Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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El síndrome de Ehlers-Danlos (SED) es el nombre que se le da a un grupo de trastornos del tejido conectivo causados por mutaciones en genes como COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2 y COL12A1 que proporcionan instrucciones para fabricar diferentes tipos de componentes de la proteína del colágeno, o en  genes como ADAMTS2, FKBP14, PLOD1, AEBP1, TNXB que dan instrucciones para las proteínas asociadas con el colágeno, o proteínas que ayudan en la síntesis de nuevas proteínas de colágeno.

Dependiendo del gen mutado, existen 14 tipos de Síndrome de Ehlers-Danlos (SED). Aunque en la mayoría de los casos el SED se hereda de los padres, en casos raros, puede ocurrir sin antecedentes familiares y debido a nuevas mutaciones que ocurren durante el desarrollo.

El Síndrome de Ehlers-Danlos (SED) puede heredarse de dos formas:

  • autosómica dominante
  • autosómica recesiva.

Los autosomas son cromosomas no sexuales. Hay 22 pares de cromosomas autosómicos y un par de cromosomas sexuales en humanos; XX en mujeres y XY en hombres.

Herencia autosómica dominante

Los síndromes: clásico, vasculares, artrocalasia, periodontal e Hipermóvil se heredan con un patrón autosómico dominante.

La herencia autosómica dominante es cuando una de las dos copias de un gen mutado es suficiente para causar la enfermedad.

  • El gen mutante se hereda de uno de los padres que también se ve afectado por la enfermedad.

Si una persona se ve afectada por un tipo de SED que sigue un patrón de herencia autosómico dominante,

  • tiene un 50% de posibilidades de transmitir la enfermedad a su descendencia.

Herencia autosómica recesiva

Los síndromes: clásico-like, tipo clásico-like 2, cardíaco-valvular, dermatosparaxis, cifoescoliótico, espondilodisplásico, musculocontractural y de córnea frágil.Se hereda con un patrón autosómico recesivo.

En este caso, ambas copias de un gen se mutan en el individuo afectado y una copia mutante se hereda de cada padre.

Un niño nacido de padres que portan la misma mutación autosómica recesiva tiene:

  • un 25% de posibilidades de heredar el gen mutante de ambos padres y desarrollar la enfermedad.
  • Tienen un 50% de posibilidades de heredar una única copia mutada y ser portadores de la enfermedad.
  • Además, tienen un 25% de posibilidades de heredar dos copias sanas del gen de cada padre y no tener EDS.

Mutaciones SED Miopático.

El SED miopático puede heredarse con un patrón autosómico dominante o autosómico recesivo.

El SED miopático es causado principalmente por mutaciones en el gen COL12A1, que tiene las instrucciones para producir el colágeno tipo 12.

En algunos casos, el SED miopático es causado por mutaciones en el gen FKBP14, que proporciona instrucciones para la denominada proteína 14 de unión a FK506. Esta proteína ayuda a plegar las proteínas recién sintetizadas, incluido el colágeno, en una conformación (forma) funcional.

CONCLUSIONES

  • Dependiendo del gen mutado, existen 14 tipos de Síndrome de Ehlers-Danlos (SED). Aunque en la mayoría de los casos el SED se hereda de los padres, en casos raros, puede ocurrir sin antecedentes familiares y debido a nuevas mutaciones que ocurren durante el desarrollo.
  • Herencia autosómica dominante: clásico, vasculares, artrocalasia, periodontal e Hipermóvil. El gen mutante se hereda de uno de los padres que también se ve afectado por la enfermedad. Tiene un 50% de posibilidades de transmitir la enfermedad a su descendencia.
  • Herencia autosómica recesiva: clásico-like, tipo clásico-like 2, cardíaco-valvular, dermatosparaxis, cifoescoliótico, espondilodisplásico, musculocontractural y de córnea frágil. En este caso, ambas copias de un gen se mutan en el individuo afectado y una copia mutante se hereda de cada padre. La descendencia tiene un 25% de posibilidades de heredar el gen mutante de ambos padres y desarrollar la enfermedad.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Embarazo y Síndrome de Ehlers-Danlos

  • Evaluación inicial
  • Ecocardiograma Doppler materno
  • Prolapso primario de la válvula mitral (MVP)
  • Diámetro de la raíz aórtica: rango normal 3,5-4 cm
  • Diámetro de la raíz > 4 cm
  • Estudio Doppler de carótidas y aorta abdominal
  • Evaluación genética

Características clínicas y resultado del embarazo.

Historia obstétrica previa

Síntomas / complicaciones clínicos

Embarazo índice (resultado del embarazo)

de

caso

Paridad

Trabajo de parto rápido

Historia de luxación articular

Dolor crónico

Síntomas gastrointestinales

Síndrome de taquicardia ortostática postural

Resistencia a los anestésicos locales.

Dolor en la cintura pélvica

Trabajo de parto prematuro amenazado

Trabajo prematuro

Modo de parto / edad gestacional

Percentil de peso al nacer neonatal

1

1

-

-

-

-

-

Cesárea / 39 semanas

90º

2

2

-

-

-

Parto vaginal / 38 semanas

40º

3

3

-

-

-

Cesárea / 31 semanas Desprendimiento de placenta

25

4

1

Parto vaginal / 29 semanas

50º

5

2

-

-

-

-

-

Cesárea / 39 semanas

50º

6

1

-

-

-

-

-

-

Cesárea / 39 semanas

60º

7

1

-

-

-

-

-

-

-

Cesárea / 38 semanas

12

8

0

-

-

-

Cesárea / 38 semanas

11º

Complicaciones del síndrome de Ehlers-Danlos de tipo hipermóvil en el embarazo

En general, el embarazo se tolera bien en el síndrome de Ehlers-Danlos de tipo hipermóvil (hEDS) que es el subtipo más común de los síndromes de Ehlers-Danlos (EDS).

  • Mientras que el síndrome de Ehlers-Danlos de tipo vascular, mucho más raro, tiene los riesgos más importantes para las mujeres en edad fértil, incluida la disección / rotura arterial, la rotura uterina y la hemorragia.

Las posibles complicaciones se pueden atribuir principalmente a la hipermovilidad de las articulaciones, la fragilidad de la piel y los tejidos y el colágeno anormal en los vasos sanguíneos. Por lo general, es una afección benigna y la mayoría de las mujeres toleran bien el embarazo con buenos resultados.

Descripción de las posibles complicaciones del síndrome de Ehlers-Danlos de tipo hipermóvil

Primer trimestre

No se han informado complicaciones específicas relacionadas con el primer trimestre.

  • El aumento de la fragilidad de la mucosa puede provocar epistaxis espontánea y sangrado gingival que predisponen a la inflamación e infecciones gingivales, caries y pérdida de dientes.

El SED hipermóvil contribuye a una mayor tendencia a las subluxaciones articulares, esguinces, fascitis y sinovitis. Las dislocaciones y los esguinces repetidos pueden empeorar la inestabilidad articular o causar rigidez articular progresiva. Los cambios fisiológicos del embarazo pueden agravar los síntomas articulares.

Se puede encontrar una afectación cardiovascular leve en pacientes con SED. Entre otras características, se encuentran anomalías estructurales menores que involucran principalmente a las válvulas tricúspide / mitral, aumento de los volúmenes pulmonares, aumento de la tendencia de las vías respiratorias superiores e inferiores al colapso. Una evaluación prenatal cuidadosa en el momento de la reserva permitirá un manejo adecuado durante el embarazo y el parto.

La afectación gastrointestinal es común, lo que incluye retraso en el vaciado gástrico, lentitud de la motilidad intestinal, reflujo, gastritis, síndrome del intestino irritable y estreñimiento / diarrea. Estos pueden empeorar durante el embarazo. Los mecanismos subyacentes parecen ser una mala fijación a las estructuras adyacentes que conducen a hernias y visceroptosis, así como hipotonía e hipomovilidad intestinal. La hiposensibilidad rectal puede causar estreñimiento.

Algunos casos requieren alimentación enteral para apoyo nutricional a largo plazo, en la que se pasa un tubo al estómago del paciente a través de la pared abdominal, para proporcionar un medio de alimentación cuando la ingesta oral no es adecuada.

Segundo trimestre

La hiperextensibilidad de la piel es una característica conocida del SED. Se pensaba que el trabajo de parto prematuro era una complicación bien reconocida de los embarazos y que esto solía estar precedido por la rotura de membranas (ROM. Los datos más recientes no apoyan esta asociación.

Tercer trimestre y parto

Los problemas de articulación requieren una intervención fisioterapéutica adicional y un cuidado durante la colocación durante el trabajo de parto.

El dolor musculoesquelético generalizado y la debilidad muscular son características reconocidas que provocan fatiga excesiva durante el embarazo. Estos síntomas vuelven al estado anterior al embarazo en el período posnatal.

Las mujeres con hiperextensibilidad de la piel  pueden experimentar un trabajo de parto rápido o precipitado con un mayor riesgo de laceraciones perineales debido al aumento de la fragilidad del tejido. Siempre que sea posible, debe evitarse el parto difícil con fórceps. La hemorragia posparto traumática y atónica puede resultar de una mayor fragilidad capilar y tejido conectivo defectuoso. No se han informado anomalías de la coagulación.

La cicatrización tardía de las heridas y las cicatrices atróficas no son infrecuentes. Esto tiene implicaciones en el embarazo, incluida la cicatrización de las heridas perineales o por cesárea. Las complicaciones tardías incluyen la dehiscencia de la herida y la hernia incisional.

El aumento de la fragilidad de los tejidos y los capilares puede provocar hematomas, equimosis espontánea y hematomas con facilidad y puede dificultar la cirugía, por lo que se recomienda un manejo suave de los tejidos durante la cirugía en estas mujeres.

El prolapso de órganos pélvicos puede complicar el período posparto y se ha informado que ocurre en el 15% de las mujeres.

Preocupaciones anestésicas

La analgesia y la duración de la analgesia de los anestésicos locales pueden reducirse significativamente en pacientes con SED hipermóvil.

Este hecho debe tenerse en cuenta si las mujeres necesitan infiltración de anestésico local perineal para la episiotomía, una dosis doble de anestésico local puede ser eficaz en estas pacientes. También existen preocupaciones sobre la eficacia de la analgesia epidural para aliviar el dolor durante el trabajo de parto; es posible que se requieran recargas más frecuentes. Para la cesárea, se prefiere la epidural espinal combinada (CSE) que permite administrar complementos según sea necesario a la analgesia espinal de una sola inyección.

La disfunción de la articulación temporomandibular puede provocar disfunción masticatoria, chasquidos y bloqueos articulares. La intubación y el manejo de las vías respiratorias pueden resultar difíciles, particularmente en mujeres con antecedentes de disfunción / dislocación de la articulación temporomandibular (ATM) e inestabilidad de la columna cervical. El colapso de los tejidos fibroelásticos y la fragilidad de la mucosa pueden aumentar la dificultad. El manejo anestésico debe incluir la evaluación de las vías respiratorias.

Condiciones asociadas

Dolor autonómico es un componente del dolor neuropático

El dolor crónico, incluido el dolor abdominal / pélvico, es, con mucho, la complicación discapacitante más común y más grave de esta afección. La severidad del dolor no se correlaciona con el grado de inestabilidad articular ni se explica por hallazgos físicos y radiológicos y puede empeorar durante el embarazo,

  • como se observó en una mujer que tomaba parches de gabapentina, duloxetina y morfina. Esto se manejó en estrecha consulta con el equipo de Unidad del dolor.

El manejo del dolor incluye apoyo fisioterapéutico, uso de medicamentos adaptados a los síntomas y necesidades del paciente e inyecciones de anestesia / esteroides para el dolor articular localizado. Algunas situaciones pueden requerir intervenciones quirúrgicas ortopédicas e incluso la destrucción quirúrgica de la raíz nerviosa, pero a menudo se aplazan hasta después del parto.

Síndrome de taquicardia ortostática postural

El síndrome de taquicardia ortostática postural (PoTS) es una complicación reconocida y se debe a una disfunción autonómica cardiovascular. Esto se observa principalmente en mujeres jóvenes y, como tal, puede plantear un problema adicional durante el embarazo / parto.

El PoTS se caracteriza por un marcado aumento en la frecuencia cardíaca de 30 latidos por minuto (lpm) o más que ocurre dentro de los 10 min posteriores a la inclinación de la cabeza hacia arriba o de pie, o una frecuencia cardíaca en posición vertical de> 120 lpm, pero sin hipotensión ortostática. Estos pacientes experimenta la aparición repentina de síntomas como mareos, aturdimiento, alteraciones visuales, pérdida del conocimiento, dificultad para respirar y palpitaciones. A veces se pueden observar síntomas inespecíficos como fatiga y letargo con cambios de postura que ocurren con la postura erguida y se alivian al estar acostado. La migraña es una afección asociada común en pacientes  SED con PoTS, a diferencia de otras afecciones que conducen a PoTS.

Un posible mecanismo que explica la aparición de PoTS en mujeres con SED incluye disfunción autonómica que resulta en

  1. acumulación venosa periférica en las piernas mientras están de pie debido a denervación periférica;
  2. almacenamiento y liberación deficiente de norepinefrina en las terminaciones nerviosas; esto parece ser más pronunciado en las piernas que en los brazos;
  3. falla en la activación del reflejo barorreceptor aórtico normal para mantener la presión arterial y la perfusión cerebral y, por lo tanto, requiere una taquicardia excesiva para mantener la presión arterial empeorado por estímulos que incluyen estrés, deshidratación, esfuerzo, indigestión alimentaria y embarazo debido a la vasodilatación y redistribución del volumen de líquido intravascular.

Los cambios hemodinámicos durante el embarazo y el estrés y el dolor del trabajo de parto a menudo exacerban los síntomas del SED complicado con PoTS.

  • Sin embargo, es esencial excluir otras causas, incluidas las endocrinas y cardíacas.

PoTS puede tener un curso clínico variable durante el embarazo;

  • en general, las que estaban asintomáticas antes del embarazo tienen menos probabilidades de desarrollar síntomas graves.

Varias medidas no farmacológicas pueden mejorar significativamente estos síntomas; estos incluyen:

  • evitar la deshidratación,
  • ingesta adecuada de sal y agua,
  • comidas pequeñas y frecuentes,
  • ejercicio prudente
  • y evitar el alcohol y medicamentos como la nifedipina.

Para combatir la vasodilatación periférica de las extremidades inferiores, se deben considerar

  • Las medias elásticas durante el embarazo.
  • También se debe advertir a las mujeres sintomáticas que eviten el decúbito prolongado y las altas temperaturas ambientales;
  • La elevación de la cabeza por la noche también puede ser beneficiosa.

La mayoría de los agentes farmacológicos recomendados para el manejo del POTs  no son seguros durante el embarazo y, en caso de requerir un medicamento para controlar los síntomas, se debe buscar el consejo de un experto.

  • Se puede fomentar el parto vaginal normal en mujeres con PTO, teniendo cuidado de mantener la hidratación y el alivio del dolor.
  • La vasodilatación periférica y la hipotensión de la epidural pueden empeorar el PoTS; por lo tanto, es aconsejable colocar la epidural en posición lateral izquierda.
  • Hay informes de casos de parto vaginal exitoso con infusión epidural de dosis baja continua y monitoreo invasivo de la presión arterial.
  • La maniobra de Valsalva durante la segunda etapa puede potencialmente empeorar la inestabilidad hemodinámica.

En situaciones extremas, puede ser aconsejable limitar la segunda etapa con el parto instrumental. Esto debe equilibrarse con el riesgo de lesión perineal.

Para el parto por cesárea, la sección por cesárea (CSE) con una dosis más baja de anestésico en el espacio espinal) puede ser preferible a una inyección espinal de un solo disparo, ya que es menos probable que provoque cambios hemodinámicos repentinos, con énfasis en la precarga de líquidos y el uso de fenilefrina para mejorar la estabilidad cardiovascular materna. Las mujeres con PoTS deben someterse a una revisión anestésica prenatal con un plan documentado de analgesia y anestesia durante el trabajo de parto.

Después del parto, por lo general hay una mejora progresiva de los síntomas hasta el estado anterior al embarazo y no hay implicaciones documentadas a largo plazo de los efectos del embarazo en el PoTS.

CONCLUSIONES

  1. En general, el embarazo se tolera bien en el síndrome de Ehlers-Danlos de tipo hipermóvil (hEDS) que es el subtipo más común de los síndromes de Ehlers-Danlos (EDS).
  2. El síndrome de Ehlers-Danlos de tipo vascular, mucho más raro, tiene los riesgos más importantes para las mujeres en edad fértil, incluida la disección / rotura arterial, la rotura uterina y la hemorragia
  3. Los cambios fisiológicos del embarazo pueden agravar los síntomas articulares.
  4. Los síntomas gastrointestinales pueden empeorar durante el embarazo
  5. Siempre que sea posible, debe evitarse el parto difícil con fórceps
  6. La analgesia y la duración de la analgesia de los anestésicos locales pueden reducirse significativamente en pacientes con SED hipermóvil, una dosis doble de anestésico local puede ser eficaz.
  7. Condiciones asociadas: Dolor autonómico es un componente del dolor neuropático, Síndrome de taquicardia ortostática postural (PoTS)

REFERENCIAS

  1. Akilandeswari Karthikeyan and Narayanaswamy Venkat-Raman. Hypermobile Ehlers–Danlos syndrome and pregnancy. Obstet Med. 2018; 11: 104–109.
  2. Pezaro S, Pearce G, Reinhold EJ. Hypermobile Ehlers-Danlos Syndrome during pregnancy, birth and beyond.British Journal of Midwifery. 2018; 26: 217-23.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

DEFINICIÓN DE GHOSTING        

Este anglicismo se refiere al hecho de terminar una relación sentimental eliminando toda comunicación con la persona a la que se abandona  y se podría reemplazar por el término en español “esfumarse” o “fantasma” o “evanescente”

“Ghosting” (Fantasma) .Según el Diccionario de Cambridge, “Ghosting” significa “una forma de terminar una relación con alguien repentinamente al detener toda comunicación con él”. Ghosting se refiere al “acceso unilateral a personas que provocan la disolución de la relación (repentina o gradualmente) comúnmente promulgada a través de uno o varios medios tecnológicos”.

El efecto “Ghosting” o fantasma se produce a través de uno o varios medios tecnológicos, por ejemplo, al no responder a llamadas telefónicas o mensajes de texto, dejar de seguir a los socios o bloquear a los socios en las plataformas de redes sociales. El “Ghosting”o  fantasma se diferencia de otras estrategias de disolución de la relación en la medida en que tiene lugar sin que el compañero fantasma sepa inmediatamente lo que ha sucedido.

La prevalencia de padecer Ghosting en adultos estadounidenses oscila entre el 13% y el 23%

  • un 25 % de las personas afirman haber sido víctimas del ‘ghosting’, mientras que un 21 %  haberlo practicado.
  • En España, aproximadamente el 19% han sufrido ghosting al menos una vez en el último año.

Las relaciones que terminan a través del Ghosting son más a corto plazo y se caracterizan por menos compromiso que las que terminan por conversación directa.

LAS APLICACIONES DE CITAS SENTIMENTALES  POR INTERNET

En los últimos años, las citas en línea se han vuelto cada vez más populares y generalizadas en todo el mundo, cambiando la forma en que las personas se acercan a posibles nuevas parejas sexuales o románticas.

Las citas en línea han cambiado drásticamente el escenario de las citas. Hombres y mujeres homosexuales y heterosexuales han incluido plataformas de citas en línea en sus vidas para buscar relaciones románticas y sexuales.

  • Es el resultado de la inmediatez, de la globalización y del anonimato de las redes sociales

La edad media de los usuarios  de estas aplicaciones fluctúa entre los 24 y los 31 años.

Ligar en una discoteca o en un bar ya no está de moda. Y eso se ha notado sobre todo entre los jóvenes. 

Las apps para ligar como Tinder han visto como en los últimos años los usuarios de entre 18 y 24 años se han incrementado alcanzando la mitad de su cuota de mercado.

  • Y eso sin contar los menores de 17 que la utilizan sin consentimiento.
  • En el caso de los jóvenes (de 13 a 18 años), Internet aún no ha eliminado aún estas aplicaciones de contactos.

Estos comportamientos son ejemplos de cómo las personas usan la comunicación a través de Internet y las aplicaciones de citas para coquetear, iniciar, mantener o terminar relaciones.

En el pasado, si uno encontraba atractiva a una persona, tenía que reunir el valor y acercarse a esa persona y pedirle una cita. Hoy, por INERNET todo lo que hay que hacer es deslizar el dedo por la pantalla y ¡puf! No pasa mucho tiempo antes de que tengan una cita. Solo un simple texto: "¿Nos vemos?" junto con algunos emojis es suficiente. No hay necesidad de encantar a la otra persona con sus gestos o palabras.

La interacción en las aplicaciones de citas se basa en transacciones y es superficial. Se presta mucha atención a las apariencias. La mayoría de las personas deslizan el dedo hacia la izquierda si encuentran poco atractiva a la persona del otro lado.

Por lo tanto, no es raro encontrar personas que mienten a menudo en esos sitios sobre su altura, peso, edad o ingresos. Algunos incluso tienen fotos con caras que no les pertenecen. Ser cortés, tener buenas habilidades para conversar, inteligencia emocional básica y la capacidad de leer y responder apropiadamente al lenguaje corporal de alguien ya no son requisitos esenciales.

La inmediatez es la necesidad del momento y si algo no funciona, uno puede simplemente alejarse. Esto es lo que hace que sea más fácil para las personas tener relaciones  fantasmas o evanescentes, dejando a la otra persona que se dé cuenta por sí misma de que ha sido abandonada.

La mayoría de las aplicaciones de citas brindan a sus usuarios la comodidad del anonimato parcial. Si bien esta es una medida de seguridad importante, hasta cierto punto, ha reducido aún más las líneas de rendición de cuentas y responsabilidad. Las aplicaciones de citas están llenas de personas que brindan información errónea porque realmente no es tan difícil crear perfiles falsos en las redes sociales y sincronizarlos con el perfil de citas de uno. Incluso entre las personas genuinas, que existen, no es necesario que dos personas busquen lo mismo; uno puede estar en la plataforma para una conexión casual, mientras que la otra persona puede estar en busca de algo significativo. Cuando estos dos se emparejan y se encuentran, es posible que hayan tenido dos o tres citas maravillosas llenas de diversión y buenos momentos, y uno de ellos pudo ver que había potencial para mucho más, hasta que un buen día cuando la otra persona simplemente parecía haber desaparecido de la faz de la tierra.

La capacidad de no coincidir con la otra persona con solo un clic ha dado como resultado que algunas personas vean o traten sus citas como mercancías y no como personas reales.

Estas aplicaciones de citas también tienen otras desventajas como considerar las relaciones como un juego, la participación en comportamientos  de riesgo (p. Ej., Sexo sin protección, divulgación de información personal, acoso y ciberacoso, victimización sexual)

CONSECUENCIAS PSICOLÓGICAS

El haber  sido víctimas del ‘ghosting’ se ve como una forma de rechazo social que activa las mismas vías del dolor en nuestro cerebro que una lesión física.

Además de este vínculo biológico, existen algunos factores específicos sobre el efecto del ‘ghosting’ que contribuyen a la angustia psicológica.

UNO no le da a la persona que ha sufrido GHOSTING ninguna pista sobre cómo reaccionar porque simplemente deja a la persona en una situación muy ambigua. No se dan pistas para que uno evalúe lo que realmente sucedió.

DOS conduce a una sensación de impotencia porque no hay una ventana para discutir, hacer preguntas o recibir información que ayude a uno a procesar emocionalmente esta experiencia. Es especialmente dañino para aquellos que ya tienen un bajo sentido de autoestima.

La persona que ha sufrido el ghosting comienza a sentirse angustiado al no saber que ha podido ir mal o qué habrá podido hacer para que la otra persona tome esa decisión. Como no entiende qué es lo que ha pasado, no tiene explicaciones y tampoco sabe si volverá a ver a la otra persona, el duelo por la pérdida de la pareja se agrava y dura más en el tiempo.

  • Fomenta la inmadurez emocional y los miedos crónicos a la intimidad.
  • Reduce la resiliencia emocional, lo que resulta en relaciones que siguen siendo frágiles e inestables.
  • Aumenta los sentimientos de culpa y vergüenza que reducen la autoestima y aumentan los síntomas de ansiedad y depresión.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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Algunos especialistas en enfermedades mitocondriales comienzan a tratar las enfermedades mitocondriales primarias (PMDs) con un ingrediente, mientras que otros usan varios ingredientes juntos debido a sus efectos potencialmente sinérgicos. Una combinación de tres a seis compuestos se denomina genéricamente "cóctel mitocondrial". Sin embargo, existe una gran variación en la composición de los productos combinados y las dosis, y no existe una estandarización entre ellos; por tanto, el término comúnmente utilizado "cóctel mitocondrial" es inespecífico y no descriptivo.

Ingredientes de suplementos dietéticos comunes utilizados: mecanismo de acción, eficacia y seguridad

Ingrediente

Mecanismo de acción propuesto

Evidencia de eficacia

Evidencia de seguridad

Ácido alfa lipoico (ALA) *

Cofactor para alfa-cetoácido deshidrogenasas mitocondriales; también actúa como antioxidante

Caso reportado en un paciente con oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO); no hay ensayos controlados aleatorios (ECA) con ALA solo

Resultados de la investigación : efecto beneficioso sobre el metabolismo energético del cerebro y el músculo esquelético

No se informaron problemas de seguridad para la administración oral de 600 mg / día durante 6 meses a 4 años.

Efectos adversos informados : No se conocen.

Arginina

Precursor del óxido nítrico que estimula la vasodilatación; se cree que reduce la gravedad y la frecuencia de episodios similares a ictus en pacientes con miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios similares a ictus (MELAS).

Pequeños estudios abiertos en pacientes con MELAS a los que se les administró arginina oral o intravenosa; sin ECA

Hallazgos de la investigación : Reducción de los síntomas y la frecuencia de episodios similares a los de un accidente cerebrovascular; mejora del flujo sanguíneo cerebral y la función endotelial

No hay problemas de seguridad reportados para la administración oral de hasta 9 g / día durante varias semanas

Efectos adversos informados: diarrea, náuseas y reducen ligeramente la presión arterial con 9-30 g / día

Hiperpotasemia, hiponatremia, y la muerte con altas dosis de administración intravenosa (IV ) L-arginina-clorhidrato

Carnitina *

Involucrado en la transferencia de ácidos grasos de cadena larga a las mitocondrias para la β-oxidación; eliminación de metabolitos tóxicos de acetil coenzima A

Un ECA en pacientes con CPEO y miopatía mitocondrial; pequeño estudio de etiqueta abierta en pacientes con CPEO, síndrome de Kearns-Sayre (KSS), MELAS, encefalomiopatía mitocondrial o enfermedad de Leigh

Hallazgos de la investigación : mejoría de la función pulmonar y el rendimiento del ejercicio aeróbico durante la prueba de ejercicio intenso de trabajo constante en pacientes con CPEO; mejora de la fuerza muscular, la tolerancia al ejercicio, el crecimiento y la función cardíaca

No hay problemas de seguridad con ingestas inferiores a 2 g / día; la seguridad de la suplementación a largo plazo no está bien estudiada

Efectos adversos informados : diarrea, olor a pescado, fatiga y malestar gastrointestinal con aproximadamente 3 g / día

Citrulina

Precursor de la arginina, precursor del óxido nítrico, que estimula la vasodilatación; hipotetizado para reducir la gravedad y la frecuencia de episodios similares a un accidente cerebrovascular en pacientes con MELAS

Pequeños estudios cinéticos en pacientes con MELAS; sin ECA

Resultados de la investigación : aumenta la producción de arginina plasmática y óxido nítrico más que la arginina

No se informaron problemas de seguridad con 6 g / día durante 4 semanas, o 1,35 g / día durante 6 semanas

Efectos adversos informados : Malestar gastrointestinal

Coenzima Q 10 *

Transfiere electrones del complejo I y II al complejo III en la cadena de transporte de electrones (ETC); actúa como antioxidante

Algunos ECA pequeños en pacientes con MELAS, CPEO, miopatía mitocondrial, debilidad neurogénica, ataxia, retinitis pigmentosa (NARP), epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares o neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON); estudios abiertos en pacientes con CPEO o KSS; informes de casos en pacientes con deficiencia primaria de CoQ 10 y otros trastornos mitocondriales primarios

Hallazgos de la investigación : Pocos o ningún efecto beneficioso en los ECA; Otros estudios sugieren que la CoQ 10 reduce los niveles de lactato después del ejercicio y aumenta la tolerancia al ejercicio y la fuerza muscular.

No hay problemas de seguridad con hasta 900 mg / día durante 4 semanas en personas sanas y 600 a 3,000 mg / día en pacientes con enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson

Efectos adversos reportados : hiperactividad, insomnio, erupción cutánea, síntomas gastrointestinales leves y náuseas

Creatina *

Regenera la adenosina 5'-trifosfato (ATP) mediante una reacción que implica la degradación de la fosfocreatina.

Pequeños ECA en pacientes con MELAS, CPEO, KSS o miopatía mitocondrial; pequeños estudios abiertos en pacientes con KSS, MELAS o NARP

Hallazgos de la investigación : Resultados contradictorios; dos estudios sugieren mejoras en el rendimiento muscular y del ejercicio, pero dos estudios no encontraron ningún efecto beneficioso

No se informaron efectos adversos con 20 g / día durante hasta 6 semanas

Efectos adversos informados : aumento de peso por retención de agua, calambres musculares, espasmos, distensiones y malestar gastrointestinal

Ácido folínico *

Precursor inmediato de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF); aumenta los niveles de 5-MTHF en el cerebro; se cree que reduce la desmielinización de la sustancia blanca en pacientes con SKS que tienen deficiencia de folato cerebral secundaria concomitante (líquido cefalorraquídeo bajo de 5-MTHF)

Estudios abiertos e informes de casos en pacientes con KSS; sin ECA

Resultados de la investigación : mejoría de la mielinización del cerebro y reducción de los síntomas neurológicos en algunos pacientes

Sin problemas de seguridad en pacientes con SK con 1 a 8 mg / kg / día durante 1 a 8 años

Efectos adversos informados : erupción y prurito con el formulario de prescripción

Niacina *

Aumenta las concentraciones de dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD y NADH), lo que mejora la disponibilidad de sustrato para el complejo I en el ETC

Caso reportado de un paciente con MELAS con deficiencia del complejo I; sin ECA

Resultados de la investigación : No hay evidencia de efectos beneficiosos cuando se usa solo

No se informaron problemas de seguridad por debajo de su límite superior de 35 mg / día. Algunos problemas de seguridad con dosis altas

Efectos adversos informados : rubor transitorio con 30 mg a 1 g / día de ácido nicotínico, pero no con nicotinamida o hexanicotinato de inositol; náuseas, vómitos y toxicidad hepática con nicotinamida de 3 a 9 g / día

Riboflavina *

Componente principal de flavina adenina dinucleótido (FAD) y flavina mononucleótido (FMN), que sirven como portadores de electrones y cofactores de los complejos I y II en el ETC

Casos reportados en pacientes asociados con deficiencia del complejo I o del complejo II; sin ECA

Resultados de la investigación : mejora de la fuerza muscular, la tolerancia al ejercicio, el desarrollo psicomotor, las habilidades motoras, el rendimiento escolar y el crecimiento; fatiga reducida

Sin problemas de seguridad con 50-100 mg / día durante 46-80 meses

Efectos adversos informados : No se conocen

Tiamina *

Coenzima para piruvato y alfa-cetoglutarato en el proceso de descarboxilación oxidativa; mejora la glucólisis aeróbica de piruvato

Pequeño estudio abierto en pacientes con KSS; sin ECA

Resultados de la investigación : mejoras subjetivas en el bienestar general y reducción de la fatiga en algunos pacientes

Sin problemas de seguridad con hasta 50 mg / día o más

Efectos adversos reportados : Ninguno conocido

Vitamina C *

Cofactor de enzimas implicadas en la biosíntesis de colágeno, carnitina y neurotransmisores; actúa como antioxidante; puede donar electrones

No estudiado individualmente

No se informaron problemas de seguridad por debajo de su límite superior de 2000 mg /día

Efectos adversos informados : diarrea, náuseas y calambres abdominales.

Vitamina E *

Tiene propiedades antioxidantes.

No estudiado individualmente

Problemas de seguridad informados con dosis altas

Efectos adversos informados : mayor riesgo de efectos hemorrágicos con más del límite superior de 1,500 UI / día de la forma natural o 1,100 UI / día de la forma sintética

Vitamina K *

Cofactor de enzimas implicadas en la coagulación sanguínea y el metabolismo óseo; actúa como antioxidante; puede donar electrones

No estudiado individualmente

Sin preocupaciones de seguridad para los suplementos de fitonadiona (K1) o menaquinona (K2)

Efectos adversos reportados : Hepatotoxicidad con menadiona (vitamina K3), que ya no está disponible como suplemento dietético en los Estados Unidos

* También estudiado en combinación con otros suplementos dietéticos;

 Terapias combinadas ("cócteles mitocondriales") utilizadas en estudios publicados

Ingredientes

Mecanismo propuesto y justificación

Evidencia de eficacia

Evidencia de seguridad

Ácido alfa lipoico, coenzima Q 10 (CoQ 10 ) y creatina

Ácido alfa lipoico utilizado como antioxidante y para mejorar la absorción de creatina; CoQ 10 utilizado como antioxidante y para eludir el complejo I en la cadena de transporte de electrones (ETC); creatina utilizada como fuente de energía alternativa

Ensayo controlado aleatorio (ECA) en pacientes con miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica, derrame cerebral-como episodios (MELAS), oftalmoplejía crónica progresiva externa (OEPC), síndrome de Kearns-Sayre (KSS), otras enfermedades mitocondriales, o mitocondrial encefalopatía neurogastrointestinal

Investigación hallazgos : Mejoras en el lactato plasmático y el estrés oxidativo con mayores mejoras en pacientes con MELAS; sin efectos sobre la fuerza muscular

Seguridad no informada

Carnitina y riboflavina

Restaurar la actividad del complejo I en el ETC

Caso reportado de un paciente con miopatía asociada con deficiencia del complejo I.

Hallazgos de la investigación : Mejora de la fuerza muscular

Seguridad no informada

Carnitina, CoQ 10 , vitamina C, vitamina K1 y complejo de vitamina B (biotina, cianocobalamina, ácido fólico, niacina, ácido pantoténico, piridoxina, riboflavina y tiamina)

Aumentar la producción de adenosina 5'-trifosfato (ATP) mitocondrial y retrasar la progresión de los síntomas clínicos

Ensayo abierto en pacientes con neuropatía óptica hereditaria de Leber, CPEO, MELAS, debilidad neurogénica, ataxia, retinitis pigmentosa o deficiencia de citocromo c oxidasa

Hallazgos de la investigación : Sin mejoría clínica

No se informaron problemas de seguridad

Carnitina, CoQ 10 , vitamina C, vitamina E, vitamina K3 * y riboflavina

Disminuir los efectos nocivos de la función ETC anormal, reducir los niveles de agentes tóxicos y corregir las deficiencias de nutrientes.

Estudios abiertos en pacientes con CPEO o KSS

Hallazgos de la investigación : mejoría en el curso clínico en pacientes con formas clínicas leves de enfermedades, pero no en pacientes con formas clínicas más graves

Seguridad no informada

CoQ 10 , vitamina C, vitamina E y vitamina K3 *

Las vitaminas C y K3 se utilizan como mediadores de transferencia de electrones para evitar el complejo III. Vitamina C, vitamina E y CoQ 10 utilizados como antioxidantes

Estudios abiertos en pacientes con miopatía mitocondrial, KSS, MELAS o epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (MERRF)

Resultados de la investigación : No se pueden sacar conclusiones sobre la eficacia de esta terapia combinada según el diseño, los datos y los informes del estudio de resultados

No se pueden sacar conclusiones sobre la seguridad de esta terapia combinada según el diseño del estudio, los datos y el informe de los resultados.

CoQ 10 , vitamina C, vitamina K3 *, niacina, riboflavina y tiamina

La CoQ 10  usado para evitar el complejo I, las vitaminas C y K3 para evitar el complejo III y otras vitaminas utilizadas como cofactores en el ETC

Ensayo abierto en pacientes con KSS, MERRF, miopatía o una combinación de miopatía y neuropatía desmielinizante

Hallazgos de la investigación : Sin efectos beneficiosos sobre el metabolismo oxidativo o los síntomas clínicos

Efectos adversos temporales, que incluyen trombocitopenia y diarrea, en algunos pacientes.

Ácido folínico y riboflavina

Ácido folínico utilizado para aumentar los niveles de 5-metiltetrahidrofolato (5-MTHF) en el cerebro y riboflavina utilizada como cofactor en el ETC

Caso reportado de un paciente con deficiencia del complejo I y deficiencia de 5-MTHF de líquido cefalorraquídeo

Hallazgos de investigación : síntomas neurológicos reducidos y desmielinización de la materia blanca

Seguridad no informada

Vitaminas C y K3 *

Evite la deficiencia del complejo III en el ETC

Casos reportados en pacientes con deficiencia del complejo III

Hallazgos de investigación : mejorías clínicas y metabólicas

 

* La vitamina K3 (menadiona) podría ser hepatotóxica y ya no está disponible como suplemento dietético en los Estados Unidos

Regulación y calidad de los complementos dietéticos

Las regulaciones de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para los suplementos dietéticos son diferentes de las de los medicamentos recetados o de venta libre. A diferencia de los medicamentos, que deben ser aprobados por la FDA antes de que puedan comercializarse, los suplementos dietéticos no requieren la aprobación previa a la comercialización por parte de la FDA.

  • La compañía de suplementos es responsable de tener evidencia de que sus productos son seguros y que las afirmaciones de la etiqueta son veraces y no engañosas.
  • Sin embargo, si un suplemento dietético contiene un ingrediente nuevo, los fabricantes deben notificar a la FDA sobre ese ingrediente antes de comercializarlo. La notificación será revisada por la FDA, pero solo por seguridad, no por efectividad.

La FDA ha emitido Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) para los suplementos dietéticos, un conjunto de requisitos y expectativas mediante los cuales se deben fabricar, preparar y almacenar los suplementos dietéticos para garantizar la calidad. Además, varias organizaciones no gubernamentales realizan pruebas de productos y programas de auditoría de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP).

Los suplementos dietéticos que muestran los sellos de estos programas de certificación independientes brindan a los consumidores más seguridad de que el producto contiene los ingredientes y las cantidades que figuran en la etiqueta, y que no contiene contaminantes o adulterantes dañinos. Es importante destacar que las de Buenas Prácticas de Fabricación (GMP) para los suplementos dietéticos y los programas de certificación no garantizan que un producto sea seguro o eficaz.

CONCLUSIONES

  1. Desde que se identificó la primera causa genética hace tres décadas, se ha reconocido unos 350 trastornos genéticos diferentes, que pueden originarse en el ADN nuclear o en el genoma del ADN mitocondrial, y afectan directamente la función de la cadena respiratoria mitocondrial (RC).
  2. La enfermedad mitocondrial es un grupo notablemente heterogéneo pero colectivamente común de trastornos por deficiencia de energía para los cuales NO existen tratamientos o curas aprobados por la FDA.
  3. En ausencia de terapias aprobadas por la FDA, muchos pacientes afectados buscan o se les prescribe una amplia variedad de vitaminas, suplementos y cofactores enzimáticos o "moléculas auxiliares" que generalmente se clasifican en tres clases de tratamiento diferentes: Modificadores de señalización (para reponer NAD +). Suplementación con NAD + (p. Ej., NA, ácido nicotínico); Antioxidantes (para eliminar el aumento de la carga oxidante) (p. Ej., NAC, para eliminar oxidantes dentro de las mitocondrias o en toda la célula);  Modificadores metabólicos que optimiza la producción de ATP a través de la glucólisis anaeróbica (por ejemplo, glucosa o cambios en la dieta, para optimizar la nutrición celular y explotar terapéuticamente la capacidad glucolítica regulada al alza)

REFERENCIA

Dietary Supplements for Primary Mitochondrial Disorders. US Department of Health and Human Services. National Institutes of Health. June 3, 2020

Esta información que no debe reemplazar el consejo médico.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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“Doctor, el paciente de la habitación X está confuso, ha pasado la noche muy agitado, se ha arrancado la vía….” frase muy descritiva del Asistente Técnico Sanitario (ATS)

El delirium es un síndrome de aparición aguda y curso fluctuante, que se caracteriza fundamentalmente por la alteración en la atención, la conciencia y otras funciones cognitivas, según los últimos criterios del Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorder 5th ed1.

Recomendaciones para la nomenclatura del delirio

El término delirio se refiere a un estado clínico caracterizado por una combinación de características definidas por sistemas de diagnóstico como el DSM-5. El delirio de acuerdo con el DSM-5 se define si se cumplen los criterios A-E:

  1. Alteración en la atención (es decir, capacidad reducida para dirigir, enfocar, mantener y cambiar la atención) y la conciencia (orientación reducida al entorno).
  2. La alteración se desarrolla en un período corto de tiempo (generalmente de horas a unos pocos días) representa un cambio con respecto a la atención y la conciencia iniciales, y tiende a fluctuar en severidad durante el transcurso del día.
  3. Una alteración adicional en la cognición (p. Ej., Déficit de memoria, desorientación, lenguaje, capacidad visuoespacial o percepción).
  4. Las alteraciones en los criterios A y C no se explican por otro trastorno neurocognitivo preexistente, establecido o en evolución, y no ocurren en el contexto de un nivel de excitación gravemente reducido, como el coma.
  5. Existe evidencia del historial, examen físico o hallazgos de laboratorio de que la alteración es una consecuencia fisiológica directa de otra condición médica, intoxicación o abstinencia de sustancias (es decir, debido a una droga de abuso de medicamentos), o exposición a una toxina, o se debe a múltiples etiologías. Este es un término preferido
  • El término estado mental alterado no es sinónimo de delirio y no debe usarse
  • El término "delirio subsindrómico" se ha utilizado para describir a los pacientes que tienen algunas características de delirio pero que no cumplen todos los criterios para un diagnóstico de delirio.

El delirio no es una enfermedad.

Más que una enfermedad en sí mismo, representa una complicación de otra enfermedad subyacente, que muchas veces pasa desapercibida y que generalmente es la que marca el pronóstico, por lo que debe ser descubierta y tratada, siendo pues el diagnóstico etiológico del delirium una urgencia médica.

El delirio, también conocido como estado de confusión agudo, es un síndrome clínico que generalmente se desarrolla en los ancianos. Se desarrolla durante un período corto y fluctúa durante el día.

La presentación clínica puede variar, pero generalmente florece con alteraciones psicomotoras del comportamiento como hiperactividad o hipoactividad con aumento de la actividad simpática y deterioro de la duración y la arquitectura del sueño.

Su incidencia y prevalencia son especialmente elevadas en el medio hospitalario, donde alrededor de un 1/3 de los pacientes mayores desarrollan delirium, incrementándose a un 50% entre los pacientes quirúrgicos. En otros entornos como en cuidados intensivos o en paliativos la incidencia puede alcanzar incluso el 85%.

DURACIÓN

El delirio tiene una duración variable, y la mayoría de los episodios duran unos pocos días, pero los episodios pueden que persistan durante semanas o meses en hasta el 20% de los pacientes.

  • Una revisión sistemática mostró que el delirio hospitalario persistía al alta hospitalaria en el 45% de los casos y un mes después en el 33% de los casos.

¿Cuáles son los tipos de delirio?

Los tipos de delirio son:

  • Delirio hiperactivo: la persona se vuelve hiperactiva (agitada o inquieta).
  • Delirio hipoactivo: la persona es hipoactiva (somnolienta y lenta para responder). Pero muchas personas, incluidos los médicos, pueden asumir incorrectamente que la persona está deprimida. El delirio hipoactivo es el más común, particularmente entre los pacientes ancianos
  • Delirio mixto: Las personas pueden experimentar ambos tipos de delirio al mismo tiempo. Pueden estar extremadamente alerta un minuto y somnolientos al siguiente.

A pesar su importancia clínica y de existir herramientas validadas eficaces para su diagnóstico, el delirium es una condición habitualmente infradiagnosticada, especialmente en los pacientes con delirium hipoactivo.

  • Una razón por la que se subestima el delirio es que, para muchos profesionales de la salud, los pacientes que experimentan delirio pueden estar solo "agitados". Pero es aún más probable que los comportamientos que a menudo se asocian con el delirio, en particular la agitación y la agresión, provoquen angustia y ansiedad en las enfermeras y las familias, que luego se lo comunican a los profesionales de la salud

Al tratarse de un acontecimiento prevenible en un 30-40% de los casos, la detección de los pacientes con alto riesgo supone un momento clave que eventualmente puede permitir modificar la trayectoria cognitiva de estos pacientes.

Hay que tener en cuenta también el concepto de delirium subsindrómico, que abarca aquellas circunstancias subumbrales del delirium en base al número, tipo o gravedad de los síntomas, por su posible contribución a la instauración de medidas diagnósticas y terapéuticas de forma precoz .

¿Quién está en riesgo de desarrollar delirio?

Cualquier condición en adultos mayores que ingresen en un hospital, especialmente en cuidados intensivos o para cirugía, aumenta el riesgo de delirio, al igual que ser residente en una Residencia de ancianos. El delirio es más común en los adultos mayores.

El delirio ocurre con más frecuencia en personas mayores y pacientes hospitalizados. El “delirio hospitalario” puede afectar del 10% al 30% de esos pacientes.

Las personas con alto riesgo de desarrollar delirio:

  • El delirio posoperatorio en pacientes ancianos 20 al 50%.
  • 80% de las personas que se encuentran al final de la vida
  • 70% de personas en unidades de cuidados intensivos (UCI).
  • 60% de las personas mayores de 75 años en Residencia de ancianos.
  • 25% de personas con cáncer.

Factores de riesgo del delirio

El desarrollo del delirio depende de una interacción compleja de múltiples factores de riesgo. Algunos de estos factores son modificables y son posibles objetivos de prevención. Entre los pacientes de edad avanzada, la demencia es el factor de riesgo más prominente, estando presente hasta en dos tercios de todos los casos de delirio.

Factores de riesgo potencialmente modificables

  • Deficiencia sensorial (auditiva o visual)
  • Inmovilización (catéteres o sujeciones)
  • Medicamentos (por ejemplo, hipnóticos sedantes, narcóticos, fármacos anticolinérgicos, corticosteroides, polifarmacia, abstinencia de alcohol u otras drogas)
  • Enfermedades neurológicas agudas (por ejemplo, accidente cerebrovascular agudo [generalmente parietal derecho], hemorragia intracraneal, meningitis, encefalitis)
  • Enfermedad intercurrente (por ejemplo, infecciones, complicaciones iatrogénicas, enfermedad aguda grave, anemia, deshidratación, estado nutricional deficiente, fractura o trauma)
  • Trastorno metabólico
  • Cirugía
  • Medio ambiente (por ejemplo, ingreso a una unidad de cuidados intensivos)
  • Dolor
  • Estrés emocional
  • Privación sostenida del sueño

Factores de riesgo no modificables

  • Demencia o deterioro cognitivo
  • Edad avanzada (> 65 años)
  • Antecedentes de delirio, accidente cerebrovascular, enfermedad neurológica, caídas o trastornos de la marcha.
  • Múltiples comorbilidades
  • Sexo masculino
  • Enfermedad renal o hepática crónica

El proceso de diagnóstico implica dos pasos fundamentales.

  • En primer lugar, se realiza una evaluación clínica del paciente a pie de cama para determinar el nivel de atención y excitación y la presencia de otros déficits cognitivos, características psicóticas u otras anomalías del estado mental.
  • En segundo lugar, la evidencia de un cambio agudo con respecto a la atención y la conciencia iniciales, que pueden fluctuar en presencia y gravedad, se busca en el paciente, los cuidadores o el personal que conoce al paciente, en los registros médicos o, con menos frecuencia, en el conocimiento que el médico tiene del paciente.

El médico también puede deducir que hay un cambio agudo en algunas circunstancias, por ejemplo, si hay una somnolencia aguda significativa en un paciente que normalmente es funcionalmente independiente.

Después del diagnóstico, la evaluación adicional del paciente para obtener más detalles sobre el perfil individual del delirio, incluidas características como delirios, alucinaciones o cambios de humor, es crucial porque esta información influye en el plan de manejo específico.

DIAGNÓSTICO

La prueba 4A (4AT) es una prueba de 4 elementos que se utiliza en entornos hospitalarios generales; una puntuación ≥4 indica que es probable que haya delirio.

  1. ESTADO DE CONSCIENCIA

Esto incluye pacientes que pueden estar marcadamente somnolientos (por ejemplo, difíciles de despertar y / u obviamente somníferos durante la evaluación) o agitados / hiperactivos.

Observe al paciente. Si duerme, intente despertar con el habla o un toque suave en el hombro. Pida al paciente que indique su nombre y dirección para ayudar a calificar.

  • Normal (totalmente alerta, pero no agitado, durante la evaluación) = 0
  • Somnolencia leve durante <10 segundos después de despertar, luego normal = 0
  • Claramente anormal = 4
  1. AMT4

Edad, fecha de nacimiento, lugar (nombre del hospital o edificio), año en curso.

  • No hay errores = 0
  • Un error = 1
  • Dos o más errores = 2
  1. ATENCIÓN

Pregunte al paciente: "Por favor, dígame los meses del año en orden inverso, a partir de diciembre". Para ayudar a la comprensión inicial un mensaje de "¿qué es el mes antes de diciembre?" esta permitido.

  • Logra 7 meses o más correctamente = 0
  • Logra menos de 7 meses, o se niega a comenzar = 1
  • No se puede probar (no puede empezar porque no está bien, somnoliento, desatento) = 2
  1. CAMBIO AGUDO O CURSO FLUCTUANTE

Evidencia de cambios significativos o fluctuaciones en: estado de alerta, cognición, otra función mental (por ejemplo, paranoia, alucinaciones) que se manifiestan en las últimas 2 semanas y que aún se manifiestan en las últimas 24 horas.

  • 4 o superior: posible delirio +/- deterioro cognitivo.
  • 1-3: posible deterioro cognitivo
  • 0: delirio o deterioro cognitivo poco probable (pero el delirio sigue siendo posible si la información # 4 es incompleta)

Cambio agudo o curso fluctuante: las fluctuaciones pueden ocurrir sin delirium en algunos casos de demencia, pero la fluctuación marcada por lo general indica el delirium. Para ayudar a discernir entre alucinaciones y/o pensamientos paranoides, preguntar al paciente preguntas tales como, "¿Está preocupado por lo que sucede aquí?"; "¿Siente miedo por algo o alguien?"; "¿Ha estado escuchando o viendo algo inusual?".

Características diferenciadoras de afecciones que imitan el delirio.

Características

 

DELIRIO

Demencia 

Desordenes Psicóticos

Depresión

Rasgos descriptivos

Confusión e inatención

Pérdida de memoria

Pérdida de contacto con la realidad

Tristeza, anhedonia: incapacidad para experimentar placer, la pérdida de interés o satisfacción en casi todas las actividades de la vida.

Inicio

Agudo

Insidioso

Agudo o lento

Lento

Curso

Fluctuante, a menudo peor por la noche

Crónico, progresivo (pero estable en el transcurso de un día)

Crónico, con exacerbaciones

Episodios únicos o recurrentes; puede ser crónico

Duración

Horas a meses

Meses a años

Meses a años

Semanas a meses

Conciencia

Alterada

Normal

Normal

Normal

Atención

Afectada

Normal, excepto en etapas tardías

Puede verse afectada

Puede verse afectada

Orientación

Fluctúa

Pobre

Normal

Normal

Habla

Incoherente

Errores leves

Normal o desorganizada

Normal o lenta

Pensamiento

Desestructurado

Empobrecido

Desestructurado

Normal

Ilusiones y alucinaciones

Común (a menudo visual)

Raras, excepto en las últimas etapas

Común

No Usualmente

Percepciones

Alterada

Alterada o normal

Alterada

Normal

Cambios psicomotores

No

Reversibilidad

Generalmente

Rara vez

Rara vez

Posiblemente

CONCLUSIONES

  1. El delirio no es una enfermedad. Representa una complicación de otra enfermedad subyacente, que muchas veces pasa desapercibida y que generalmente es la que marca el pronóstico
  2. El delirio ocurre con más frecuencia en personas mayores y pacientes hospitalizados. Delirio “hospitalario” puede afectar del 10% al 30% de esos pacientes. Incrementándose a un 50% entre los pacientes quirúrgicos. En cuidados intensivos o en paliativos puede alcanzar incluso el 85%.
  3. ¿Quién está en riesgo de desarrollar delirio? Cualquier condición en adultos mayores que ingresen en un hospital, especialmente en cuidados intensivos o para cirugía, aumenta el riesgo de delirio, al igual que ser residente en un hogar de ancianos.
  4. Es prevenible en un 30-40% de los casos.
  5. Imitadores del delirio en personas mayores: Demencia, Desordenes Psicóticos, Depresión

REFERENCIAS

  1. Slooter, A.J.C., Otte, W.M., Devlin, J.W. et al.Updated nomenclature of delirium and acute encephalopathy: statement of ten Societies. Intensive Care Med 46, 1020–1022 (2020). https://doi.org/10.1007/s00134-019-05907-4
  2. Wilson, J.E., Mart, M.F., Cunningham, C. et al. Delirium. Nat Rev Dis Primers 6, 90 (2020). https://doi.org/10.1038/s41572-020-00223-4

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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El uso de fluoroquinolonas (FQ) se ha asociado con el desarrollo de reacciones adversas incapacitante y potencialmente persistentes que afectan principalmente a los músculos, las articulaciones y el sistema nervioso.

FDA 2020

Esta última comunicación de seguridad refuerza la guía existente de la FDA, que desaconseja la prescripción de fluoroquinolonas sistémicas a pacientes que tienen otras opciones de tratamiento para infecciones bacterianas, incluidas las infecciones del tracto urinario no complicadas, porque los riesgos superan los beneficios en estos pacientes.

Riesgos potenciales asociados con la fluoroquinolonas incluyen:

  • hipoglucemia
  • ciertos efectos adversos para la salud mental
  • efectos adversos incapacitantes y potencialmente permanentes de los tendones, músculos, articulaciones, nervios y sistema nervioso central
  • neuropatía periférica
  • tendinitis y rotura de tendones
  • Disecciones / aneurismas aórticos

FDA: riesgo de efectos secundarios conocidos de los tendones, músculos, articulaciones, nervios y sistema nervioso central que se vuelven incapacitantes y potencialmente permanentes, y que más de uno de estos efectos pueden ocurrir en el mismo paciente.

ESTOS EFECTOS SECUNDARIOS SÓLO OCURREN EN UNA PEQUEÑA PROPORCIÓN DE PERSONAS SANAS QUE TOMAN FLUOROQUINOLONAS

  • ≥ 1 evento/10.000 expuestos (≈0001)

Las quinolonas consideradas como fármacos sospechosos:

  • quinolonas de segunda generación (enoxacina, lomefloxacina, ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, rufloxacina);
  • quinolonas de tercera generación (levofloxacina, moxifloxacina, pefloxacina);
  • quinolonas de cuarta generación (prulifloxacina).

Las fluoroquinolonas más frecuentemente relacionadas son: ciprofloxacina, levofloxacina, moxifloxacina y ofloxacina.                                                         La población afectada es generalmente joven (edad media de 40 a 50 años), anteriormente sana y predominantemente femenina.                               ¿Cuándo aparecen?                                                                                                                                    

El tiempo de aparición de las reacciones adversas musculoesqueléticas más frecuentes fue de:

  • menos de 7 días,
  • la mayoría en el primer mes,

¿Cuánto duran?

  • La duración de la reacción excedió los 30 días en la mayoría de los casos
  • El análisis de la FDA reveló que la duración promedio de los síntomas fue de 14 meses y la duración más larga fue de 9 años en el momento de la revisión.

La FDA identificó 1.122 informes de discapacidad por fluoroquinolonas desde el 1 de noviembre de 1997 hasta el 30 de mayo de 2015. Un total de 178 casos (≈ 16%) fueron calificados como discapacidad asociada a fluoroquinolonas después de aplicar los criterios de inclusión y exclusión.

SINTOMAS

Eventos Musculoesqueléticos notificados  [tendón / articulación / músculo] (n = 173)

  • Dolor articular (113)
  • Dolor de tendón / tendinitis (66)
  • Dolor muscular (52)
  • Debilidad muscular (39)
  • Inflamación de las articulaciones (20)
  • Calambres o espasmos musculares (17)
  • Rotura de tendón (14)
  • Artralgias (13)
  • Dolor e hinchazón de las extremidades (11)
  • Rigidez articular (11)

* Los pacientes pueden haber informado más de 1 evento en cada sistema corporal.

Eventos notificados del Sistema Nervioso Periférico  (n = 113)

  • Neuropatía periférica (50)
  • Entumecimiento (41)
  • Hormigueo (35)
  • Dolor ardiente (36)
  • Dolor eléctrico o punzante (19)
  • Contracciones (17)
  • Temblores (15)
  • Sensación de alfileres y agujas (5)
  • Parestesias (3)
  • Picazón (1)

Eventos Neuropsiquiátricos notificados * (n = 121)

  • Cansancio (43)
  • Insomnio (38)
  • Ansiedad (33)
  • Dolores de cabeza (24)
  • Mareos (23)
  • Depresión (19)
  • "Niebla mental" (18)
  • Pesadillas (15)
  • Deterioro de la memoria (12)
  • Confusión (10)
  • Aturdimiento (9)
  • Ataques de pánico (8)
  • Concentración alterada (8)
  • Pérdida de equilibrio (8)
  • Vértigo (8)
  • Alucinaciones (6)
  • Desorientación (5)
  • Sensación de que algo se arrastra sobre o debajo de la piel (4)

Los eventos considerados inesperados están subrayados

Recuerde, nadie sabe si es susceptible a un evento adverso o no al tomar fluoroquinolonas.

¿Se puede decir quién va a tener un evento adverso a las Fluoroquinolonas?

NO. Y eso es lo que hace que estos fármacos sean tan insidiosos. Todavía no se sabe lo suficiente sobre "cómo" las fluoroquinolonas dañan el cuerpo humano para desarrollar una prueba que determine quién tendrá un evento adverso. Hay algunas sugerencias sólidas de que algunos genes pueden desempeñar un papel en un evento adverso, como ciertos polimorfismos de CYP Citocromo P450 que afectan el metabolismo de los fármacos, pero hasta ahora ninguno ha demostrado ser lo suficientemente universal como para desarrollar una prueba precisa.

Posible mecanismos de toxicidad por fluoroquinolonas

Las fluoroquinolonas pueden dañar de diferentes maneras.

  • Primero, tienen la capacidad de causar daño directo al ADN.
  • En segundo lugar, tienen la capacidad de ejercer una tremenda presión epigenética, por lo que "encienden o apagan" genes y crean un proceso patógeno.
  • En tercer lugar, establecen el estado para estados extremos de estrés oxidativo que dañan las estructuras celulares e influyen en la selección de genes.
  • Cuarto, pueden dañar directamente estructuras celulares delicadas como lisosomas, membranas celulares y proteínas celulares externas e internas responsables de la comunicación celular y más.

Estas son solo algunas de las formas más frecuentes en que las fluoroquinolonas pueden dañan el cuerpo humano.

Los principales mecanismos de toxicidad parecen involucrar:

  • Estrés oxidativo
  • Quelación de metales (magnesio, calcio, zinc, cobre, manganeso, hierro y probablemente selenio)
  • Daño a las mitocondrias
  • Interrupción de las vías de energía celular.
  • Daño al ADN

¿Existe una prueba de toxicidad por fluoroquinolonas?

Realmente no existe una prueba de diagnóstico para esta condición. Es simplemente hacer coincidir la relación temporal de tomar FQ con los síntomas. Tampoco hay una simple píldora para solucionarlo. Vemos a muchos pacientes que han visto muchos médicos antes de obtener finalmente el diagnóstico correcto de toxicidad FQ. Incluso si obtiene el diagnóstico, generalmente se quedan sin apoyo, porque no hay un tratamiento eficaz que ofrecer.

Razones de la cronicidad de los síntomas

La pregunta principal que surge se refiere a las razones de la cronicidad de los síntomas que duran muchos años, a veces, incluso después de un tratamiento estándar de 5 días con FQ. Se pueden tener en cuenta 3 razones:

  1. El estrés oxidativo de larga duración destruye el ADN mitocondrial y las proteínas recién sintetizadas que crean complejos de citocromos se alteran en su estructura, lo que provoca una fuga permanente de electrones y estrés oxidativo.
    • aumento de la producción de ROS y reducción de la concentración de glutatión (GSH), que es un antioxidante
  2. Los complejos de FQ con proteínas y cationes son tan estables que existen en las células durante muchos años perturbando la producción de energía y la epigenética.
  3. Los cambios epigenéticos en la regulación génica se vuelven persistentes durante muchos años de aplicación de FQ incluso en el caso de falta de FQ en la célula.

NO EXISTE UN TRATAMIENTO EFICAZ

El tratamiento, especialmente de síntomas INCAPACITANTES Y POTENCIALMENTE PERMANENTES, es un problema terapéutico muy difícil. La efectividad de diferentes terapias llevadas a cabo en pacientes es más bien bajo. Un gran número de pacientes sufre de cansancio crónico, tendinopatías, neuropatías y falta de sueño por más de 12 h / 24 h.

Hasta que se reconozca un conocimiento detallado sobre la toxicidad de FQ, se proponen las siguientes instrucciones para apoyar a los pacientes de acuerdo con los mecanismos conocidos y probables de la toxicidad de FQ:

Recomendaciones para ayudar a reducir la toxicidad mitocondrial de quinolonas

  • Ubiquinol (Q10) - 100 - 300 mg/ 8h.
  • PQQ (pirroloquinolina quinona) es un importante antioxidante que promueve la generación de nuevas mitocondrias: 10-20 mg: 1 cápsula al día con la comida.
  • Suplemento de magnesio regularmente: 128 mg a 256 mg de magnesio al día
  • L-glutatión reducido (GSH): Los antibióticos quinolónicos agotan el glutatión mitocondrial. El glutatión oral se degrada en el intestino. Por eso la vía de administración es IM o IV. Sin embargo sus niveles se incrementan tomando ácido α- lipoíco y acetilcisteina
  • Ácido α-lipoico: 100 - 200 mg tres veces al día
  • Acetilcisteina: 600 mg día, por vía oral. En una toma diaria de 600 mg o en 3 tomas de 200 mg cada 8 horas

CONCLUSIONES

  1. Recuerde, nadie sabe si es susceptible a un evento adverso o no a las fluoroquinolonas. NO se puede decir quién va a tener un evento adverso a las Fluoroquinolonas
  2. LOS EFECTOS SECUNDARIOS SÓLO OCURREN EN UNA PEQUEÑA PROPORCIÓN DE PERSONAS SANAS QUE TOMAN FLUOROQUINOLONAS (≥ 1 evento/10.000 expuestos)
  3. Pueden aparecer en menos de 7 días y la mayoría en el primer mes
  4. Pueden durar una media de 14 meses y la duración más larga fue de 9 años.
  5. Entre los riesgos potenciales destacan: afectación de tendones, músculos, articulaciones, neuropatía periférica, salud mental (neuropsiquiátricos), hipoglucemia y disecciones / aneurismas aórticos
  6. NO EXISTE UN TRATAMIENTO EFICAZ

REFERENCIA

  1. Andrew C Bennett, Charles L Bennett, Bartlett J Witherspoon & Kevin B Knopf (2019). An evaluation of reports of ciprofloxacin, levofloxacin, and moxifloxacin-association neuropsychiatric toxicities, long-term disability, and aortic aneurysms/dissections disseminated by the Food and Drug Administration and the European Medicines Agency, Expert Opinion on Drug Safety, 18:11, 1055-1063, DOI: 10.1080/14740338.2019.1665022

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Varias compañías están trabajando ahora con clínicas de fecundación in vitro (FIV) para ofrecer "selección de embriones basada en puntuaciones poligénicas" (ESPS) a pacientes que desean seleccionar un embrión con una probabilidad menor que otros embriones de desarrollar, en la edad adulta, diabetes, cáncer, enfermedad cardíaca, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Alzheimer y esquizofrenia.

  • Otra empresa también ofrece ESPS para seleccionar embriones de acuerdo con su nivel educativo previsto, los ingresos familiares y la capacidad cognitiva.
  • El fundador de otra empresa no ha descartado algún día ofrecer ESPS en algunos países para el color de la piel o la capacidad cognitiva por encima de la media.

Un equipo multinacional de investigadores describe las limitaciones y riesgos del nuevo servicio, en un INFORME ESPECIAL publicado el 1 de julio de 2021 en el New England Journal of Medicine,  planteando serias dudas sobre los beneficios, los riesgos y la ética de un nuevo servicio, que los autores denominan "selección de embriones basada en puntuaciones poligénicas" o ESPS, que permite a los pacientes de fertilización in vitro seleccionar embriones con el objetivo de elegir niños más sanos e incluso más inteligentes.

El equipo multinacional de investigadores describe las limitaciones de la ESPS y advierte del riesgo de que los pacientes e incluso los médicos de fertilización in vitro (FIV) puedan tener la impresión de que la ESPS es más eficaz y con menos riesgos de lo que es.

  • Los autores destacan que, dado que el mismo gen a menudo influye en muchos rasgos diferentes, las ESPS diseñadas para seleccionar un rasgo pueden llevar a la selección involuntaria de rasgos adversos.
  • También advierten sobre el potencial de las ESPS para alterar la demografía de la población, exacerbar las desigualdades socioeconómicas y devaluar ciertos rasgos.

Si ESPS sigue estando disponible para los pacientes de FIV, los investigadores piden a la Comisión Federal de Comercio que desarrolle y haga cumplir los estándares para la comunicación responsable sobre el servicio. Los autores también piden una conversación en toda la sociedad sobre el uso ético de la tecnología y si debe regularse.

Las puntuaciones poligénicas son predicciones de la salud individual y otros resultados derivados de estudios de asociación de todo el genoma. Se ha demostrado que las puntuaciones poligénicas, en adultos, predicen parcialmente esos resultados. Sin embargo, como explican los autores, su poder predictivo se reduce significativamente cuando se comparan embriones entre sí.

"Los puntajes poligénicos ya son solo predictores débiles para la mayoría de los resultados individuales de los adultos, especialmente para los rasgos sociales y de comportamiento, y hay varios factores que reducen su poder predictivo aún más en el contexto de la selección de embriones", dijo Patrick Turley, profesor asistente de investigación de economía en la Facultad de Letras, Artes y Ciencias de USC Dornsife y co-primer autor del artículo. "Los puntajes poligénicos están diseñados para funcionar en un entorno diferente al de una clínica de FIV. Estos predictores débiles funcionarán aún peor cuando se utilicen para seleccionar embriones".

Turley y sus colegas modelaron, para varias enfermedades, la diferencia esperada en el riesgo de la enfermedad del futuro individuo entre usar ESPS para seleccionar un embrión versus elegir un embrión al azar entre 10 embriones viables. En la mayoría de los casos, la reducción del riesgo absoluto de la ESPS es muy pequeña. Además, estas estimaciones son extremadamente inciertas, tanto que el efecto de la ESPS se ve inundado por la variación de fondo.

Inconvenientes de ESPS

Para que la ESPS funcione, las puntuaciones poligénicas deben proporcionar predicciones al menos moderadamente precisas de si los individuos resultantes tendrán un determinado rasgo o no. Los estudios de asociación de todo el genoma que generan las puntuaciones poligénicas a veces sugieren diferencias moderadas o incluso grandes en los resultados reales entre personas con puntuaciones poligénicas altas o bajas, pero esas diferencias se basan en una muestra de personas de diferentes familias. Sin embargo, como señalan Turley y sus colegas, la ESPS generalmente implica comparar miembros de la misma familia, lo que reduce significativamente el poder predictivo de las puntuaciones poligénicas.

Además, por razones estadísticas, los estudios de asociación de todo el genoma se llevan a cabo con personas con ascendencia similar. Desafortunadamente, por una variedad de razones, los estudios existentes han incluido de manera desproporcionada a personas con ascendencia europea. Como resultado, la mayoría de las puntuaciones poligénicas construidas hoy serán menos predictivas para personas de otras ascendencias.

Por último, las evaluaciones del poder predictivo de las puntuaciones poligénicas suelen asumir entornos muy similares para la generación que se inscribió en el estudio original de asociación de todo el genoma y la generación que nacerá como resultado de la ESPS. Pero para cuando un embrión seleccionado por ESPS sea adulto, es posible que se enfrente a un entorno muy diferente, lo que reducirá el poder de predicción.

Incluso si la eficacia limitada de ESPS se comunica con precisión a los pacientes, el uso generalizado de ESPS plantea otros riesgos.

  • Por ejemplo, los investigadores advierten que el uso de ESPS podría exacerbar la salud existente y otras disparidades, ya que ESPS solo es accesible en gran medida para los relativamente ricos y actualmente predice mejor los resultados entre aquellos con ascendencia europea.
  • ESPS también podría amplificar los prejuicios y la discriminación al señalar que las personas existentes con rasgos que los padres seleccionan son menos valiosas.

"Algunos países tienen autoridades que deciden qué rasgos se pueden analizar en los embriones", dijo Michelle N. Meyer, profesora asistente de bioética y académica jurídica en Geisinger Health System y coautora primera del informe especial. "Pero en los EE. UU., Existe una fuerte tradición legal y ética de ver las decisiones reproductivas como asuntos de elección individual privada. A corto plazo, la Comisión Federal de Comercio (FTC) debería ayudar a establecer lo que cuenta como evidencia adecuada para respaldar las afirmaciones sobre los beneficios esperados de la ESPS y lo que cuenta como divulgación de información adecuada en este contexto ".

Los investigadores también piden que las sociedades médicas profesionales desarrollen políticas y orientación en este espacio y que las propias empresas demuestren que la información que brindan a los diversos clientes es completa, precisa y bien entendida.

También dicen que es necesario que haya una conversación en toda la sociedad sobre si el uso de los marcos legales existentes para garantizar información precisa sobre las ESPS es suficiente, junto con si se deben adoptar límites al uso de las ESPS.

"Muchas decisiones reproductivas individuales, agregadas a lo largo de generaciones, pueden tener profundas consecuencias sociales", dijo Daniel J. Benjamin, autor correspondiente y profesor de la Facultad de Administración Anderson de UCLA y la Facultad de Medicina David Geffen. "En conjunto, estas decisiones podrían alterar la demografía de la población, exacerbar las desigualdades y devaluar los rasgos que se oponen a la selección".

El Colegio Americano de Genética Médica y Genómica se ha posicionado también respecto a los valores poligénicos en pruebas prenatales, especialmente en lo que respecta a las pruebas directas al consumidor que los utilizan.

A través de un artículo publicado en Genetics in Medicine los directores del ACMG indican que, pese a los últimos avances, incluso con las tecnologías más sofisticadas, los estudios genéticos sobre enfermedades o características complejas representan una ciencia inexacta y no pueden identificar a individuos afectados como lo hacen las pruebas dirigidas a trastornos monogénicos.

CONCLUSIONES

  • Los puntajes poligénicos están diseñados para funcionar en un entorno diferente al de una clínica de FIV. Estos predictores débiles funcionarán aún peor cuando se utilicen para seleccionar embriones".
  • Los autores destacan que, dado que el mismo gen a menudo influye en muchos rasgos diferentes, las ESPS diseñadas para seleccionar un rasgo pueden llevar a la selección involuntaria de rasgos adversos.
  • El Colegio Americano de Genética Médica y Genómica indican que, pese a los últimos avances, incluso con las tecnologías más sofisticadas, los estudios genéticos sobre enfermedades o características complejas representan una ciencia inexacta y no pueden identificar a individuos afectados como lo hacen las pruebas dirigidas a trastornos monogénicos.

REFERENCIA

  1. Patrick Turley, Michelle N. Meyer, Nancy Wang, David Cesarini, Evelynn Hammonds, Alicia R. Martin, Benjamin M. Neale, Heidi L. Rehm, Louise Wilkins-Haug, Daniel J. Benjamin, Steven Hyman, David Laibson, Peter M. Visscher. Problems with Using Polygenic Scores to Select Embryos. New England Journal of Medicine, 2021; 385 (1): 78 DOI: 10.1056/NEJMsr2105065
  2. ACMG Board of Directors. Direct-to-consumer prenatal testing for multigenic or polygenic disorders: a position statement of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med (2021). https://doi.org/10.1038/s41436-021-01247-1

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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El análisis genético de tan escaso número de mutaciones patógenas sólo sirve para descartar si el paciente tiene alguna de ellas.

Pero si no se encuentra ninguna de estas mutaciones, no se puede CONCLUIR que ese paciente en particular NO TIENE UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

Esta aclaración es MUY IMPORTANTE, para los pacientes con SOSPECHA DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL causada por mutaciones en el ADNmt, y también para especialista en Neurología y/o en enfermedades Neuromusculares, y para cualquier médico que solicite un análisis genético del ADNmt a un laboratorio de la Seguridad Social o privado y le hagan solamente este tipo de análisis.

TABLA 1  Secuenciación de un pequeño número de reconocidas mutaciones patógenas (20 mutaciones ) en un escaso número de genes (9 genes) del ADNmt, se le ha denominado MINISECUENCIACIÓN.

Minisequenciacion.png

Se suele decir  “una imagen vale más que mil palabras” afirmando que una sola imagen puede transmitir ideas complejas o un significado o la esencia de algo de manera más efectiva que una mera descripción verbal o textual.

 

TABLE 2. En esta tabla, se exponen  21 mutaciones patógenas más frecuentes en 6 genes del ADN mitocondrial. Como se puede observar refieren más mutaciones en menos genes del ADNmt

Mutación

Gen

Cambio de base

Enfermedad Mitocondrial

m. 3243A>G

MT-TL1

ARNt Leu (UUR) (UUA/G)

MELAS, MIDD, CPEO, MM

m. 3460G> A

MT-ND1

p.Ala52Thr

LHON

m. 3697G> A

MT-ND1

p. Gly131Ser

MELAS

m. 3946G> A

MT-ND1

Glu214Lys

MELAS

m. 3949T> C

MT-ND1

Tyr215His

MELAS

m. 8993T> G

MT-ATP6

Leu156Arg

NARP

m. 8993T> C

MT-ATP6

Leu156Pro

NARP, enfermedad de Leigh

m. 9176T> C

MT-ATP6

Leu217Pro

FBSN, enfermedad de Leigh

m. 9176T> G

MT-ATP6

Leu217Arg

Enfermedad de Leigh

m. 10158T> C

MT-ND3

Ser34Pro

Enfermedad de Leigh

m. 10191T> C

MT-ND3

Ser45Pr

ESOC, enfermedad similar a Leigh

m. 11777C> A

MT-ND4

Arg340Ser

Enfermedad de Leigh

m. 11778G> A

MT-ND4

Arg340His

LHON (mutación homoplásmica)

m. 11832G> A

MT-ND4

Trp358Ter

Intolerancia al ejercicio

m. 12706T> C

MT-ND5

p.Phe124Leu

Enfermedad de Leigh

m. 13513G> A

MT-ND5

p.Asp393Asn

MELAS, Enfermedad de Leigh

m. 14459G> A

MT-ND6

p.Ala72Val

LYDT, enfermedad de Leigh

m. 14482C> A

MT-ND6

p.​ Met641Ile

LHON

m. 14482C> G

MT-ND6

p. Met641Ile

LHON

m. 14484T> C

MT-ND6

p.Met64Val,

LHON

m. 14487T> C

MT-ND6

p.Met63Val

Distonía, enfermedad de Leigh

Esta  figura puede proporcionarnos una visión panorámica

VIDION-PANORAMICA-mtDNA.jpg

MINISECUENCIACIÓN  o Técnica  Secuenciación de ADN seleccionado

Propiedades

- Detecta variantes genéticas en un conjunto de genes predeterminados.

- Se requiere una cantidad relativamente pequeña de secuenciación y análisis de datos.

- Se puede aplicar fácilmente a un gran número de pacientes.

Limitaciones

- Solo se analizan las regiones de ADN preseleccionadas.

Esta MINISECUENCIACIÓN  no debe considerarse un sustituto de la secuenciación completa del genoma mitocondrial.

Independientemente del método de secuenciación, la especificidad del tejido que puede ocurrir en los trastornos mitocondriales relacionados con el mtDNA puede ser un desafío.   

  • Esto significa que el diagnóstico de una enfermedad mitocondrial relacionada con el mtDNA se puede pasar por alto en la sangre debido a un nivel bajo de heteroplasmia.
  • En estos casos, pueden ser útiles diferentes tejidos del paciente (células epiteliales de la vejiga de la orina, células de la mucosa, tejido muscular o fibroblastos).

Las mutaciones del ADNmt se clasifican en deleción única / duplicación y mutaciones puntuales heteroplásmicas u homoplásmicas.

Mutaciones de ADN mitocondrial

Mutación del mtDNA

Homoplasmia o heteroplasmia

Patrón de herencia

Riesgos de recurrencia

Deleciones grandes

Heteroplásmica

Esporádica

<1/24

La transmisión puede ser a través de una molécula de mtDNA duplicada intermedia.

Mutación puntual

Homoplásmica

Materna

Penetrancia reducida variable. Evidencia de que las exposiciones ambientales modulan la penetración. Predominio masculino en la neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)

Mutación puntual

Heteroplásmica

Materna

La penetrancia variable se correlaciona con el nivel de heteroplasmia.

Mutación puntual

Heteroplásmica

Esporádica

Las mutaciones específicas de tejido generalmente afectan solo al músculo esquelético, con poca o ninguna recurrencia

 

Síndromes clínicos causados por mutaciones del ADN mitocondrial

Síndrome Clínico

Características clínicas

Edad de comienzo

Mutaciones

Oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO)

Ptosis, oftalmoparesia. A menudo  presenta miopatía proximal. Varias otras características clínicas pueden estar presentes de forma variable

Cualquier edad de aparición. Fenotipo típicamente más severo con inicio más joven

Deleciones simples de ADNmt

Mutaciones puntuales del mtDNA (incluyendo m.3243A> G, m.8344A> G)

Síndrome de Kearns-Sayre (KSS)

Oftalmoplejía externa progresiva (PEO), ptosis, retinopatía pigmentaria, anomalía de la conducción cardíaca, ataxia, proteína elevada en el LCR, diabetes mellitus, hipoacusia neurosensorial, miopatía

<20  años

Deleciones simples de ADNmt

Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON)

Pérdida de visión bilateral indolora subaguda; hombres: mujeres aprox. 4: 1; Distonía; Síndromes de preexcitación cardíaca

Entre los 20 y 30 años (media 24 años)

Mutaciones puntuales del mtDNA (m.11778G> A, m.14484T> C, m.3460A> G y otras mutaciones puntuales raras en ~ 5%)

Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica, episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS)

Episodios similares a un accidente cerebrovascular con encefalopatía, migraña, convulsiones. Presencia variable de miopatía, miocardiopatía, sordera, endocrinopatía, ataxia. Una minoría de pacientes tiene Oftalmoplejía externa progresiva

Por lo general, <40 años de edad, pero en  la infancia es más común

Mutaciones puntuales del mtDNA (m.3243A> G en 80%, m.3256C> T, m.3271T> C, m.4332G> A, m.13513G> A, m.13514A> G)

Mioclonías, epilepsia y fibras rojas rasgadas (MERRF)

Mioclonías sensibles al estímulo, convulsiones generalizadas, ataxia, miocardiopatía. Una minoría de pacientes tiene PEO.

Adolescencia o vida adulta temprana

mutaciones puntuales del mtDNA m.8344A> G la más comun; m.8356T> C, m.12147G> A)

Debilidad neurogénica con ataxia y retinitis pigmentosa (NARP)

Ataxia, retinopatía pigmentaria, debilidad

Infancia o vida adulta temprana

Mutación puntual MTATP6 generalmente en m.8993T> G

 

Hace años, surgió la opinión de que la base molecular de las enfermedades  mitocondriales en adultos era ampliamente conocida y que los fenotipos clínicos sindrómicos habían sido bien descritos.

Nada podría haber estado más lejos de la verdad.

El estudio de grandes cohortes de pacientes ha revelado nuevos aspectos de la presentación clínica que antes no se apreciaban. Con el tiempo, este enfoque está comenzando a proporcionar una comprensión precisa de la historia natural de la enfermedad mitocondrial en adultos.

  • Una única mutación de ADN mitocondrial –  m.3243A> G - puede dar lugar a varios fenotipos sindrómicos diferentes
  • PERO TAMBIÉN diferentes mutaciones en ADNmt pueden dar como resultado el mismo fenotipo sindrómico.

Además por ser  actualmente la forma  común de presentación  la multisistémica Y  NO LA SINDRÓMICA

APROXIMACIÓN ACTUAL AL DIAGNÓSTICO GENÉTICO DE APCIENTES CON SOSPECHA DE ENFERMEDAD DEL ADN MITOCONDRIAL

PRIMERO REALIZAR

Estudio de  deleción única / duplicación

  • Que no se detectan fácilmente mediante análisis de secuencia
  • Las deleciones únicas representan una cuarta parte de todos los pacientes adultos con enfermedad relacionada con el ADNmt.

NO CONFUNDIR con las deleciones múltiples de ADNmt que son el resultado de defectos en los genes nucleares, principales responsables del mantenimiento de ADNmt o el metabolismo de los nucleósidos y siguen patrones de herencia mendeliana.

  • Deleciones que varían en tamaño de 1,1 a 10 kb
  • Las dos deleciones principales asociadas con enfermedades mitocondriales son la deleción común de 4977 pb y las deleciones de ∼7,4 kb
  • Las duplicaciones rara vez ocurren con deleciones, pero pueden ocurrir solas.

TÉCNICA

En muestra de biopsia muscular: PCR de amplio rango para la detección de deleción única.

En  leucocitos de sangre periférica: Amplificación de sonda dependiente de ligación múltiple (MLPA).

SEGUNDO

Estrategias DE SECUENCIACION empleadas en el diagnóstico genético de la enfermedad mitocondrial

Estrategia-secuenciacion-mtADN.jpg

(A) WGS (secuenciación del genoma completo) analiza todas las regiones codificantes y no codificantes del genoma. (B) WES (secuenciación de todo el exoma) se dirige solo a los exones codificantes más los límites inmediatos entre intrón y exón. (C) Secuenciación dirigida a unos genes facilita la secuenciación de una región genómica predeterminada o una lista de genes de enfermedad candidatos. Las regiones no codificantes / intrónicas están sombreadas en gris, los exones de los genes candidatos están sombreados en azul y los exones de los genes no candidatos están sombreados en rosa.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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 Las enfermedades mitocondriales pueden dar lugar a cualquier síntoma, en cualquier órgano o tejido, a cualquier edad, con cualquier modo de herencia, y son más comunes de lo que se cree.

  • Enfermedades mitocondriales son muy frecuentes, pero no son tan raras.
  • A pesar de los fenotipos individuales, pueden ser raros, se encuentra entre los trastornos genéticos más comunes en los seres humanos.
  • Las enfermedades mitocondriales son, con mucho, la clase más grande de errores innatos del metabolismo con una incidencia colectiva de 1,6 en 5.000.
  • Las enfermedades mitocondriales se encuentran entre los trastornos neurológicos heredados con mayor frecuencia y pueden ser causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial o nuclear.
  • Se han informado más de 250 mutaciones diferentes del mtDNA con una incidencia de variantes patogénicas de hasta 1 de cada 200 nacidos vivos. La mayoría de los individuos con estas mutaciones no presentan manifestaciones. De hecho, se estima que solo 1 de cada 5000 individuos expresa fenotípicamente manifestaciones clínicas de estas mutaciones.
  • Las mutaciones del ADN mitocondrial representan <10% de todos los trastornos mitocondriales en niños. Y ≈ el 75% en adultos

La determinación de la prevalencia de la enfermedad mitocondrial ha sido un desafío y está sujeta a una verificación de casos incompleta debido a las características clínicas variadas, la heterogeneidad genotipo-fenotipo y la complejidad de las vías de atención de derivación.

Los estudios epidemiológicos del Reino Unido proporcionan una prevalencia general de enfermedades mitocondriales en adultos debido a ambos genomas de aproximadamente uno de cada 4.300 individuos, considerando que lo más probable es que las enfermedades mitocondriales permanezcan infra-diagnosticadas.

El especialista en MECINA INTERNA por su visión integradora y su polivalencia, centra  su campo de acción en el diagnóstico y seguimiento de enfermos pluripatológicos y plurisintomáticos, y al enfermo con diagnóstico difícil. Por ello, sería el especialista más indicado  para el diagnóstico de enfermedades infrecuentes o de presentación atípica, que en ocasiones han provocado que la persona enferma haya pasado por las consultas de otros médicos sin obtener un diagnóstico, p.ej enfermedad mitocondrial.

La solicitud a otros especialistas de realización de pruebas complementarias a considerar en el momento del diagnóstico o lo largo del seguimiento y en intervalos de 1 a 2 años según sea necesario por los síntomas.

  • Audiología
  • Cardiología
  • Endocrinología
  • Oído, nariz y garganta
  • Gastroenterología
  • Genética
  • Hematología
  • Inmunología
  • Nefrologia
  • Neurología
  • Oftalmología
  • Ortopedía
  • Cuidados paliativos
  • Medicina física y rehabilitación
  • Psiquiatría (para paciente o familia)
  • Psicología (incluido el asesoramiento familiar)
  • Neumología
  • Trabajo Social
  • Medicina del sueño
  • Servicios de terapia que incluyen fisioterapia, terapia ocupacional y terapia del habla.

¡NO OLVIDAR QUE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL ES MULTISISTÉMICA!, Y QUE SU PRESENTACIÓN MÁS FRECUENTE ES LA NO CLÁSICA  O NO SINDRÓMICA.  Presentando los pacientes una variedad de síntomas y signos relacionados con la disfunción de múltiples órganos.

Afectacion-sistmica.png

Sistemas y órganos afectados por enfermedad mitocondrial primaria. MULTISISTÉMICA

SÍNTOMAS  DE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL EN JÓVENES Y ADULTOS

  • Síntomas musculares: debilidad, calambres (contracturas musculares), ptosis (caída de los párpados), oftalmoplejía (debilidad músculos oculares que afecta a los movimientos oculares), dolor muscular, hipotonía.
  • SN Central:  retraso del desarrollo, retraso mental, autismo, demencia, convulsiones, trastornos neuropsiquiátricos, parálisis cerebral atípica, migrañas atípicas, eventos similares a accidente cerebrovascular (Stroke-like). Ataxia (desequilibrio, inestabilidad en la marcha). Mioclonias (sacudida repentina e involuntaria de un músculo o grupo de músculos, breves, bruscas). Espasticidad (contracción muscular mantenida que provoca rigidez). Distonia (contracciones musculares sostenidas con movimientos repetitivos involuntarios que ocasionan posturas anormales)
  • SN periférico: neuropatía sensitiva periférica en guante y calcetín (hormiguillas, entumedimiento), dolor neuropático (que puede ser intermitente), Neuralgias. Piernas inquietas
  • Disminución de la audición
    • La pérdida auditiva neurosensorial, por sensibilidad o no a aminoglucósidos
  • Hígado: hipoglucemia, defectos de la gluconeogénesis, hígado graso no alcohólico
  • Problemas cardíacos
    • defectos de conducción cardiaca (taquicardias , palpitaciones, bradicardias ) y Miocardiopatía (afectación músculo del corazón (miocardio) que afecta a la función del corazón)
  • Problemas endocrinos
    • Diabetes Mellitus
    • Hipotiroidismo
    • Hipoparatiroidismo
    • Insuficiencia gonadal
    • Insuficiencia suprarrenal
  • Páncreas: Diabetes mellitus, Insuficiencia pancreática
  • Problemas Respiratorios
    • debilidad de los músculos respiratorios y/o del diafragma (dificultad para respirar)
    • Trastornos del sueño y apnea obstructiva del sueño (ronquidos con ceses en la respiración)
  • Problemas cognitivos: disminución de concentración y/o memoria
    • puede ser parcial, apareciendo particularmente en el razonamiento abstracto, la memoria verbal, memoria visual, el lenguaje (denominación y fluidez), ejecutivo o funciones constructivas, cálculo, atención (trastorno por déficit de atención y la disminución de la capacidad de atención ), o funciones visuoespaciales
  • Problemas gastrointestinales: Reflujo gastroesofágico, vómitos cíclicos sin explicación, estreñimiento, alteración de la motilidad, disfagia (dificultad para tragar), diarrea, estreñimiento, pérdida de peso, pseudo-obstrucción (falsa obstrucción intestinal)
  • Alteración visual: de la acomodación, atrofia óptica, neuropatía óptica, retinitis pigmentosa. Diplopia (episodios de visión doble)
  • Problemas renales: disfunción tubular renal proximal, S. nefrótico
  • Sistémicos o generales
    • Cansancio, intolerancia al ejercicio
    • Falta de aumento de peso, la falta de crecimiento lineal
    • Hipersensibilidad a la anestesia general
    • Antecedentes de muerte súbita en la familia
    • Abortos involuntarios recurrentes en paciente o en la familia

Síntomas de disfunción del sistema nerviosos autonónomo

  • Sequedad ojos, boca
  • Digestiones lentas y pesadas con hinchazón abdominal vespertina
  • Dolores abdominales inexplicables
  • Episodios de diarrea y/o estreñimiento
  • Deterioro de la regulación de la temperatura
    • Intolerancia al frio o calor
    • Tª basal < 35,5º
  • Alteración de la sudoracion
  • Incontinencia vesical o rectal
  • Sensación de vaciado incompleto de la vejiga. Urgencia urinaria
  • Problemas disfunción pupilar. Alteración de la acomodación de la vista.
  • Fenómeno de Raynaud (espasmos de los vasos sanguíneos que causa cambio de color en los dedos de las manos y pies)
  • Mareos posturales. Hipotensión ortostática (posición de pie)

Empeoramiento extremo de los síntomas durante las infecciones leves y el estrés

SÍNTOMAS Y PORCENTAJE EN UNA SERIE DE 452 PACIENTES ADULTOS

  1. Debilidad muscular 100%
  2. Cansancio crónica 100%
  3. Gastrointestinal 93%
  4. Intolerancia al ejercicio  92%
  5. Problema de equilibrio 87%
  6. Visión disminuida   80%
  7. Dificultad para dormir  78%
  8. Dolor de cabeza  73%
  9. Neuropatía periférica  71%
  10. Ptosis  64%
  11. Problema del habla  53%
  12. Pérdida de la audición 53%
  13. Disautonomía  50%
  14. Problemas de ritmo cardíaco  50%
  15. Desorden de ánimo  47%
  16. Tinnitus 46%
  17. Problemas musculares oculares 43%
  18. Diabetes  33%
  19. Apnea del sueño  33%
  20. Discapacidad intelectual  33%

Evaluación inicial de pacientes diagnosticados de Enfermedad mitocondrial primaria

Historia familiar

·         Patrón de transmisión (autosómico, ligado al cromosoma X, matrilineal)

·         Recurrencia de rasgos distintivos:

- Miopatía

- Retraso mental / epilepsia

- Muerte precoz / mortinato

- Diabetes

- Pérdida de la audición

- Enfermedades cardiovasculares

- Baja estatura

- Afectación ocular.

Exámen clínico

·   Parámetros auxológicos (peso, longitud / estatura, circunferencia craneal)

·  Parámetros vitales (presión arterial, frecuencia cardíaca, frecuencia respiratoria, saturación de oxígeno)

·   Evaluación del estado neurológico y desarrollo cognitivo

Evaluaciones de especialistas

• Examen audiológico

• Cribado oftalmológico para excluir:

- retinitis

- catarata

- atrofia del nervio óptico

- pérdida progresiva de la visión

Evaluación cardiológica

·  Exámen clinico

· ECG de 12 derivaciones y ecocardiografía transtorácica

Resonancia magnética cerebral

·         Hallazgos comunes:

·         síndrome de Leigh: hiperintensidades focales simétricas bilaterales en los ganglios basales, el tálamo, la sustancia negra y los núcleos del tronco encefálico a varios niveles en la RM ponderada en T2

- Lesiones hipodensas focales

- Atrofia cortical y cerebelosa

- Hiperintensidad de la sustancia blanca

- Afectación de los ganglios basales

- Agenesia / hipoplasia del cuerpo calloso

Espectroscopia de RM cerebral

Acumulación anormal de lactato en el parénquima y líquido cefalorraquídeo

Investigación de laboratorio

• Hemograma completo

• Pruebas funcionales hepáticas y renales

• Glucosa en sangre en ayunas

• Gasometría arterial

• Niveles de lactato en plasma

• Creatina fosfoquinasa (CPK)

• Aminoácidos plasmáticos

• Aminoácidos y ácidos orgánicos en orina

• Estado redox

• Perfiles de acilcarnitina

 

Inicio y Seguimiento de pacientes diagnosticados de Enfermedad mitocondrial primaria

 

En el momento del diagnóstico, si no se obtuvo previamente

A intervalos de 1 a 2 años y según sea necesario

Según sea necesario, según los síntomas o el tipo de enfermedad.

Comentarios

Audiología

                          •

      •

 

 

Cardiología

 

 

 

 

 

 Presión arterial

        .

      •

 

 

 Ecocardiograma

                          •

      •

 

Los ecocardiogramas se pueden realizar con menos frecuencia en pacientes de bajo riesgo después de varios años de seguimiento.

Electrocardiograma

                          •

      •

 

 

 Holter

 

 

        •

Registro de Holter según el diagnóstico subyacente y el riesgo de bloqueo cardíaco; hasta cada 3 a 6 meses para los trastornos asociados con un alto riesgo de arritmias, como los trastornos por deleción del mtDNA

Resonancia magnética cardíaca

 

 

        •

 

Endocrinología

 

 

 

Se recomienda encarecidamente el cribado endocrino en personas con trastornos por deleción del ADNmt

Bioquímica básica

                          •

                    •

 

 

 Calcio (Ca), magnesiuo (Mg), y fósforo (P)

                          •

                    •

 

 

Cortisol-ACTH-aldosterona-renina

 

 

                            •

 

 Ca y fósforo, en orina

                          •

                    •

 

 

 Gonadotrofinas

 

 

                            •

 

Hemoglobina A1c

                          •

                    •

 

 

Hormona paratiroidea

                          . 

 

                            •

 

Hormona estimulante del tiroides (TSH) y tiroxina libre

                          •

                    •

 

 

 Vitamina D

                          •

                    •

 

 

 Absorciometría de rayos X dual (DXA)

 

 

        •

DXA especialmente si hay fracturas inesperadas

Parámetros de crecimiento y antropométricos

                          •

                    •

 

Recomendado en cada visita en edad pediátrica

Hematología

 

 

 

Se indica de forma más rutinaria en personas con alto riesgo o disfunción de la médula ósea sintomática

Hemograma completo con recuento diferencial

                          •

 

         •

 

Estudios de hierro incluyenndo ferritina

 

 

         •

 

Immunología

 

 

         •

Con infecciones recurrentes

Neurology

 

 

 

 

Evaluaciones cognitivas y del desarrollo

                          •

                    •

 

Evaluación clínica o pruebas neuropsicológicas formales; pruebas formales recomendadas con regresión

 Electroencefalograma

 

 

                             •

 

Oftalmología

 

 

 

 

 Examen

                          •

                    •

 

 

 Electroretinograma

 

 

         •

 

Tomografía de coherencia óptica

 

 

         •

 

Psiquiatría

                         •

                    •

 

 

Examen de detección de trastornos del estado de ánimo y la ansiedad

 

 

 

 

Neumología

 

 

 

 

Función pulmonar completa con PIM y PEM

 

 

         •

Especialmente con miopatía o con disfunción del tronco encefálico.

Polisomnograma nocturno completo

 

 

         •

 

Renal

 

 

 

 

 Panel renal con Mg y fosfato

                          •

                    •

 

 

Cociente albúmina / creatinina en orina,

                          •

                    •

 

 

ACTH, hormona adrenocorticotrópica; CMP, panel metabólico completo; DXA, rayos X de energía dual; IRM, imágenes por resonancia magnética; ADNmt, ADN mitocondrial. PIM presión inspiratoria máxima , PEM la presión espiratoria máxima (PEM)

CONCLUSIONES

  1. Las enfermedades mitocondriales pueden dar lugar a cualquier síntoma, en cualquier órgano o tejido, a cualquier edad, con cualquier modo de herencia, y son más comunes de lo que se cree.
  2. A pesar de los fenotipos individuales, pueden ser raros, se encuentra entre los trastornos genéticos más comunes en los seres humanos.
  3. El INTERNISTA sería el especialista más indicado para el diagnóstico de enfermedades multisistémicas,  infrecuentes o de presentación atípica, que en ocasiones han provocado que la persona enferma haya pasado por las consultas de otros médicos sin obtener un diagnóstico, p.ej enfermedad mitocondrial.
  4. ¡NO OLVIDAR QUE LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL ES MULTISISTÉMICA!, Y QUE SU PRESENTACIÓN MÁS FRECUENTE ES LA NO CLÁSICA O NO SINDRÓMICA.
  5. La solicitud a otros especialistas de realización de pruebas complementarias a considerar en el momento del diagnóstico o lo largo del seguimiento y en intervalos de 1 a 2 años según sea necesario por los síntomas

REFERENCIAS

  1. Brambilla, A., Olivotto, I., Favilli, S. et al. Impact of cardiovascular involvement on the clinical course of paediatric mitochondrial disorders. Orphanet J Rare Dis 15, 196 (2020). https://doi.org/10.1186/s13023-020-01466-wDICE
  2. Parikh, S., Goldstein, A., Karaa, A. et al.Patient care standards for primary mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med 19, 1380 (2017). https://doi.org/10.1038/gim.2017.107

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APÉNDICE

TRANSICIÓN DE LA INFANCIA A LA JUVENTUD Y A LA EDAD ADULTA

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Comencemos por España.

El Servicio de Microbiología del Hospital Álvaro Cunqueiro de Vigo ha confirmado este sábado 1 de mayo de 2021, la variante india del coronavirus en tres de los cinco miembros de la tripulación del barco Prometheus Leader, atracado en Vigo. Se trata de la variante B1.617 sub-linaje 2.

El Ministerio de Sanidad confirmó este martes (4-5-2021) los dos primeros casos en España de la variante india más agresiva sub-linaje B.1.617.1, importado de la India.

 

Espaa.jpg

Estado de los casos confirmados y sospechosos de la variante india en España. 03.05.2021

Hasta ahora, son 10 los casos confirmados provocados por la variante india del coronavirus: los 7 del Prometheus Leader de Vigo y el del alumno del máster de Extremadura. En Cataluña también se han registrado dos casos de la variante india, comunicados este lunes.

Pasemos a la India.

5 de mayo 2021

  • Nuevos Casos 412.431
  • Nuevas Muertes 3.980

Pasada Semana 25 abril–1 mayo, 2021

  • Nuevos Casos 2.700.989
  • Nuevas Muertes 25.336

¿Cuál pueden ser las razones de este brote en la india?

Se barajan varias posibilidades:

  1. Relajación de la medidas higiénicas y de transmisión
  2. Aglomeraciones debido a manifestaciones contra las nuevas leyes agrícolas del gobierno nacionalista hindú, así como a los masivos mítines en las elecciones regionales. A ello se añadieron las muchedumbres que asistieron a festivales religiosos como Durga Puja o Dussehra y sobre todo el de Kumbh Mela en Haridwar, en el Estado de Uttarakhand (norte), que congregó a 25 millones de peregrinos hindúes desde enero, y que dura hasta fines de abril.
  3. Escaso porcentaje de vacunados. Hasta ahora, solo el 9% de la población ha recibido una dosis desde que comenzó el plan masivo en enero.

Nomenclaturas

Los términos mutantes dobles o triples son coloquiales. Las mutaciones dobles o triples significan el número de mutaciones relevantes como mutante de escape inmune. De hecho, estas variantes albergan 13 mutaciones que definen el linaje. B.1.617, inicialmente denominada como doble mutante, tiene tres nuevos picos mutación proteica, a saber, S: E484Q, L452R y P681R en el trasfondo del linaje D614G que era el linaje dominante desde octubre 2020. Técnicamente, el mutante doble o triple se refiere a la misma variante. Estas mutaciones se encontraron en algunas de las secuencias de muestras retrospectivas.

¿Variante, sub-linajes  y mutaciones?

La OMS señaló además que del linaje de la variante B1.617 descienden varios sub-linajes llamados B.1.617.1, B.1.617.2 y B.1.617.3, que difieren ligeramente por sus mutaciones características. Tanto B.1.617.1 como B.1.617.2 se identificaron por primera vez en la India en diciembre y se han detectado cada vez más en solitario con el mayor aumento en el caso en el país. B.1.617.3 se detectó por primera vez en la India en octubre de 2020, pero hasta la fecha se han informado relativamente menos virus que coincidan con este sub-linaje.

En realidad, B.1.617 porta 13 mutaciones en total, de las cuales siete están en la proteína de pico en la superficie del SARS-CoV-2 y dotan al virus de su estructura característica de “corona”. Estas 13 mutaciones lo separan del virus Covid original que surgió en China, pero las dos principales se denominan E484Q y L452R. Estas mutaciones E484Q y L452R que presenta esta variante ya se conocían, pero no habían aparecido juntas con anterioridad.

SarsCov-2.jpg

Resumen de linajes y sub-linajes

Linaje

Países más comunes

Fecha más temprana

Description

B.1.617

India 100.0%

25-2- 2021

Linaje predominantemente de la India con varias mutaciones de pico (S)

B.1.617.1

India 60.0%, Reino Unido18.0%, USA 9.0%, Singapur 4.0%, Australia 1.0%

12-1-2020

Linaje predominantemente de la India con mutaciones E484Q y L452R

B.1.617.2

Reino Unido48.0%, USA16.0%, India 12.0%, Singapur 11.0%, Australia 5.0%

12-12-2020

Linaje predominantemente de la India con varias mutaciones de pico, pero no tiene mutación E484Q

B.1.617.3

India 85.0%, Reino unido11.0%, USA2.0%, Rusia 2.0%

2-10- 2020

Linaje predominantemente de la India con mutaciones E484Q y L452R

A pesar de su nombre, B.1.617.3 fue el primer sub-linaje de esta variante en ser detectado, en octubre de 2020 en India. Hubo pocos casos conocidos de B.1.617 (de todos los sub-linajes) hasta principios de febrero de 2021 cuando hubo un aumento significativo

B.1.617 porta una mutación en cada una de las enzimas de replicación, NSP3, NSP6, NSP13, NSP15, NSP16, así como una mutación en las proteínas accesorias orf3a, orf6 y orf7a. Estas 8 mutaciones son compartidas por otras variantes.

Definición de mutaciones en B.1.617

Gen

Nucleotido

Aminoacido

ORF1ab

 

T749I

 

T77A

 

P323L

 

M429I

 

K259R

 

T93M

Proteina S

Pico o espiga

 

G142D

 

E154K

 

L452R

 

E484Q

 

D614G

 

P681R

 

Q1071H

 

H1101D

orf3a

 

S26L

orf6

 

I33T

orf7a

 

V82A

Source: Haseltine/ Forbes]

 El genoma B.1.617 tiene 13 mutaciones que producen alteraciones en su codificación. Tres de ellos, todos los cuales se encuentran en el código de proteína de pico del virus, son motivo de gran preocupación:

  • E484Q. La mutación en la posición 484, una sustitución de ácido glutámico por glutamina, confiere a la variante un mayor potencial de unión a hACE2 (el receptor ACE2 humano), así como una mejor capacidad para evadir el sistema inmunológico de los huéspedes, a B.1.617 en comparación con otros variantes.
  • L452R. La mutación en la posición 452, una sustitución de leucina por arginina, confiere una afinidad más fuerte de la proteína de pico por el receptor ACE2 y una menor capacidad de reconocimiento del sistema inmunológico. Estas mutaciones, cuando se toman individualmente, no son exclusivas de la variante; más bien, su ocurrencia simultánea lo es.
  • P681R.Esta es una mutación en la posición 681, una sustitución de prolina por arginina, que, según William A. Haseltine, puede aumentar la infectividad a nivel celular de la variante "al facilitar la escisión de la proteína precursora S en la configuración activa S1 / S2".

 clade-distribution-in-India.jpg

 Cronología de la distribución de clados en India (arriba) y en diferentes estados (las abreviaturas de los estados se indican a la izquierda). Los clados se diferencian por colores según la leyenda en la parte superior, mientras que el tamaño de la burbuja indica su prevalencia. Como se ve en la pista del país en la parte superior, el clado A3i (verde) prevaleció durante los meses de marzo a mayo y finalmente fue superado por el clado A2a (azul).

¿Funcionarán las vacunas contra la variante india?

Los científicos creen que las vacunas existentes ayudarán a controlar la variante cuando se trata de prevenir enfermedades graves. Algunas variantes escaparán inevitablemente de las vacunas actuales, según un artículo publicado en Nature por el profesor Gupta y sus colegas investigadores.

CONCLUSIONES

  1. En España hasta el 4-5-2021, se han confirmado 3 casos de la variante india B1.617.2 y 2 casos de la variante india B.1.617.1
  2. De la variante B1.617 descienden varios sub-linajes llamados B.1.617.1, B.1.617.2 y B.1.617.3, que difieren ligeramente por sus mutaciones características.
  3. Las mutaciones L452R, P681R, E484Q son motivo de gran preocupación.
  4. Las mutaciones E484Q y L452R que presenta esta variante B.1.617 ya se conocían, pero no habían aparecido juntas con anterioridad.

REFERENCIA

  1. Srivastava, S., Banu, S., Singh, P. et al. SARS-CoV-2 genomics: An Indian perspective on sequencing viral variants. J Biosci 46, 22 (2021). https://doi.org/10.1007/s12038-021-00145-7

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Una mujer de 23 años, en excelente estado de salud y sin antecedentes médicos importantes, fue tratada con ciprofloxacino 500 mg dos veces al día durante 10 días por diarrea del viajero. Durante el tratamiento, experimentó náuseas, mareos, aturdimiento, taquicardia y síntomas cognitivos descritos como "confusión mental" (pérdida de memoria y dificultad grave para concentrarse). Los problemas de memoria y la confusión mental continuaron después de la interrupción del ciprofloxacino. Surgieron nuevos síntomas dentro de un mes del tratamiento y persistieron, incluida la diarrea, designada como síndrome del intestino irritable, nuevas intolerancias alimentarias que resultaron en dolor gastrointestinal, migrañas unilaterales, fatiga crónica y un nuevo desarrollo de infecciones frecuentes de las vías respiratorias superiores y de los senos nasales. A pesar de la persistencia de los síntomas, continuó trabajando como ingeniera.

Después de 7 años con síntomas, se le prescribió moxifloxacino 400 mg al día durante 5 días para el dolor de garganta con fiebre. Los nuevos síntomas durante este curso de fluoroquinolona (FQ) incluyeron convulsiones, gastroenterológicos (reflujo ácido severo, náuseas, vómitos, dolor abdominal, pérdida de apetito, presunta gastroparesia), autonómicos (episodios de taquicardia con frecuencia cardíaca en los 140 que duraron horas, intolerancia ortostática, hipotensión, midriasis, sequedad de ojos, boca y senos nasales), muscular (debilidad extrema, fasciculaciones), fatiga debilitante, sueño (insomnio), síntomas sensoriales cognitivos y somáticos (ardor, punzadas, hormigueo, entumecimiento, vibración), dificultad para respirar y urgencia urinaria.

Debido a los síntomas graves, se suspendió el moxifloxacino después del tercer día. Los síntomas persistieron, lo que llevó a una pérdida de peso de 7 kg durante el mes posterior a la administración de moxifloxacino, quedando la paciente con un peso de 43.5 kg, determinado por mediciones en el hogar (índice de masa corporal (IMC) ∼15-16). Los síntomas posteriores a la interrupción, evolucionaron para abarcar cambios de humor, migrañas en racimo, "niebla mental", pérdida significativa de cabello (descrita como "varios puñados" por día, consistente con efluvio telógeno (es una caída de cabello difusa y reversible) y nueva aparición de múltiples sensibilidades químicas. El ojo seco crónico resultó en una úlcera corneal 3 meses después de la administración de moxifloxacino. Tres o cuatro meses después del tratamiento, se desarrollaron dolores articulares y musculares en el cuello, hombros, manos, rodillas y tobillos. La tendinitis de Aquiles apareció 9 meses después de la administración de moxifloxacino.

Se produjeron derivaciones a especialistas, con pruebas realizadas que incluían gammagrafía de vaciado gástrico (positiva para gastroparesia ), esofagogastroduodenoscopia (inflamación crónica inespecífica y metaplasia intestinal focal del revestimiento del estómago) y pruebas de mesa basculante (que contribuyen al diagnóstico de polineuropatía autónoma / disautonomía / síndrome de taquicardia ortostática postural) . La proteína C reactiva (PCR), el nivel de amoníaco y  los anticuerpos contra cándida estaban elevados; se identificaron leucopenia y anemia.

  • No especifican qué anticuerpos IgA, IgM o IgG contra cándida estaban elevados.

Hallazgos de laboratorio

  • Esofagogastroduodenoscopia: Inflamación crónica inespecífica y metaplasia intestinal focal del revestimiento del estómago

Pruebas del Sistema Nervioso Autónomo

  • Gammagrafía de vaciado gástrico: Vaciado gástrico Anormal. Vaciamiento gástrico prolongado. Sin evidencia de reflujo gastroesofágico. Positiva para gastroparesia.
  • Prueba parasimpática: Diferencia consecutiva de variabilidad de frecuencia cardíaca, coeficiente de variación, rango de frecuencia cardíaca normal para la edad. La proporción de Valsalva es normal para la edad.
  • Prueba simpática: Normal. Maniobra simpática de valsalva. Gran declive de la fase II, pero una recuperación significativa y casi completa y un sobreimpulso significativo pero no excesivo de la fase IV
  • Prueba de mesa basculante: Anormal. Taquicardia moderada inducida por inclinación. Varios síntomas inducidos. No hay evidencia de hipotensión ortostática neurogénica o presíncope. "Hay un gran aumento de la frecuencia cardíaca a pesar de la taquicardia inicial". "Los hallazgos son consistentes con una forma de intolerancia ortostática basada en las respuestas de recursos humanos". Consistente con el síndrome de tipo POTS.
  • Prueba sudomotora: Normal

Diagnóstico del médico: Polineuropatía autonómica

Perspectivas de los pacientes

(Contribución con el consentimiento de la paciente por parte del cónyuge de la persona afectada). Afortunadamente nunca tomé una fluoroquinolona (FQ), pero fui testigo, de primera mano, de la devastación que causan. Vi a mi joven esposa, saludable, hermosa e inteligente pasar de ser una ingeniera, en una de las firmas de ingeniería más importantes del mundo, y una mujer activa con una vida social ocupada, a estar casi completamente postrada en cama casi de la noche a la mañana. Todo esto se debió a tres dosis de un medicamento que de todos modos no debería haberle recetado. Me han pedido que cuente su historia. Solo lo hago porque está demasiado enferma para contar su propia historia (está en cama con gripe y queríamos responder de manera oportuna).

Se le administró moxifloxacino (FQ) en agosto de 2010, para un dolor de garganta de origen no confirmado (probablemente era viral). No recibió ninguna advertencia sobre los posibles efectos secundarios. Personalmente la vi tener convulsiones después de tomar solo unas pocas dosis. Ella lo describió como una sensación de "ardor" y como "sus órganos se estaban derritiendo".

Durante los últimos 3 años y medio, la he visto sufrir náuseas intensas, gastroparesia, neuropatía, taquicardia, deterioro de la función inmunológica y una serie de otros síntomas. He estado con ella cuando se despierta en medio de la noche temblando. Anoche no pudo dormir debido a los temblores en sus piernas. A menudo tiene sensaciones de pinchazos y ardor, generalmente en el pie y la parte inferior de la pierna, pero a veces en todo el cuerpo. No puede combatir ninguna infección y se contagia de todos los gérmenes que circulan. Las frecuentes infecciones agravan su sufrimiento y persisten durante semanas, mucho más de lo que durarían si su sistema inmunológico no estuviera deprimido. Con frecuencia tiene náuseas y durante un tiempo no pudo comer debido a la gastroparesia. También tiene que lidiar con una "niebla mental" casi constante; tiene dificultad para recordar cosas y no puede concentrarse en las actividades que suceden a su alrededor. Diariamente, tiene que lidiar con un agotamiento y un cansancio extremos. Ella solía caminar al menos unos 3 km por día, hacia y desde el tren. Ahora, cruzar el apartamento es un suplicio. Muchos días está confinada a la cama y, a veces, tiene que sentarse en un taburete para poder ducharse.

Esto ha causado un daño económico a nuestra familia. Entre la pérdida de salario y con  tratamiento médico tras tratamiento médico, hemos perdido cientos de miles de dólares. Todavía esperamos ser dueños de nuestra propia casa algún día, pero en este momento nuestra realidad es que la mayoría de los meses simplemente llegamos a fin de mes y estamos atrapados en una situación de vivienda inestable.

Pero, con mucho, el aspecto más dañino de este medicamento ha sido el costo psicológico que ha tenido. Mi esposa no puede vivir una vida normal. Tiene que decidir entre una cita con el médico y visitar a su abuela de 90 años porque normalmente no es lo suficientemente fuerte como para salir de casa dos veces en una semana. Ella no puede simplemente ir a ver a un amigo. A menudo, ni siquiera puede levantar el teléfono y llamar a un amigo porque la energía que ejerce durante una llamada telefónica puede dejarla agotada. Ha tenido que faltar a numerosas funciones familiares. Si invitamos a su madre y a su hermano a pasar la Navidad, tendremos que "realizar una encuesta" para ver si alguien ha estado enfermo últimamente. Si alguien se está recuperando de un resfriado, mi esposa tiene que decidir pedirles que no vengan o debe sentarse al otro lado de la habitación. Por lo general, se resfría de todos modos, a pesar de todas las precauciones, y termina en la cama durante semanas. No puede disfrutar de una tarde recogiendo manzanas con su sobrina y sus sobrinos. Puede ir al huerto, pero después de unos minutos, debe volver al coche y sentarse hasta que sea hora de irse. No puede comer los alimentos que ama. Ella no puede viajar. No puede simplemente pasar el rato con sus amigos. Ambos soñamos con una familia cuando nos casamos aproximadamente un año antes de que ella tomara moxifloxacino. Necesitaríamos un milagro para realizar ese sueño ahora; mi esposa está demasiado enferma para el embarazo, el parto y la maternidad en este momento. No puede dedicar el tiempo y la energía a las cosas que solía disfrutar. Su vida ha sido completamente destrozada por esta medicina. Todo lo que puede hacer es tratar de advertir a los demás sobre los peligros de las fluoroquinolonas (FQ).

COMENTARIOS

Recientemente en la revista  The Journal of the American Medical Association – Neurology ha sido publicado un artículo sobre la “Asociación entre neuropatía periférica y exposición a fluoroquinolona oral …”  destacando que la exposición actual a fluoroquinolonas por vía oral se asoció con una mayor incidencia relativa de neuropatía periférica en comparación con la no exposición (índice de tasa de incidencia ajustado, 1,47; IC del 95%, 1,13-1,92). El riesgo aumentó en aproximadamente un 3% por cada día adicional de exposición actual a fluoroquinolonas y persistió hasta 180 días después de la exposición.

En la editorial acompañante se matiza que “Morales et al estiman un riesgo de 2.4 casos de neuropatía por cada 10.000 pacientes por año de uso de fluoroquinolonas (en sus datos brutos con diabetes excluida, solo el 0.05% de la cohorte expuesta a fluoroquinolonas desarrolló neuropatía”

Advertencias de la FDA sobre antibióticos de fluoroquinolonas

  • En agosto de 2013, la agencia requirió actualizaciones del etiquetado para describir el potencial de neuropatía periférica irreversible (daño nervioso grave).
  • En 2016, la FDA mejoró las advertencias sobre la asociación de las fluoroquinolonas con efectos secundarios incapacitantes y potencialmente permanentes que involucran tendones, músculos, articulaciones, nervios y el sistema nervioso central.

La FDA además de actualizar la información en el recuadro de advertencia, también incluyeron información sobre estos problemas de seguridad en la sección Advertencias y precauciones de la etiqueta.

La sección Indicaciones y uso contiene nuevas declaraciones de limitación de uso para reservar fluoroquinolonas para pacientes que no tienen otras opciones de tratamiento disponibles para la sinusitis bacteriana aguda (ABS), exacerbación bacteriana aguda de la bronquitis crónica (ABECB) e infecciones del tracto urinario no complicadas ( UTI). La Guía del medicamento para el paciente que se debe entregar al paciente con cada prescripción de fluoroquinolonas describe los problemas de seguridad asociados con estos medicamentos. Se continua evaluando los problemas de seguridad con las fluoroquinolonas como parte de la revisión continua habitual de los medicamentos por parte de la FDA y se actualizarán al público si se necesitan acciones adicionales.

CONCLUSIONES                                                                                                                                                   

  1. Mujer de 23 años tratada con ciprofloxacino 500 mg dos veces al día durante 10 días por diarrea del viajero, en 2003. Durante el tratamiento, experimentó numerosos síntomas destacando pérdida de memoria y dificultad grave para concentrarse, que persistieron después de la interrupción del ciprofloxacino.
  2. En 2010, después de 7 años con síntomas, se le prescribió moxifloxacino 400 mg al día durante 5 días para el dolor de garganta con fiebre. Los nuevos síntomas durante este curso de fluoroquinolona (FQ) incluyeron convulsiones, gastroenterológicos, autonómicos, musculares… se suspendió el moxifloxacino después del tercer día. Tres o cuatro meses después del tratamiento, se desarrollaron dolores articulares y musculares en el cuello, hombros, manos, rodillas y tobillos y una tendinitis de Aquiles apareció a los 9 meses.
  3. En agosto de 2013, la agencia requirió actualizaciones del etiquetado para describir el potencial de neuropatía periférica irreversible (daño nervioso grave). Y en 2016, la FDA mejoró las advertencias sobre la asociación de las fluoroquinolonas con efectos secundarios incapacitantes y potencialmente permanentes.

REFERENCIAS

  1. Golomb BA, Koslik HJ, Redd AJ. Fluoroquinolone-induced serious, persistent, multisymptom adverse effects. BMJ Case Rep. 2015 Oct 5;2015:bcr2015209821. doi: 10.1136/bcr-2015-209821. PMID: 26438672; PMCID: PMC4600819.
  2. Morales D, Pacurariu A, Slattery J, et al. Association Between Peripheral Neuropathy and Exposure to Oral Fluoroquinolone or Amoxicillin-Clavulanate Therapy. JAMA Neurol. 2019;76(7):827-833. doi:10.1001/jamaneurol.2019.0887
  3. Staff NP, Dyck PJB. On the Association Between Fluoroquinolones and Neuropathy. JAMA Neurol. 2019 Jul 1;76(7):753-754. doi: 10.1001/jamaneurol.2019.0886. PMID: 31034010.

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Mujer de 55 años en buen estado de salud, sin antecedentes médicos importantes, fue tratada con levofloxacino 500 mg / día durante 10 días, repitiendo el tratamiento dos veces más durante varios años, por presuntas infecciones de los senos nasales. Un cuarto curso implicó levofloxacina 750 mg durante 5 días para una infección del tracto urinario confirmada.

Durante el primer curso, el paciente desarrolló cansancio, dolores musculares y dolor en los tendones y articulaciones, inicialmente atribuidos a la infección subyacente.

Sus síntomas persistieron después del tratamiento y progresaron, con cansancio continuo y síntomas en tendones, y aparición de debilidad muscular y manifestaciones del sistema nerviosos central (SNC) (sueño, estado de ánimo / ansiedad).

Después del cuarto ciclo de levofloxacino por infección del tracto urinario confirmada, se desarrolló neuropatía periférica y dolor generalizado dentro de las 48 h posteriores a la última dosis.

El cansancio, la tendinopatía y los síntomas previos del SNC y psiquiátricos persistieron, con la aparición de un deterioro cognitivo significativo manifestado por confusión y pérdida de memoria, seguido de más alteraciones del estado de ánimo, músculos, somáticas y sensoriales.

Las pruebas diagnósticas incluyeron resonancias magnéticas de la articulaciones, EEG repetidos, resonancia magnética cerebral repetidas, EMG, pruebas de función neuropsicológica,

Y muchas pruebas de laboratorio, incluidas evaluaciones de química, hemogramas, función tiroidea, un panel autoinmune extenso y pruebas que evalúan el metabolismo de los ácidos grasos y los marcadores de producción de energía. Las resonancias magnéticas y la EMG confirmaron la patología del tendón, así como de las articulaciones y los músculos, en esta mujer sin antecedentes musculoesqueléticos. La resonancia magnética cerebral mostró hiperintensidades de la materia blanca. Se documentó deterioro neuropsicológico, principalmente relacionado con la concentración, más llamativo en el contexto de una persona previamente funcional con un título de doctorado. El EEG mostró una actividad theta lenta. Los análisis de sangre y orina de rutina no contribuyeron en gran medida. Sin embargo, en los análisis de sangre destacaban anomalías significativas en toda la gama de marcadores evaluados del metabolismo de los ácidos grasos y la producción de energía. 

PRUEBAS REALIZADAS

EEG Anormal debido a un  enlentecimiento onda theta  focal temporal izquierdo intermitente y un onda beta  excesiva.

  • Repetición de EEG: Trastorno debido a una actividad lenta generalizada, que a veces se presenta de forma marcada, izquierda> derecha.

EMG-ENG: Derecha> izquierda neuropatía del mediano de la muñeca.

Resonancia magnética del cerebro (sin contraste): Hiperintensidades puntiformes de la sustancia blanca. E Hiperintensidades de materia blanca puntiformes bihemisféricas "vistas de nuevo"

Resonancia magnética del hombro izquierdo (sin contraste) Tendinosis moderada del supraespinoso y tendinosis leve del tendón infraespinoso con deshilachado de la superficie bursal del tendón supraespinoso

Resonancia magnética del hombro derecho (sin contraste) Tendinopatía bicipital. Pequeño desgarro del infraespinoso del manguito rotador de espesor total. Artrosis acromioclavicular

Resonancia magnética de la rodilla izquierda (sin contraste) Desplazamiento periférico del cuerpo del menisco lateral debido a la pérdida de fuerza de la fibra del aro. Derrame articular. Irregularidad del cartílago articular de grado 2

Resonancia magnética de la extremidad inferior (sin contraste) Artrosis focal intertarsal y tarsometatarsiana. Derrame de la articulación tibiotalar pequeña

Resonancia magnética del tobillo derecho (sin contraste) Tenosinovitis tibial posterior inframaleolar leve. Identificación de bursitis retro-Aquiles y retrocalcánea. Derrame de la articulación tibiotalar pequeña

Pruebas de laboratorio

  • Sodio: normal: 142 mmol / L (rango de referencia 135-145)
  • Potasio: normal: 4.2 mmol / L (rango de referencia 3.8-5.0)
  • Cloruro: normal: 104 mmol / L (rango de referencia 100-108)
  • Bicarbonato: normal: 27 mmol / L (rango de referencia 22-29)
  • Brecha aniónica Normal: 11
  • Creatinina: normal: 0,7 mg / dL (rango de referencia 0,6-1,1)
  • Nitrógeno ureico en sangre bajo: 4,8 mg / dL (rango de referencia 6,0-21,0)
  • Glucosa: normal: 86 mg / dL (rango de referencia 70-100)
  • Calcio normal: 9,5 mg / dL (rango de referencia 8,9-10,1)
  • Magnesio normal: 2,1 mg / dL (rango de referencia 1,8-2,3)
  • Proteína total Normal: 6,8 g / dL (rango de referencia 6,3–7,9)
  • Albúmina normal: 4,2 g / dL (rango de referencia 3,5-5,0)
  • Fosfatasa alcalina normal: 73 UI / L (rango de referencia 41-108)
  • Bilirrubina, total alta (trazas): 1,2 mg / dL (rango de referencia 0,1-1,1)
  • Bilirrubina, directa Normal: 0,2 mg / dL (rango de referencia 0-0,3)
  • γ-glutamil transferasa Normal: 16 u / L (rango de referencia 6-29)
  • Alanina aminotransferasa Normal: 11 u / L (rango de referencia 4-24)
  • Aspartato aminotransferasa Normal: 27 u / L (rango de referencia 18-43)
  • Creatina quinasa normal: 55 u / L (rango de referencia 38-176)
  • Ceruloplasmina, suero Normal: 36,7 mg / dL (rango de referencia 14,0-47,8)
  • PCR, alta sensibilidad "Riesgo medio": 1,60 mg / L (riesgo medio 1,0-3,0)

Genotipo de α1 antitripsina Normal: no se detectó ni el alelo S ni el alelo Z

Análisis de orina : normal

Endocrino

Hormona estimulante del tiroides (TSH) Normal: 4,36 mUI / L (rango de referencia 0,30-5,0)

Hemograma

  • Leucocitos Normal: 5.0 × 10 (9) / L (rango de referencia 3.4-10.6)
  • Recuento Diferencial Normal
  • Plaquetas normales: 309 × 10 (9) / L (rango de referencia 149-375)
  • Hemoglobina normal: 13,7 g / dL (rango de referencia 11,5-15,3)
  • Hematocrito normal: 40,8% (rango de referencia 33,3–43,3)
  • Hematíes Alto: 5,43 × 10 (12) / L (rango de referencia: 3,68–4,88)
  • Volumen celular medio bajo: 75,2 fl (rango de referencia: 82,7-96,8)
  • Ancho de distribución de glóbulos rojos Normal: 14,1 (rango de referencia: 11,9-15,5)

Pruebas perfil del hierro

  • Hierro% Sat normal: 33 (rango de referencia 14–50)
  • Ferritina normal: 54 μg / L (rango de referencia 11-307)
  • Transferrina normal: 264 mg / dL (rango de referencia 170-340)

Pruebas de anticuerpos

  • HBc Normal: negativo
  • HbsAg Normal: negativo
  • VHC Normal: negativo
  • VIH Normal: negativo
  • Canal de calcio tipo N Ab, S Normal: 0,00 nmol / L (rango de referencia <0,1)
  • Canal de calcio tipo P / Q Ab, S Normal: 0,00 nmol / L (rango de referencia 0,00-0,02)
  • Unión muscular AchR Ab Normal: 0,00 nmol / L (rango de referencia 0,00-0,19)
  • AchR neuronal ganglionar Ab, S Normal: 0,00 nmol / L (rango de referencia 0,00-0,02)
  • CRMP-5, S Normal: título negativo
  • ASMA (anticuerpos anti músculo liso)Normal: título negativo
  • CRP Quant Normal: 1,50 mg / L (bajo, rango de referencia 3-8)
  • c-ANCA Normal: negativo
  • p-ANCA Normal: negativo
  • ENA (Anti-ENA es un grupo de anticuerpos que se utiliza a menudo para cribado del tejido conectivo mixto. Son seis anticuerpos principales: Ro, La, Sm, RNP, Scl-70, Jo1. Normal: 11 (<20)
  • Endomisial IgA normal: 179 mg / dL (rango de referencia 50-400)
  • Factor intrínseco que bloquea Ab, S Normal: negativo
  • Músculo estriado Ab Normal: título negativo
  • Antitransglutaminasa tisular IgA Normal: 3,2 U / ml (rango de referencia <4)
  • TPO normal: 3,1 UI / ml (rango de referencia <4)
  • Anticuerpos de canal de potasio dependientes de voltaje. (VGKC ) Normal: 0,00
  • α-1 Antitripsina Normal: 132 mg / dL (rango de referencia 100-190)

Autoanticuerpos paraneoplásicos

  • ANNA-1, suero Normal: título negativo
  • ANNA-2, suero Normal: título negativo
  • AGNA-1, suero Normal: título negativo
  • PCA-1, suero Normal: título negativo
  • PCA-2, suero Normal: título negativo
  • PCA-Tr, S Normal: título negativo
  • Anfifisina, S Normal: título negativo

Perfil metabólico y de metilación

El perfil completo de Organix® es una prueba nutricional que proporciona información sobre los ácidos orgánicos y una visión de los procesos metabólicos celulares del cuerpo. Realizada en orina

Metabolismo de los ácidos grasos

  • Adipato "Muy alto" (oxidación anormal de ácidos grasos)
  • Suberate "High" (oxidación anormal de ácidos grasos)
  • Etilmalonato "alto" (oxidación anormal de ácidos grasos)

Marcadores de producción de energía

  • Citrato "alto"
  • Cis-aconitato "Muy alto"
  • Isocitrato "Alto"
  • α-cetoglutarato "Muy alto"
  • Succinato "Muy alto"
  • Fumarato "alto"
  • Malato "Muy alto"

Los niveles altos de estos compuestos en la orina pueden indicar ineficiencias en la producción de energía.

Marcadores de cofactor de metilación

Metilmalonato "alto" (adenosilcobalamina insuficiente)

 Ab, anticuerpo; AChR, receptor de acetilcolina; Ag, antígeno; ANA, anticuerpo antinuclear; c-ANCA, anticuerpo citoplasmático anti-neutrófilo citoplasmático; p-ANCA, anticuerpo perinuclear anticitoplasma de neutrófilos; ASMA, anticuerpo anti-músculo liso; CK, creatina quinasa; CRP, proteína C reactiva; TC, tomografía axial computarizada; CRMP-5, proteína mediadora de la respuesta a la colapsina 5 (regula el desarrollo dendrítico y la plasticidad sináptica en las células cerebelosas de Purkinje); DHEA, dehidroepiandrosterona; EEG, electroencefalograma; EMG / NCV, electromiografía / velocidad de conducción nerviosa; ENA, anticuerpo antígeno extranuclear; GABA, ácido γ-aminobutírico; HBc, anticuerpo del núcleo de la hepatitis B; HbsAg, antígeno de superficie de la hepatitis B; IgA, inmunoglobulina A; NA, no aplicable; p-ANCA, ANAC: perinuclear; POTS, síndrome de taquicardia ortostática postural; TPO, anticuerpo de peroxidasa tiroidea; V-G, dependiente de voltaje.

Evaluación de autoanticuerpos paraneoplásicos: AGNA-1, anticuerpo nuclear antiglial / neuronal de tipo 1; ANNA-1, anticuerpo nuclear antineuronal, tipo 1; ANNA-2, anticuerpo nuclear antineuronal, tipo 2; PCA-1, anticuerpo citoplásmico de células de Purkinje 1; PCA-2, anticuerpo citoplásmico de células de Purkinje tipo 2; PCA-Tr, anticuerpo citoplásmico de células de Purkinje tipo Tr.

Informe neuropsicológico:  Inteligencia en el rango normal brillante. Sin deterioro subyacente del lenguaje. "Ella tiene dificultades inequívocas, sin embargo, con la concentración"

Narración del Paciente 3

Los efectos adversos de la levofloxacino (L) FQ han tenido un impacto devastador en mi vida, tanto a nivel profesional como personal. Profesionalmente, ya no puedo trabajar debido a problemas de salud continuos que comenzaron hace 7 años después de tomar levofloxacino  por una simple infección de los senos nasales. Personalmente, he perdido la conexión con amigos y familiares, que no entienden los cambios que han presenciado en mí después de tomar este antibiótico por una simple infección de los senos nasales.

Siento que he perdido todo lo que era importante para mí, incluida la familia, los amigos, la agudeza cognitiva, el sueño profundo, las comidas que disfruto, un empleo de nivel ejecutivo y un ingreso de seis cifras. Debido a los desafíos posteriores al FQ, no puedo viajar, pasar más tiempo con mis nietos o disfrutar de la vida como antes.

No puedo vivir un solo día sin un gran dolor e incomodidad. Si mi médico hubiera estado al tanto del daño real a largo plazo y permanente que pueden causar las FQ, creo que no lo habría recetado para una simple infección. Si las advertencias adecuadas y precisas hubieran estado en la etiqueta Levofloxacino, no habría aceptado tomar este medicamento para una simple infección. No se me permitió dar mi consentimiento informado. Mi vida ha sido literalmente destruida.

CONCLUSIONES

  1. Mujer de 55 años en buen estado de salud, sin antecedentes médicos importantes, fue tratada durante varios años, con cuatro ciclos de levofloxacino por presuntas infecciones de los senos nasales. Apareciendo los síntomas durante el primer ciclo y con el cuarto ciclo apareció neuropatía periférica y agravamiento de la afectación del SNC. OTRA EVIDENCIA DEL DESCONOCIMIENTO DE ESTA PATOLOGÍA.
  2. Le realizaron numerosos análisis siendo la mayoría normales, salvo anomalías en el hemograma –aumento cifra de hematíes, hematocrito normal y VCM bajo-  sugiriendo beta talasemia minor (rasgo talasémico).
  3. Así mismo, le hicieron EEGs y Resonancia magnética de cerebro y de prácticamente todas las articulaciones, mostrando alteraciones cerebrales y tendinosas.
  4. Siete años después de tomar levofloxacino está incapacitado para hacer una vida normal, no pudiendo vivir un solo día sin un gran dolor e incomodidad. Su vida ha sido literalmente destruida.

REFERENCIA

  1. Beatrice Alexandra Golomb, Hayley Jean Koslik, Alan J Redd. Fluoroquinolone-induced serious, persistent, multisymptom adverse effects. BMJ Case Rep. 2015; 2015: bcr2015209821.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

APÉNDICE

Análisis de ácido orgánico en orina

La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU (FDA). no ha aprobado ni autorizado la prueba Ácidos orgánicos en orina; sin embargo, actualmente no se requiere autorización o aprobación de la FDA para uso clínico. Los resultados no están destinados a ser utilizados como el único medio para el diagnóstico clínico o las decisiones de manejo del paciente.

Un análisis de ácido orgánico urinario anormal generalmente no es suficiente para establecer de manera concluyente un diagnóstico de un trastorno metabólico genético particular.

Recomendamos encarecidamente realizar pruebas de confirmación adicionales. Esto último a menudo se realiza mediante análisis enzimáticos (de sangre, células cultivadas, biopsia de tejido) o mediante análisis genético molecular de genes particulares. La elección del ensayo de confirmación depende del trastorno particular que se sospecha.

Fuente: Cleveland Clinic Laboratories

 

 

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 Desde el inicio de la pandemia Covid-19 hasta 19 abril de 2021, se han documentado más de 141 millones de casos y 3 millones de muertes en todo el mundo.

HECHOS

Agencia Europea de Medicamentos. A 4 de abril de 2021, se notificaron a EudraVigilance un total de 169 casos de trombosis del seno venoso cerebral y 53 casos de trombosis de la vena esplácnica, entre 34 millones de personas que  habían sido vacunadas con ASTRAZENECA en el Espacio Económico europeo (EEE) y el Reino Unido hasta esta fecha, con 18 muertes. Riesgo de trombosis 0.00017% ≈ 1 por 100.000 vacunados.

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EMA and FDA Estados Unidos

  • Comité de Evaluación de Riesgos de Farmacovigilancia de la Agencia Europea de Medicamentos estudió ocho informes de Estados Unidos sobre casos graves de coagulación de la sangre entre los más de 7 millones de personas vacunadas. La EMA ha revisado ocho casos de coágulos sanguíneos inusuales en los EE. UU., uno de los cuales fue fatal, que ocurrió dentro de las tres semanas posteriores a la recepción de la vacuna Johnson & Johnson de dosis única. La agencia determinó que se debe agregar una advertencia a la información del producto de la vacuna. Y los beneficios generales de la vacuna superan los riesgos de efectos secundarios.
  • Los 6 casos reportados anteriormente, ocurrieron entre mujeres de entre 18 y 48 años, y los síntomas se presentaron de 6 a 13 días después de la vacunación con 1 muerte. Riesgo de trombosis 0.00009%. Un caso por millón de vacunas

¿Qué tienen en común y en que se diferencian estas DOS VACUNAS?

Lo que ambas vacunas tienen en común:

Son las llamadas vacunas vectoriales adenovirales, que utilizan virus de transporte que son inofensivos para los humanos para transportar el material genético de la proteína de pico del SARS-CoV-2 a las células, donde hace que las proteínas típicas se multipliquen y por lo tanto desencadena una respuesta inmune en el cuerpo.

Las dos vacunas  de diferencian ligeramente

  • La vacuna de Johnson & Johnson usa el vector "rAd26", porque la mayoría de la población carece de inmunidad preexistente contra él. Y tiene una eficacia ≈ 72%
  • AstraZeneca usa un adenovirus que infecta a los chimpancés, llamado ChAdOx1 , con una eficacia ≈ 82,4%

AstraZeneca se ha utilizado ampliamente en Europa, pero aún no ha sido autorizado en los EE.

VACUNAS Y VECTORES PUEDEN EXPLICAR EL DISTINTO RIESGO DE TROMBOSIS

Hay seis vacunas de adenovirus-vector para COVID-19.

Además de AstraZeneca y Johnson & Johnson, está la vacuna Sputnik V desarrollada en Rusia, junto con CanSino de China y la vacuna Covishield en India.

Hasta el momento no se han notificado casos de trombocitopenia con la vacuna rusa Sputnik V o con la vacuna de vector chino CanSino.

Las diferentes vacunas también entregan conjuntos de instrucciones ligeramente diferentes para la proteína  pico.  Así  los diferentes adenovirus usan diferentes puntos de acceso, conocidos como receptores, para ingresar a nuestras células. Esto puede resultar en un tamaño y tipo de respuesta inmune muy diferente.

La estrategia de vacunación de Sputnik V es administrar dos vacunas, cada una con un tipo de adenovirus diferente (Ad26 recombinante [rAd26] seguido  Ad5 recombinante [rAd5]). Esto es para evitar que se formen anticuerpos contra los vectores después de la primera vacunación y luego debiliten el efecto de la segunda vacunación, de ahí su eficacia del 91,6%.

La vacuna CanSino, utiliza el adenovirus 5 (Ad5-nCoV) que no es muy bueno para activar nuestro sistema inmunológico. Es decir es menos eficaz.

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Mientras que otros vectores adenovirales son mejores como los de AstraZeneca y Johnson & Johnson

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¿Qué tan comunes son las trombosis de las venas sinusales después de las vacunas?

Los casos son muy raros.

  • A fecha 21 de marzo de 2021, en España se habían notificado 5 casos de trombosis de senos venosos, dos de ellos con trombocitopenia asociada, habiéndose administrado 985.528 dosis de la vacuna Vaxzevria (COVID-19 AstraZeneca). Uno de los casos tuvo desenlace mortal. (Además de la profesora fallecida en Málaga ha notificado otra persona con una trombosis abdominal y el primer paciente del fin de semana que sufrió una embolia cerebral. Se investigan también en Valencia trombos detectados en dos policías nacionales y un guardia civil). Desconozco cuantas eran mujeres y cuantos eran hombres)
  • En el Reino Unido, donde se habían administrado alrededor de 18 millones de dosis de la vacuna AstraZeneca hasta el 24 de marzo, para entonces había habido 30 casos, siete de los cuales fueron fatales.
  • En Alemania, con 2,7 millones de dosis de la vacuna administradas, hasta el 29 de marzo se habían registrado 31 casos, con nueve
  • Para la vacuna de Johnson & Johnson, se informaron seis casos en los EE. UU. Hasta el 13 de abril, aunque no hubo muertes. Allí ya se habían administrado 6,8 millones de dosis.

Estas vacunas también pueden desencadenar otras trombosis atípicas, como trombosis de las venas abdominales y trombosis arteriales.

¿Más mujeres que hombres?

Más en mujeres que en hombres, y  más en jóvenes que en personas mayores

  • Los 8 casos notificados en los EE. UU. Después de una vacunación de Johnson & Johnson involucraron a mujeres de entre 18 y 48 años de edad, comenzando de 6 a 13 días después de la vacunación
  • Después de vacunación con AstraZneca, 82% mujeres entre 22 a 49 años de edad, comenzando de 5 a 16 días después de la vacunación

¿Qué se sabe sobre sobre el mecanismo biológico?

Los inmunólogos dirigidos por Andreas Greinacher en la Universidad de Greifswald pudieron descifrar los mecanismos sospechosos a fines de marzo. Aparentemente, se trata de una reacción autoinmune al llamado factor plaquetario 4, que es una proteína de superficie que participa en la respuesta inmune reuniendo células inmunes con ciertos receptores a su alrededor y así amplifica una respuesta inmune local.

Esta constelación de trombosis y trombocitopenia llevó a considerar la trombocitopenia inducida por heparina como diagnóstico. Sin embargo, ninguno de los pacientes había conocido una exposición a la heparina antes del inicio de la enfermedad. Aunque la patogenia de este síndrome de trombocitopenia trombótica inmunitaria inducida por vacunas (VITT) aún no está clara, ciertos hallazgos fueron consistentes en los tres estudios.

  • En casi todos los pacientes, se identificaron altos niveles de anticuerpos contra el factor plaquetario 4 (PF4)-complejos polianión por ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA), así como por ensayos basados ​​en la activación plaquetaria, que, cuando se probó, se mejoró mediante la adición de PF4.

Trombocitopenia-inducida-por-heparina.jpg

Trombocitopenia inducida por heparina (HIT). (A) Las plaquetas no activadas secretan varios PF4. (B) con la exposición a la heparina, los PF4 forman complejos ultra grandes con heparinas largas que inducen cambios conformacionales en los PF4. Algunos pacientes desarrollan Abs aPF4 / H contra neoepítopos de PF4. (C) Los complejos de PF4 / H unidos a aPF4 / H Abs derivados de seres humanos pueden adherirse a la membrana plaquetaria. (D) Las partes Fc de los anticuerpos se unen a los receptores fcγRIIa en las membranas plaquetarias, lo que conduce a la agregación / activación plaquetaria.

¿Qué es la trombocitopenia trombótica inmunitaria inducida por vacunas (VITT)?

Un síndrome caracterizado por:

  1. trombosis, particularmente en sitios inusuales que incluyen trombosis venosa del seno cerebral (CSVT) / trombosis esplácnica;
  2. trombocitopenia leve a grave;
  3. recientemente se describieron ensayos positivos de ELISA con heparina-PF4 y de activación plaquetaria en pacientes vacunados entre cinco y 16 días antes con la vacuna ChAdOx1 nCov-19 AZ, utilizada ampliamente en el Reino Unido, Europa y Canadá, pero aún no disponible en el Estados Unidos.

¿Cómo se sospechan clínicamente las trombosis?

Aunque los efectos secundarios graves son muy raros, si experimenta alguno de los siguientes síntomas entre cuatro días y cuatro semanas después de la vacunación, debe buscar atención médica urgentemente.

  • un nuevo dolor de cabeza intenso que no mejora con los analgésicos habituales o que empeora
  • un dolor de cabeza que parece peor al acostarse o inclinarse
  • un dolor de cabeza inusual que puede ir acompañado de:
    • visión borrosa, náuseas y vómitos
    • dificultad con su habla
    • debilidad, somnolencia o convulsiones
  • Petequias o moretones con facilidad
  • dificultad para respirar, dolor de pecho
  • hinchazón de la pierna
  • dolor abdominal persistente

¿Cómo se puede identificar correctamente la trombosis?

Si los médicos sospechan un caso de trombosis, pueden diagnosticar la afección muy rápidamente mediante niveles de fibrinógeno bajos o normales y niveles elevados de dímero D en el momento de la presentación, y una simple prueba de anticuerpos contra el factor plaquetario 4 (PF4). Así cómo con pruebas de imágenes para trombosis basadas en síntomas, enfocadas en la detección de trombosis venosa del seno cerebral (CSVT) con CT o MRI venograma, trombosis esplácnica y / o embolia pulmonar

¿Cómo se tratan las trombosis?

  1. Inmunoglobulina G Intravenosa (IgIV ) 1 gramo / kg al día X 2 días
  2. Anticoagulación sin heparina, elegida en función del estado clínico y la función orgánica del paciente:
  • Inhibidores de trombina parenterales directos (argatroban o bivalrudina siempre que el aPTT basal sea normal),
  • Anticoagulantes orales directos sin fase inicial de heparina
  • Fondaparinux, o
  • Danaparoid

Recomendaciones

Muchos países de Europa han reaccionado imponiendo restricciones de edad a la vacuna AstraZeneca, que varían según el país.

  • España ha limitado la vacuna astrazeneca a la población entre 60 y 69 años
  • Alemania y los Países Bajos han limitado la vacuna a personas mayores de 60 años; Francia estableció la edad de 55 años como umbral.
  • El Comité Conjunto de Vacunación e Inmunización de Gran Bretaña ha recomendado que a las personas menores de 30 años sin condiciones médicas subyacentes se les debe ofrecer una vacuna diferente.
  • Noruega ha detenido las vacunas por completo, al menos por ahora.
  • En otras partes del mundo, Canadá, Australia y Filipinas también han impuesto restricciones de edad.

En la actualidad, existe suficiente evidencia para sugerir que la vacuna Oxford / AstraZeneca y es posiblemente la causa de coágulos sanguíneos raros y hemorragias entre un número muy pequeño de personas que han recibido la vacuna.

La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) encuentra un posible vínculo con casos muy raros de coágulos sanguíneos inusuales con plaquetas bajas en sangre en vacunados Janssen / Johnson & Johnson. Pero los beneficios generales de la vacuna superan los riesgos de efectos secundarios

CONCLUSIONES

  1. Riesgo de trombosis: Vacuna AstraZeneca 1 por 100.000 vacunados;  Vacuna Janssen/Johnson & Johnson 1 por millón de vacunados.
  2. Muertes por trombosis: AstraZeneca 18; Janssen/Johnson & Johnson 1
  3. Edad, sexo y tiempo de aparición: AstraZeneca 22 a 49 años, 80% mujeres, 5 a 16 días; Janssen/Johnson & Johnson 18 a 48 años, 100% mujeres, 6 a 13 días
  4. Eficacia de las vacunas: AstraZeneca 1ª dosis (76%), 2ª dosis – sí intervalo < 6 semanas (55%); sí intervalo ≥ 12 semanas (81%) y total (67%). Janssen/Johnson & Johnson una sola dosis 72%.
  5. España ha limitado la vacuna AstraZeneca a la población entre 60 y 69 años y  la vacuna Janssen/Johnson & Johnson entre 70 y 79 años de edad.
  6. Tratamiento de las trombosis: Inmunoglobulina G Intravenosa (IgIV ) 1 gramo / kg al día X 2 días y Anticoagulación sin heparina.

REFERENCIAS

  1. Greinacher A, Thiele T, Warkentin TE, Weisser K, Kyrle PA, Eichinger S. Thrombotic Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCov-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021 Apr 9. doi: 10.1056/NEJMoa2104840. Epub ahead of print. PMID: 33835769.
  2. Schultz NH, Sørvoll IH, Michelsen AE, Munthe LA, Lund-Johansen F, Ahlen MT, Wiedmann M, Aamodt AH, Skattør TH, Tjønnfjord GE, Holme PA. Thrombosis and Thrombocytopenia after ChAdOx1 nCoV-19 Vaccination. N Engl J Med. 2021 Apr 9. doi: 10.1056/NEJMoa2104882. Epub ahead of print. PMID: 33835768.
  3. Cines DB, Bussel JB. SARS-CoV-2 Vaccine-Induced Immune Thrombotic Thrombocytopenia. N Engl J Med. 2021 Apr 16. doi: 10.1056/NEJMe2106315. Epub ahead of print. PMID: 33861524.

PROF DR. FERNANDO GALAN

 

 

 

 

 

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Varón de 46 años con buena salud, empleado en un trabajo físicamente exigente, fue tratado con 750 mg / día con levofloxacino durante 21 días, por un diagnóstico no confirmado de epididimitis. Durante el tratamiento, aparecieron dolores y molestias musculares de bajo grado. Los dolores musculares continuaron después de la interrupción del  levofloxacino (fluoroquinolona), con progresión y aparición de síntomas que incluyen cansancio, debilidad y atrofia muscular, alteraciones neuropáticas periféricas y autónomas (taquicardia, bradicardia), manifestaciones del sistema nerviosos central (SNC) (cognición y estado de ánimo), anomalías de la visión, con manifestaciones gastrointestinales y problemas de motilidad intestinal. Inicialmente, después del uso de la FQ (levofloxacina) experimentó lo que denominó una "tormenta autónoma" que comprende taquicardia, acompañada de muy poca energía, depresión y ansiedad. Sus síntomas evolucionaron con tendinopatía emergente a los 9 meses que afectaba a los tendones de Aquiles, pies y rodillas, y producía dolor en el tendón con el ejercicio, en un  hombre atlético que anteriormente corría o andaba en bicicleta 16 km al día. Las limitaciones debidas al dolor y al  cansancio posterior progresaron, lo que ocasionó una reducción progresiva de su ciclismo de 10 a 9, 6, 4 y luego 0 km/ día. Pasó a caminar, que luego también se volvió difícil. Compró una bicicleta de ejercicio en un esfuerzo por mantenerse activo, pero dejó de usarla, ya que el ejercicio aeróbico producía cansancio y dolor retardados. Apareciendo dolor en el tendón rotuliano y de pie bilateral, así como dolor en la rodilla al caminar, lo que le obligó a detenerse y sentarse después de caminar 30 metros.

La fuerza muscular parecía inicialmente relativamente conservada (en comparación con las actividades sostenidas, (p. ej., Podía abrir frascos que su esposa consideraba problemáticos), pero 15-30 minutos después de la aplicación del esfuerzo experimentaba cansancio significativo y la fuerza muscular se deterioraba con el tiempo. Fue remitido a especialistas, incluidos neurólogos, ortopedistas, endocrinólogos y gastroenterólogos, y remitido a un hospital universitario donde se sometió a pruebas para detectar una serie de enfermedades autoinmunes. Se  le hicieron preguntas para detectar posibles condiciones hereditarias y se evaluaron las exposiciones tóxicas (todas las pruebas fueron negativas según los informes). Se le realizó a una tomografía computarizada de tórax y abdomen, para detectar posibles tumores endocrinos o un síndrome paraneoplásico. solo se observó una hepatoesplenomegalia inespecífica. Durante un período de aproximadamente 3 años, se realizaron múltiples estudios de electromiografía / velocidad de conducción nerviosa (EMG / NCV), que fueron normales. Las biopsias del muslo y la pantorrilla para examinar la densidad de las fibras nerviosas epidérmicas revelaron marcadas reducciones en las fibras nerviosas pequeñas (valor del muslo 4.8, normal ≥6.8; pantorrilla 4.0, normal ≥5.4; los valores son fibras por mm de longitud de la epidermis), sin indicación de microinflamación , compatible con neuropatía de fibras pequeñas.

Pruebas realizadas

Biopsia punch (o en sacabocados) nerviosa

  • Muslo derecho: densidad de fibras nerviosas epidérmicas significativamente reducida (4,84 fibras por mm de longitud de la epidermis, normal ≥6,8), compatible con neuropatía de fibras pequeñas
  • Pantorrilla derecha: densidad de fibras nerviosas epidérmicas significativamente reducida (4,03 fibras por mm de longitud de la epidermis, normal ≥5,4), compatible con neuropatía de fibras pequeñas

Pruebas de nervios periféricos y autónomos

  • Potenciales nerviosos sensoriales surales: Normal
  • Respuesta cutánea simpática: Normal
  • Prueba Q-sweat: Normal

EMG / NCV normal

Repetición EMG / NCV Normal

TC de tórax y abdomen: Hepatoesplenomegalia inespecífica

Análisis de sangre

Panel autoinmune

  • Factor reumatoide negativo
  • ANA Scr Normal: <1:40 título
  • ADN bicatenario Normal: 1,45 UI (<25 es negativo)
  • Anticuerpo SM Normal: 0,11 UE (<20 es negativo)
  • SM RNP Normal: 10.01 EU (<20 es negativo)
  • SSA / Ro Normal: 2,89 UE (<20 es negativo)
  • SSB / La Normal: 0,06 UE (<20 es negativo)
  • SCL 70 Normal: 0,31 UE (<20 es negativo)
  • Jo-1 Normal: 0,70 UE (<20 es negativo)

CK Normal: 80 U / L (rango de referencia 55-170)

ESR normal: 5 mm / h (rango de referencia 0-10)

PCR normal: <0,5 mg / dL (rango de referencia 0,01-0,82)

Monospot Normal (de la nota del médico)

Título de Lyme Normal (de la nota del médico)

Niveles de neurotransmisores

  • Serotonina normal
  • Dopamina normal
  • Norepinefrina normal
  • Epinefrina normal
  • Relación norepinefrina / epinefrina Normal
  • Glutamato normal bajo: 15,0 µg / g Cr (rango de referencia 15-35)
  • GABA bajo: 291,9 µg / g Cr (rango de referencia 550–750)

Hormonas suprarrenales

  • Cortisol Normal (cada una de las 4 veces)
  • DHEA normal (cada una de las  2 veces)

Cuando el paciente refirió la historia de los eventos que comenzaron con el levofloxacino, un especialista del centro académico le dijo que no podía ser el FQ, porque el especialista no había encontrado esta conexión en la literatura que había leído. Sin embargo, un médico local registró esto como posiblemente debido al levofloxacino FQ.

El paciente recibió un diagnóstico de polineuropatía de origen desconocido y / o fibromialgia. Inicialmente recibió una prescripción de pregabalina (que suspendió) y dos ensayos fallidos de benzodiazepinas (diferentes), lo que provocó reacciones adversas paradójicas (incluida la ansiedad). Sigue con 10 mg de citalopram (sin alivio) y varios suplementos, incluido el zinc, para la neuropatía periférica.

Más de 5 años después del uso de FQ, este hombre previamente sano permanece afectado con atrofia, debilidad muscular profunda, cansancio (que recientemente evolucionó a una condición similar a la fatiga crónica), problemas gastrointestinales crónicos, alteraciones del estado de ánimo, dolor muscular recurrente y tendinopatía y neuropatía periférica dolorosa. Anteriormente vigoroso, sus problemas requirieron limitar el trabajo en su profesión físicamente exigente y, en última instancia, lo llevaron a su jubilación anticipada. En particular, un hermano había recibido previamente una FQ por un problema de próstata, que fue seguido por un síndrome de fatiga crónica que persistió durante 5 años y luego disminuyó gradualmente.

Narración del Paciente 2

"Vivir la vida después de la levofloxacina FQ ha sido un desafío, por decir lo mínimo. Después de que se  me prescribiera levofloxacina en 2007 para una infección no confirmada, tuve que jubilarme temprano a fines de 2012, una década antes de lo que había anticipado. Esto afectó enormemente a nuestra familia, lo que obligó a mi esposa a regresar al trabajo doméstico y tuvo que aceptar ayuda financiera ocasional de dos hijos adultos, mientras seguía criando a tres hijos en casa, uno de los cuales está discapacitado. Para satisfacer nuestras necesidades financieras, tuvimos que agotar nuestros ahorros para poder pagar las obligaciones financieras actuales, salir de las deudas y pagar las facturas médicas."

CONCLUSIONES

  1. Un especialista del centro académico le dijo que no podía ser el levofloxacino, porque él no había encontrado esta conexión en la literatura que había leído. En efecto, es un efecto secundario poco conocido por muchos médicos y especialistas.
  2. El paciente recibió un diagnóstico de polineuropatía de origen desconocido y / o fibromialgia. Que claramente era un DIAGNÓSTICO ERRÓNEO. El diagnóstico correcto sería DISCAPACIDAD ASOCIADA A FLUOROQUINOLONAS” (FQAD).
  3. Inicialmente recibió pregabalina (que suspendió) y dos ensayos fallidos de benzodiazepinas (diferentes). Siguió con 10 mg de citalopram (sin alivio) y varios suplementos, incluido el zinc, para la neuropatía periférica.
  4. “Después de que se me prescribiera levofloxacino en 2007 para una epidimitis no confirmada, tuve que jubilarme temprano a fines de 2012… Para satisfacer nuestras necesidades financieras, tuvimos que agotar nuestros ahorros para poder pagar las obligaciones financieras actuales, salir de las deudas y pagar las facturas médicas”
  5. Los efectos secundarios graves asociados con fluoroquinolonas generalmente superan los beneficios para los pacientes con sinusitis aguda, bronquitis aguda e infecciones del tracto urinario no complicadas.

REFERENCIA

  1. Beatrice Alexandra Golomb, Hayley Jean Koslik, Alan J Redd. Fluoroquinolone-induced serious, persistent, multisymptom adverse effects. BMJ Case Rep. 2015; 2015: bcr2015209821.

Prof. Dr. Fernando Galan

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Por su  interés expongo de manera didáctica y pormenorizada los casos publicados  en el artículoFluoroquinolone-induced serious, persistent, multisymptom adverse effects.

BMJ Case Rep. 2015; 2015: bcr2015209821. Por los siguientes autores:

  1. Beatrice Alexandra Golomb. Department of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, California, USA
  2. Hayley Jean Koslik. Department of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, California, USA
  3. Alan J Redd. Department of Anthropology, University of Kansas, Lawrence, Kansas, USA

Es una serie de cuatro casos de adultos, previamente sanos sin antecedentes médicos importantes,  en que cada uno de los cuales desarrollaron síntomas mientras tomaban fluoroquinolonas (FQ), con una progresión que continuó después de la interrupción, evolucionando a un perfil de múltiples síntomas discapacitantes  graves que se manifestaban de manera variable como: tendinopatía, debilidad muscular, neuropatía periférica, disfunción autonómica, trastorno del sueño, disfunción cognitiva y alteración psiquiátrica.

Los médicos y los pacientes deben estar atentos a la posibilidad de una patología grave multisintomática discapacitante inducida por FQ que puede persistir y progresar después del uso de FQ.

En 2016, la FDA finalizó una revisión de los efectos secundarios graves incapacitantes y potencialmente permanentes de las fluoroquinolonas aplicadas sistémicamente que pueden ocurrir juntas y pueden involucrar al sistema nervioso central y periférico, así como a tendones, músculos y articulaciones.

  • Los medicamentos con fluoroquinolona (que contienen ciprofloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina, pefloxacina, prulifloxacina y rufloxacina) pueden causar efectos secundarios de larga duración, incapacitantes y potencialmente permanentes que incluyen tendones, músculos, articulaciones y el sistema nervioso
  • Estos efectos secundarios graves asociados a fluoroquinolonas, no afectan a la mayoría de los pacientes expuestos, pero es probable que se subestimen. Porque el sistema de notificación de efectos secundarios no detecta todos los casos, por lo que es probable que la cantidad de personas con efectos secundarios devastadores sea mucho mayor. Una estimación sugiere que no se informa más del 10% de todos los efectos secundarios graves.
  • Estos efectos secundarios neurológicos y musculoesqueléticos, aunque graves, se notifican en raras ocasiones (frecuencia 0,01% -0,1%) o muy raramente (frecuencia <0,01%).

CASO 1

Es  una mujer de 28 años, educadora profesional, que por lo demás se encontraba en buen estado de salud, se le administró un ciclo de 7 días de 750 mg / día de levofloxacino para una infección de los senos nasales, sin ningún problema observado, seguido en varias semanas de un 2º ciclo de 10 días de 750 mg / día, como precaución, después de una cirugía de senos nasales. Durante el segundo curso de FQ, surgieron síntomas, que incluían:

  • dolor severo generalizado en tendones, músculos y articulaciones,
  • debilidad muscular,
  • alteraciones nerviosas periféricas, sensoriales somáticas, autónomas, extremidades frías, alteraciones gastrointestinales
  • y problemas del Sistema nervioso central (SNC) que se extienden a la cognición (incluida la confusión), sueño y estado de ánimo.

Su médico le advirtió que se trataba de EFECTOS ADVERSOS por FQ y que debería interrumpir el FQ de inmediato e informar a todos sus médicos que no debería recibir FQ.

Los síntomas persistieron y progresaron después de la interrupción, con la aparición de nuevas manifestaciones que incluyeron:  

  • cansancio,
  • atrofia muscular,
  • espasmos musculares,
  • fasciculaciones,
  • dificultad para respirar y desregulación documentada de la glucosa.

La paciente estuvo postrada en cama durante todo el año después del uso de levofloxacina y no podía sentarse erguida o soportar peso sin ayuda, precisando la ayuda necesaria para alimentarse, bañarse e ir al baño. Los intentos de controlar su dolor no tuvieron éxito durante el primer año. Fue referida a especialistas que incluyen reumatólogo, neurólogo, cirujano ortopédico, personal de medicina física y rehabilitación, un internista, endocrinólogo, podólogo y fisioterapeuta.

Algunos, pero no todos, estaban familiarizados con las tendinopatias  por FQ. Ninguno conocía los EFECTOS ADVERSOS del SNC o del sistema nervioso periférico asociados con las FQ.

Hallazgos de laboratorio El caso 1 decía: “para ser honesta, aparte de los análisis de sangre, no me sentí lo suficientemente bien para hacer muchas pruebas. No me hicieron biopsias ni pruebas cutáneas para detectar daños en los nervios porque mi dolor era tan extraordinario que no podía soportarlo. También escuché a otros que habían tenido reacciones adversas por quinolonas decir que les tomó mucho tiempo sanar después de tales pruebas, así que los evité ... "

Narración de la Paciente 1: Las reacciones adversas graves asociadas con mi consumo de la FQ levofloxacina, han afectado drásticamente todos los aspectos de mi vida. Ya no soy la persona vibrante, extrovertida, independiente y productiva que alguna vez fui. Sigo sufriendo un dolor crónico y agobiante y una enfermedad devastadora como resultado de tomar FQ hace 5 años. La expresión del síntoma debilitante me deja en gran parte confinada en casa, postrada en cama y dependiente de otros para el cuidado las 24 horas. He perdido una carrera docente que amaba, mi movilidad, mi calidad de vida, poder llevar una dieta normal, mi independencia, las relaciones con familiares y amigos, pasatiempos, tiempo, la capacidad de ser el tipo de madre activa que mi hijo se merece, y nuestras esperanzas y sueños para el futuro como familia. Nadie debería tener que sufrir nunca como yo, como mi familia, como tantos otros por reacciones similares a estas medicinas. Tomé este medicamento como medida preventiva después de una cirugía de senos nasales de rutina y previno más que una posible infección ... me impidió vivir. Existir en este estado no es vivir.

COMENTARIO

La literatura de FQ incluye casos que no solo abarcan información de síntomas específicos, sino también aquellos que informan problemas de múltiples síntomas, problemas persistentes, problemas retardados (que surgen hasta meses o más después del uso de FQ) y problemas graves y / o discapacitantes con FQ ; sin embargo, hay una escasez relativa de ejemplos en los que estos estén unidos. Una característica en estos casos es la evolución continua del perfil de la patología, que continúa después de la interrupción de FQ y se extiende a la aparición de nuevos problemas después del uso de FQ, con la consiguiente patología grave generalizada que conduce a una discapacidad significativa en individuos previamente sanos y altamente funcionales.

CONCLUSIONES

  1. En esta paciente de 28 años, durante el segundo ciclo de 10 días de 750 mg / día, como precaución, después de una cirugía de senos nasales. SURGIERON LO SÍNTOMAS. Y tras dejar de tomar levofloxacino, los síntomas persistieron y progresaron, con la aparición de nuevas manifestaciones.  Como resultado de haber tomado FQ hacía 5 años.
  2. Estos efectos secundarios graves asociados a fluoroquinolonas, no afectan a la mayoría de los pacientes expuestos, pero es probable que se subestimen. Porque el sistema de notificación de efectos secundarios no detecta todos los casos, por lo que es probable que la cantidad de personas con efectos secundarios devastadores sea mucho mayor. Una estimación sugiere que no se informa más del 10% de todos los efectos secundarios graves.
  3. Los efectos secundarios neurológicos y musculoesqueléticos, aunque graves, se notifican en raras ocasiones (frecuencia 0,01% -0,1%) o muy raramente (frecuencia <0,01%).

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Medicamentos que deben evitarse si es posible:

  • El antiepiléptico Valproato de sodio.
  • Linezolida
  • Antivirales para el tratamiento del VIH.

Medicamentos que deben usarse con precaución:

  • Antibiótico aminoglucósido: Gentamicina
  • Aspirina: debe evitarse en niños menores de 12 años.

Debido a la heterogeneidad en las manifestaciones de la enfermedad mitocondrial, los efectos reportados de un agente farmacológico en un paciente individual, no representan automáticamente a todos los pacientes mitocondriales.

Es importante recordar que los efectos secundarios pueden ocurrir con cualquier medicamento en cualquier paciente. Esto puede afectar a cualquier persona que tome el medicamento y puede no estar relacionado con su enfermedad mitocondrial. Por lo tanto, es esencial que siga los consejos de su médico y lea la información proporcionada con el medicamento.

En general, no hay medicamentos específicos que no deba tomar, pero hay algunos que deben usarse con precaución,  por tener efectos adversos en algunos pacientes con enfermedad mitocondrial

La mayoría de estos medicamentos no están absolutamente contraindicados, pero a menudo existen alternativas que podrían utilizarse en su lugar.

En la evaluación de la seguridad de los medicamentos en personas afectadas  por una enfermedad mitocondrial, la única información disponible se deriva de estudios preclínicos in vitro e in vivo y de informes de casos publicados.

Así, un consenso basado en un análisis sistemático de los datos presentes en la literatura y las experiencias clínicas de pediatras, internistas y neurólogos capacitados en el tratamiento de este tipo de pacientes puede ser ciertamente útil para fortalecer los conocimientos en el tratamiento de los pacientes afectados por estas enfermedades particulares

¿Cuál fue el proceso mediante el cual la lista ( Consenso basado en Delphi) fue revisada y actualizada?

El grupo constaba de dieciséis médicos, farmacéuticos y científicos, y a cada uno se le asignó un grupo de medicamentos para evaluar.

  • Estos expertos luego pasaron 2 meses investigando la evidencia de si el medicamento era perjudicial para los pacientes con enfermedad mitocondrial para cada uno de los medicamentos que se les asignaron.
  • Luego, el grupo se reunió para un taller de dos días para discutir la evidencia de más de 50 medicamentos y decidir si podrían usarse o no de manera segura en la enfermedad mitocondrial. Este proceso de evaluación de la evidencia se conoce como un taller de Delphi, y es ampliamente aceptado como un método científico válido

Medicamentos que deben evitarse si es posible:

  • El antiepiléptico Valproato de sodio.
  • Linezolida: Un paciente de MELAS desarrolló acidosis láctica grave poco después del inicio del tratamiento. Es un nuevo un antibiótico sintético de acción sistémica perteneciente a la familia de las oxazolidinonas que ejerce su acción por inhibición de la fase de iniciación de la síntesis proteica. Indicado en infecciones graves por bacterias gram positivas resistentes a la vancomicina. Puede ocasionar acidosis láctica
  • Antivirales para el tratamiento del VIH.

 

Ácido valproico (valproato de sodio)

Debe usarse solo en circunstancias excepcionales. No debe administrarse a pacientes con mutaciones en un gen llamado POLG, ni a pacientes con síntomas sospechosos de enfermedad POLG. No debe usarse en pacientes con enfermedad hepática.

 

ANTIVIRALES PARA VIH

         No seguros de usar

Didanosina

No: puede causar neuropatía

Fialuridina

No: puede causar neuropatía o miopatía y acidosis láctica

Lamivudina

No: puede causar neuropatía

Estavudina

No: puede causar neuropatía o miopatía y acidosis láctica

Zalcitabina

No: puede causar neuropatía

Zidovudina

No: puede causar miopatía

 

Medicamentos que deben usarse con precaución:

  • Gentamicina: este antibiótico aminoglucósido puede causar sordera en pacientes con una susceptibilidad específica. Es seguro en la mayoría de las formas de enfermedad mitocondrial.
  • Aspirina: debe evitarse en niños menores de 12 años.

 

Aminoglucósidos (antibióticos)

En caso de mutaciones específicas del ADN mitocondrial: ARN ribosomal 12S (ARNr 12S), estos antibióticos pueden causar pérdida de audición. En situaciones de emergencia, se podrían usar aminoglucósidos, siempre que los beneficios de los medicamentos sean mayores que los riesgos. Si es necesario un tratamiento a largo plazo, se deben detectar estas mutaciones y / o cambiar a otro régimen antibiótico

Contraindicados en mutaciones homoplásmicas m.1555A> G y m.1494C> T

 

  • Los efectos adversos pueden verse influenciados por la duración de la administración del fármaco, que debe estar guiada por las necesidades individuales del paciente y su respuesta a tratamientos específicos. De hecho, puede haber circunstancias clínicas en las que los sujetos se beneficien de la administración más prolongada de algunos fármacos, aunque esto implica un mayor riesgo de efectos secundarios o progresión de la enfermedad, particularmente cuando no se dispone de mejores opciones farmacológicas alternativas.
  • La insuficiencia renal es una característica común de muchos pacientes y, por lo tanto, se debe considerar el ajuste de la dosis del fármaco, especialmente para fármacos con un aclaramiento predominantemente renal. Debido al mayor riesgo de desarrollar acidosis metabólica (acidosis láctica), los médicos deben tener cuidado al administrar los fármacos que causan acidosis con mayor frecuencia, realizar revisiones clínicas periódicas y controlar el estado ácido-base en sangre.

LIMITACIONES DEL ESTUDIO DELPHI

  • La principal limitación de este tipo de estudios es que el juicio de expertos no siempre se basa en estudios empíricos, aunque el modelo de consenso representa el método más utilizado para informar la práctica clínica en ausencia de datos validados. Además, la experiencia de los médicos de que los pacientes parecían tolerar la mayoría de los fármacos no está fuertemente respaldada por estudios preclínicos. Esto puede atribuirse en parte al uso de diferentes dosis en estudios preclínicos y en la práctica clínica, donde la dosis de referencia para los medicamentos es mucho más baja que la dosis de concentración tóxica. Por el contrario, en la mayoría de los estudios preclínicos se utilizan niveles de fármaco más altos o tóxicos.
  • Otra limitación importante de este estudio es que los pacientes a menudo tienen comorbilidades y / o están tomando más de un fármaco; esto implica una mayor dificultad o imposibilidad para determinar qué efectos se deben a la droga en cuestión.

CONCLUSIONES

  1. Los efectos secundarios pueden ocurrir con cualquier medicamento en cualquier paciente y puede no estar relacionado con su enfermedad mitocondrial
  2. En general, no hay medicamentos específicos que no deba tomar, pero hay algunos que deben usarse con precaución, por tener efectos adversos en algunos pacientes con enfermedad mitocondrial
  3. La mayoría de estos medicamentos no están absolutamente contraindicados, pero a menudo existen alternativas que podrían utilizarse en su lugar.
  4. Medicamentos que deben evitarse si es posible: el antiepiléptico Valproato de sodio, el antibiótico Linezolida y Antivirales para el tratamiento del VIH.
  5. Medicamentos que deben usarse con precaución: Antibiótico aminoglucósido Gentamicina, Aspirina: debe evitarse en niños menores de 12 años.

REFERENCIAS

  1. ACTUALIZACIÓN DE LISTA DE MEDICAMENTOS SEGUROS, PARA USAR EN PACIENTES CON ENFERMEDAD MITOCONDRIAL PRIMARIA. 2020. Fernando Galán, 11 Febrero 2020
  2. Francesco Gruosso, Vincenzo Montano, Costanza Simoncini, Gabriele Siciliano, and Michelangelo Mancuso. Therapeutical Management and Drug Safety in Mitochondrial Diseases—Update 2020. J Clin Med. 2021 Jan; 10(1): 94.
  3. Daniele Orsucci, Elena Caldarazzo, Gabriele Siciliano, Michelangelo Mancuso. Mitochondrial disorders and drugs: what every physician should know. Drugs Context. 2019; 8: 212588.
  4. Maaike C. De Vries David A. Brown  Mitchell E. Allen  Laurence Bindoff  Gráinne S. Gorman  Amel Karaa  Nandaki Keshavan  Costanza Lamperti  Robert McFarland  Yi Shiau Ng. Safety of drug use in patients with a primary mitochondrial disease: An international Delphi‐based consensus. J Inherit Metab Dis. 2020;43:800–818

PROF. DR. FERNANDO GALAN

APÉNDICE

Algunos medicamentos comúnmente recetados a pacientes afectados por ENFERMEDAD MITOCONDRODRIAL (es decir, agentes anestésicos, analgésicos, antibióticos y medicamentos antiepilépticos), el número total de medicamentos / clases de medicamentos se limitó a 46.

Recomendaciones para el uso seguro de los principales fármacos y clases de fármacos en pacientes mitocondriales.

Fármacos

¿Seguro de usar? (Recomendaciones)

Hormona adrenocorticotropa (ACTH)

Antibióticos Aminoglucósidos

gentamicina, tobramicina y amikacina

Contraindicados en mutaciones homoplásmicas m.1555A> G y m.1494C> T

FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS

Gabapentina

Lacosamida

Lamotrigina

Levetiracetam

Fenobarbital

Fenitoina

Topiramato

Ácido Valproico

Contraindicado en mutaciones POLG *

Vigabatrina

Zonisamida

Oxcarbazepina

Carbamazepina

ANTIVIRALES USADOS EN VIH

Didanosina

No: puede causar neuropatía

Fialuridina

No: puede causar neuropatía o miopatía y acidosis láctica

Lamivudina

No: puede causar neuropatía

Estavudina

No: puede causar neuropatía o miopatía y acidosis láctica

Zalcitabina

No: puede causar neuropatía

Zidovudina

No: puede causar miopatía

Otros

 

Baclofeno: Relajante muscular

Midazolam: benzodiazepina utilizada para anestesia, sedación, dificultad para dormir y agitación severa

Cisplatino: usado en quimioterapia

Precaución: puede precipitar el desarrollo de pérdida auditiva

Corticoides orales o parenterales

Precaución: puede exacerbar la miopatía si se usa de forma crónica

Dicloroacetato:  Inhibe la enzima piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK), con lo que favorece la reactivación del complejo piruvato deshidrogenasa (PDC), disminuyendo los niveles de lactato al interferir en el metabolismo anaerobio.

Precaución: causa toxicidad del nervio periférico en la miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS)

Enalapril . Fármaco antihipertensivo

Haloperidol. Fármaco antipsicótico típico con acción neuroléptica

Metformina. Antidiabético oral

Idebenona.  benzoquinona de cadena corta, que actúa como antioxidante favoreciendo la transferencia de electrones directamente al complejo III de la cadena respiratoria

Paracetamol

Suplementos dietéticos

Fosfocreatina

CoQ10 (ubiquinona y ubiquinol)

Ácido fólico

l-Arginina

l-Carnitina

Ácido lipoico

Riboflavina (vit. B2)

Anestesia general (es decir, propofol)

Generalmente considerada segura

Agentes bloqueantes neuromusculares

No recomendado en pacientes con fenotipos miopáticos.

Desoxinucleósido y desoxinucleótidos de pirimidina (mutación mitocondrial del gen MT-TK)

Estatinas

Precaución: los polimorfismos de uridina 5′-difosfo-glucuronosiltransferasas (UGT) y CIII podrían ser factores predisponentes en miopatías inducidas por estatinas.

 

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UNA NUEVA CATEGORIA EN MI BLOG. ENFERMEDADES MITOCONDRIALES Y COMO ACCEDER

Hola a todas y todos los que visitáis mi blog (http://www.fernandogalangalan.com/blog) de mi página web http://www.fernandogalangalan.com/. Ya sois 836.007 visitantes.

Os quiero hacer partícipes de una nueva categoría denominada ENFERMEDADES MITOCONDRIALES, agrupando así los 111 artículos ya escrito y que aparecían mezclados entre las noticias.

PARA ACCEDER a esta categoría solo tenéis que hacer clic  en PANEL DE CONTROL y de nuevo hacer clic en categorías y os aparecerá ENFERMEDADES MITOCONDRIALES. Volvéis hacer clic y os aparecerán todos los 111 artículos

Ya sois 836.007 visitantes. Os lo agradezco sinceramente, pues cuando inicié este blog  - el 12 Mayo del 2015, siendo mi primer artículo “MIOPATÍA MITOCONDRIAL, FIBROMIALGIA Y SÍNDROME FATIGA CRÓNICA”, nunca imaginé que generaría tanto interés.

Ya en la temprana fecha de. 24/11/15  erais 5.554 visitantes, y desde entonces  hasta la fecha de hoy (23-3-2021) ya sois 836.007.

Esto me incentiva a continuar ayudando -  en lo que pueda - a pacientes con ENFERMEDADES MITOCONDRIAL  que verdaderamente muchos de ellos viven y sufren una odisea hasta llegar al diagnóstico definitivo.  Así como sus familiares que observan y a veces también viven ese largo peregrinaje de médico en médico.

Pero también, como habréis podido comprobar que escribo actualizaciones y avances en otras muchas enfermedades,  así como en tratamientos. Han sido escogidos por sus actuales controversias en la literatura científica. 

A modo de ejemplos os refiero algunas sobre las que escrito: Fibromialgia, Síndrome de fatiga crónica, COVID-19 y vacunas y bulos, Obesidad y las dietas inadecuadas, Enfermedad de Lyme y diagnóstico correcto, Efectos secundarios severos del uso de las Fluoroquinolonas, Acné vulgar, Osteoprosis y osteopenia etc.

Cordiales y afectuoso saludos

Prof. Dr. Fernando Galan

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 Las variantes del SARS-CoV-2 que más inquietud causan actualmente, debido a la rapidez con la que se están expandiendo, son la británica, la sudafricana y la japonesa-brasileña, denominadas así por el lugar donde primero se detectaron. Según la nomenclatura más aceptada para la clasificación de linajes de los virus, esas variantes se corresponden con la B.1.1.7 (Reino Unido), B.1.351 (Sudáfrica) y B.1.1.24

Infographic-RRA-variants_1.png

 

 

Resumen de la nuevas variantes

Primera detección

Rambaut et al.
clasificación

Otros nombres (2021)

Mutaciones notables

Cambios clínicos

Difusión

   

Transmisibilidad

Virulencia

Antigenicidad

Reino Unido

Septiembre 2020

B.1.1.7

VOC-202012/01, 20I/501Y.V1

N501Y, 69–70del, P681H

Evidencia de 30 a 70% más transmisibilidad (NERVTAG)

Potencialmente un 30% más letal (NERVTAG)

Sin evidencia de cambio

Global

 Sudáfrica

Deciembre 2020

B.1.351

501.V2, 20H/501Y.V2

N501Y, K417N, E484K

Evidencia de una mayor transmisibilidad (ECDC)

Sin evidencia de cambio

En investigación (mutante E484K)

Global

Japón-Brasil

Enero 2021

P.1

B.1.1.248

N501Y, E484K

En investigación

Sin evidencia de cambio

En investigación (mutante E484K)

 

Global

 NERVTAG: New and Emerging Respiratory Virus Threats Advisory Group

  • ECDC: European Centre for Disease Prevention and Control

 Han surgido nuevas variantes importantes del coronavirus en el Reino Unido, Brasil y Sudáfrica. Lo preocupante de estas variantes es que, aunque evolucionaron de forma independiente, tienen algunas similitudes. Todos comparten la mutación N501Y en la proteína de pico inmunológicamente clave del virus. Las cepas en Sudáfrica y Japón- Brasil también comparten la mutación E484K en la misma proteína pico, lo que algunos experimentos sugieren que puede evadir al menos parcialmente la respuesta de anticuerpos que las personas generan después de la infección con cepas más antiguas.

Esta mutación E484K,  dificultaban hasta 10 veces más que los anticuerpos se unieran al pico en algunas personas, en comparación con su actividad contra el virus original.

 La variante B.1.1.7 (Reino Unido) ya fue comentada en mi anterior artículo “ENTENDIENDO LA NUEVA VARIANTE DEL COVID-19 DETECTADA EN EL REINO UNIDO. 2021”

Aquí actualizo el efecto protector de las vacunas COVID-19

  • Tanto Moderna como Pfizer-BioNTech han informado que sus vacunas de ARNm brindan protección contra la variantes B.1.1.7 (Reino Unido).

 Ahora me referiré a las otras dos variantes:

  1. Variante V2 (también conocida como linaje B.1.351). Origen Sudáfrica
  2. Variante P.1 (también conocida como linaje B.1.1.248). Origen Japón-Brasil

Variante 501Y.V2  (también conocida como linaje B.1.351). Origen Sudáfrica

  • A 18 de enero la variante B.1.351 (sudafricana) se había detectado ya en Sudáfrica ( 447), Reino Unido (54), Botswana (6), Australia (5), Alemania (5), Irlanda (3), Francia (2), Suiza (2), Finlandia (2), Noruega (1), Corea del Sur (1), Suecia (1) y Países Bajos (1) (17,18).
  • Hasta el momento sólo se ha confirmado un caso de la variante 501Y.V2 (B.1.351) en ESPAÑA, en una persona con antecedentes de viaje a Sudáfrica.

b2ap3_thumbnail_Confirmed_cases_of_Variant_501.V2-udafrica-_world_map.png

 

Países con casos confirmados de B.1.351 (501Y.V2) (Sudáfrica) al 29 de enero de 2021 100 - POR INTENSIDAD DE COLORES ROJOS   999 casos confirmados  50 - 99 casos confirmados    10 - 49 casos confirmados  5 - 9 casos confirmados    2 - 4 casos confirmados   1 caso confirmado. Esto se refleja en el número de casos confirmados.

Esta variante identificada a fines de 2020 en Sudáfrica, llamada 501Y.V2 (también conocida como variante B.1.351), se encuentra entre las más preocupantes. Los ensayos de laboratorio han encontrado que porta mutaciones que minan la potencia de los "anticuerpos neutralizantes" que inactivan el virus y que fueron fabricados por personas que recibieron las vacunas Pfizer o Moderna RNA.

Además de evitar el reconocimiento por la inmunidad inducida por la vacuna, las variantes también se han vuelto menos susceptibles a los anticuerpos monoclonales neutralizantes (nAbs). El estudio del equipo sudafricano muestra que casi todos los nAbs probados contra N501Y.V2,  hasta ahora eran ineficaces.

  • La vacunación con la vacuna Moderna COVID-19 observaron observaron títulos de anticuerpos neutralizantes para la variante B.1.351 aproximadamente 6 veces más bajos en comparación con las variantes anteriores.. A pesar de esta reducción, los niveles de títulos neutralizantes con B.1.351 permanecen por encima de los niveles que se espera sean protectores. Este estudio se realizó en colaboración con el Centro de Investigación de Vacunas (VRC) del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH)..
  • La vacuna COVID-19 de Pfizer y BioNTech también produce anticuerpos que bloquean los virus con mutaciones encontradas en el B.1.351, aunque también toma un poco más de tiempo,.
  • El 25 de enero, las empresas confirmaron que en sus pruebas iniciales, no hubo una diferencia significativa en la efectividad de sus vacunas contra la variante B.1.1.7 que se originó en el Reino Unido, y que las vacunas fueron solo un poco menos efectivas contra la B .1.135 variante originaria de Sudáfrica.

Variante P.1 (también conocida como linaje B.1.1.248). Origen Brasil.

La nueva variante pertenece al linaje B.1.1.248 del coronavirus y tiene 12 mutaciones, incluidas N501Y y E484K, en su proteína de pico, la parte del virus responsable de adherirse y entrar en las células del cuerpo.

P1-lineaje-during-January-2021-3431-in-Jan-119-2021-vs-552-in-Dec-119-2020.jpg

Dos variante  están circulando en Brasil (B.1.1.7 y P.1) y uno (P.1) fue detectado en Manaus el 12 de enero de 2021.

Casos confirmados variante B.1.1.248 (Japón-Brasil)

País

Casos confirmados

Primera detección

 Japón

4

6 enero 2021

 Brazil

13

14 enero 2021

 South Korea

1

18 enero 2021

 Faroe Islands

1

18 enero  2021

 Germany

1

22 enero 2021

 UK

9

23  enero 2021

 Italy

4

25 enero 2021

 USA

1

25  enero 2021

 The Netherlands

2

29 enero 2021

 Colombia

1

30 enero 2021

  Mundial

Total: 37

 

¿Qué hace que la variante P.1 sea tan preocupante?

La variante P.1 (también conocida como B.1.1.248) preocupa a los científicos por algunas razones, comenzando por cómo tiene dos mutaciones notables que pueden hacerla más peligrosa.

La variante P.1 también tiene una "mutación de escape" conocida como E484K, que también existe en la variante B.1.351 de Sudáfrica y que en experimentos de laboratorio se ha encontrado que ayuda al coronavirus a evadir los anticuerpos protectores generados por infecciones anteriores. En otras palabras, es posible que alguien que ya ha sido infectado con una cepa anterior del coronavirus pueda ser re-infectado por una variante con esta mutación y que la mutación permita al coronavirus evadir los anticuerpos generados por las vacunas COVID

¿Serán efectivas las vacunas existentes contra la variante P.1?

Sí, absolutamente deberían serlo. Si bien las vacunas aún no se han probado contra la variante P.1,  las vacunas de Moderna como Pfizer-BioNTech han informado que las vacunas fueron solo un poco menos efectivas contra la B .1.135 variante originaria de Sudáfrica.

La variante B.1.135 tiene la mutación E484K que tiene la variante P.1, esto hace que  los científicos teoricen que la cepa sea más capaz de evadir los anticuerpos neutralizantes de infecciones y vacunas anteriores por coronavirus.

CONCLUSIONES

  1. Tanto Moderna como Pfizer-BioNTech han informado que sus vacunas de ARNm brindan protección contra la variantes B.1.1.7 (Reino Unido).
  2. La vacuna COVID-19 de Pfizer y BioNTech también produce anticuerpos que bloquean los virus con mutaciones encontradas en la variante B.1.351 (Sudáfrica), aunque toma un poco más de tiempo, pues los títulos de anticuerpos neutralizantes son 6 veces más bajos, aunque permanecen por encima de los niveles que se espera sean protectores.
  3. Las vacunas aún no se han probado contra la variante la variante B.1.1.248 (Japón-Brasil), pero comparte la mutación de escape conocida como E484K con la variante B.1.351 sudafricana, pero al compartir misma la mutación de escape con la sudafricana, se supone que los anticuerpos neutralizantes serán también bajos.

REFERENCIAS

  1. John P. Moore and Paul A. Offit. SARS-CoV-2 Vaccines and the Growing Threat of Viral Variants. JAMA. Published online January 28, 2021. doi:10.1001/jama.2021.1114
  2. Alexander Muik et al. Neutralization of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7 pseudovirus by BNT162b2 vaccine–elicited human sera. Science 29 Jan 2021

PROF. DR. FERNANDO GALÁN

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La asociación estuvo presente en todos los grupos de edad (≥35 a <65 años) independientemente del sexo o las comorbilidades.  

En diciembre de 2018, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) actualizó su alerta de seguridad de mayo de 2017 indicando que los antibióticos fluoroquinolónicos no deben usarse en pacientes con mayor riesgo de enfermedad aórtica.

El nuevo estudio realizado en la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill, publicado en JAMA Surgery, sugiere que las fluoroquinolonas deben usarse con precaución entre personas de 35 años o más, independientemente del sexo o las comorbilidades

Es un análisis retrospectivo de las reclamaciones de seguros de 2005 a 2017 para adultos de 18 a 64 años. Entre las más de 47 millones de recetas de antibióticos surtidas, aproximadamente 9 millones (19%) fueron de fluoroquinolonas y 38,5 millones (81%) de otros antibióticos para comparación.

  • Antes de la ponderación, la incidencia de 90 días de formación o disección de AA recién diagnosticada era más alta con fluoroquinolonas que con otros antibióticos (7,5 frente a 4,6 por cada 10.000 dosis).
  • Después de ponderar los factores demográficos y las condiciones comórbidas, el uso de fluoroquinolonas se asoció con un aumento del 20% en la incidencia de formación de aneurismas (índice de riesgo, 1,20; intervalo de confianza del 95%, 1,17 a 1,24).

Esta asociación se aplica principalmente a los aneurismas de la arteria ilíaca y aórtica abdominal, no a las disecciones aórticas o los aneurismas de la aorta torácica.

La asociación fue principalmente para:

  • el aneurisma de la aorta abdominal (HR, 1,31; IC del 95%, 1,25 a 1,37),
  • aneurisma de la arteria ilíaca (HR, 1,60; IC del 95%, 1,33 a 1,91)
  • y otros aneurismas abdominales (HR, 1,58; 95% CI, 1,39 a 1,79). 

Estos pacientes tenían más probabilidades de someterse a la reparación del aneurisma (HR, 1,88; IC del 95%, 1,44 a 2,46).

Al contextualizar estos datos,  los autores creen que las advertencias actuales de recuadro negro de la FDA de EE. UU,  están justificadas, pero es posible que deban ampliarse para incluir a adultos más jóvenes con otros factores de riesgo

Este gran estudio de cohorte de una población estadounidense sugiere que, una vez más, es hora de repensar el uso de esta clase de antibióticos para pacientes con o sin enfermedad aórtica

CONCLUSIONES

  1. Las fluoroquinolonas deben usarse con precaución entre personas de 35 años o más, independientemente del sexo o las comorbilidades.
  2. Esta asociación se aplica principalmente a los aneurismas de la arteria ilíaca y aórtica abdominal, no a las disecciones aórticas o los aneurismas de la aorta torácica.

REFERENCIAS

  1. Emily R. Newton; Adam W. Akerman; Paula D. Strassle et al. Association of Fluoroquinolone Use With Short-term Risk of Development of Aortic Aneurysm. JAMA Surg. Published online January 6, 2021. doi:10.1001/jamasurg.2020.6165
  2. Amanda C. Filiberto, Gilbert R. Upchurch Jr. Fluoroquinolones and Aortic Disease—Is It Time to Broaden the Warning?. JAMA Surg. Published online January 6, 2021. doi:10.1001/jamasurg.2020.6185

TRADUCCIÓN Y RESUMEN PROF. DR. FERNANDO GALAN

APÉNDICE

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Las vacunas COVID-19 NO se deben negar a las personas que están embarazadas o en período de lactancia y que desean vacunarse, a pesar de la falta de datos de seguridad en estas poblaciones, según la orientación de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC), el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) y la Sociedad de Medicina Materno-Fetal.

MUJERES EMBARAZADAS Y LACTANTES

Los datos de observación  demuestran que, si bien el riesgo absoluto es bajo, las personas embarazadas con COVID-19 tienen un mayor riesgo de enfermedad grave, incluida la enfermedad que resulta en ingreso en cuidados intensivos, ventilación mecánica o muerte. Además, podrían tener un mayor riesgo de resultados adversos del embarazo, como el parto prematuro.

  • Actualmente, existen pocos datos sobre la seguridad de las vacunas COVID-19, incluidas las vacunas de ARNm, en personas embarazadas. 
  • Actualmente se dispone de datos limitados de estudios de toxicidad reproductiva y del desarrollo animal. 
  • No se demostraron problemas de seguridad en ratas que recibieron la vacuna Moderna COVID-19 antes o durante la gestación en términos de reproducción femenina, desarrollo fetal / embrionario o desarrollo posnatal. 

Se planean estudios en personas embarazadas y los fabricantes de vacunas están siguiendo los resultados de las personas en los ensayos clínicos que quedaron embarazadas. 

Las vacunas de ARNm no son vacunas vivas. 

El ARNm de la vacuna se degrada rápidamente por procesos celulares normales y no ingresa al núcleo de la célula. Según los conocimientos actuales, los expertos creen que es poco probable que las vacunas de ARNm representen un riesgo para la persona embarazada o el feto. 

  • Sin embargo, se desconocen los riesgos potenciales de las vacunas de ARNm para la persona embarazada y el feto porque estas vacunas no se han estudiado en personas embarazadas.

Si las personas embarazadas forman parte de un grupo al que se recomienda recibir una vacuna COVID-19 (por ejemplo, personal de atención médica), pueden optar por vacunarse. Una conversación entre el paciente y su equipo clínico puede ayudar a tomar decisiones sobre el uso de una vacuna de ARNm COVID-19, aunque no se requiere una conversación con un proveedor de atención médica antes de la vacunación. 

Al tomar una decisión, las personas embarazadas y sus proveedores de atención médica deben considerar:

  • el nivel de transmisión comunitaria de COVID-19,
  • el riesgo personal del paciente de contraer COVID-19,
  • los riesgos de COVID-19 para el paciente y los riesgos potenciales para el feto,
  • la eficacia de la vacuna,
  • los efectos secundarios de la vacuna
  • y la falta de datos sobre la vacuna durante el embarazo.

Pueden ocurrir efectos secundarios con el uso de la vacuna COVID-19 en personas embarazadas, similares a los esperados en personas no embarazadas. A las mujeres embarazadas que experimentan fiebre después de la vacunación se les puede aconsejar que tomen acetaminofén (paracetamol), ya que la fiebre se ha asociado con resultados adversos del embarazo. También se puede ofrecer acetaminofén como una opción para las personas embarazadas que experimentan otros síntomas posteriores a la vacunación.

  • No hay ninguna recomendación para las pruebas de embarazo de rutina antes de recibir una vacuna COVID-19. 
  • Aquellas que están tratando de quedar embarazadas no necesitan evitar el embarazo después de la vacunación con ARNm COVID-19.

CONCLUSIONES

  1. Las mujeres no necesitan evitar el embarazo después de recibir la vacuna Pfizer-BioNTech COVID-19, de acuerdo con las consideraciones clínicas provisionales de los CDC para su uso.
  2. No hay ninguna recomendación para las pruebas de embarazo de rutina antes de recibir una vacuna COVID-19. 
  3. Aquellas que están tratando de quedar embarazadas no necesitan evitar el embarazo después de la vacunación con ARNm COVID-19.
  4. A las mujeres embarazadas que experimentan fiebre después de la vacunación se les puede aconsejar que tomen acetaminofén (paracetamol), ya que la fiebre se ha asociado con resultados adversos del embarazo. 

FUENTE: Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades. Consideraciones clínicas provisionales para el uso de vacunas de ARNm COVID-19 actualmente autorizadas en los Estados Unidos

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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