 4% espuma tópica. Los resultados agrupados de los tres estudios mostraron una mejora media del 47% en el acné inflamatorio. Pero No usarla  como monoterapia; usarla en combinación con el retinoide tópico y el peróxido de benzoilo.

Para los pacientes con acné severo se puede iniciar terapia triple con:

  • un retinoide tópico,
  • peróxido de benzoilo
  • y un antibiótico sistémico en su dosis completa.

Con la triple terapia alrededor del 70% -80% de los pacientes responderán a ella.

CONCLUSIONES

  1. Aunque, el acné es principalmente un trastorno de la adolescencia, la prevalencia de pacientes adultos con acné, particularmente mujeres adultas con acné, está aumentando.
  2. Alrededor del 20% de las personas afectadas desarrollan acné severo, que produce cicatrices.

  3. ACNÉ LEVE, el tratamiento inicial debe consistir en un retinoide tópico y, casi siempre, peróxido de benzoilo.
  4. ACNÉ MODERADO, tratamiento combinado: retinoide tópico más peróxido de benzoilo con o sin un antibiótico sistémico.
  5. ACNÉ SEVERO, iniciar terapia triple con: un retinoide tópico, peróxido de benzoilo y un antibiótico sistémico en su dosis completa

REFERENCIA

  1. Zaenglein AL et al. Guidelines of care for the management of acne vulgaris. J Am Acad Dermatol. 2016 ;74:945-73.e33. doi: 10.1016/j.jaad.2015.12.037.

PROF. DR. FERNANDOA GALAN

Visitas: 5045

Los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) es un instituto nacional de salud pública en los Estados Unidos, que recomienda usar máscaras faciales en público, pero es voluntario. Sin embargo, algunos profesionales médicos nos dicen que la acción voluntaria puede tener consecuencias inesperadas, como problemas en la piel.

El uso de máscaras faciales es la "nueva normalidad", y es probable que esto continúe durante bastante tiempo. Durante este tiempo, es importante que tomemos todas las precauciones posibles para garantizar la seguridad y el bienestar de todos. Por más desafiante que inicialmente pueda parecer usar una máscara facial, debemos continuar enfocándonos en nuestra primera prioridad: ¡combatir este Virus!

Si bien los expertos coinciden en la importancia de usar máscaras, ya que puede ayudar a retrasar la propagación de Covid-19,

  • Pero existen desventajas para algunas personas, especialmente aquellas que deben mantenerse durante los días de trabajo completos o cualquier persona con afecciones subyacentes de la piel (por ejemplo, acné o rosácea).

Usar una máscara todos los días y durante largos períodos puede ser malo para la piel.

Las máscaras pueden causar algunos tipos diferentes de erupciones cutáneas.

Puede ser algo relacionado con la fricción, un aumento en el acné y puede haber algunos casos de dermatitis de contacto, que es causada por una reacción alérgica a un componente de la máscara. El calor, la humedad y el aumento de la fricción también son factores.

Posibles efectos secundarios del uso de mascarillas

face-mask-skin-irritation-4843754-ADD-FINAL-1b6790c947ea423c8941623cc0873cbf.png

El problema más común es el enrojecimiento facial en la distribución geométrica de la máscara, con mayor prominencia en el borde, por lo que las personas obtienen un contorno rojo ovalado. Estas áreas generalmente son sensibles al tacto y cualquier crema / loción que se aplicara, ya que la barrera de la piel se ha roto y en el contexto de la inflamación, los nervios sensoriales son hipersensibles a los estímulos externos

Algunos posibles efectos secundarios que debemos considerar incluyen:

  • Dermatitis perioral: Ha habido un aumento en los casos de dermatitis perioral relacionada con el uso de máscaras. La humedad y el vapor, así como cualquier secreción como saliva o moco, quedan atrapados dentro de la máscara. Eso puede actuar como una dermatitis irritante para la piel y alterar el equilibrio natural de la piel alrededor de la boca. Por lo general, habrá erupciones cutáneas, enrojecimiento, irritación y descamación alrededor de la nariz y la boca. A veces aparecen pequeñas espinillas o pústulas en grupos.

Perioral.jpg

El acné mecánico es un tipo específico de acné causado por fricción, calor y / o presión sobre la piel. Especialmente ocurre cuando la piel no está expuesta al aire.

  • Entonces, ¿qué lo está causando? El término científico es "acné mecánico", lo que significa que la fricción mecánica del tejido de la máscara que se frota contra la piel está causando brotes de acné. Está creando un ambiente cálido y húmedo para que proliferen los aceites adicionales de la piel y que las bacterias queden atrapadas, obstruyendo los poros. Es similar a lo que vemos en los atletas que usan cascos ajustados o correas para la barbilla.

masck-acne.jpg

Sudamina o Miliaria cristalina, también conocida como erupción por calor, la miliaria puede ser el resultado de la oclusión y el sudor debajo de la máscara. La persona afectada desarrolla múltiples ampollas diminutas que se parecen más a perlas de sudor

Sudamina.jpg

LA ALTERACIÓN DEL MICROBIOMA DE LA PIEL POR LAS MASCARILLAS puede empeorar o desencadenar la rosácea, la dermatitis perioral, así como la dermatitis seborreica, un enrojecimiento facial similar a la caspa con descamación.

Rosacea                                                                                                                       

b2ap3_thumbnail_Rosacea.jpg

Dermatitis seborreica

seborrheic-dermatitis-face.jpg

  • Cambio en el pigmento de la piel: el pigmento de la piel puede cambiar como resultado de erupciones excesivas, fricción repetitiva y piel seca.
  • En algunos usuarios de máscaras pueden experimentar una erupción cutánea llamada dermatitis de contacto, que puede ser una reacción irritante o alérgica a la máscara en sí. Los síntomas incluyen una erupción cutánea con picazón, junto con piel seca o escamosa, bultos y ampollas, y / o hinchazón y ardor. Puede intentar cambiar el tipo de máscara que usa.
  • Llagas en la nariz y detrás de las orejas: el uso prolongado de máscaras puede causar llagas en la nariz y detrás de las orejas a medida que la presión elástica comienza a dañar estas áreas.

Trate de identificar la causa de la irritación

  • Sí la erupción está en la punta de la nariz, podría deberse a la tira adhesiva (algunas máscaras de tela tienen una tira en el interior para mantener la máscara en su lugar)
  • Sí está alrededor de las orejas, podría ser del material de las tiras para las orejas.
  • Sí toda el área cubierta por la máscara en la cara está irritada, es probable que sea el jabón que esté usando.
  • Cuando uses maquillaje debajo de una máscara, el aumento de la humedad en su piel puede provocar poros obstruidos y brotes. No usar maquillaje debajo de la máscara ayudará a que su piel respire mejor
  • Si su dermatólogo le tiene con algún medicamento específico o producto facial, no deje de usarlos. Continuar con su régimen de acné, rosácea o cualquier otra afección de la piel mantendrá su piel lo más saludable posible y protegerá contra cualquier exacerbación causada por las mascarillas faciales

ALGUNOS Consejos médicos de cómo protegerse de los efectos secundarios del uso de una mascarilla facial

  1. Las máscaras de algodón hechas de varias capas es la mejor opción.
  • Evite materiales sintéticos como poliéster, nylon y rayón. Es más probable que suden, lo que humedecerá la tela y, a su vez, puede causar irritación.
  • Asegúrese de que la máscara esté bien ajustada. Si tiene una máscara que no le queda bien, se moverá y se deslizará sobre la cara, causando más irritación a medida que la reajusta constantemente.
  • Cambie y lave las máscaras de tela regularmente. Una máscara sucia y sudorosa contribuirá a la irritación. Lave las máscaras de tela después de cada uso, ya sea en una lavadora en el lugar más cálido apropiado para la tela o mediante el lavado a mano siguiendo las instrucciones de los CDC. No toque la parte delantera de la máscara cuando la quite, y lávese las manos después de manipularla.
  • Evite usar máscaras por períodos prolongados. Quítese la máscara cuando no necesite usarla, como mientras conduce su propio automóvil o en la privacidad de su hogar.
  1. Tampoco se recomienda el maquillaje cuando se usa una máscara. Puede hacer que su máscara se desgaste más rápidamente. El maquillaje debajo del área cubierta por la mascarilla puede obstruir los poros y provocar brotes.
  2. Si nota irritación después de quitarse la máscara, lave el área con agua y un limpiador suave, luego aplique una pomada, como el ungüento de curación Aquaphor, para ayudar a que la piel sane
  3. Para cualquiera que use una máscara todo el día, no existe una forma segura de evitar problemas en la piel, pero estas medidas pueden ayudar:
  • Lávese la cara con un limpiador suave antes de ponerse la máscara. Esto elimina la suciedad y el exceso de aceite. Use agua tibia, no caliente, y aplique el limpiador con la punta de los dedos, no con una toallita. Seque suavemente la piel con una toalla limpia.
  • Aplique una crema hidratante, bálsamo facial o ungüento. Deje que se absorba en la piel antes de ponerte la máscara.
    • Cremas: las cremas que contienen ceramida, como la Crema Hidratante CeraVe, ayudan a reforzar la función de barrera de la piel al unir las células de la piel. Otros ingredientes para buscar incluyen glicerina y nicotinamida (una forma de vitamina B3), que se encuentra en marcas como Eucerin y Aveeno. La Roche-Posay tiene un humectante (Hidratante de reparación doble Toleriane) que es ideal para pieles sensibles, y contiene los tres ingredientes.
    • Bálsamos: un bálsamo puede ser el bálsamo Aveeno Eczema Terapia (Aveeno Eczema Therapy Relief).
    • Ungüentos: un buen ungüento para probar, son el ungüento curativo Aquaphor y el ungüento hidratante Vanicream. Use ungüentos en la piel no cubierta por la mascarilla. NO en toda la cara.
  1. Lávese la cara después de quitarse la máscara. Asegúrese de lavarse las manos primero para no contaminar su cara con partículas de virus. Cuando se quite la máscara, evita tocar la frente.
  2. Puede usar un producto calmante para la piel por la noche, especialmente si su piel está irritada. Pruebe una pomada, como ungüento de curación Aquaphor o Vanicream HC (contiene hidrocortisona para ayudar contra la inflamación). Use ungüentos con moderación y por un período corto. O use un bálsamo. El bálsamo para aliviar el picor de Aveeno Eczema Terapia es especialmente útil.
  3. Para prevenir o tratar el Acné mecanico, use un lavado facial para el acné que contenga ácido salicílico. Si tiene la piel seca y está experimentando brotes de acné, continúe con un humectante ligero como Vanicream Loción ligera o Cetaphil loción humectante. Es posible que también desee utilizar un tratamiento para el acné que contenga ácido salicílico o peróxido de benzoilo. Otra buena opción de tratamiento para el acné es el adapaleno, un gel de retinol al 1% que ahora se vende sin receta bajo varias marcas. Adapaleno es un excelente tratamiento para el acné y se usa regularmente por muchos dermatólogos como terapia de primera línea. Aplique una cantidad del tamaño de un guisante todas las noches a las áreas propensas al acné

SIEMPRE Manténgase en contacto con su dermatólogo.

  • Todos deberíamos estar al día con nuestros controles dermatológicos, pero puede ser necesario consultar con su dermatólogo más de una vez al año, en las actuales circunstancias.
  • Si desarrolla una irritación y no mejora después de unos días de usar alguno de estos consejos, consulte con su dermatólogo, sí no lo ha hecho al principio,para ver qué está pasando

CONCLUSIONES

  1. Los Centros de Control y Prevención de Enfermedades (CDC) instituto nacional de salud pública en los Estados Unidos, recomiendan usar máscaras faciales en público, pero es voluntario.
  2. El uso de máscaras faciales es la "nueva normalidad", y es probable que esto continúe durante bastante tiempo.
  3. Usar una máscara todos los días y durante largos períodos puede ser malo para la piel.
  4. Algunos posibles efectos secundarios: enrojecimiento facial en la zona de la máscara; dermatitis perioral; acné mecánico; dermatitis de contacto. Puede exacerbar afecciones subyacentes de la piel (por ejemplo, acné o rosácea etc).
  5. Para cualquiera que use una máscara todo el día, no existe una forma segura de evitar problemas en la piel. pero algunos consejos médicos son referidos.
  6. Siempre manténgase en contacto con su dermatólogo.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

Visitas: 5261

Según la Organización Mundial de la Salud:

  • En España aproximadamente el 6,5 por ciento de los pacientes españoles sufren errores diagnósticos al año.
  • En los Estados Unidos aproximadamente el 5 por ciento de los pacientes sufren errores diagnósticos al año.

Un estudio prospectivo de 348 visitas en Atención Primaria encontró casos de diagnóstico erróneo en el 13% de todas las visitas.

  • Las estimaciones en este rango darían lugar a 100 a 200 millones de casos de diagnósticos erróneos en los Estados Unidos cada año.

La prevalencia de daños graves relacionados con el diagnóstico erróneo es aún más difícil de calcular, pero los autores señalan investigaciones anteriores que han encontrado tasas de daños relacionados con el diagnóstico erróneo de

  • 0.22% entre pacientes hospitalizados,
  • y 0.81% de pacientes de atención primaria.

Esto se traduce en aproximadamente 80,000 daños graves anualmente entre pacientes hospitalizados y aproximadamente 4 millones de casos de daños anuales entre pacientes de atención primaria.

En un estudio reciente del 2020, se incluyeron 28 artículos científicos, con datos sobre un total de 91,755 pacientes, evaluando la tasa de diagnósticos erróneos en los siguientes dominios - eventos vasculares, cáncer y las infecciones que representan la mayoría de la morbilidad y la mortalidad resultantes de un diagnóstico erróneo - , utilizando datos publicados previamente.

El mayor tamaño de muestra fue para el cáncer, seguido de eventos vasculares y luego infección.

Los investigadores se centraron en 5 diagnósticos claves en los dominios vasculares, de cáncer y de infección:

Vascular

  • Accidente Vascular Cerebral
  • Infarto de miocardio
  • Tromboembolismo pulmonar de origen venoso
  • Aneurisma aórtico y disección aórtica
  • Tromboembolismo arterial

Cáncer

  • Cáncer de pulmón
  • Cáncer de mama
  • Cáncer colonrectal
  • Cancer de prostata
  • Melanoma

Infección

  • Septicemia
  • Meningitis / encefalitis
  • Absceso espinal
  • Neumonía
  • Endocarditis

El estudio se centró en tasas de diagnósticos erróneos (falsos negativos) para estas afecciones. Se realizó una búsqueda bibliográfica para los estudios con estos datos, y se descartaron los estudios de menor calidad.

Los daños se estimaron utilizando medidas globales de morbilidad y mortalidad potenciales asociadas con diagnósticos erróneos, y se refinaron con datos de demandas por negligencia.

ENFERMEDADES VASCULARES

El diagnóstico erróneo más común entre las condiciones vasculares fue:

  • Aneurisma aórtico y la disección (tasa de error diagnóstico, 27.9%; tasa de daño 17.0%),
  • Tromboembolismo pulmonar las tasas de error y daño asociadas fueron 19.9% y 10.4%, respectivamente.
  • Infarto de miocardio se asoció con tasas bajas de diagnóstico erróneo y daño (2.2% y 1.2%, respectivamente).

INFECCIONES

La tasa más alta de diagnóstico erróneo fue en el dominio de la infección:

  • Absceso espinal (tasa de error, 62.1%; tasa de daño, 36.0%).
  • Sepsis y Neumonía fueron del 9,5%, con tasas de daño respectivas del 5,5% y 4,5%.

CÁNCER

La tasa más alta de diagnóstico erróneo fue para:

  • Cáncer de pulmón (22.5%; tasa de daño, 13.9%).
  • Melanoma (13.6%; tasa de daño, 5.6%).
  • Cáncer de mama (8.9% / tasa de daño 4.4%)
  • Cáncer próstata (2.4% / tasa de daño 1.2.)

CONCLUSIONES

  1. La enfermedad que con mayor frecuencia se diagnostica erróneamente (62,1%) entre las 15 enfermedades, fue el ABCESO ESPINAL, una infección que puede comprimir la médula espinal y causar paraplejia (daños asociados 36%)
  2. El Aneurisma aórtico y la Disección aórtica, así como el Cáncer de pulmón son enfermedades con alta tasa de error diagnóstico.

REFERENCIAS

  1. Peabody JW et al. Assessing the accuracy of administrative data in health information systems. Med Care . 2004; 42:1066-72. doi: 10.1097/00005650-200411000-00005.
  2. Newman-Toker DE, Wang Z, Zhu Y, et al. Rate of diagnostic errors and serious misdiagnosis-related harms for major vascular events, infections, and cancers: toward a national incidence estimate using the "Big Three." Diagnosis (Berl). Published online May 14, 2020.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Visitas: 2987

 La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) no considera que los probióticos sean un medicamentos. Como resultado, las diversas mezclas, indicaciones y diferentes cepas de probióticos en los productos que se anuncian no están reguladas en gran medida.

  • Esto ha llevado a muchos médicos y especialistas a cuestionar cuál es la evidencia que rodea su uso.

¿QUÉ SON LOS PROBIÓTICOS?

La Organización de Alimentos y Agricultura de los Estados Unidos y la Organización Mundial de la Salud definen los probióticos como microorganismos vivos que, cuando se ingieren en una cantidad adecuada, confieren beneficios para la salud del huésped. Esa es la columna vertebral de lo que se supone que hacen estos agentes.

En sus recomendaciones, el Instituto de la Asociación Estadounidense de Gastroenterología (AGA) analizó afecciones gastrointestinales específicas que supuestamente tienen la mayor evidencia de uso de probióticos:

  1. Infección Clostridium difficile,
  2. Enfermedad inflamatoria intestinal,
  3. Síndrome del intestino irritable,
  4. Fastroenteritis y enterocolitis necrotizante en bebés.

Infección por C. difficile

Primero, para los pacientes con infecciones por C. difficile, las guías concluyeron que no había evidencia suficiente para respaldar el uso de probióticos fuera de un ensayo clínico.

Por lo tanto, el uso de probióticos como estrategia para prevenir el C. difficile debe considerarse con cierto escepticismo en pacientes que no están en alto riesgo de contraer C. difficile

Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y Síndrome del intestino irritable (SII)

Con respecto a la enfermedad inflamatoria intestinal, las guías no encontraron evidencia sólida para recomendar probióticos para pacientes con colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, fuera de un ensayo clínico.

Para el síndrome del intestino irritable, los autores notaron que había muchos estudios sobre el uso de probióticos, pero se caracterizaron por su enorme heterogeneidad. La recomendación fue que no había nada que respaldara el uso proactivo de los probióticos en estos pacientes fuera de un ensayo clínico.

Gastroenteritis y Enterocolitis Necrotizante

Las pautas sobre gastroenteritis infecciosa aguda se centraron en poblaciones pediátricas y se recomendaron contra el uso de probióticos. Los datos que respaldan el uso de probióticos en esta indicación provienen de estudios fuera de los Estados Unidos y Canadá, mientras que dos estudios de alta calidad realizados en esos países no han mostrado ningún beneficio.

CONCLUSIÓN

Según la evidencia existente, los probióticos probablemente no deberían recomendarse en la mayoría de los pacientes con trastornos gastrointestinales.

REFERENCIA

Su GL et al. AGA Clinical Practice Guidelines on the Role of Probiotics in the Management of Gastrointestinal Disorders. Gastroenterology 6 de julio 2020.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Visitas: 3517

El sistema de edición del genoma CRISPR-Cas9 ha permitido a los investigadores ajustar genomas a su gusto en casi todos los organismos en los que se ha probado. Pero la herramienta utiliza una cadena de ARN para guiar la enzima Cas9 a la región de ADN que los científicos desean editar. Esto funciona bien para el ADN en el núcleo de la célula, pero los investigadores no tienen forma de transportar ese ARN a las mitocondrias, que están rodeadas de membranas.

El ADN mitocondrial en una célula codifica solo 13 proteínas, todas las cuales están involucradas en la generación de energía de la célula. Las mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) causan una variedad de enfermedades mitocondriales. Por lo tanto, el desarrollo de herramientas para editar ADNmt ha sido un objetivo largamente buscado en la genética mitocondrial.

Recientemente ha sido publicado en Nature, Mok et al. una herramienta molecular que por primera vez permite la edición precisa de ADNmt. La clave de este logro fue el descubrimiento de una toxina secretada por bacterias para matar las bacterias vecinas. Surgió cuando Joseph Mougous, de la Universidad de Washington, había descubierto una enzima extraña. Era una toxina producida por la bacteria Burkholderia cenocepacia, que convertía la base C (citosina) del ADN en la base U (uracilo). Debido a que la base U, que no se encuentra comúnmente en el ADN, se comporta como una T (timina), las enzimas que replican el ADN de la célula lo copian como una T (timina), convirtiendo efectivamente una C en la secuencia del genoma en una T.

  • Esta toxina puede matar a otras bacterias cambiando directamente la citosina (C) a uracilo (U) en el ADN bicatenario.

La toxina bacteriana descubierta por Mok et al. es una enzima citidina desaminasa llamada DddA, que cataliza la conversión de la base de nucleótidos citosina (C) a otra base, uracilo (U). Una característica notable de DddA es que se dirige al ADN bicatenario, mientras que todas las citidina desaminasas identificadas previamente se dirigen al ADN monocatenario.

Aunque los enfoques convencionales de edición del genoma involucran enzimas nucleasas que actúan como tijeras moleculares para cortar el ADN en ambas cadenas, DddA convierte C a U sin inducir roturas de ADN de doble cadena. Esto lo hace particularmente adecuado para editar el genoma mitocondrial, que carece de mecanismos eficientes para reparar roturas de ADN de doble cadena.

 

dnavsrna-final-final1516884024461.jpg

El ADN base Timina. ARN en la base Uracilo

Los investigadores tuvieron que superar varios desafíos para reutilizar DddA para la edición del genoma mitocondrial. El principal de ellos es el hecho de que la citidina desaminasa es tóxica para las células de mamíferos.

Mok y col. divide el dominio de toxina de DddA en dos partes inactivas llamadas mitades split-DddAtox. Fusionaron estas mitades con las proteínas TALE, que pueden diseñarse para unirse a secuencias de ADN específicas. La unión de los dos TALE al ADNmt reúne y, por lo tanto, activa las mitades DddAtox divididas.

Para alcanzar el ADNmt en la matriz mitocondrial, TALE-split-DddAtox debe cruzar dos membranas mitocondriales. Por lo tanto, Mok y sus colegas etiquetaron la construcción con una secuencia de aminoácidos que actúa como una señal de objetivo mitocondrial. La capacidad de explotar la maquinaria de importación de proteínas existente le da a este enfoque una gran ventaja sobre los sistemas guiados por ARN para la edición del genoma, como CRISPR-Cas9. Los métodos CRISPR no funcionan de manera eficiente en el ADNmt, posiblemente porque la célula no tiene mecanismos para importar ARN a las mitocondrias

El constructo final, denominado editor de base de citosina derivado de DddA (DdCBE), por lo tanto, consiste en una señal de objetivo mitocondrial, una proteína TALE, una mitad DddAtox dividida y un UGI. Mok y col. demostró que el constructo se importa eficientemente a las mitocondrias en las células humanas y puede modificar una selección de genes mitocondriales. La edición, de un par de bases C – G a T – A, se produjo entre el 5 y el 50% de las veces. La eficiencia de la edición estuvo influenciada por varios factores: el espacio entre las dos subunidades DdCBE; diseño TALE; orientación de las mitades split-DddAtox; y la posición de la citosina objetivo en relación con los sitios de enlaces TALE.

El equipo probó DdCBE en cinco genes en el genoma mitocondrial en células humanas y descubrió que DdCBE instaló ediciones de bases precisas en hasta el 50 por ciento del ADN mitocondrial. Se centraron en el gen ND4, que codifica una subunidad del complejo enzimático mitocondrial I, para una mayor caracterización. El laboratorio de Mootha analizó la fisiología mitocondrial y la química de las células editadas y mostró que los cambios afectaron a las mitocondrias según lo previsto.

Una herramienta para corregir el genoma mitocondrial.

mtDNA-editor.png

Mok et al. han desarrollado una herramienta molecular, DdCBE, que cambia los pares de bases de citosina y guanina (C – G) a pares de timina y adenina (T – A) en el ADN mitocondrial de la célula.

  1. Según el enfoque de los autores, DdCBE se divide inicialmente en dos construcciones, cada una de las cuales contiene: una porción inactiva de una toxina bacteriana, llamada división DddAtox; una proteína TALE que se une a una secuencia de ADN mitocondrial específica; una secuencia de aminoácidos que dirige la construcción a la matriz mitocondrial; y una proteína inhibidora de uracilo glucosilasa (UGI).
  2. La secuencia de direccionamiento mitocondrial se pierde cuando la construcción se importa a la matriz mitocondrial. Las proteínas TALE se unen a las secuencias de ADN mitocondrial adyacentes, uniendo y activando las dos mitades DddAtox divididas. La toxina actúa como una enzima que convierte la base C (citosina) objetivo en otra base, el uracilo (U). Normalmente, U se elimina del ADN, pero la proteína UGI protege la base editada hasta que se produce la replicación del ADN . En este punto, se reemplaza con T, que forma un par con A (adenina).

CONCLUSIONES

  1. Este nuevo editor de la base citosina proporciona un método para crear modelos de estudio de enfermedades causadas por mutaciones en el genoma mitocondrial. Hasta el momento, los modelos dependían de las mutaciones identificadas en pacientes o en la naturaleza y no se podían obtener nuevos.
  2. Respecto a su potencial en el desarrollo de tratamientos para enfermedades genéticas, todavía es muy pronto para plantear cualquier aplicación terapéutica.

REFERENCIA

Mok BY, et al. A bacterial cytidine deaminase toxin enables CRISPR-free mitochondrial base editing. Nature. 2020. Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-020-2477-4

TRADUCCIÓN, RESUMEN Y COMENTARIOS:

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

Visitas: 2218

La osteonecrosis de la mandíbula es una condición poco común que puede ocurrir después de la exposición a medicamentos antirresortivos utilizados para tratar la osteoporosis, como los bisfosfonatos o el denosumab,

ACLARANDO LAS DIFERENTES TERMINOLOGÍAS

Dado que tanto bisfosfonatos (BFs) como denosumab,  son medicamentos antirresortivos, y a través de diferentes mecanismos moleculares de acción están asociados con la osteonecrosis de la mandíbula (ONM en inglés ONJ),

  • la ONM relacionada con agentes antirresortivos (ARONJ) se ha sugerido como un término integral que abarca tanto osteonecrosis de la mandíbula relacionada con bisfosfonato (BRONJ) como osteonecrosis de la mandíbula relacionada con denosumab (DRONJ).
  • La Asociación Estadounidense de Cirujanos Orales y Maxilofaciales (AAOMS) ha propuesto el término "Osteonecrosis de la mandíbula relacionada con la medicación" (MRONJ),

Es probable que la patogénesis de la osteonecrosis de la mandíbula sea multifactorial y pueda implicar un efecto sinérgico entre la infección / trauma local y la disminución del recambio óseo después de la exposición a bisfosfonatos o denosumab.

El factor dominante en la evaluación de la probabilidad de desarrollo de osteonecrosis de la mandíbula es la exposición acumulativa del paciente a los bifosfonatos o denosumab, teniendo en cuenta tanto la dosis por tratamiento y el número de administraciones dadas desde el comienzo del tratamiento.

Comparacion-BP-y-Denosumab.jpg

DIFERENTES MECANISMOS DE ACCIÓN

  1. Cuando los osteoclastos comienzan a reabsorber el hueso impregnado de bisfosfonato, los bisfosfonatos liberados se unen a la farnesil pirofosfato sintasa dentro de los osteoclastos, lo que finalmente conduce a la apoptosis
  2. El denosumab es un anticuerpo monoclonal completamente humano, que tiene un modo de acción diferente al de los bifosfonatos. Se une al activador del receptor del ligando del factor nuclear κ-B (RANKL) (RANKL); al hacerlo, evita la activación de RANK en la superficie de osteoclastos y precursores de osteoclastos. La inhibición de la interacción RANKL-RANK impide la formación, función y supervivencia de los osteoclastos, lo que disminuye la resorción ósea.
  • Los efectos de los bisfosfonatos en el hueso pueden continuar hasta 3 años después de la última administración debido a la acumulación en la matriz ósea.
  • Por el contrario, el denosumab NO se acumula en el hueso y ejerce un efecto más transitorio sobre la inhibición de la resorción ósea.
  • Se sabe que el denosumab tiene una vida media más corta (26 días) en comparación con los BF (10-12 años) y que no se acumula en el hueso y se vuelve inerte dentro de los 6 meses posteriores a la última administración.

La incidencia de osteonecrosis de la mandíbula asociada con el tratamiento con bisfosfonatos o denosumab a dosis bajas

  • es ligeramente superior 0,001-0,01% a la de la población general (<0,001%)

Diagnóstico de osteonecrosis de la mandíbula

Signos y síntomas

  • Ninguno / asintomático
  • Dolor
  • Infección de tejidos blandos con inflamación, ulceración y supuración.
  • Formación de tractos y fístulas de seno intra y extraoral.
  • Parestesia o anestesia de un nervio asociado
  • Fractura patológica
  • Sinusitis maxilar crónica
  • La radiografía simple puede no demostrar lesiones en la etapa temprana y cuando son visibles, las características no son específicas e incluyen: secuestro de lesión lucente, mixta o esclerótica mal definida, proliferación perióstica destrucción de estructuras adyacentes. La TC, es la prueba radiológica, que con mayor sensibilidad y especificidad permite detectar pacientes en estadios precoces de la enfermedad

Las condiciones comúnmente confundidas con la osteonecrosis de la mandíbula incluyen: osteitis alveolar, sinusitis, gingivitis y periodontitis, patología periapical, odontalgia, neuralgias atípicas y osteomielitis esclerosante crónica.

La Osteonecrosis de la mandíbula se diagnostica definitivamente cuando se cumplen las siguientes tres condiciones

  1. La exposición del hueso alveolar en la cavidad oral, la mandíbula y / o la cara que ha estado presente durante al menos 8 semanas después de la primera detección por parte de un médico u odontólogo, o el hueso es palpable en la fístula intraoral o extraoral durante más de 8 semanas.
  2. Exposición a potentes agentes antirresortivos (BPs o denosumab)
  3. Sin antecedentes de radioterapia en la mandíbula

picture-shows-exposed-bone.jpg

Mujer con  osteonecrosis de la mandíbula de la parte posterior del maxilar izquierdo incluyendo el seno maxilar. El cuadro clínico muestra hueso expuesto con signos de infección del entorno y secreción de pus.

AAOMS (American Association of Oral Maxilofacial Surgery)

Etapas de la osteonecrosis de la mandíbula.

Etapa 0: sin evidencia clínica de hueso necrótico, pero hallazgos clínicos no específicos, cambios radiográficos y síntomas

Etapa 1: Hueso expuesto necrótico o fístula que puede sondearse hasta el hueso, asintomática, sin evidencia de infección

Etapa 2: Hueso expuesto necrótico o fístula que puede sondearse hasta el hueso, asociada con infección

Etapa 3: Hueso expuesto necrótico o fístula que puede sondearse hasta el hueso, asociada con infección y complicaciones adicionales

Etapas y enfoque de tratamiento

Los objetivos del tratamiento se centran principalmente en controlar el dolor, la infección y la progresión de la necrosis ósea.

Etapa 0: dado que esta etapa representa un período prodrómico sin síntomas específicos, el objetivo del tratamiento es solo un tratamiento sintomático para controlar el dolor y las infecciones, además de una estrecha monitorización de cualquier signo de progresión en el estado clínico o imagen radiográfica.

Etapa 1: en esta etapa, el paciente está asintomático, pero con evidencia de exposición ósea. El tratamiento es enjuague bucal con clorhexidina al 0.12% y citas regulares de seguimiento. No se requiere intervención antibiótica ni quirúrgica en esta etapa.

Etapa 2: en esta etapa, debido a la evidencia de necrosis e infección asociada, el tratamiento de elección es un régimen antibiótico con un enjuague bucal antimicrobiano.

Etapa 3: el tratamiento quirúrgico está indicado en combinación con un régimen antibiótico en esta etapa. El abordaje quirúrgico varía entre el desbridamiento para completar la resección con posible reconstrucción inmediata con placas u obturadores.

 

after-surgical-treatment-of-BRONJ.jpg

La misma paciente muestra la situación después del tratamiento quirúrgico con remisión completa sin ninguna dehiscencia restante del tejido blando

Aunque la osteomielitis de la mandíbula difiere claramente de la osteonecrosis de la mandíbula (ONM), los pacientes con estadio 1 (ONM) pueden desarrollar infección, progresando así al estadio 2 o 3

Algotimo-necrosis.jpg

Los factores potenciales que aumentan el riesgo incluyen

  1. Una mala higiene bucal, tabaquismo, diabetes mellitus, uso concomitante de glucocorticoides y / o quimioterapia y procedimientos dentales invasivos, como extracciones o implantes dentales.
  2. Y también enfermedad dental preexistente y dentaduras postizas mal ajustadas.
  • Más del 90% de los casos de osteonecrosis de la mandíbula ocurren en pacientes oncológicos tratados con bisfosfonatos intravenosos, dosis altas y duración prolongada

Para la gran mayoría de los pacientes con osteoporosis tratados con medicamentos antirresortivos que desarrollan OSTEONECROSIS MANDIBULAR (ONM), el curso clínico es leve y autolimitado, y la mayoría de las veces se puede tratar de forma conservadora.

CONCLUSIONES

  1. La osteonecrosis de la mandíbula es una condición poco común que puede ocurrir después de la exposición a medicamentos antirresortivos utilizados para tratar la osteoporosis, como los bisfosfonatos o el denosumab.
  2. La incidencia de osteonecrosis de la mandíbula asociada con el tratamiento con bisfosfonatos o denosumab a dosis bajas, es ligeramente superior (0,001-0,01% ) a la de la población general (<0,001%)
  3. Se sabe que el denosumab tiene una vida media más corta (26 días) en comparación con los Bisfofonatos (10-12 años) y que no se acumula en el hueso y se vuelve inerte dentro de los 6 meses posteriores a la última administración.
  4. Las condiciones comúnmente confundidas con la osteonecrosis de la mandíbula incluyen: osteitis alveolar, sinusitis, gingivitis y periodontitis, patología periapical, odontalgia, neuralgias atípicas y osteomielitis esclerosante crónica.
  5. Para la gran mayoría de los pacientes con osteoporosis tratados con medicamentos antirresortivos que desarrollan ONM, el curso clínico es leve y autolimitado, y la mayoría de las veces se puede tratar de forma conservadora.

REFERENCIAS

  1. Wan TJ, et al. Mitigating Osteonecrosis of the Jaw (ONJ) Through Preventive Dental Care and Understanding of Risk Factors. Bone Res . 2020;8:1-7. doi: 10.1038/s41413-020-0088-1.
  2. Nicolatou-Galitis O, et al. Medication-related Osteonecrosis of the Jaw: Definition and Best Practice for Prevention, Diagnosis, and Treatment. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2019;127:117-135.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

Visitas: 4238