Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
BLOG

LA ACTUALIZACION DEL DIAGNÓSTICO REAL DEL SÍNDROME DE EHLERS DANDLOS. 1ªparte

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Los nombres asignados originalmente, como el síndrome de hipermovilidad articular (SHA) o el síndrome de hipermovilidad articular benigna (BJHS), aumentaron aún más los malentendidos dentro de la comunidad médica. El nombre Síndrome de hipermovilidad "articular" puede dar la impresión de que solo las articulaciones se ven afectadas, cuando, en una cantidad significativa de casos, se ven afectadas muchas otras áreas del cuerpo que involucran colágeno / tejido conectivo, incluidos los vasos sanguíneos y la piel.

El nombre de hipermovilidad articular "benigna" solo sirve para confundir aún más a las personas, lo que implica que la afección no causa otros problemas. Es cierto que el efecto del colágeno defectuoso en los órganos internos suele ser persistente y debilitante en lugar de poner en peligro la vida, pero para la mayoría de los pacientes no parece una descripción precisa de una condición que causa esta amplia gama de síntomas molestos y, en algunos casos, incapacitantes.  En cambio, los pacientes a menudo sienten que se  trivializa su condición en la mente del médico

La hipermovilidad articular es común y se cree que ocurre en el 10-30% de la población en todo el mundo. La hiperlaxitud articular no es necesariamente sintomática y por sí sola no indica un diagnóstico de SED hipermóvil o un trastorno del espectro de hiperlaxitud.

La hipermovilidad articular por sí sola no es suficiente para diagnosticar un subtipo de SED, y no todos los tipos de SED tienen hipermovilidad pronunciada.

Muchos médicos a menudo todavía creen que todos los tipos de síndrome de Ehlers-Danlos son extremadamente raros y piensan que es poco probable que vean un caso en su vida; es casi seguro que no se dan cuenta de que los hallazgos actuales muestran que Ehlers-Danlos tipo hipermóvil es mucho más común de lo que se pensaba. Incluso cuando estas condiciones se mencionan en los medios, solo se utilizan casos extremos como ejemplos – cifoescoliosis, vascular, Artrochaslasis y Dermatosparaxis -  lo que refuerza la creencia de que el síndrome de de Ehlers-Danlos es una condición 'extremadamente rara'.  Cuando, de hecho el Síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil es el más frecuente.

El escaso conocimiento de la investigación actualizada significa que lo más probable es que la afección se trate como un “trastorno musculoesquelético relativamente trivial”, que no merece una consideración seria.

De hecho, gran parte de la información que se incluye en línea (incluso en sitios web en los que generalmente se puede confiar) es inexacta o incompleta, porque la información proporcionada todavía hace referencia a los estudios iniciales antiguos. También vale la pena tener en cuenta, especialmente al ver a un niño en Urgencias, que aproximadamente el 7% de los niños, que son enviados a protección infantil por lesiones sospechosas (como dislocaciones de costillas o fracturas de columna o de cráneo), en realidad tienen una condición médica subyacente que causa sus lesiones, por ejemplo, osteogénesis imperfecta o síndrome de Ehlers-Danlos.

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Ehlers-Danlos (EDS) es un grupo intrigante y heterogéneo heredado de trastornos del tejido conectivo, que muestra hiperextensibilidad de la piel, hipermovilidad de las articulaciones, fragilidad del tejido demostrada por moratones fáciles y retraso en la cicatrización de heridas con cicatrices atróficas.

EDS1_SkinStretching_2.jpg

EDS_Skin-hiperextensibilidad.jpg

Hiperextensibilidad de la piel

 

Hipermovilidad o hiperlaxitud de las articulaciones

Maniobras  

Puntos Beighton

 

Derecho 

Izquierdo 

Hiperextensión del codo 

Tocar con el pulgar, el antebrazo 

Extensión pasiva del dedo índice 

Hiperextensión de la rodilla 

Flexión anterior del tronco 

*

 Beighton-score-for-joint-laxity.jpg

 

bruises.jpg

Fragilidad del tejido demostrada por moratones fáciles

Different-scar-types-in-people-with-EDS.jpg 

Diferentes tipos de cicatrices en personas con SED. De izquierda a derecha: pequeñas cicatrices atróficas, cicatrices atróficas e hipertróficas, cicatrices hipertróficas y cicatrices hemosideróticas.

 CLASIFICACIONES A LO LARGO DE LA HISTORIA: 1988, 1998 y actual 2017

La heterogeneidad clínica y genética de esta enfermedad se ha reconocido desde hace mucho tiempo. La “Clasificación Nosológica de Berlín” de 1988 reconoció 11 subtipos, definidos por números romanos, basados ​​en hallazgos clínicos y modo de herencia [Beighton et al., 1988]. Sin embargo, la interpretación subjetiva de varios signos clínicos semicuantitativos, como hipermovilidad articular, hiperextensibilidad cutánea, fragilidad tisular y hematomas, generó incertidumbre clínica, confusión diagnóstica con respecto al tipo de SED y la inclusión de condiciones fenotípicamente similares en el diagnóstico amplio de SED.

Con la elucidación de la base bioquímica y molecular de muchos de estos tipos de SED, en 1998 se publicó una clasificación revisada, la “Clasificación Nosológica de Villefranche-sur-Mer ” [Beighton et al., 1998]. Esta clasificación delimitó seis subtipos, para los cuales se definieron criterios clínicos mayores y menores, y que incluían la base bioquímica y molecular, cuando se conocían. Los números romanos fueron sustituidos por un nombre descriptivo, que capturaba las manifestaciones características de cada tipo. Una suposición subyacente era que la mayoría, si no todos, de estos tipos de SED eran consecuencia de alteraciones en los genes del colágeno fibrilar o en los genes que codificaban modificadores de colágeno.

Clasificación revisada del síndrome de Ehlers ‐ Danlos en Villefranche -sur-Mer, 1998

Tipos

Modo de herencia

Defecto

Ejemplos de presentaciones clínicas

SED clásico (antes eran los tipos I y II.)

AD

Colágena tipo V anormal

Laxitud cutánea, cicatrices, hipermovilidad articular, moratones fáciles, hipotonía muscular, hernias.

SED Hipermóvil (antes tipo III)

AD

Desconocido

Laxitud cutánea, piel aterciopelada, hipermovilidad articular, luxaciones articulares recurrentes

SED Vascular (antes tipo IV)

AD

Colágena tipo III anormal

Rotura arterial, fácil moratones, hipermovilidad de pequeñas articulaciones, varices

SED cifoescoliótico (antes tipo VI)

AR

Deficiencia de LH (lisil hidroxilasa)

Laxitud articular, hipotonía muscular en lactantes, escoliosis desde el nacimiento, fragilidad de la esclerótica.

SED artrocalasia (antes tipo VII)

AD

Deficiencia de cadenas proA1 o proA2 de colágena tipo I.

Hipermovilidad y dislocaciones articulares, laxitud de la piel, fácil formación de moratones, hipotonía muscular, cifoescoliosis

SED dermatosparaxis (antes tipo VII)

AR

Deficiencia de peptidasa N-terminal del procolágeno.

Flacidez de piel redundante, piel suave, textura pastosa, fácil moratones, hernias, rotura prematura de membranas fetales.

Durante las últimas dos décadas, la “Clasificación Nosológica de Villefranche” ha cumplido su propósito y se ha utilizado ampliamente como estándar para el diagnóstico clínico del SED y para la investigación clínica sobre varios aspectos de estas afecciones. Sin embargo, desde su publicación, se ha descrito todo un espectro de nuevos subtipos de EDS, y con el advenimiento de la secuenciación de próxima generación (NGS), se han identificado mutaciones en una serie de nuevos genes, que no siempre lo son, a primera vista. , involucrado en la biosíntesis y / o estructura del colágeno. Como tal, la clasificación de Villefranche está mostrando antigüedad. Además, en la falta persistente de un defecto genético, existe una necesidad imperiosa de una mejor definición clínica del tipo hipermóvil de SED y su delimitación de otros trastornos de hiperlaxitud.

En 2017, el Consorcio Internacional SED publicó un nuevo Sistema de Clasificación Internacional para reemplazar la clasificación numérica obsoleta de Villefranche. Debido a la heterogeneidad y superposición de la presentación clínica de los subtipos de SED, el objetivo del nuevo sistema de clasificación no fue solo describir criterios clínicos sugerentes para cada subtipo, sino también presentar datos para la confirmación del diagnóstico genético y molecular para todos los subtipos excepto el tipo hipermóvil.

El mayor desafío para esta clasificación de 2017, fue aportar claridad y especificidad a la definición clínica del síndrome de Ehlers Danlos de tipo hipermóvil  (SEDh) y evaluar cómo las características centrales se relacionaban con las comorbilidades que podrían enturbiar el camino hacia el diagnóstico y el tratamiento.

Este consorcio de expertos médicos mundiales ha acordado un conjunto de criterios diagnósticos basados en la evidencia, que aseguran una mejora en el nivel de credibilidad y en la comprensión del SED y de los Trastornos del Espectro Hiperlaxo (TEH) (en inglés, Hypermobility Spectrum Disorders (HSD)) (*), y posibilitarán el progreso de su investigación y tratamiento.

*El término "Hypermobility Spectrum Disorders (HSD)" aparece por primera vez en la historia de los Síndromes de Ehlers-Danlos. Hace referencia a un nuevo concepto que se ha acuñado para un grupo de personas con hiperlaxitud y síntomas asociados, que no cumplen con los nuevos criterios diagnósticos para los SEDh de 2017, ni con los de otras enfermedades hereditarias del tejido conectivo que cursan con hiperlaxitud.

Hasta este momento, la investigación sobre los síndromes de Ehlers-Danlos había sufrido una falta de coordinación y gran parte de ella se ha basado en criterios de diagnóstico obsoletos e incompletos.

Además, la atención clínica de estos pacientes se ha visto comprometida porque los médicos y otros profesionales de la salud generalmente no están familiarizados con la amplia gama de manifestaciones y comorbilidades que pueden observarse en estas afecciones. No ha habido pautas estandarizadas para la atención.

  • Un médico, que ha trabajado con personas con síndromes de Ehlers-Danlos desde 1965, se ha referido a Ehlers-Danlos como “el trastorno más desatendido en la medicina moderna”.

Este esfuerzo ha permitidos encontrar pautas para el diagnóstico y la atención que reflejan la comprensión emergente de las formas bajo las cuales se escondía Ehlers Danlos y las muchas manifestaciones que podían haber parecido no estar relacionadas. También este esfuerzo de colaboración internacional de médicos e investigadores trabajó incansablemente para cristalizar nuestra comprensión actual de los síndromes de Ehlers-Danlos de manera que se apliquen de inmediato a la atención y brinden a la comunidad médica las herramientas que tanto han esperado.

2017. Clasificación clínica actual de los síndromes de Ehlers-Danlos patrón de herencia y base genética

 

Subtipo clínico de SED

Abreviación

IP

Bases genéticas

Proteina

1

SED clásico

SEDc

AD

Major: COL5A1COL5A1

Colágena Tipo V

Rare: COL1A1

Colágena Tipo I

c.934C>T, p.(Arg312Cys)

 

2

SED semejante al Clásico

SEDcl

AR

TNXB

Tenascina XB

3

Cardíaco ‐ valvular

SEDcv

AR

COL1A2 (mutaciones bialélicas que conducen a COL1A2 NMD y ausencia de cadenas de colágeno pro α2 (I)

Colágena Tipo I

4

SED Vascular

SEDv

AD

Mayor: COL3A1

Colágena Tipo III

Rara: COL1A1

Colágena Tipo I

c.934C>T, p.(Arg312Cys)

 

c.1720C>T, p.(Arg574Cys)

 

c.3227C>T, p.(Arg1093Cys)

 

5

SED hipermóvil o hiperlaxo

SEDhE

AD

Desconocida

Desconocida

6

SED Artrocalasia

SEDa

AD

COL1A1, COL1A2

Colágena Tipo I

7

SED Dermatosparaxis

SEDd

AR

ADAMTS2

ADAMTS‐2

8

SED Cifoescoliótico

SEDk

AR

PLOD1

LH1

       

FKBP14

FKBP22

9

Síndrome de la córnea frágil

BCS

AR

ZNF469

ZNF469

       

PRDM5

PRDM5

10

SED Espondilodisplásico

SEDsp

AR

B4GALT7

β4GalT7

       

B3GALT6

β3GalT6

       

SLC39A13

ZIP13

11

SED Musculocontractural

SEDmc

AR

CHST14

D4ST1

       

DSE

DSE

12

SED Miopático

SEDm

AD or AR

COL12A1

Type XII collagen

13

SED Periodontal

SEDp

AD

C1R

C1r

       

C1S

C1s

IP= Patrón de herencia

Hay 13 tipos de SED con una superposición significativa de características

FRECUENCIA

  • SED Hipermovil- SEDh (el más común)
  • SED Clásico- SEDc (común)
  • SED Vascular-SEDv (Raro-Más riesgo)
  • Los otros 10 tipos (Muy raros)

Los subtipos de SED clásico (SEDc), vascular (SEDv) y el hipermóvil sin resolver molecularmente (SEDh) representan más del 90% de los pacientes.

Datos de encuestas bibliográficas de ~ 1200 pacientes. Porcentajes de pacientes con diferentes tipos de SED.

Tipos

Mujeres %

Varones %

Número

SED Clásico y semejante al Clásico

64

36

297

SED hipermóvil o hiperlaxo

93

7

442

SED Vascular

64

36

135

SED Artrocalasia

58

42

71

SED Cifoescoliótico

57

43

100

SED periodental

51

49

84

Total de pacientes

 

 

1.129

Para aquellos que cumplen con los requisitos clínicos mínimos para un subtipo de SED, pero que no tienen acceso a la confirmación molecular; o cuyas pruebas genéticas muestran una (o más) variantes genéticas de significado incierto en los genes identificados para uno de los subtipos de SED; o en quienes no se identifican variantes causales en ninguno de los genes específicos del subtipo de EDS, se puede realizar un “diagnóstico clínico provisional” de un subtipo de SED. Se debe hacer un seguimiento clínico de estos pacientes, pero se deben considerar diagnósticos alternativos y pruebas moleculares ampliadas.

Recuerde que la experiencia de una persona con un SED es suya y puede que no sea necesariamente la misma que la de otra persona.

  • Los criterios de diagnóstico están destinados únicamente a distinguir un SED de otros trastornos del tejido conectivo, y hay muchos más síntomas posibles para cada SED, que criterios.

 CONCLUSIONES

  1. Los nombres asignados originalmente, como el síndrome de hipermovilidad articular (SHA) o el síndrome de hipermovilidad articular benigna (BJHS), aumentaron aún más la confusión y los malentendidos dentro de la comunidad médica.
  2. El nombre de hipermovilidad articular "benigna" solo sirve para confundir aún más a las personas, lo que implica que la afección no causa otros problemas
  3. La hipermovilidad articular es común y se cree que ocurre en el 10-30% de la población en todo el mundo. La hiperlaxitud articular no es necesariamente sintomática y por sí sola no indica un diagnóstico.
  4. Muchos médicos a menudo todavía creen que todos los tipos de síndrome de Ehlers-Danlos son extremadamente raros y piensan que es poco probable que vean un caso en su vida
  5. El escaso conocimiento de la investigación actualizada significa que lo más probable es que la afección se trate como un “trastorno musculoesquelético relativamente trivial”, que no merece una consideración seria.
  6. La clasificación de 2017, ha permitido la comprensión emergente de las formas bajo las cuales se escondía el Síndrome de Ehlers Danlos y las muchas manifestaciones que podían haber parecido no estar relacionadas.

REFERENCIAS

  • Parapia LA, Jackson C. Ehlers-Danlos syndrome--a historical review. Br J Haematol. 2008;141(1):32-35. doi:10.1111/j.1365-2141.2008.06994.x
  • Malfait F, Francomano C, Byers P, et al. The 2017 international classification of the Ehlers-Danlos syndromes. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2017;175(1):8-26. doi:10.1002/ajmg.c.31552

Prof. Dr. Fernando Galan