Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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Enfermedades Mitocondriales

DIFICULTADES Y SUFRIMIENTOS DE LOS PACIENTES JÓVENES Y ADULTOS CON MIOPATIA MITOCONDRIAL.

Sería conveniente que al hablar de enfermos con Miopatía Mitocondrial y de sus familiares se expusieran también las dificultades  y sufrimientos con los que se encuentran jóvenes y adultos que padecen esta enfermedad. Son muchos y entre ellas destacaría las siguientes:

  1. Tardanza en el diagnóstico por desconocimiento de los médicos y especialistas de la existencia de esta enfermedad a estas edades; por término medio pueden ser vistos por unos 10 especialistas y al final los diagnostican en muchísimas ocasiones de fibromialgia o síndrome d fatiga crónica con la consecuente frustración, pues no existen tratamiento eficaces para estas enfe Más aun lo que subyace en una Miopatia mitocondrial. Como refiero en mi reciente publicación "Mitochondrial myopathy in follow up a patient with chronic fatigue syndrome" Fernando Galán, Isabel de Lavera, David Cotán, José A. Sánchez-Alcázar. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports. July-September 2015: 1–5.
  2. Dificultades en los Centros y Hospitales del Sistema Nacional de Salud - Seguridad Social para ser diagnosticados y posteriormente tratados de los síntomas que pueden mejorar su calidad de vida. Pues muchas de las medicinas para aliviar y mejorar sus síntomas no las cubre actualmente la Sanidad Pública (lágrimas artificiales, saliva artificial, suero fisiológico, humidificador de vapor). Otras necesitan visado que no les es fácil de obtener (L-carnitina, Riboflavina (fórmula magistral), Coenzima Q10)
  3. Y por supuesto el seguimiento de estos pacientes. Pues es una enfermedad crónica, con variación en muchos de los síntomas y signos que padecen, pudiéndose modificar los que tienen y aparecer otros nuevos. Por ello quien debe atenderlos son los especialistas en Medicina Interna.
  4. También muchas veces son etiquetados de enfermos FUNCIONALES y le dicen con toda crueldad y desconocimiento "que todos sus síntomas no son reales y sólo están en su cabeza" enviándolos al Psiquiatra.
  5. ¿Qué decir cuando después de tanta incomprensión, dejación y desconocimiento de esta enfermedad por parte de la Sanidad Publica, acuden a un experto en la medicina privada y hace el diagnóstico correcto mediante biopsia, estudio cadenas respiratorias de la mitocondria y si fuera necesario estudio genético?. A veces los médicos y especialistas de la Seguridad Social de cualquier Autonomía, se atreven a ponerlo en duda a pesar de lo correcto del diagnóstico, muchas veces por desconocimiento y otras por un falso prurito. No poniéndole tratamiento, y no ayudando a la posible incapacidad - en muchos casos absoluta y con dependencia - frustrando hasta grado incalculable a estos pacientes que ha tenido que buscar asistencia privada.

Como botones de muestra están dos vídeos recientes de SILVIA y de NEREA que están colgados en AEPMI. Deberían ser vistos y difundidos más aun de lo que ya están. Pero lo principal es la absoluta realidad de lo que exponen así como el verdadero drama vivido. QUE NO VUELVA A SUCEDER TAN GRAN SUFRIMIENTO por todo lo anteriormente comentado.

Prof. Dr. Fernando Galan

14-10-2015

Y de éstos, 42 el (31.9%) recibieron más de 1 diagnóstico erróneo.

Diagnósticos erróneos en 113 de 210 pacientes

  • Enfermedades psiquiátricas: depresión, Síndrome de conversión, etc): 15 (13,3%)
  • Fibromialgia: 13 (11,5)
  • Síndrome de fatiga crónica: 10 (8,8%)
  • Esclerosis múltiple: 9 (8%)
  • Enfermedad gastrointestinal (Síndrome intestino irritable; gastroparesia, etc): 8 (7,1%)
  • Convulsiones: 8 (7,1%)
  • Miastenia gravis: 7 (6,2%)
  • Enfermedad reumatológica: 7 (6,2%)
  • Dolor crónico: 6 (5,3%)

La encuesta confirmó una evidencia de pacientes y médicos que las personas con Enfermedad Mitocondrial a menudo han recibido diagnósticos incorrectos o erróneos.

Tal vez no sea sorprendente, dado lo mal que se entienden las enfermedades mitocondriales, y la falta de familiaridad con el diagnóstico por parte de los médicos y el escepticismo en el reconocimiento de varios síntomas no específicos, aparentemente no relacionados, que vale la pena investigar.

Las manifestaciones de otros diagnósticos no mitocondriales encajan perfectamente con los síntomas comunes de las enfermedades mitocondriales y tampoco fueron sorprendentes.

Estos incluyen Fibromialgia; Enfermedad de Lyme; y el Síndrome de fatiga crónica, que producen manifestaciones que se asemejan al estado de energía reducido de los pacientes con enfermedad mitocondrial.

La Esclerosis múltiple, que produce manifestaciones neurológicas y cansancio; y Enfermedades gastrointestinales, que causan caquexia y motilidad gastrointestinal reducida, que a menudo están presentes en pacientes con enfermedad mitocondrial.

REFERENCIA

Johnston Grier, Michio Hirano, Amel Karaa, Emma Shepard and John L.P. Thompson. The Mitochondrial Disease Patient's Diagnostic Odyssey: Results of A Survey. Neurology Genetics, Published online 2018 Mar 26

TRADUCIDO, RESUMIDO Y EXTRACTADO: PROF. DR. FERNNANDO GALAN

 

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Las enfermedades mitocondriales primarias tienen un origen genético que afecta al proceso de producción de energía intracelular conocido como fosforilación oxidativa (OXPHOS) y puede ocurrir como resultado de mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) o ADN nuclear (ADNn).

Las opciones terapéuticas limitadas y la falta de opciones de tratamiento curativo han llevado a un aumento de los ensayos de terapia individual, particularmente enfocados en optimizar la fosforilación oxidativa (OXPHOS) y mejorar la capacidad antioxidante.

Los objetivos clínicos actuales para la terapia de la enfermedad mitocondrial son aumentar la producción de energía en forma de trifosfato de adenosina (ATP) y reducir la producción de radicales libres en un esfuerzo por mejorar, o al menos estabilizar, los signos y síntomas de la enfermedad.

Para prevenir el daño de los radicales libres, el cuerpo tiene un sistema de defensa de antioxidantes.

  • Los antioxidantes son moléculas que pueden interactuar de manera segura con los radicales libres y terminar la reacción en cadena antes de que se dañen las moléculas vitales.

 Debido a la heterogeneidad clínica, bioquímica y genética de las enfermedades mitocondriales, todavía no hay un tratamiento estandarizado disponible.

Un factor limitante, muy importante, es la inaccesibilidad de la mitocondria como objetivo de posibles fármacos: un tratamiento potencial debe ingresar a la matriz mitocondrial, rodeada por 2 membranas lipídicas mitocondriales, que ya han atravesado la membrana celular.

A menudo se recomienda una combinación variable de vitaminas, que incluye comúnmente la coenzima Q10 (ubiquinona), la tiamina y la riboflavina, sobre la base de que pueden ser útiles para optimizar la fosforilación oxidativa ( OXPHOS) y es poco probable que causen daño a las dosis prescritas.

La coenzima Q10 (ubiquinona) actúa como un transportador móvil de electrones (complejo I / II al complejo III) y tiene, además, propiedades antioxidantes.

  • Aunque la deficiencia de ubiquinona es una indicación clara para el tratamiento con altas dosis (500-1000 mg / d) de coenzima Q10,
  • este compuesto también se prueba en muchas otras enfermedades mitocondriales, generalmente con dosis más modestas, en el rango de 90 a 300 mg / d.
  • El perfil de efectos secundarios de la coenzima Q10 es notablemente benigno incluso con altas dosis que producen pocos problemas, si es que presentan alguno.

 La riboflavina (vitamina B2) es un precursor de la flavoproteína.

  • Sirve como un elemento clave en el complejo I y II y como cofactor en varias otras reacciones enzimáticas clave que implican la oxidación de ácidos grasos y el ciclo de Krebs.
  • La indicación principal para el tratamiento (50-100 mg / d por vía oral) es la deficiencia complejo I o complejo II en relación con la deficiencia de ubiquinona causada por mutaciones de ETFDH.
  • Recientemente, se informó un caso neonatal de deficiencia de complejo I (que incluye hipotonía, hipertrofia cardíaca, acidosis láctica) debido a una mutación ACAD9. Después del tratamiento con grandes dosis de riboflavina, se observó una respuesta clínica favorable. El paciente no tenía deterioro cognitivo y desarrollo psicomotor normal a la edad de 5 años.

 La tiamina, a menudo se usa para tratar a pacientes con deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH), mejora la actividad de la PDH y aumenta la disponibilidad de piruvato para la oxidación.

La carnitina transfiere ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana interna mitocondrial a la matriz mitocondrial donde son necesarios para la β-oxidación mitocondrial.

  • La l-carnitina está disponible para uso oral o intravenoso en enfermedades mitocondriales. A menudo se sugiere la terapia individual con acetil-l-carnitina; sin embargo, hay evidencia limitada para apoyar esta recomendación.

 Algunas vitaminas se usan principalmente como parte de un cóctel de antioxidantes,

  • por ejemplo, tiamina, vitamina C y vitamina E.
  • La biotina es una vitamina soluble en agua que sirve como una coenzima esencial para 5 carboxilasas.
  • Ambos, biotina y tiamina se usan en el tratamiento de la enfermedad de los ganglios basales sensible a la biotina causada por mutaciones en el gen SLC19A3.
  • Además, la biotina también se usa en pacientes con mutaciones por deficiencia de biotinidasa, que se sabe que imitan el síndrome de Leigh.

Muchos pacientes con enfermedad mitocondrial tienen riesgo de deficiencia de vitamina D debido a su enfermedad crónica, falta de exposición al sol (inmovilidad) o insuficiencia alimentaria.

  • Por esta razón, se recomienda la medición frecuente de los niveles de vitamina D en la sangre y, si corresponde, se debe garantizar la sustitución de la vitamina D.

 Idebenona es un compuesto de benzoquinona con fuertes propiedades antioxidantes y se sabe que preserva o restablece la función de las células ganglionares de la retina durante la fase aguda y, por lo tanto, protege de la pérdida irreversible de células ganglionares de la retina.

  • Tiene efectos beneficiosos en la Neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON).
  • la Agencia Europea de Medicamentos ha autorizado Raxone (idebenona) para tratar a adultos y adolescentes de 12 años en adelante con una dosis diaria recomendada de 900 mg.
  • El tratamiento debe comenzar inmediatamente después del diagnóstico y continuar, si es posible, durante al menos 2 años.

 REFERENCIAS

 Diana Lehmann and Robert McFarland. Overview of Approaches to Mitochondrial Disease Therapy. Journal of Inborn Errors of Metabolism & Screening 2018; 6: 1–7

TRADUCCIÓN. RESUMEN Y COMENTARIOS:

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Desafortunadamente, falta una estrategia estándar para el procedimiento a seguir en el diagnóstico de un/a paciente con sospecha de Enfermedad Mitocondrial.

Las enfermedades mitocondriales sindrómicas son bien conocidas por sus siglas (es decir, MELAS, MERRF).

Las combinaciones específicas de los síntomas pueden permitir a un médico diagnosticar a las  enfermedades mitocondriales sindrómicas (canónicas o clásicas) como MELAS (síndrome de encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidente cerebrovascular), o MERRF (epilepsia mioclónica y fibras rojas rasgadas). Sin embargo, muchas personas son oligo-sintomática y por lo tanto no cumplen con los requisitos para un diagnóstico sindrómico.

 

La mayoría de las Enfermedades Mitocondriales son No Sindrómicas, en pacientes que muestran una variedad de síntomas y signos relacionados con la disfunción de múltiples órganos como: el cerebro (migraña, ictus o accidente cerebrovascular-like; demencia; presentación similar a la Esclerosis Múltiple; epilepsia; ataxia; espasticidad; alteraciones extrapiramidales), músculo (debilidad muscular, calambres y cansancio), órganos endocrinos (casi el 5% de la diabetes mellitus puede ser debido a la mutación ADNmt 3234), corazón (cardiomiopatía temprana, defectos de conducción cardiacos, asociado con LHON y el síndrome de Wolff-Parkinson-White), o síntomas sistémicos.

 

En casos de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL NO SINDRÓMICA como son la mayoría de los casos en adultos, se pueden adoptar dos posturas:

 1. Comenzar con biopsia muscular con un:

  • Completo estudio histoquímico
  • Análisis espectrofotométricode la actividad de los Complejos I, II, III y IV de la cadena respiratoria mitocondrial
  • y posterior estudio genético si fuera necesario.

 2. Comenzar por un completo estudio genético consistente en:

  • PCR de amplio rango para la detección de deleción única o multiples y/o deplecion del ADN mitocondrial.
  • Secuenciación del GENOMA MITOCONDRIA
  • Secuenciación Exoma ADN nuclear.
  • y posterior biopsia muscular, si fuera necesario

 

REFERENCIAS

Dimmock DP, Lawlor MW. Presentation and Diagnostic Evaluation of Mitochondrial Disease. Pediatr Clin North Am. 2017 ;64:161-171

Julieta Rosalesa y cols. Diagnóstico de las enfermedades mitocondriales: utilidad de un abordaje clínico-molecular. Neurol Arg. 2017;9:231–242

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La clasificación de las enfermedades mitocondriales es deficiente y sigue en desarrollo.

El diagnóstico preciso y la clasificación de las enfermedades mitocondriales son los primeros pasos esenciales para comprender su historia natural.

La clasificación de la enfermedad mitocondrial es difícil.

  • Una clasificación puramente clínica puede ser útil.
  • Pero muchas personas no cumplen con un Síndrome de enfermedad específica.
  • La situación se vuelve aún más compleja por la pobre correlación entre genotipo y fenotipo.

Hoy en día, la denominación de las Enfermedades mitocondriales está evolucionando.

Las Enfermedades mitocondriales se denominan y clasifican actualmente por descripciones de acrónimos o por epónimos o por su defecto enzimático, o por la mutación del ADN.

Los Enfermedades mitocondriales se nombran actualmente por cualquiera de los siguientes términos:

  • Por descripciones de acrónimos
    • Acrónimo es una palabra formada por la unión de elementos de dos o más palabras, o una sigla que, debido a su uso extendido, es ya pronunciada como una palabra.
    • Los acrónimos se usaban comúnmente cuando estos trastornos se describieron por primera vez.
    • Aún en uso, aunque la mayoría de las personas con un trastorno mitocondrial no tienen un trastorno de "nombre acrónimo")
    • Ejemplo MELAS: Mitochondrial Encefalopathy, Lactic Acidosis, Stroke-like (Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidente cerebrovascular)
  • Por epónimos: un nombre basado en la persona que describió la enfermedad.
    • Ejemplo Sindrome de Kearns-Sayre: La descripción original data de 1958 por Thomas P. Kearns, oftalmólogo estadounidensey George P. Sayre, patólogo estadounidense
      • Kearns T, Sayre G (1958). «Retinitis pigmentosa, oftalmophegia externa y bloqueo cardíaco completo: síndrome inusual con estudio histológico en uno de los dos casos». A.M.A. archivos de oftalmología 60 (2): 280-9.
  • Por un nombre basado en una mutación genética específica: mutación ADN mitocondrial m.3243A> G
  • Por un nombre basado en la enzima deficiente: déficit del complejo I

UN POCO DE HISTORIA

Antes de mediados del siglo XX, se sabía poco sobre los trastornos mitocondriales.

  • El primer diagnóstico de un trastorno mitocondrial ocurrió en 1959,
  • El material genético de la mitocondria, llamado ADNmt, se descubrió en 1963.

En las décadas de 1970 y 1980, a medida que más se iba aprendido acerca de la mitocondria y se descubrían más trastornos mitocondriales, el término "miopatía mitocondrial" (miopatía que significa una enfermedad del tejido muscular) se acuñó para describir el grupo de enfermedades.

DiMauro et al. en  1985 propusieron una clasificación general bioquímica de las enfermedades mitocondriales basada en los cinco pasos principales del metabolismo mitocondrial:

  • defectos del transporte del sustrato (por ejemplo, deficiencia de Carnitina palmitoiltransferasa (CPT);
  • defectos de la utilización del sustrato (por ejemplo, deficiencia de Piruvato deshidrogenasa (PDHC);
  • defectos del ciclo de Krebs (por ejemplo, deficiencia de fumarasa);
  • defectos de la cadena de transporte de electrones (por ejemplo, deficiencia de citocromo c oxidasa [COX]);
  • y defectos del acoplamiento de oxidación / fosforilación

  La investigación adicional en la década de 1990 hizo evidente que los tejidos distintos de los músculos podían verse afectados por defectos mitocondriales, se adoptó el término "citopatías mitocondriales" o enfermedades mitocondriales.

La naturaleza multisistémica de la mayoría de las enfermedades mitocondriales generó controversia de una clasificación clínica, porque  hay varios síndromes bien definidos y fácilmente reconocibles, e identificados por las siglas menos fácilmente pronunciables, como

  • MELAS (encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios de tipo ictus) (Pavlakis et al. 1984),
  • MERRF (epilepsia mioclónica con FRR) (Fukuhara et al. 1980),
  • y MNGIE ( mio-, neuro-, encefalopatía gastrointestinal (1987 Bardosi et al.).

 

La relación del fenotipo con el genotipo es pobre en la enfermedad mitocondrial, y diferentes mutaciones en ADN mitocondrial o ADN nuclear pueden dar como resultado el mismo fenotipo

  • El genotipo es el conjunto particular de genes que posee una persona en su ADN.
  • El fenotipo es la expresión de los genes, modificados por factores ambientales, manifestado en las características físicas observables en esa persona.
    • En medicina el fenotipo, se utiliza para hablar de los síntomas y signos que presenta una enfermedad, de los síntomas que manifiesta

Además de estas pobres correlaciones, existe la presencia de portadores de mutaciones oligosintomáticas y asintomáticas que oscurecen una historia familiar positiva pudiendo afectar la precisión del diagnóstico clínico en la enfermedad mitocondrial.

El fenotipo clínico más conocido asociado a la mutación puntual m.3243A> G, es el síndrome MELAS. Pero la variedad de síntomas y presentaciones no se reflejan en absoluto en el nombre.

Una única mutación de ADN mitocondrial – en este caso m.3243A> G - puede dar lugar a varios fenotipos diferentes, como:

  • MIDD (diabetes y sordera heredadas por vía materna),
  • Oftalmoplejía externa progresiva (CPEO),
  • Otros con grupos de síntomas no sindrómicos,
  • Formas oligo / asintomáticas
  • Y una variedad de otros fenotipos ocasionalmente descritos.

 Un estudio del Reino Unido de 129 pacientes con la mutación m.3243A> G encontró que:

  • ≈ 50% de los pacientes tenían síntomas del síndrome clásico de MELAS
  • 10% tenía características consistentes con MELAS;
  • 30% tenían MIDD,
  • 6% tenían una superposición MELAS / MIDD,
  • 7% tenían un síndrome de superposición CPEO,
  • 28% tenían una amplia gama de grupos de síntomas que no se ajustaban a ningún diagnóstico sindrómico
  • y 9% eran asintomáticos

 Diferentes mutaciones en ADNmt o nADN pueden dar como resultado el mismo fenotipo.

Por ejemplo, entre un grupo de personas clínicamente indistinguibles con el fenotipo de oftalmoplejía externa,

  • algunos pueden tener una gran deleción de mtDNA,
  • otros una mutación puntual de nucleótido único de mtDNA (p. Ej., M.3243A> G)
  • y otros una mutación patógena heterocigótica en el gen nuclear ANT1 que causa anomalías del ADN mitocondrial.

Todavía se sigue informando de nuevas mutaciones, especialmente en los genes codificadores de proteínas, aunque a un ritmo más lento.

Una primera racha de nuevas mutaciones en los genes codificadores de proteínas se asoció con el Síndrome de Intolerancia al Ejercicio (con o sin mioglobinuria episódica) muy frecuente pero a menudo difícil de diagnosticar.

En pocos años, numerosos pacientes con el Síndrome Intolerancia al Ejercicio fueron encontrados (o redescubiertos) por tener mutaciones en los genes que codifican las subunidades del complejo I, del complejo IV y especialmente en el gen del citocromo b del mtDNA (mtCYB) para el complejo III.

Una razón que retrasó la identificación de estos pacientes fue que estas mutaciones son eventos de novo que ocurren en los mioblastos o precurores de mioblastos y por lo tanto, contrariamente a las "reglas" de la genética mitocondrial, estos pacientes son esporádicos y la enfermedad se limita al músculo esquelético.

Como una consecuencia clínica desafortunada, a estos pacientes a menudo se les diagnostica erróneamente que tienen síndrome de fatiga crónica, fibromialgia o síndrome de conversión

CONCLUSIONES

  1. Las Enfermedades mitocondriales se denominan Y CLASIFICAN actualmente por descripciones de acrónimos o por epónimos o por su defecto enzimático, o por la mutación del ADN mitocondrial o nuclear.
  2. La correlación del fenotipo con el genotipo es pobre en la enfermedad mitocondrial, y diferentes mutaciones en ADN mitocondrial o ADN nuclear pueden dar como resultado el mismo fenotipo.
  3. Además de estas pobres correlaciones, existe la presencia de portadores de mutaciones oligosintomáticas y asintomáticas que oscurecen una historia familiar positiva, pudiendo afectar la precisión del diagnóstico clínico en la enfermedad mitocondrial.
  4. Todavía se sigue informando nuevas mutaciones, especialmente en los genes codificadores de proteínas.
  5. Una primera racha de nuevas mutaciones en los genes codificadores de proteínas se asoció con el Síndrome de Intolerancia al Ejercicio (con o sin mioglobinuria episódica) muy frecuente pero a menudo difícil de diagnosticar.
  6. Como una consecuencia clínica desafortunada, a estos pacientes a menudo se les diagnostica erróneamente que tienen síndrome de fatiga crónica, fibromialgia o síndrome de conversión
  7. La clasificación genética será la que predomine en un futuro.

REFERENCIAS

Dimauro S, , Davidzon G. Mitochondrial DNA and disease. Ann Med. 2005;37:222-32.

McFarland R, Turnbull DM. Batteries not included: diagnosis and management of mitochondrial disease. J Intern Med. 2009;265:210-28.

Dimauro S. A history of mitochondrial diseases. J Inherit Metab Dis. 2011 Apr;34(2):261-76.

Liang C, Ahmad K, Sue CM. The broadening spectrum of mitochondrial disease: shifts in the diagnostic paradigm. Biochim Biophys Acta. 2014;1840:1360-7.

Patrick Francis Chinnery and Gavin Hudson. Mitochondrial genetics. Br Med Bull. 2013;106: 135–159.

Moggio M. et al. Mitochondrial disease heterogeneity: a prognostic challenge. Acta Myol. 2014 ;33:86-93.

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A veces, la enfermedad mitocondrial se asocia con calambres musculares.

En raras ocasiones, puede provocar rabdomiolisis (significa destrucción del tejido muscular en los músculos llamados estriados) y dolor después del ejercicio. Esta destrucción del tejido muscular  provoca la fuga de una proteína llamada mioglobina de los músculos hacia la orina (mioglobinuria).

  • Los calambres o mioglobinuria usualmente ocurren cuando alguien con intolerancia al ejercicio "se excede" y puede ocurrir durante el esfuerzo excesivo o varias horas después.

Algunos pacientes tienen niveles levemente elevados de la creatina quinasa (CK o CPK), en la rabdomiólisis intermitente que puede ocurrir por enfermedad intercurrente o deshidratación, causando niveles de mioglobulinuria y creatina quinasa superiores a 10.000 U / L. Dando un color oscuro a la orina

El músculo cardíaco y los músculos lisos también pueden verse afectados.

La motilidad deficiente del esófago, el estómago y los intestinos puede causar una morbilidad considerable.

  • La anorexia y la pérdida de peso pueden ocurrir en el síndrome MELAS (encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y accidente cerebrovascular) y en el síndrome de MNGIE (encefalopatía gastrointestinal mioneurogénica) y puede confundirse con anorexia nerviosa.

La evitación de alimentos que ocurre con algunas enfermedades mitocondriales se debe a la motilidad gastrointestinal extremadamente pobre y a la pseudoobstrucción intermitente posterior.

  • Por el contrario, la inanición que se produce en la anorexia nerviosa puede causar, por ingesta de Ipecac, la Miopatía por jarabe de ipecacuana, del que a menudo se abusa por personas con anorexia nerviosa, y es un tóxico mitocondrial específico.

Debe recordarse que las presentaciones clínicas pueden ser atípicas.

Los pacientes que solo presentan intolerancia al ejercicio o mialgia a veces pueden ser diagnosticados erróneamente como sufriendo de fibromialgia o síndrome de fatiga crónica, si no se investigan adecuadamente.

El médico debe ser muy cuidadoso en buscar cualquier pista de afectación sistémica.

Como resultado una disfunción primaria de la cadena respiratoria oxidativa mitocondrial y la variada penetración del genotipo y la gravedad de la enfermedad, los pacientes con esta enfermedad tienen un amplio espectro de síntomas.

Pueden presentarse con debilidad muscular periférica lentamente progresiva, con fallo orgánico multisistémica, o únicamente con insuficiencia respiratoria que requiere ventilación mecánica

La aparición en adultos NO es una enfermedad potencialmente mortal, y por eso estamos extremadamente agradecidos.

  • Ciertamente afecta la calidad de vida.
  • No se espera que alguna vez termine en una silla de ruedas, lo cual es una noticia maravillosa.
  • Sin embargo, no hay cura ni tratamiento real. Esa es la mala noticia.

 

CONCLUSIONES

  1. Las miopatías mitocondriales pueden presentarse a cualquier edad.
  2. Debe recordarse que las presentaciones clínicas pueden ser atípicas.
  3. La aparición en adultos NO es una enfermedad potencialmente mortal, pero ciertamente afecta la calidad de vida.
  4. La enfermedad puede manifestarse por primera vez en la edad adulta o puede ser reconocida por primera vez en la edad adulta.
  5. La mayoría de los pacientes con esta enfermedad no presentan características fácilmente reconocibles. Los médicos deben tener un alto índice de sospecha al considerar la posibilidad de una Miopatia Mitocondrial en pacientes con presentaciones NO SINDRÓMICAS (que no conforman ninguno de los síndromes conocidos, ej: MELAS, LHON, MERRF, NARP, CPEO etc)
  6. El cansancio desproporcionado al esfuerzo realizado y la debilidad (los pacientes suelen describirla como pesadez en brazos y piernas) suelen ser los primeros síntomas.
  7. La evitación de alimentos que ocurre en algunas enfermedades mitocondriales se debe a la motilidad gastrointestinal extremadamente pobre y a la pseudoobstrucción intermitente posterior.
  8. Los pacientes con Miopatía Mitocondrial pueden ser diagnosticados erróneamente de fibromialgia y/o síndrome de fatiga crónica.

 

REFERENCIAS

  • Abed E, Abed J, Judeh H, Gazali R, Gurunathan R. A Rare Case of Mitochondrial Myopathy: A Challenging Diagnosis. Journal of Hospital Medicine. 2015; 10 (suppl 2).
  • Kelly, E. A., Bock, J. M., Peltier, A. C., Oh, S. J., & Garrett, C. G. Mitochondrial myopathy: A rare cause of early-onset vocal fold atrophy. Annals of Otology, Rhinology and Laryngology, 2013;122:177-182.
  • Cohen, B.H. and Gold, D.R. Mitochondrial cytopathy in adults: what we know so far. Cleveland Clinic journal of medicine, 2001: 68;625-642.
  • Tanja Taivassalo Tina Dysgaard Jensen  Nancy Kennaway  Salvatore DiMauro John Vissing  Ronald G. Haller. The spectrum of exercise tolerance in mitochondrial myopathies: a study of 40 patients. Brain 2003; 126:413–423,
  • Andre Mattman et al. Mitochondrial disease clinical manifestations: An overview. BCMJ 2011; 53:183-187
  • Cordero MD et al. Mutation in cytochrome b gene of mitochondrial DNA in a family with fibromyalgia is associated with NLRP3-inflammasome activation. J Med Genet. 2016 ;53:113-22
  • Fernando Galán et al. Mitochondrial Myopathy in Follow-up of a Patient With Chronic Fatigue Syndrome. J Investig Med High Impact Case Rep. 2015 ; 3:1-5

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La miopatía mitocondrial es una manifestación común de la enfermedad mitocondrial, el grupo más frecuente de trastornos metabólicos en humanos con una prevalencia estimada de 1 en 4.300, cuando se incluyen todas las mutaciones patógenas en ADN mitocondrial (ADNmt) y ADN nuclear (nDNA). En adultos, el 75% están en el ADN mitocondrial.

Aunque las Enfermedades mitocondriales se caracterizan por un espectro amplio de  manifestaciones clínicas, el músculo se ve afectado con más frecuencia debido a los altos requerimientos metabólicos, ya sea exclusivamente (por ejemplo, Oftalmoplejía externa progresiva crónica) o como una característica predominante en los síntomas adicionales multisistémicos como:

  • diabetes, pérdida auditiva neurosensorial, atrofia óptica, neuropatía periférica, miocardiopatía, nefropatía, hepatopatía, accidente cerebrovascular, convulsiones, ataxia, etc.

Las miopatías mitocondriales pueden presentarse a cualquier edad.

  • La de inicio en adultos a menudo se presenta en formas más sutiles.
  • La enfermedad puede manifestarse por primera vez en la edad adulta o puede ser reconocida por primera vez en la edad adulta después de un historial de síntomas que se remonta a la infancia.

Cabe señalar, que la mayoría de los pacientes con esta enfermedad no presentan características fácilmente reconocibles y, por lo tanto, los médicos deben tener un alto índice de sospecha al considerar la posibilidad de una Miopatia Mitocondrial en pacientes con presentaciones NO SINDRÓMICAS (que no conforman ninguno de los síndromes conocidos, ej: MELAS, LHON, MERRF, NARP, CPEO etc)

Los síntomas pueden variar - desde una intolerancia al ejercicio relativamente inespecífica o una mialgia inducida por el ejercicio - hasta la fatiga muscular o la debilidad en una distribución predominantemente proximal.

Existe un cierto grado de superposición.

  • Por ejemplo, los pacientes que sufren Oftalmoplejía externa progresiva crónica (CPEO) pueden desarrollar debilidad muscular proximal leve y / o intolerancia al ejercicio más adelante en la vida.
  • Alternativamente, los pacientes que inicialmente solo tienen intolerancia al ejercicio o una miopatía proximal leve, pueden progresar a una oftalmoplejía externa

La miopatía mitocondrial de inicio tardío o en adultos, se caracteriza clínicamente por una debilidad muscular proximal leve e insidiosa, asociada, en algunos casos, con una fácil fatigabilidad.

Todos los síntomas se ven agravados por el estrés, por lo que los pacientes suelen referir tiempos de recuperación prolongados después de tensiones menores como enfermedad o anestesia general.

Los principales síntomas de la miopatía mitocondrial son

  • Cansancio o fatiga muscular,
  • Debilidad
  • Intolerancia al ejercicio.

La intensidad de cualquiera de estos síntomas varía mucho de una persona a otra, incluso en la misma familia.

El cansancio y / o fatiga muscular inducidas por el ejercicio son comunes.

  • Debe recordarse que las presentaciones clínicas pueden ser atípicas

La fatiga experimentada se puede definir como una sensación abrumadora de cansancio, falta de energía y sensación de agotamiento.

Más específicamente, la fatiga muscular con intolerancia al ejercicio es un proceso multifactorial caracterizado por la incapacidad de mantener un nivel esperado de fuerza durante la contracción muscular sostenida o repetida, y se considera un síntoma común de las enfermedades mitocondriales.

  • Supuestamente se debe a una mayor dependencia de los músculos esqueléticos del metabolismo anaeróbico, con un aumento de la generación de lactato y radicales libres, depleción de fosfocreatina (PCr), reducción de la extracción de oxígeno.
    • A nivel de todo el cuerpo, esto se caracteriza por una reducción en el consumo máximo de oxígeno (VO2) con una producción excesiva de dióxido de carbono (VCO2), un aumento del índice de esfuerzo percibido y una respuesta circulatoria hiperdinámica a una intensidad de ejercicio dada.

El cansancio y la debilidad debida a la miopatía suelen ser los primeros síntomas en las personas en quienes los síntomas se desarrollan en la edad adulta. La debilidad a menudo es leve y puede volverse más severa a lo largo del día.

  • Los pacientes suelen describirla como pesadez en brazos y piernas.

A pesar de la debilidad subjetiva, muchos pacientes tienen hallazgos objetivos mínimos, posiblemente porque la fatigabilidad es difícil de cuantificar en el consultorio de un médico. Solo en casos severos o tarde en el curso de la enfermedad, puede reducirse la masa muscular y la fuerza. Sin embargo, un examen físico cuidadoso desde el principio puede revelar en los músculos una consistencia blanda, debilidad o pérdida de fuerza muy leve y a veces atrofia leve.

En algunos individuos, la debilidad es más prominente en los músculos que controlan los movimientos de los ojos y los párpados.

Dos consecuencias comunes son:

  • la parálisis gradual de los movimientos oculares, llamada oftalmoplejía externa progresiva (PEO),
  • y la caída de los párpados superiores, llamada ptosis

A menudo, las personas compensan automáticamente la oftalmoplejía externa progresiva (PEO) moviendo la cabeza para mirar en diferentes direcciones, y es posible que no noten ningún problema visual.

La ptosis puede afectar la visión y causar una expresión apática y que el paciente inconscientemente extienda el cuello para mirar.

Las miopatías mitocondriales también pueden causar debilidad en otros músculos de la cara y el cuello, lo que puede ocasionar dificultad para tragar y, más raramente, dificultad para hablar.

Las personas con miopatías mitocondriales también suelen experimentar debilidad muscular proximal en sus brazos y piernas.

La intolerancia al ejercicio, también llamada fatiga o cansancio por esfuerzo, se refiere a las sensaciones inusuales de agotamiento provocadas por el esfuerzo físico. El grado de intolerancia al ejercicio varía mucho entre las personas.

  • Algunas personas pueden tener problemas solo con actividades atléticas: como correr,
  • Mientras que la mayoría pueden experimentar problemas con las actividades cotidianas, como caminar hasta el buzón, subir un solo tramo de escaleras o levantar un cartón de leche.
  • Después de un breve descanso, los pacientes generalmente pueden reanudar su actividad, pero los síntomas vuelven a aparecer.
  • Los pacientes con enfermedad mitocondrial a menudo reportan pesadez subjetiva o ardor de músculos con el esfuerzo.

La intolerancia al ejercicio generalmente es desproporcionada en relación con la debilidad o cansancio muscular.

La intolerancia al ejercicio produce inevitablemente niveles reducidos de actividad física habitual y causa un desscondicionamiento físico, lo que a su vez conduce a un círculo vicioso de mayor desacondicionamiento e intolerancia progresiva al ejercicio.

Las pruebas de ejercicio (la ergoespirometría en bicicleta o cinta de correr con cuantificación minutada de lactato, piruvato y amomiaco) son particularmente útiles como una herramienta de evaluación y detección en las miopatías mitocondriales. 

  • En personas sanas, hay un aumento neto en el nivel de extracción de O2 en relación con el suministro de O2 durante el ejercicio.
  • El grado de limitación oxidativa durante el ejercicio en MM se relaciona directamente con la capacidad del músculo para extraer oxígeno de la sangre.
  • Una de las características de las miopatías mitocondriales es la reducción del consumo máximo de oxígeno en el cuerpo (Vo2max) demostrado por un déficit característico en la extracción de oxígeno periférico (diferencia arteriovenosa de O2) y un aumento en el suministro de oxígeno (circulación hipercinética)
  • En otras palabras, mientras que la capacidad máxima de trabajo en individuos sanos está limitada por la capacidad cardiovascular para administrar O2 al músculo activo, la capacidad máxima de ejercicio en pacientes con MM está limitada por la función de la cadena respiratoria del músculo.
    • la incapacidad de aumentar la diferencia sistémica de a-vO2 por encima de 10 ml / dl es altamente sensible (80%) y específica (100%) para atribuir baja absorción de oxígeno a la función mitocondrial alterada en pacientes con intolerancia al ejercicio.
  • las respuestas cardiovasculares y ventilatorias exageradas durante el ejercicio son indicadores sensibles de un deterioro oxidativo subyacente y explican la prominencia clínica de las taquicardias y la disnea que se han descrito en pacientes con MM.

Los niveles elevados de lactato en reposo y la respuesta exagerada al lactato incluso después del ejercicio trivial son pistas útiles para el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial.

CNTINUARÁ....

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MIOPATÍA METABOLÍCAS DE INICIO EN ADULTOS

MIOPATÍA MITOCONDRIALES

  • Miopatía aislada (mutaciones cyt b)
  • MERRF
  • MELAS
  • CPEO / síndrome de Kearns-Sayre
  • No sindrómicas

Características clínicas generales de la Miopatia Mitocondrial

  • Por lo general, trastornos multisistémicos
  • Cansancio con intolerancia al ejercicio manifestado durante la actividad de tipo de resistencia: Nadar, montar en bicicleta normal o bicicleta estática, jardinería, caminar enérgicamente sobre una superficie nivelada, barrer o fregar piso, golf sin un carro, tenis (dobles), voleibol, remo, bailar
  • La mioglobinuria es poco común, excepto con las mutaciones cyt b, COX y A3260G
  • Debilidad proximal y afectación del músculo ocular

Hallazgos de laboratorio

  • La CK sérica y el lactato pueden estar elevados
  • VO2max bajo, en pruebas de ejercicio.
    • VO2 max= consumo máximo de oxígeno. Permite conocer nuestra capacidad aeróbica ante cualquier actividad física.

 

MIOPATÍA POR ENFERMEDADES DE ALMACENAMIENTO DE GLUCÓGENO

  • Glucogenosis tipo 2, deficiencia de ácido alfa glucosidasa, enfermedad de Pompe
  • Enfermedad de Cori-Forbes (III)
  • Enfermedad de Andersen (IV)
  • Deficiencia de PPL (miofosfolrilasa) (enfermedad de McArdle, V)
  • Deficiencia de PFK (fosfofructoquinasa) (enfermedad de Tarui, VII)
  • Deficiencia de fosforilasa b quinasa (VIII)
  • Deficiencia de PGK (fosfoglicerato cinasa) (IX)
  • Deficiencia de PGAM (fosfoglicerato mutasa )(X)
  • Deficiencia de LDH (lactato deshidrogenasa) (XI)

 

SIENDO LAS MÁS COMUNES

  1. Enfermedad de McArdle (deficiencia de fosforilasa),
  2. Enfermedad de Pompe (deficiencia de ácido maltasa),
  3. Enfermedad de Tarui (deficiencia de fosfofructocinasa)
  4. Deficiencia de fosforilasa b quinasa

 

Características clínicas generales de la Miopatia por defecto metabolismo Glucógeno

  • Ejercicio intenso y breve desencadena los síntomas.
  • Insuficiencia respiratoria + debilidad proximal + macroglosia (POMPE)
  • Calambres musculares, mialgias, "segundo viento", mioglobinuria intensa inducida por ejercicio, debilidad proximal tardía (McArdle y VII)
  • Más tarde, puede desarrollar debilidad distal (tipo III)

En algunos casos, un breve descanso cuando se desarrollan los síntomas musculares puede dar como resultado una mejor tolerancia al ejercicio, conocido como el "segundo viento". Es debido al paso de usar la oxidación de los lípidos en lugar de la glucólisis.

El "segundo viento" también puede ser inducido por la infusión de combustible de carbohidratos (por ejemplo, glucosa) o lípidos.

Y se manifesta por una marcada disminución en la taquicardia de esfuerzo temprana (p. Ej., Una disminución de ~ 140-150 lpm a ~ 120 lpm) que comienza después de unos 7 minutos de ejercicio.

Hallazgos de laboratorio

  • Consistente elevación CK en todo momento
  • No aumento del lactato
  • Elevación exagerada de amoniaco; durante la crisis metabólica, puede exceder 10,000 U / L
  • El ácido úrico en suero puede estar elevado (POMPE y III)
  • Anemia hemolítica (VII, IX)
  • VO2max bajo, en pruebas de ejercicio

MIOPATÍA POR ENFERMEDADES POR DEFECTOS EN LA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS

  • Deficiencia de carnitina palmitoil transferasa .CPT tipo II
  • deficiencia primaria de carnitina PCD
  • defectos en la β-oxidación intramitocondrial (mutaciones de β-oxidación
  • Deficiencia de VLCAD (acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga). la presentación clínica puede ser indistinguible de la deficiencia de CPT II
  • Deficiencia de LCAD (acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga).
  • Deficiencia de MCAD (acil-CoA deshidrogenasa de cadena media)
  • Deficiencia de SCAD (cadena corta de acil-CoA deshidrogenasa
  • LCHAD Deficiencia de 3-hidroxi / acil-CoA deshidrogenasa de cadena larga
  • Deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa

SIENDO LAS MÁS COMUNES EN EDAD ADULTA

  1. deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa II (CPT II),
  2. deficiencia de proteína trifuncional (PTF)
  3. deficiencia de acil-CoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD).

 Características clínicas generales de la Miopatia por defecto oxidación Ácidos grasos

  • Síntomas precipitados por actividad de ejercicio prolongado (horas); el ayuno y el frio pueden desencadenar episodios.
  • Sin calambres durante el dolor muscular y con debilidad después del ejercicio desde la infancia; sin segundo viento.
  • Mioglobinuria recidivante (CPT II)
  • Debilidad proximal aislada (deficiencia primaria de carnitina (PCD)
  • Debilidad selectiva del cuello (deficiencia múltiple de acil-CoA deshidrogenasa (MADD)

 Hallazgos de laboratorio

  • Examen de sangre generalmente normal entre crisis
  • Durante la crisis, puede haber hipoglucemia, elevación del potasio y elevación de CK
  • Perfil de acilcarnitina elevado durante la crisis metabólica
  • Con ayuno, la proporción de ácidos grasos libres en suero a las cetonas aumenta 2: 1 (bloqueo en β-oxidación)

NO OLVIDAR

MIOPATÍA POR DEFICIENCIA DE MIODENILATO DEAMINASA

Puede ser  asintomática. Cuando es sintomática: calambres musculares, intolerancia al ejercicio, cansancio, rigidez y el dolor después del ejercicio.

Enzima que cataliza la transformación del monofosfato de adenosina (AMP) en monofosfato de inosina (IMP) y amoníaco. Esta reacción se produce principalmente durante el ejercicio anaeróbico para reponer el ATP, que es una fuente esencial de energía para los músculos.

La prueba isquémica de lactato-amoníaco es un paso esencial en su diagnóstico, y muestra una curva de respuesta de amoníaco característicamente plana combinada con una respuesta de lactato reducida pero no ausente

CONCLUSIONES

  1. Las principales fuentes de ENERGÍA en las células - trifosfato de adenosina (ATP) generado en las mitocondrias - son el glucógeno, la glucosa y los ácidos grasos libres.
  2. Miopatía Mitocondrial: cansancio con intolerancia a cualquier ejercicio.
  3. Miopatía por defecto metabolismo del glucógeno: ejercicio intenso y breve. Un breve descanso mejora los síntomas musculares (segundo viento). Mioglobinuria 50%
  4. Miopatía por defecto oxidación de ácidos grasos: Síntomas precipitados por actividad de ejercicio prolongado (horas), el ayuno, el frío. Mioglobinuria > 85%.
  5. La prueba isquémica de lactato-amoníaco: una curva plana de amoniaco, debe hacernos sospechar una miopatía por deficiencia de Mioadenilato Deaminasa

REFERENCIAS

Berardo A, DiMauro S, Hirano M. A diagnostic algorithm for metabolic myopathies. Curr Neurol Neurosci Rep. 2010;10:118-26.

Angelini C. Spectrum of metabolic myopathies. Biochim Biophys Acta. 2015 ;1852:615-21.

Riley MS, Nicholls DP, Cooper CB. Cardiopulmonary Exercise Testing and Metabolic Myopathies. Ann Am Thorac Soc. 2017;14(Supplement 1):S129-S139.

RESUMEN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Las miopatías metabólicas son patologías causadas por defectos en el metabolismo que genera la energía celular, incluido el metabolismo de carbohidratos y ácidos grasos para generar trifosfato de adenosina (ATP),  a través de la fosforilación oxidativa mitocondrial.

Los tres TIPOS principales de miopatías metabólicas son:

  1. Miopatías mitocondriales
  2. Enfermedades de almacenamiento de glucógeno,
  3. Defectos de oxidación de los ácidos grasos

El amplio espectro clínico de miopatías metabólicas varía desde severas enfermedades multisistémicas de inicio infantil hasta miopatías aisladas de inicio en adultos con calambres por esfuerzo

El diagnóstico de estos diversos trastornos a menudo es un reto porque las características clínicas como el cansancio con intolerancia al ejercicio  y a veces mioglobinuria recurrente, son comunes a los tres tipos de miopatía metabólica.

  • La mioglobinuria es la expulsión de mioglobina a través de la orina. La mioglobina es una proteína que se encuentra dentro de las células musculares. Cuando la mioglobina pasa a la sangre (mioglobinemia) por alguna causa, esta se filtra a través del riñón provocando mioglobinuria y haciendo que la orina tenga un aspecto más oscuro del normal.

Las principales fuentes de ENERGÍA en las células - trifosfato de adenosina (ATP) generado en las mitocondrias - son el glucógeno, la glucosa y los ácidos grasos libres.

  • El glucógeno se metaboliza en el citoplasma a piruvato, que ingresa a las mitocondrias.
  • Los ácidos grasos de cadena corta y media, acceden y circulan libremente en la mitocondria,
    • mientras que los ácidos grasos de cadena larga requieren unión a carnitina para su transporte a través de la membrana mitocondrial, un proceso mediado por acilcarnitina translocasa y carnitina palmitoil transferasas (CPT) I y II .
  • Una vez en la mitocondria, todos estos sustratos se convierten en acetil coenzima A (CoA), que alimenta el ciclo de Krebs (ciclo del ácido cítrico).
    • En este ciclo crítico, los equivalentes reductores (electrones) combinados con protones se unen a moléculas intermedias, coenzimas nicotinamida adenina dinucleótido reducida (NADH) y flavina adenina dinucleótido FADH2, que entregan los electrones a la cadena respiratoria mitocondrial para producir ATP y H2O.

Los defectos en cualquiera de estas vías:

  • catabolismo de glucógeno (glucogenólisis y glucólisis),
  • oxidación de ácidos grasos,
  • ciclo de Krebs o cadena respiratoria mitocondrial y fosforilación oxidativa

Pueden causar trastornos que a menudo afectan predominantemente al músculo debido a sus altos requerimientos de energía, particularmente durante el ejercicio.

Debido a que la mayoría de los defectos de la enzima son parciales, muchas de estas enfermedades se manifiestan en la edad adulta con síntomas musculares aislados y características clínicas similares.

Sin embargo, hay características clínicas sobresalientes que pueden guiar a los médicos al diagnóstico exacto con la ayuda de pruebas diagnósticas complementarias.

Desde un punto de vista clínico, las miopatías metabólicas pueden clasificarse en dos grupos diferentes:

  • Las que muestran síntomas y signos relacionados con el ejercicio (cansancio, intolerancia al ejercicio, calambres, mialgias, mioglobinuria), con examen entre las crisis normal.
  • Las que tienen síntomas fijos, tales como cansancio, debilidad muscular, a menudo asociada con afectación sistémica (corazón, sistema nervioso, etc.

Al evaluar a un paciente con síntomas relacionados con el ejercicio, debemos hacer dos preguntas:

  • ¿Qué tipo de ejercicio provoca síntomas?
  • ¿Hay factores desencadenantes asociados?

 Si las sesiones cortas de ejercicio de alta intensidad desencadenan calambres musculares o mioglobinuria, el paciente puede tener un DEFECTO EN EL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO.

  • Ejemplos de este tipo de actividad incluyen levantamiento de pesas y carreras de velocidad: Enfermedad de McArdle

Si el paciente refiere que el ejercicio prolongado (por ejemplo, caminar o jugar al fútbol) desencadena mialgias, fatiga y mioglobinuria sin contracturas agudas, es probable que tenga un DEFECTO DE LA OXIDACIÓN DE LOS ÁCIDOS GRASOS.

 Los síntomas a menudo se producen cuando el paciente está en ayunas.

  • Un ejemplo prototípico es un adulto joven con deficiencia de CPT II, que tiene dificultades para completar las largas marchas a causa de la fatiga y mialgias seguido de mioglobinuria.

 CONTINUARÁ.......

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Como es un periodo de cambio fisiológico extremo, el embarazo teóricamente representa un período de riesgo potencial en varias áreas para la mujer embarazada con enfermedad mitocondrial y su feto.

El curso clínico o evolución del embarazo en pacientes con enfermedad mitocondrial, no ha sido objeto aún de estudios prospectivos, y tan sólo disponemos de casos individuales reportados en la literatura.

Los pacientes mitocondriales corren el riesgo de desarrollar o agravar los síntomas sistémicos, aumentando el riesgo de complicaciones durante el embarazo

Así en varios casos reportados de mujeres con MELAS (Encefalopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidente cerebrovascular) o portadoras de mutaciones de mtDNA relacionadas con MELAS mostraron riesgo de:

• ruptura prematura de membranas,

• trabajo de parto prematuro,

• diabetes gestacional,

• preeclampsia: complicación médica del embarazo asociada a hipertensión inducida durante el embarazo y asociada a elevados niveles de proteína en la orina (proteinuria)

• empeoramiento de la acidosis,

• miopatía,

• neuropatía,

• estado epiléptico

• episodios similares a accidente cerebrovascular .

En una publicación reciente de estudio retrospectivo de 96 embarazos revisados en mujeres de una edad media de 47 años:

• el 25% tuvo un parto prematuro (5,5% extremadamente prematuro inferior a 32 semanas),

• el 12% tenía preeclampsia

• el 11% tenía diabetes gestacional.

• El 13% de los niños nacidos tenían un peso al nacer por debajo del quinto percentil.

• 4 muertes fetales fueron reportadas.

El embarazo en la enfermedad mitocondrial también provoca la preocupación de la transmisión de un trastorno genético.

Se necesita asesoramiento genético previo a la concepción y discusión de las opciones de pruebas prenatales.

Un feto afectado por enfermedad mitocondrial también puede estar en mayor riesgo de morbilidad prenatal.

El fallo ovárico prematuro (menopausia precoz antes de los 40 años) es una característica de varios trastornos mitocondriales y las mujeres afectadas deben derivarse a tecnologías de reproducción asistida si desean tener hijos.

RECOMENDACIONES

1. Las mujeres embarazadas con enfermedad mitocondrial requieren un seguimiento y control más cercano por parte de sus especialistas.

2. Idealmente, los embarazos deben ser manejados por un obstetra con experiencia en el manejo de embarazos de alto riesgo, ya que las mujeres    afectadas pueden tener un mayor riesgo de parto prematuro y preeclampsia.

3. Se debe aconsejar a las mujeres con enfermedad mitocondrial acerca de un posible aumento del riesgo de diabetes gestacional; la prueba de tolerancia a la glucosa se debe obtener a las 16 semanas de gestación y nuevamente a las 24-28 semanas si la si la prueba de las 16 semanas, fue normal.

4. Los pacientes deben recibir asesoramiento sobre la continuación o los cambios de dosis de los medicamentos que estén tomando (por ejemplo, antiepilépticos, antihipertensivos).

5. Las mujeres con o en riesgo de enfermedad mitocondrial deben recibir asesoramiento genético antes de la concepción y se les debe ofrecer pruebas prenatales cuando sea factible.

6. Es posible que se requiera un monitoreo fetal más cercano para el inicio prenatal de los síntomas cuando existe una preocupación de transmisión genética del trastorno mitocondrial (especialmente en casos de enfermedad mediada por ADNmt o autosómica dominante).

REFERENCIAS

1. de Laat P, Fleuren LH, Bekker MN, Smeitink JA, Janssen MC. Obstetric complications in carriers of the m.3243A>G mutation, a retrospective cohort study on maternal and fetal outcome. Mitochondrion 2015;25: 98–103.

2. Sumit Parikh, Amy Goldstein et al. Patient care standards for primary mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genetics in Medicine 2017

TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Cada célula en el cuerpo contiene 23 pares de cromosomas.

Un cromosoma de cada par es heredado de la madre y el otro es heredado del padre.

Los cromosomas contienen los genes que heredamos de nuestros padres.

Enfermedad genética, es una enfermedad provocada por una alteración del genoma, es decir, por la alteración de uno o más genes.

Enfermedad congénita es una enfermedad que está presente desde el nacimiento o se desarrolla durante el primer mes (enfermedad neonatal).

     • Generalmente es una condición originada durante la vida prenatal aunque puede manifestarse después.

Enfermedad hereditaria la característica principal es su supervivencia de generación en generación, transmitiéndose de padres a hijos y así sucesivamente causada por un cambio patológico (mutación) en el material genético (ADN)

Así, una enfermedad genética no tiene por qué ser congénita ni hereditaria:

     • se pueden producir alteraciones del genoma por causas posteriores al nacimiento (enfermedad genética adquirida).

A una enfermedad genética le caracteriza la alteración del genoma, no el momento en el que se produjo:

• La alteración del genoma puede haberse heredado de los progenitores. Sería una enfermedad genética, congénita y hereditaria.

• La alteración del genoma se puede producir durante la fecundación, desarrollo embrionario y fetal o durante el parto. Sería una enfermedad genética y congénita pero no hereditaria.

• La alteración del genoma se puede producir durante la vida posterior al nacimiento. Sería una enfermedad genética adquirida, no sería hereditaria ni congénita.

Estas enfermedades genéticas se pueden heredar de 3 formas principales:

Herencia autosómica recesiva

Esto significa que la enfermedad solo puede pasarse de padres a hijos, si ambos padres tienen una copia del gen defectuosa; ambos padres son "portadores" de la enfermedad.

Si un hija/o hereda solo una copia del gen defectuoso, será portador/a de la enfermedad pero no tendrá la enfermedad.

Si una madre y un padre tienen el gen defectuoso, existe una probabilidad de uno en cuatro (25%) de que cada niño herede la enfermedad genética y una probabilidad de uno en dos (50%) de que su hijo sea portador.

Herencia autosómica dominante

Algunas enfermedades se heredan en un patrón autosómico dominante. En este caso, solo un padre necesita tener la mutación para que la enfermedad se transmita a la descendencia.

Si uno de los padres tiene la mutación, hay una probabilidad de uno en dos (50%) de que se transmita a cada uno de los descendientes que tenga la pareja.

Herencia ligada al cromosoma X

La herencia recesiva ligada a X es un modo de herencia en el que una mutación en un gen en el cromosoma X hace que la enfermedad se exprese en varones ( son necesariamente hemicigotos para la mutación genética, ya que solo pueden mutar los genes del cromosoma X ) .

A menudo no afectan a las mujeres en un grado significativo porque tienen dos cromosomas X, uno de los cuales casi con seguridad será normal y generalmente puede compensar el cromosoma mutado.

Sin embargo, las mujeres que heredan la mutación se convertirán en portadoras.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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NUEVA PLATAFORMA ONLINE PARA DIAGNÓSTICO E INVESTIGACIÓN DE ENFERMEDADES RARAS

El objetivo es ayudar a los profesionales sanitarios a determinar de una forma más ágil los genes implicados y las pruebas genéticas necesarias para reducir casos no diagnosticados y evitar la odisea que supone estar una media de 7-10 años sin un diagnóstico.

El peregrinaje de los pacientes y sus familiares es duro y largo, ya que en algunos casos supera los 7 años.

Pfizer y Mendelian han presentado – el 21 de noviembre de 2017 - una herramienta online (en linea) que puede ayudar a los profesionales sanitarios a investigar y consecuentemente agilizar el diagnóstico precoz de las enfermedades raras gracias a un mapeo global de estas patologías mediante técnicas de Big Data e inteligencia artificial.

Mendelian es un motor de búsqueda diseñado para introducir el fenotipo, es decir, los signos y los síntomas de su enfermedad, para poder extraer el genotipo (los genes alterados).

¿Cómo funciona exactamente la plataforma?

Cuando un especialista o un laboratorio de genética cuenten con un caso sin diagnosticar pueden acceder a www.mendelian.co y, sin necesidad de registrarse previamente, e introducir las características fenotípicas del paciente. El algoritmo de Mendelian los compila y ofrece una lista de genes potencialmente responsables y mutaciones específicas. https://www.mendelian.co

Asimismo, añade el doctor Medrano, "la herramienta también sugiere qué paneles genéticos o qué tests deberían llevar a cabo el laboratorio o el médico en cuestión, para poder seguir investigando."

• Doctor Ignacio Hernández Medrano, neurólogo del Hospital Ramón y Cajal de Madrid y co-fundador de Mendelian.

"La plataforma tiene indexadas 10.713 enfermedades raras y genéticas. De ellas, 7.183 tienen una base genética conocida y pueden ser diagnosticadas con el test genético apropiado. La herramienta tiene una tasa de éxito de entre el 80 y el 98%",

Mendelian tiene un incontable número de ventajas tanto para los pacientes como para los profesionales sanitarios.

• En primer lugar, utilizando la inteligencia artificial y el Big Data, facilitará la labor de los médicos en la búsqueda de un diagnóstico, por lo que puede ayudar a reducir los enormes gastos causados por la repetición innecesaria de pruebas médicas y visitas a especialistas.

• En segundo lugar, descenderá el número de errores diagnósticos, que en ocasiones supone un uso de tratamientos no indicados.

 

Prof. Dr. Fernando Galan

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ANESTESIA Y CIRUGÍA EN PACIENTES CON ENFERMEDAD MITOCONDRIAL, 2017

1. Los pacientes con Enfermedades Mitocondriales tienen un mayor riesgo de complicaciones relacionadas con la anestesia.

2. La preparación preoperatoria de pacientes con Enfermedad mitocondrial es crucial para su resultado perioperatorio. Los pacientes deben     minimizar el ayuno preoperatorio y tener glucosa agregada a sus fluidos IV perioperatorios, a menos que estén en una dieta cetogénica o se   haya demostrado que tienen una reacción adversa al consumo alto de glucosa.

3. Se debe tener precaución con los anestésicos volátiles porque los pacientes mitocondriales pueden ser potencialmente hipersensibles.

       • Isoflurano / halotano / sevoflurano

4. Se debe tener precaución con los relajantes musculares en aquellos pacientes con miopatía mitocondrial o disminución del impulso   respiratorio.

      • se usan clínicamente para facilitar la intubación endotraqueal y para proporcionar relajación del músculo esquelético durante la cirugía.

          • bloqueantes neuromusculares no despolarizantes de acción prolongada: pancuronio

          • bloqueantes neuromusculares despolarizantes:

               - suxametonio y decametonio: riesgo de rabdomiolisis

5. Los pacientes mitocondriales pueden estar en mayor riesgo de síndrome de infusión de PROPOFOL y el uso de propofol debe evitarse o     limitarse a procedimientos cortos.

6. Se debe considerar la titulación lenta y el ajuste de los anestésicos volátiles y parenterales para minimizar los cambios hemodinámicos en l   los pacientes con Enfermedad mitocondrial.

7. Los anestésicos locales generalmente son bien tolerados en pacientes con defectos mitocondriales.

8. No existe un vínculo claro establecido entre la hipertermia maligna y la enfermedad mitocondrial

REFERENCIA

Parikh S, Goldstein A2, Karaa A et al. Patient care standards for primary mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial Medicine Society. Genet Med. 2017 . doi: 10.1038/gim.2017.107.

TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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MITO-PIP NUEVO COMPUESTO SINTÉTICO PARA LLEGAR AL ADN MITOCONDRIAL Y MODULAR LA EXPRESIÓN DE GENES NORMALES Y MUTADOS.

Las poliamidas de pirrol-imidazol (PIP) son compuestos que pueden leer secuencias de ADN específicas dentro de células vivas y silenciar genes causantes de enfermedades.

• Previenen que las proteínas, llamadas factores de transcripción, se unan a partes específicas de la cadena de ADN, suprimiendo así la transcripción  del ADN en ARN. La mayoría del ADN se encuentra en el núcleo. Pero las mitocondrias TIENEN su propio ADN.

Los PIP son capaces de cruzar la membrana nuclear para unirse al ADN nuclear, pero son incapaces de atravesar la membrana mitocondrial.   Para lograr que los PIP atravesaran la membrana mitocondrial, complementaron el PIP con un "péptido penetrante de mitocondrias" (MPP), que es  capaz de atraversarla.

El PIP conjugado con MPP llamado MITO-PIP fue diseñado para bloquear un sitio de unión específico para el factor de transcripción mitocondrial A (TFAM). TFAM es esencial en el control del metabolismo mitocondrial y la síntesis de energía, jugando un papel en la transcripción de un gen llamado ND6.

Para confirmar que atravesaban la membrana, marcaron los MITO-PIPs con una molécula que se hace fluorescente cuando se expone a la luz y, utilizando microscopios especiales, confirmaron que se localizaban dentro de la mitocondria sin estar presente en el núcleo de las células tratadas

En este estudio también se descubrió que un MITO-PIP inhibidor de TFAM lee selectivamente una secuencia de ADN mitocondrial y produce una reducción del 60% al 90% en la expresión de gen ND6, dependiendo de la concentración utilizada.

El potencial de los MITO-PIPs es como potentes moduladores de no sólo la transcripción del gen mitocondrial, sino también sus mutaciones en el ADN.

El estudio se realizó en células cultivadas en laboratorio, y las pruebas humanas no están ni siquiera en la etapa de planificación. Sin embargo, los resultados muestran que el tratamiento tiene el potencial de beneficiar a las personas con una variedad de enfermedades mitocondriales.

COMENTARIOS

El problema de cualquier terapia eficaz para la enfermedad es que sea capaz de atravesar las membranas mitocondriales. Pero el "péptido  penetrante de mitocondrias" (MPP), es capaz de atraversarlas.

Al unir MPP con poliamidas de pirrol-imidazol (PIP) – que silencian genes causantes de enfermedades – obtenemos el MITO-PIP - que bloquea el factor de transcripción mitocondrial A (TFAM) e inhibe la expresión de genes mitocodriales normales y también sus mutaciones en el ADN mitocondrial

• Este estudio llevado a cabo por investigadores de la Universidad de Kioto en células HeLa cultivadas en laboratorio, y por lo tanto es un estudio  tan sólo experimental. 

FUENTE

Takuya Hidaka, Ganesh N. Pandian, Junichi Taniguchi, Tomohiro Nobeyama, Kaori Hashiya, Toshikazu Bando, Hiroshi Sugiyama. Creation of a Synthetic Ligand for Mitochondrial DNA Sequence Recognition and Promoter-Specific Transcription Suppression. Journal of the American Chemical Society, 2017; 139 (25): 8444 DOI

 

TRADUCCIÓN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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¿CÓMO DE FRECUENTE ES LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL?

La verdadera prevalencia es muy difícil de determinar debido a que la enfermedad mitocondrial puede ser difícil de diagnosticar y podría deberse en parte a:

La falta de conocimiento sobre esta enfermedad, por parte del médico y de la población en general, especialmente en la presentación    inicial en adultos.

Variabilidad de manifestaciones clínicas (fenotipos): Incluso dentro de las familias que llevan la misma mutación, existe una extrema  variabilidad de manifestaciones clínicas.

Estado de portadores de mutaciones: son personas con mutaciones patógenas en el ADN mitocondrial y/o ADN nuclear, con un bajo umbral  de heteroplasmia.

  o con pocos síntomas (oligo-sintomáticos): no predice con precisión el riesgo de la descendencia. De hecho, no es infrecuente que una madre mínimamente afectada – con pocos síntomas - sea diagnosticada después de la evaluación de una hija o hijo más afectados.

     Estos requieren tratamiento y tratamiento de sus síntomas clínicos.

 o sin ningún síntoma (asintomáticos): estos no pueden confiar en la ausencia de síntomas y signos clínicos en ese momento, en cuanto si van a    desarrollarlos o no, a lo largo de toda la vida.

HETEROPLASMIA: es cuando una célula tiene algunas mitocondrias mutadas y otras no. Y al porcentaje de mitocondrias mutadas con respecto a las no mutadas se les denomina umbral o grado de heteroplasmia.

• Este nivel umbral de heteroplasmia varía para cada mutación y difiere entre los tejidos, siendo menor en los tejidos altamente dependientes del metabolismo OXPHOS (Fosforilación oxidativa) que en los tejidos que pueden confiar en la glucólisis anaeróbica. Además varía con el tiempo.

El valor umbral está en el intervalo de 60% -90%, y puede explicar en parte los fenotipos de la enfermedad, la penetrancia incompleta y la expresión variable de la mutación genética. Porque hay que tener en cuenta los efectos derivados del resto del genoma y del medio ambiente.

EJEMPLO

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Madre portadora asintomática de 74 años: umbral de heteroplasmia en abril 1996 del 24%

Hijo 1º de 52 años: afectado por la enfermedad mitocondrial con umbral de heteroplasmia en 1994 del 98%

Hijo 2º de 48 años: afectado por la enfermedad mitocondrial con umbral de heteroplasmia en 1994 del 46%

Hijo 3º de 43 años: portador asintomático con umbral de heteroplasmia en 1994 del 30%

Hija de 58 años: portadora con pocos síntomas con umbral de heteroplasmia en 1994 del 42%

 

Una historia familiar puede pasar por alto una enfermedad leve (por sus pocos síntomas) y por supuesto a aquellos familiares que siendo portadores están asintomáticos.

Por lo que a menudo la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL – ESPECIALMENTE EN ADULTOS - se puede pasar por alto o ser mal diagnosticada.

Además, el rango de mutaciones genéticas que pueden causar el trastorno es enorme, lo que hace que el diagnóstico genético sea un desafío Mientras que sólo el cribado de la población identificaría todos los portadores asintomáticos,

    • el cribado genético para los miembros asintomáticos de la familia en riesgo puede ser más apropiado y de mayor rendimiento.

Los portadores asintomáticos pueden llegar a ser sintomáticos más tarde en la vida y por lo tanto se benefician de las investigaciones de detección, el conocimiento y la evitación de factores de estilo de vida que pueden exacerbar la enfermedad mitocondrial, y el asesoramiento genético, si desean tener hijos.

Pero a pesar de todo lo anteriormente expuesto, la estimación de lo común que es la enfermedad mitocondrial lo conocemos hoy gracias a dos estudios recientes.

1. En recién nacidos: en 1 de 200 recién nacidos

2. En adultos: 1 en 4.300

En un estudio reciente en la población general (Elliott HR et al., Am J Hum Genet. 2008) encontraron una prevalencia en portadores de 10 mutaciones patógenas de ADNmt en aproximadamente en 1 de 200 recién nacidos. Sin embargo, esta investigación se limitó a estudiar sólo las 10 mutaciones más comunes, subestimando la verdadera prevalencia todas las mutaciones patógenas conocidas hasta entonces. No hay estudios del seguimiento de esos recién nacidos portadores, para conocer cuántos y cuáles de ellos desarrollan la enfermedad mitocondrial y si es leve o grave.

La prevalencia de la enfermedad mitocondrial en la población adulta – incluyendo mutaciones mitocondriales y nucleares - se estima en alrededor de 1 en 4.300 (Gorman et al., Annals of Neurology 2015). Y a medida que aprendemos más acerca de la enfermedad mitocondrial, y las pruebas diagnósticas mejoren, es probable que veamos un aumento significativo en casos diagnosticados, y por lo tanto en la incidencia y prevalencia.

CONCLUSIÓN

LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL NO ES UNA ENFERMEDAD RARA, SINO DIFÍCIL DE DIAGNOSTICAR POR SUS SÍNTOMAS Y SIGNOS TAN VARIADOS Y TAN SUTILES A VECES. 

NO SE DIAGNOSTICA EN LO QUE NO SE PIENSA, A LA HORA DE HACER UN DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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PROBLEMAS EXPERIMENTADOS Y REFERIDOS POR PACIENTES ADULTOS CON ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

Entrevistas individuales a 16 adultos con una enfermedad mitocondrial sobre estos 7 aspectos y sus respuestas. Realizadas en Centro Médico de NIJMEGEN en Holanda.

Pérdida de energía: continua y abrumadora

“Estoy muerto y muerto de cansancio y es cada vez más difícil comenzar a moverme. Es como una batería que se vacía rápidamente. Y la recarga lleva mucho tiempo ...”

• “Hay buenos días y malos días. Un día puedo caminar un largo camino y el otro día apenas puedo caminar una corta distancia"

Pérdida de independencia y autonomía: poder hacer cada vez menos

• “Después del baño, no tengo más energía para secarme. Primero voy a sentarme en el suelo para recuperarme. Y cuando después de un tiempo de descanso todavía no tengo suficiente energía, necesito a mi marido para ayudarme"

Pérdida de la participación social

“Normalmente no me veo enfermo. Y cuando me siento enfermo o agotado me quedo en casa. Nadie me ve en los malos días.”

• “Ahora es muy difícil para mí, no puedo ir a un teatro. Ahora debo llenar mi tiempo con menos cosas, de una segunda o tercera elección"

Pérdida de identidad personal: no ser ellos mismos

“Y ahí va mi ego, si necesito ir a casa durante la cena en un restaurante y tengo que pedir a mis amigos que me lleven allí ...”

Pérdida de sueños y futuro: no vivir la vida esperada

“A menudo estamos ocupados con preguntas sobre la vida, que la mayoría de la gente no tiene y ni siquiera de las plantea.”

• "La primera pregunta después de escuchar el diagnóstico fue ¿cuánto tiempo viviremos mi hija y yo?

Afrontamiento y ajuste: el cruce de fronteras y buscar un nuevo equilibrio

“Cuando escuché el diagnóstico fue la terminación del rompecabezas. También dio la certeza. Entonces supe lo que me estaba sucediendo ...”

• “Nadie puede imaginar lo que es una lucha, cada día otra vez ... ¿Por qué debería luchar ..? ¿Por qué debería ... .."

Falta de atención médica

“Los médicos no tienen tiempo para atender las preguntas, estoy fuera de la consulta dentro de 5 minutos, mientras que tengo varias cosas que quiero saber. Para ellos probablemente pequeñas cosas, para mí las cosas para hacer la vida más fácil.”

• “Los médicos nunca tienen en cuenta el todo, sólo por una parte. El oftalmólogo mira en los ojos , el cardiólogo en el corazón, el neurólogo de mis músculos. Pero nadie tiene en cuenta que todos los síntomas son de mi Enfermedad Mitocondrial. No hay comunicación entre profesionales. No saben lo que otros profesionales están haciendo y prescribiendo. La consecuencia es que tengo que recordar quién está prescribiendo qué y por qué.”

Ahora tienes que informar tú a los médicos. Y ya estoy cansada de hacer eso ...

 

La comprensión de sus experiencias y problemas debe ayudar a los profesionales en apoyar a los pacientes de manera más adecuada y prestar más atención a todo lo que le está sucediendo al paciente y a sus familiares.

 

 

FUENTE

Greet Noorda et al. Problems of Adults with a Mitochondrial Disease – The Patients’ Perspective: Focus on Loss. JIMD Rep. 2012; 6: 85–94.

 

TRADUCIDO Y RESUMIDO

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¿Qué es la enfermedad mitocondrial?

Las enfermedades mitocondriales son un grupo heterogéneo, que resulta de la disfunción primaria de la cadena respiratoria, debido tanto a las mutaciones en el ADN nuclear o en el ADN mitocondrial.

Las enfermedades mitocondriales no son enfermedades de unos órganos en concreto, sino enfermedad de una organela: LA MITOCONDRIA.

El número de mitocondrias en cada célula puede variar entre una y muchos miles, dependiendo de la cantidad de energía que necesita cada órgano. Por ejemplo: cientos e incluso miles por célula del músculo.

No es una cuestión de la mente. Es una verdadera enfermedad con síntomas reales.

Los síntomas ocurren cuando nuestras mitocondrias no son capaces de proporcionar la energía que nuestras células necesitan para funcionar correctamente.

Si una gran cantidad de mitocondrias en el cuerpo se ven afectadas, especialmente en órganos importantes del cuerpo, la enfermedad mitocondrial puede ser muy grave y a menudo fatal.

Cada paciente afectado tendrá diferentes síntomas y severidad.

Esto se debe a que unas mitocondrias están sanas y trabajando bien y otras están enfermas y no funcionan ocasionando síntomas en el órgano o tejido donde esto está ocurriendo.

 

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LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL EN ADULTOS PUEDE CAUSAR INQUIETUD A LOS MÉDICOS.

Porque una gran cantidad de síntomas y signos clínicos - variados y muchas veces sutiles - se superponen.

Ya que es una enfermedad multisistémica (afecta a muchos órganos y tejidos).

Por eso hay que tenerlas siempre presentes en un buen diagnóstico diferencial de las enfermedades multisitémicas.

Las enfermedades mitocondriales - no son raras sino difíciles de diagnosticar – siendo complejo, lento y costoso su diagnóstico.

Los adultos no suelen tener anomalías bioquímicas en la sangre. Salvo a veces la CPK.

Este hecho pudo haber sido un factor que contribuyese a la creencia temprana, que los adultos no podrían tener Enfermedades Mitocondriales . GRAN ERROR COMO AHORA SABEMOS.

Después de una historia familiar y personal exhaustiva y una exploración detallada, los pacientes con SOSPECHA DE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL, requieren una histoquímica muscular y análisis del complejo de la cadena respiratoria. Pero a veces no son concluyentes.

Aquí es cuando entra la búsqueda de un diagnóstico genético, porque síntomas clínicos y análisis bioquímicos pueden ser similares.

Por la historia familiar pero principalmente por el estudio genético, podremos saber qué mutación tiene y como se transmite:

Modos de herencia o transmisión:

Esporádica: nueva mutación que no es heredada de ninguno de los padres.

Heredada de la madre (herencia materna o mitocondrial, del ADN mitocondrial (ADNmt

Autosómica dominante: el gen alterado es dominante sobre el normal. Afecta por igual a hijos e hijas. Se puede heredar tanto del padre como de la madre. Probabilidad del 50% que su descendencia herede y padezca la enfermedad.

Autosómica recesiva: el gen alterado es recesivo sobre el normal. Afecta por igual a hijos e hijas. Para padecer la enfermedad (homocigoto) tiene que heredar el gen que está alterado en cada uno de los padres. Los padres son portadores (heterocigotos). Si tiene la enfermedad (homocigoto) 25% de probabilidad que su descendencia herede y padezca la enfermedad.

y ocasionalmente ligada al cromosoma X. La mujer tiene 2 cromosomas X y el varón 1

En el 80% de los adultos la mutación suele estar en el ADN mitocondrial.

En el 80% de los niños la mutación suele estar en el ADN nuclear

Por lo tanto, el conocimiento del defecto genético subyacente es muy importante para saber la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL que padece esa persona, así como el tipo de herencia y transmisión, evolución, proyecto de vida personal y en la vida de la familia.

El número limitado de genes candidatos significó que, incluso 2011, sólo fuera posible hacer el diagnóstico genético en menos del 5% de los pacientes.

En 2014, la secuenciación del exoma aumentó inmediatamente el rendimiento de diagnóstico más allá del 60%.

FUENTE

Horvath R, Chinnery PF. The Effect of Neurological Genomics and Personalized Mitochondrial Medicine. JAMA Neurol. 2017;74:11-13

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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ERRORES COMUNES EN LA INTERPRETACIÓN DE LOS RESULTADOS DE LABORATORIO EN EL ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

1.     El lactato sanguíneo puede estar falsamente elevado debido al efecto de torniquete o ejercicio inmediatamente antes del análisis.

2.     Los valores de carnitina por debajo del rango normal se pueden ver en aquellos en con dietas vegetarianas o ayunos prolongados.

3.     Los ácidos orgánicos anormales pueden precipitarse por el consumo excesivo de carbohidratos libres antes de la muestra, y el ácido 3-metilglutacónico puede encontrarse en estrés fisiológico extremo, uso de glucocorticosteroides o progesterona.

4.     Las fibras rojas irregulares se encuentran en un porcentaje creciente en el envejecimiento. La cuantificación se requiere especialmente en pacientes mayores de 50 años.

5.     Las descripciones de los hallazgos musculares, como la atrofia del tipo de fibra tipo II o la proporción desproporcionada de los tipos de fibras no son un diagnóstico médico.

6.     Las pruebas genéticas en años anteriores a menudo sólo secuenciaron las regiones codificantes de un gen. Los métodos más nuevos a menudo incluyen ensayos adicionales críticos, tales como secuenciación de las regiones promotoras, regiones intrónicas, e incluirán también pruebas de deleción / duplicación de ese gen. Es importante entender la metodología de la prueba en particular con el fin de determinar exactamente qué pruebas se realizaron.

7.     Es importante entender los conceptos de homocigosidad, heterozigosidad, heteroplasmia, polimorfismo y variantes de significación incierta al leer informes genéticos. Si hay preguntas sobre la relevancia clínica de los hallazgos, el clínico debe llamar al director del laboratorio.

8.     Debido a que varias actividades enzimáticas mitocondriales son químicas y térmicamente lábiles, el músculo biopsiado del cuerpo para la prueba bioquímica debe obtenerse sin inyección de anestésico local, sin uso de electrocauterización, y ser congelado adecuadamente dentro de pocos minutos de obtener la muestra. El tejido debe permanecer a -80 ° C hasta ser analizado. La actividad de la actividad complejo I + III sensible a rotenona puede desaparecer en 20 minutos a temperatura ambiente. Cualquier desviación de estos métodos estándar puede resultar en resultados falsos positivos.

9.     La correlación de los hallazgos bioquímicos musculares con los hallazgos patológicos es importante. La citrato sintasa elevada como marcador de la proliferación o agotamiento mitocondrial debe correlacionarse con el informe de patología para determinar si la evidencia de proliferación mitocondrial estaba presente en la microscopía óptica o en el examen ultraestructural. Pruebas adicionales de laboratorio pueden confirmar o refutar tales interpretaciones.

10.                        No entender los valores de control de laboratorio y cómo se obtuvieron los valores de control puede conducir a un diagnóstico erróneo. La metodología del rango de control debe estar disponible a petición y actualizada con una frecuencia razonable.

11.                        La decisión final sobre el diagnóstico clínico es en última instancia la responsabilidad del clínico que ordena la prueba y no el director del laboratorio que firma el informe del laboratorio. Si hay preguntas, el clínico debe discutir los hallazgos con el director del laboratorio.

 

FUENTE

Cohen BH. Neuromuscular and systemic presentations in adults: diagnoses beyond MERRF and MELAS. Neurotherapeutics. 2013;10:227-42

TRADUCIDO POR

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

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EN LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL LOS TRASTORMOS DEL MOVIMIENTO, NO SON RAROS.

Primero comencemos por conocer cuáles y qué son.

Ataxía: se caracteriza por disminución de la capacidad de coordinar los movimientos de las partes del cuerpo

Mioclono, es una sacudida repentina e involuntaria de un músculo o grupo de músculos

Distonia, actividad muscular mantenida involuntaria que produce movimientos de torsión repetitivos o posturas anormales. Son debidos a contracciones simultáneas de músculos agonistas y antagonistas (co-contracción).

Parkinsonismo, condiciones que comparten algunos de los síntomas del Parkinson.

Temblor, un movimiento oscilante, rítmico e involuntario de cualquier parte del cuerpo, especialmente frecuente en las manos.

Corea caracterizados por movimientos involuntarios anormales de los pies y manos,  contracciones irregulares que no son repetitivas ni rítmicas.

 

Expondré siguiendo al Dr. C. Tranchant en su artículo de la revista Revue Neurologique de agosto–septiembre 2016.

TRASTORMOS DEL MOVIMIENTO: CUÁLES, EN QUE ENFERMEDAD MITOCONDRIAL PUEDEN APARECER, Y QUÈ MUTACIONES EN EL ADN MITOCNDRIAL O NUCLEAR LA PRODUCEN.

La ataxia cerebelosa es común en

·        la Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojas irregulares (MERFF) debido a mutaciones en el gen de la lisina de ARN de transferencia mitocondrial (ARNt),

·        en el síndrome de Kearns-Sayre debido a deleciones de ADNmt,

·        en la Neuropatía Sensorial Atáxica con Disartria y Oftalmoplejía (SANDO) debido a las mutaciones nucleares del gen POLG1,

·        y también en la Ataxia Cerebelosa Autosómica Recesiva (ARCA2), en Ataxia de Friedreich, Paraplejía espástica hereditaria (SPG7), en Ataxia espinocerebelosa tipo 28 (SCA28)  

·        y Ataxia Espástica autosómica recesiva de Charlevoix-Saguenay (ARSACS) debido a mutaciones en genes nucleares implicados en la morfología o función mitocondrial.

Mioclono

·        es una característica clave de MERFF,

·        pero también puede encontrarse en la Encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios de accidente cerebrovascular (MELAS), en Ataxia Cerebelosa Autosómica Recesiva (ARCA2),  en mutaciones POLG1 y síndrome de Leigh.

La distonía

·        es común en el síndrome de Leigh (que puede ser causada por 75 genes diferentes)

·        y en la Neuropatía ocular hereditaria de Leber (LHON) plus, debido a mutaciones en genes de ADNmt que codifican subunidades de NADH deshidrogenasa,

·        así como en la Ataxia Cerebelosa Autosómica Recesiva (ARCA2),

·        en  Pantotenato quinasa- (PKAN) (antes llamado síndrome de Hallervorden-Spatz),

·        en Neurodegeneración asociada a proteínas de membrana mitocondrial (MPAN) (también conocida como neurogeneración con acumulación de hierro cerebral (NBIA) debido a mutaciones C19orf12),

·        y mutaciones de POLG1.

 

Otros trastornos del movimiento son más raros (como parkinsonismo, temblor, corea).

Aunque el parkinsonismo es más frecuente en las mutaciones de POLG1 y el mioclono en MERFF,

·        la mayoría de los trastornos del movimiento se encuentran aislados o combinados en numerosas Enfermedades Mitocondriales.

A MODO DE CONCLUSIÓN

·        En la presencia de signos neurológicos asociados, ya sea centrales o periféricos, o  anormalidades en la Resonancia Magnética (RM) (necrosis estriatal) se debe iniciar una búsqueda de Enfermedades Mitocondrial.

·        En los casos de un espectro clínico particular (LHON, MERFF, Kearns-Sayre, SANDO, SPG7, ARCA2, Ataxia espástica recesiva autosómica de Charlevoix-Saguenay (ARSACS),

o   se recomienda una búsqueda de la mutación más frecuentemente implicada.

o   En otros casos, las biopsias musculares seguidas de estudios metabólicos y genéticos pueden ser útiles para llegar a un diagnóstico.

 

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PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

 

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GUÍA PARA VALORACIÓN DE LA DISCAPACIDAD EN ENFERMEDADES RARAS. Murcia, 2016

El concepto y la definición de enfermedad rara están basados, fundamentalmente, en criterios de prevalencia y gravedad.

Una enfermedad es considerada rara cuando afecta a un número limitado de la población total, definido en Europa como menos de 1 por cada 2.000 ciudadanos.

Bajo este baremo, entre el 6 y el 8% de la población mundial estaría afectada por estas enfermedades,

·        más de 3 millones de españoles,

·        30 millones de europeos,

·        25 millones de norteamericanos

·        42 millones de iberoamericanos.

En la actualidad se estima que existen entre 5.000 y 7.000 enfermedades raras distintas, que afectan a los pacientes en sus capacidades físicas, habilidades mentales y en sus cualidades sensoriales y de comportamiento

Las enfermedades raras son, en su mayor parte, crónicas y degenerativas.

·        De hecho, el 65% de estas patologías son graves e invalidantes y se caracterizan, entre otras cosas, por el desarrollo de déficit motor, sensorial o intelectual en la mitad de los casos, que originan una discapacidad en la autonomía (1 de cada 3 casos).

·        Además, en estas patologías se produce un comienzo precoz.

o   2 de cada 3 aparecen antes de los dos años.

 

ENFERMEDADES RARAS INCLUIDAS EN ESTA GUÍA

1.     ACIDURIA GLUTÁRICA TIPO I

2.     ACONDROPLASIA

3.     ATAXIA DE FRIEDREICH

4.     ATROFIA MUSCULAR ESPINAL

5.     COMPLEJO EXTROFIA-EPISPADIAS

6.     COREA DE HUNTINGTON

7.     DISFONIA ESPASMÓDICA

8.     DISPLASIA ECTODÉRMICA

9.     ENFERMEDAD DE MORQUIO

10.                       ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA

11.                       HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA

12.                       SÍNDROMES LIPODISTRÓFICOS INFRECUENTES

a.     Lipodistrofia congénita generalizada (S. de Berardinelli-Seip)

13.                       LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO PEDIÁTRICO

14.                       MALFORMACIÓN DE CHIARI

15.                       MASTOCITOSIS

16.                       PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE

17.                       RETINOSIS PIGMENTARIA

18.                       SÍNDROME DE ASPERGER

19.                       SÍNDROME DE CACH

20.                       SÍNDROME DE DRAVET

21.                       SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS

22.                       SÍNDROME DE FREEMAN-SHELDON

23.                       SÍNDROME DE KLINEFELTER

24.                       SÍNDROME DE NOONAN

25.                       SÍNDROME DE PETERS PLUS

26.                       SÍNDROME DE PHELAN-McDERMID

27.                       SÍNDROME DE SILVER RUSSELL

28.                       SÍNDROME DE SJÖGREN

29.                       SÍNDROME X FRÁGIL

30.                       TIROSINEMIA HEREDITARIA TIPO I

FUENTE

1.ª edición octubre de 2016

Edita:

·        Consejería de Familia e Igualdad de Oportunidades

·        Dirección General de Pensiones, Valoración y Programas de Inclusión

·        Servicio de Valoración y Diagnóstico

·        Comunidad Autónoma de la Región de Murcia

El presente texto es el resultado del trabajo en equipo, el esfuerzo, la cooperación y la coordinación entre la Consejería de Familia e Igualdad de Oportunidades de la Comunidad Autónoma de la Región de Murcia, la delegación de FEDER en Murcia, profesionales, y Asociaciones.

·        Consejera de Familia e Igualdad de Oportunidades, Violante Tomás

·        Pesidente de la Federación Española de Enfermedades Raras (Feder), Juan Carrión

EXTRACTADO

(Resumen expresando en términos precisos únicamente lo más sustancial)

 POR EL PROF. DR. FERNANDO GALAN

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