Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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SIGUE SIENDO UN DESAFIO LA EVALUCIÓN PRECISA DE LA PATOGENICIDAD DE VARIANTES DE SIGNIFICADO INCIERTO (VUS) DEL GEN MITOCONDRIAL-ATP6: Síndrome de Leigh o NARP

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Las mitocondrias son estructuras que se encuentran dentro de las células humanas y animales que son responsables de la producción de energía. La energía se produce en forma de una molécula pequeña, llamada trifosfato de adenosina (ATP), que se utiliza como combustible por las células. Las mitocondrias contienen 37 genes codificados en su propio ADN (ADNmt) que están separados del ADN que se encuentra dentro del núcleo de la célula. Las variaciones en más de 350 genes diferentes localizados a través del ADN tanto nuclear como mitocondrial son responsables de causar enfermedades mitocondriales, que generalmente pueden causar más de 16 síntomas diferentes en cada paciente y afectar a múltiples órganos

El ATP se produce en las mitocondrias a través de una cascada de señalización conocida como la cadena respiratoria de las mitocondrias (MRC), en la que cinco complejos principales (CI-CV) trabajan juntos para producir energía.

Las mutaciones en MT-ATP6, un gen que proporciona instrucciones para crear una subunidad del complejo V (CV, también conocido como ATP sintasa), el último complejo en el MRC y el responsable de la producción de ATP, están entre las primeras mutaciones - (o variantes genéticas) - vinculado a la enfermedad mitocondrial en seres humanos.

De hecho, se estima que las mutaciones que afectan el Complejo V están presentes en el 10% al 20% de todos los casos de síndrome de Leigh, una enfermedad mitocondrial que causa daño cerebral progresivo. Y tales mutaciones también están presentes en un trastorno conocido como síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentosa (NARP).

 

En un reciente artículo de Ganetzky y sus colegas de Filadelfia y Munich revisaron los 218 casos publicados de la enfermedad mitocondrial MT-ATP6 hasta la fecha, para evaluar sus variantes y comparar esos hallazgos con las características clínicas y bioquímicas de la enfermedad.

También aportan una nueva serie de casos clínicos de 14 pacientes adicionales con variantes de MT-ATP6 de significado incierto (cuya relación con la enfermedad no se conoce bien).

Los investigadores finalmente descubrieron  que a pesar de tener una mutación común, esta es una enfermedad particularmente heterogénea en cuanto a las variaciones de secuencia y los síntomas clínicos que pueden ocurrir. El estudio identificó un total de 34 variantes dentro de la mutación MT-ATP6, donde, sorprendentemente, ninguna característica bioquímica única fue compartida por todos los individuos con estas variantes. Lo que dificulta la aplicación de cualquier tipo de estrategia de diagnóstico o tratamiento universal para estos pacientes.

Este estudio proporciona un punto de referencia importante para los pacientes en los que se descubren variantes de MT-ATP6 en las pruebas de diagnóstico, ya que ahora reconocemos cuán variable puede ser esta enfermedad. Es necesario desarrollar mejores formas de probar esta enfermedad, ya que las presentaciones clínicas clásicas sindrómicas de NARP y el síndrome de Leigh NO son suficientes para detectar los problemas presentes en todos estos pacientes.

Mientras tanto, los investigadores y los médicos en el Hospital de niños de Filadelfia ( CHOP) continúan buscando las mejores maneras de evaluar la enfermedad mitocondrial y su variedad de trastornos en los pacientes, incluidas las herramientas para entender mejor el impacto que algunas variantes MTATP6 tienen sobre la producción de energía en las células.

 

COMENTARIO EXPLICATIVO PARA ENTENDER UN POCO MÁS

Síndrome de Leigh o NARP asociado a mutaciones ADNmt

Son parte de un continuo de trastornos neurodegenerativos progresivos causados por anomalías en la generación de energía mitocondrial, por mutaciones en el gen mitocondrial ATP6 que codifica una subunidad del complejo V (CV, también conocido como ATP sintasa).

Entre el 10 y el 30% de los pacientes con síndrome de Leigh portan mutaciones en el ADN mitocondrial, las más comunes son las mutaciones 8993T> G o 8993T> C en el gen MTATP6.

El síndrome de Leigh de herencia materna (MILS) y el síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria (NARP)  cuando los pacientes tienen más del 90 por ciento de ADN mitocondrial mutado (ADNmt) en sus células, se clasifican como que tienen síndrome MILS y no NARP. La mayoría de las personas con síndrome de NARP tienen un 70-80 por ciento de ADNmt mutado, y un fenotipo más leve.

La causa genética de varios casos de síndrome de Leigh sigue siendo desconocida, a pesar de la presencia de un defecto bioquímico específico en algunos de los casos.

En algunas familias, una persona puede tener el síndrome NARP mientras que a otra persona se le diagnostica MILS.

El síndrome de Leigh

El inicio típico de los síntomas ocurre antes de los 12 meses, pero en casos raros, la enfermedad puede manifestarse durante la adolescencia o incluso en la edad adulta temprana. Los síntomas iniciales comunes son la pérdida de funciones motoras, hipotonía con un mal control de la cabeza, vómitos recurrentes, y un trastorno del movimiento. Los signos piramidales y extrapiramidales, nistagmo, trastornos respiratorios, oftalmoplejía y neuropatía periférica a menudo se observan más tarde. La epilepsia es relativamente infrecuente

Síndrome de neuropatía, ataxia y retinitis pigmentaria (NARP) se caracteriza por debilidad muscular neurogénica proximal con neuropatía sensorial, ataxia y retinopatía pigmentaria. El inicio de los síntomas, en particular la ataxia y las dificultades de aprendizaje, suele ocurrir en la primera infancia. Las personas con NARP pueden ser relativamente estables durante muchos años, pero pueden sufrir un deterioro episódico, a menudo en asociación con enfermedades virales.

Genética molecular del Síndrome de Leigh o NARP asociado a mutaciones ADNmt: causas genéticas más comunes

Gen

%de síndrome de Leigh o NARP asociado a ADNmt atribuido a variantes patógenas en este gen MTATP6

Proporción de variantes patógenas detectables por cada método

Análisis de secuencia

Análisis de deleción / duplicación

MT-ATP6

mtDNA-asociado Síndrome de Leigh

~50% 

>95%

<5% 

mtDNA-asociado NARP

>50% 

>95%

Niguna

 narp-Image001-1.jpg

Probabilidad estimada de una evolución grave (IC del 95%) para un paciente con la variante mtDNA m.8993T> G o m.8993T> C, según la proporción de ADNmt anormal (carga mutante) en el paciente. Una evolución grave se define como síntomas graves de NARP o síndrome de Leigh y la probabilidad se calcula utilizando un modelo de regresión logística. Tenga en cuenta que el riesgo de desarrollar síntomas graves es mínimo sí  los valores de la carga mutante  están por debajo de 50% para m.8993T> G y 75% para m.8993T> C.

CONCLUSIONES

  • Síndrome de Leigh o NARP asociado a mutaciones ADNmt son parte de un continuo de trastornos neurodegenerativos progresivos causados por anomalías en la generación de energía mitocondrial, por mutaciones en el gen mitocondrial ATP6 que codifica una subunidad del complejo V (CV, también conocido como ATP sintasa).
  • Las variantes patógenas de MT-ATP6 dieron como resultado diversas características bioquímicas. Sin embargo, ninguna de esta característica bioquímica única fue observada universalmente.
  • Validar la patogenicidad definitiva de las variantes adicionales de MT-ATP6 y otros genes, sigue siendo un desafío.
  • Existe una gran heterogeneidad entre las características clínicas y bioquímicas de distintas variantes de MT-ATP6.
  • Por ello es clínicamente aconsejable el estudio del gen mitocondrial ATP6, en pacientes con ataxia y con neuropatías de causa incierta.

REFERENCIA

Ganetzky RD, Stendel C, McCormick EM, Zolkipli-Cunningham Z, Goldstein AC, Klopstock T, Falk MJ. MT-ATP6 mitochondrial disease variants: Phenotypic and biochemical features analysis in 218 published cases and cohort of 14 new cases. Hum Mutat. 2019 May;40(5):499-515. doi: 10.1002/humu.23723. Epub 2019 Mar 4.

Ng YS, Martikainen MH, Gorman GS et al. Pathogenic variants in MT-ATP6: A UK-based Mitochondrial Disease Cohort Study. Ann Neurol. 2019 Jun 11. doi: 10.1002/ana.25525.

TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALÁN