Fernando Galán Galán
Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
Fernando Galán Galán Fernando Galán Galán Fernando Galán Galán Fernando Galán Galán

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Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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AYUDA PARA ENTENDER LA CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES MITOCONDRIALES EN 2018

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La clasificación de las enfermedades mitocondriales es deficiente y sigue en desarrollo.

El diagnóstico preciso y la clasificación de las enfermedades mitocondriales son los primeros pasos esenciales para comprender su historia natural.

La clasificación de la enfermedad mitocondrial es difícil.

  • Una clasificación puramente clínica puede ser útil.
  • Pero muchas personas no cumplen con un Síndrome de enfermedad específica.
  • La situación se vuelve aún más compleja por la pobre correlación entre genotipo y fenotipo.

Hoy en día, la denominación de las Enfermedades mitocondriales está evolucionando.

Las Enfermedades mitocondriales se denominan y clasifican actualmente por descripciones de acrónimos o por epónimos o por su defecto enzimático, o por la mutación del ADN.

Los Enfermedades mitocondriales se nombran actualmente por cualquiera de los siguientes términos:

  • Por descripciones de acrónimos
    • Acrónimo es una palabra formada por la unión de elementos de dos o más palabras, o una sigla que, debido a su uso extendido, es ya pronunciada como una palabra.
    • Los acrónimos se usaban comúnmente cuando estos trastornos se describieron por primera vez.
    • Aún en uso, aunque la mayoría de las personas con un trastorno mitocondrial no tienen un trastorno de "nombre acrónimo")
    • Ejemplo MELAS: Mitochondrial Encefalopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like (Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidente cerebrovascular)
  • Por epónimos: un nombre basado en la persona que describió la enfermedad.
    • Ejemplo Sindrome de Kearns-Sayre: La descripción original data de 1958 por Thomas P. Kearns, oftalmólogo estadounidensey George P. Sayre, patólogo estadounidense
      • Kearns T, Sayre G (1958). «Retinitis pigmentosa, oftalmophegia externa y bloqueo cardíaco completo: síndrome inusual con estudio histológico en uno de los dos casos». A.M.A. archivos de oftalmología 60 (2): 280-9.
  • Por un nombre basado en una mutación genética específica: mutación ADN mitocondrial m.3243A> G
  • Por un nombre basado en la enzima deficiente: déficit del complejo I

UN POCO DE HISTORIA

Antes de mediados del siglo XX, se sabía poco sobre los trastornos mitocondriales.

  • El primer diagnóstico de un trastorno mitocondrial ocurrió en 1959,
  • El material genético de la mitocondria, llamado ADNmt, se descubrió en 1963.

En las décadas de 1970 y 1980, a medida que más se iba aprendido acerca de la mitocondria y se descubrían más trastornos mitocondriales, el término "miopatía mitocondrial" (miopatía que significa una enfermedad del tejido muscular) se acuñó para describir el grupo de enfermedades.

DiMauro et al. en  1985 propusieron una clasificación general bioquímica de las enfermedades mitocondriales basada en los cinco pasos principales del metabolismo mitocondrial:

  • defectos del transporte del sustrato (por ejemplo, deficiencia de Carnitina palmitoiltransferasa (CPT);
  • defectos de la utilización del sustrato (por ejemplo, deficiencia de Piruvato deshidrogenasa (PDHC);
  • defectos del ciclo de Krebs (por ejemplo, deficiencia de fumarasa);
  • defectos de la cadena de transporte de electrones (por ejemplo, deficiencia de citocromo c oxidasa [COX]);
  • y defectos del acoplamiento de oxidación / fosforilación

  La investigación adicional en la década de 1990 hizo evidente que los tejidos distintos de los músculos podían verse afectados por defectos mitocondriales, se adoptó el término "citopatías mitocondriales" o enfermedades mitocondriales.

La naturaleza multisistémica de la mayoría de las enfermedades mitocondriales generó controversia de una clasificación clínica, porque  hay varios síndromes bien definidos y fácilmente reconocibles, e identificados por las siglas menos fácilmente pronunciables, como

  • MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios de tipo ictus) (Pavlakis et al. 1984),
  • MERRF (epilepsia mioclónica con FRR) (Fukuhara et al. 1980),
  • y MNGIE ( mio-, neuro-, encefalopatía gastrointestinal (1987 Bardosi et al.).

 

La relación del fenotipo con el genotipo es pobre en la enfermedad mitocondrial, y diferentes mutaciones en ADN mitocondrial o ADN nuclear pueden dar como resultado el mismo fenotipo

  • El genotipo es el conjunto particular de genes que posee una persona en su ADN.
  • El fenotipo es la expresión de los genes, modificados por factores ambientales, manifestado en las características físicas observables en esa persona.
    • En medicina el fenotipo, se utiliza para hablar de los síntomas y signos que presenta una enfermedad, de los síntomas que manifiesta

Además de estas pobres correlaciones, existe la presencia de portadores de mutaciones oligosintomáticas y asintomáticas que oscurecen una historia familiar positiva pudiendo afectar la precisión del diagnóstico clínico en la enfermedad mitocondrial.

El fenotipo clínico más conocido asociado a la mutación puntual m.3243A> G, es el síndrome MELAS. Pero la variedad de síntomas y presentaciones no se reflejan en absoluto en el nombre.

Una única mutación de ADN mitocondrial – en este caso m.3243A> G - puede dar lugar a varios fenotipos diferentes, como:

  • MIDD (diabetes y sordera heredadas por vía materna),
  • Oftalmoplejía externa progresiva (CPEO),
  • Otros con grupos de síntomas no sindrómicos,
  • Formas oligo / asintomáticas
  • Y una variedad de otros fenotipos ocasionalmente descritos.

 Un estudio del Reino Unido de 129 pacientes con la mutación m.3243A> G encontró que:

  • ≈ 50% de los pacientes tenían síntomas del síndrome clásico de MELAS
  • 10% tenía características consistentes con MELAS;
  • 30% tenían MIDD,
  • 6% tenían una superposición MELAS / MIDD,
  • 7% tenían un síndrome de superposición CPEO,
  • 28% tenían una amplia gama de grupos de síntomas que no se ajustaban a ningún diagnóstico sindrómico
  • y 9% eran asintomáticos

 Diferentes mutaciones en ADNmt o nADN pueden dar como resultado el mismo fenotipo.

Por ejemplo, entre un grupo de personas clínicamente indistinguibles con el fenotipo de oftalmoplejía externa,

  • algunos pueden tener una gran deleción de mtDNA,
  • otros una mutación puntual de nucleótido único de mtDNA (p. Ej., M.3243A> G)
  • y otros una mutación patógena heterocigótica en el gen nuclear ANT1 que causa anomalías del ADN mitocondrial.

Todavía se sigue informando de nuevas mutaciones, especialmente en los genes codificadores de proteínas, aunque a un ritmo más lento.

Una primera racha de nuevas mutaciones en los genes codificadores de proteínas se asoció con el Síndrome de Intolerancia al Ejercicio (con o sin mioglobinuria episódica) muy frecuente pero a menudo difícil de diagnosticar.

En pocos años, numerosos pacientes con el Síndrome Intolerancia al Ejercicio fueron encontrados (o redescubiertos) por tener mutaciones en los genes que codifican las subunidades del complejo I, del complejo IV y especialmente en el gen del citocromo b del mtDNA (mtCYB) para el complejo III.

Una razón que retrasó la identificación de estos pacientes fue que estas mutaciones son eventos de novo que ocurren en los mioblastos o precurores de mioblastos y por lo tanto, contrariamente a las "reglas" de la genética mitocondrial, estos pacientes son esporádicos y la enfermedad se limita al músculo esquelético.

Como una consecuencia clínica desafortunada, a estos pacientes a menudo se les diagnostica erróneamente que tienen síndrome de fatiga crónica, fibromialgia o síndrome de conversión

CONCLUSIONES

  1. Las Enfermedades mitocondriales se denominan Y CLASIFICAN actualmente por descripciones de acrónimos o por epónimos o por su defecto enzimático, o por la mutación del ADN mitocondrial o nuclear.
  2. La correlación del fenotipo con el genotipo es pobre en la enfermedad mitocondrial, y diferentes mutaciones en ADN mitocondrial o ADN nuclear pueden dar como resultado el mismo fenotipo.
  3. Además de estas pobres correlaciones, existe la presencia de portadores de mutaciones oligosintomáticas y asintomáticas que oscurecen una historia familiar positiva, pudiendo afectar la precisión del diagnóstico clínico en la enfermedad mitocondrial.
  4. Todavía se sigue informando nuevas mutaciones, especialmente en los genes codificadores de proteínas.
  5. Una primera racha de nuevas mutaciones en los genes codificadores de proteínas se asoció con el Síndrome de Intolerancia al Ejercicio (con o sin mioglobinuria episódica) muy frecuente pero a menudo difícil de diagnosticar.
  6. Como una consecuencia clínica desafortunada, a estos pacientes a menudo se les diagnostica erróneamente que tienen síndrome de fatiga crónica, fibromialgia o síndrome de conversión
  7. La clasificación genética será la que predomine en un futuro.

REFERENCIAS

Dimauro S, , Davidzon G. Mitochondrial DNA and disease. Ann Med. 2005;37:222-32.

McFarland R, Turnbull DM. Batteries not included: diagnosis and management of mitochondrial disease. J Intern Med. 2009;265:210-28.

Dimauro S. A history of mitochondrial diseases. J Inherit Metab Dis. 2011 Apr;34(2):261-76.

Liang C, Ahmad K, Sue CM. The broadening spectrum of mitochondrial disease: shifts in the diagnostic paradigm. Biochim Biophys Acta. 2014;1840:1360-7.

Patrick Francis Chinnery and Gavin Hudson. Mitochondrial genetics. Br Med Bull. 2013;106: 135–159.

Moggio M. et al. Mitochondrial disease heterogeneity: a prognostic challenge. Acta Myol. 2014 ;33:86-93.

Prof. Dr. Fernando Galan

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