Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
BLOG

Enfermedades Mitocondriales

DIFICULTADES Y SUFRIMIENTOS DE LOS PACIENTES JÓVENES Y ADULTOS CON MIOPATIA MITOCONDRIAL.

Sería conveniente que al hablar de enfermos con Miopatía Mitocondrial y de sus familiares se expusieran también las dificultades  y sufrimientos con los que se encuentran jóvenes y adultos que padecen esta enfermedad. Son muchos y entre ellas destacaría las siguientes:

  1. Tardanza en el diagnóstico por desconocimiento de los médicos y especialistas de la existencia de esta enfermedad a estas edades; por término medio pueden ser vistos por unos 10 especialistas y al final los diagnostican en muchísimas ocasiones de fibromialgia o síndrome d fatiga crónica con la consecuente frustración, pues no existen tratamiento eficaces para estas enfe Más aun lo que subyace en una Miopatia mitocondrial. Como refiero en mi reciente publicación "Mitochondrial myopathy in follow up a patient with chronic fatigue syndrome" Fernando Galán, Isabel de Lavera, David Cotán, José A. Sánchez-Alcázar. Journal of Investigative Medicine High Impact Case Reports. July-September 2015: 1–5.
  2. Dificultades en los Centros y Hospitales del Sistema Nacional de Salud - Seguridad Social para ser diagnosticados y posteriormente tratados de los síntomas que pueden mejorar su calidad de vida. Pues muchas de las medicinas para aliviar y mejorar sus síntomas no las cubre actualmente la Sanidad Pública (lágrimas artificiales, saliva artificial, suero fisiológico, humidificador de vapor). Otras necesitan visado que no les es fácil de obtener (L-carnitina, Riboflavina (fórmula magistral), Coenzima Q10)
  3. Y por supuesto el seguimiento de estos pacientes. Pues es una enfermedad crónica, con variación en muchos de los síntomas y signos que padecen, pudiéndose modificar los que tienen y aparecer otros nuevos. Por ello quien debe atenderlos son los especialistas en Medicina Interna.
  4. También muchas veces son etiquetados de enfermos FUNCIONALES y le dicen con toda crueldad y desconocimiento "que todos sus síntomas no son reales y sólo están en su cabeza" enviándolos al Psiquiatra.
  5. ¿Qué decir cuando después de tanta incomprensión, dejación y desconocimiento de esta enfermedad por parte de la Sanidad Publica, acuden a un experto en la medicina privada y hace el diagnóstico correcto mediante biopsia, estudio cadenas respiratorias de la mitocondria y si fuera necesario estudio genético?. A veces los médicos y especialistas de la Seguridad Social de cualquier Autonomía, se atreven a ponerlo en duda a pesar de lo correcto del diagnóstico, muchas veces por desconocimiento y otras por un falso prurito. No poniéndole tratamiento, y no ayudando a la posible incapacidad - en muchos casos absoluta y con dependencia - frustrando hasta grado incalculable a estos pacientes que ha tenido que buscar asistencia privada.

Como botones de muestra están dos vídeos recientes de SILVIA y de NEREA que están colgados en AEPMI. Deberían ser vistos y difundidos más aun de lo que ya están. Pero lo principal es la absoluta realidad de lo que exponen así como el verdadero drama vivido. QUE NO VUELVA A SUCEDER TAN GRAN SUFRIMIENTO por todo lo anteriormente comentado.

Prof. Dr. Fernando Galan

14-10-2015

Actualmente en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo de la Universidad Pablo de Olavide se está desarrollando una investigación ejemplar dirigida por el Prof. Dr.  José Antonio Sánchez Alcázar, para desarrollar las ventajas de estos procedimientos, enfocándose en la terapia personalizada para las enfermedades mitocondriales.

El laberinto de las enfermedades mitocondriales

Entre las patologías más complicadas de tratar nos encontramos con la Enfermedades las mitocondriales, clasificadas como enfermedades neuromusculares y metabólicas, causadas por mutaciones en el ADN nuclear (ADNn) o mitocondrial (mtDNA), siendo un grupo de trastornos que tienen en común el estar producidos por una deficiencia en la biosíntesis de ATP, que es el combustible de la mayoría de los procesos celulares, como consecuencia de defectos en el funcionamiento del sistema de fosforilación oxidativa (OXPHOS), proceso encargado de ello y fundamental para que se desarrolle la vida humana.

Como consecuencia de este mal funcionamiento, las enfermedades mitocondriales se presentan con un amplio espectro de manifestaciones clínicas o síntomas que son el producto de mutaciones en la ruta metabólica que conduce a la biosíntesis de ATP (No olvidemos que las mitocondrias tienen también otras muchas funciones importantes, entre ellas: la señalización, diferenciación, muerte celular programada y control del crecimiento celular entre otras).

Cuando fallan las “fábricas de la energía”

Las mitocondrias son orgánulos intracelulares que se describen como “las centrales energéticas de la célula”, por lo que la interrupción de esta fuente de energía puede tener efectos devastadores en los afectados, llegando a tener consecuencias nefastas cuando la enfermedad comienza a manifestarse en la niñez, siendo su desarrollo en los pacientes adultos más lento pero no por ello menos dañino.

La enfermedad puede presentar síntomas muy diferentes, suelen ser multisistémicas, dada la necesidad básica de energía por parte de cada célula del ser humano, puede verse afectado prácticamente cualquier sistema  de nuestro cuerpo y por tanto pueden presentar una morbilidad y mortalidad importantes, cuando la enfermedad comienza a manifestarse en la niñez 

Y para empeorar la situación, la relación genotipo del ADN mitocondrial con el fenotipo (manifestaciones clínicas) no es nada clara

  • Como consecuencia  síntomas y signos clínicos idénticos pueden ser causados por mutaciones diferentes en los genes mitocondriales o nucleares
  • y la misma mutación puede producir fenotipos completamente diferentes acrecentado el problema tanto diagnóstico como del terapéutico de las enfermedades mitocondriales.

Esto supone un auténtico reto para el cual hoy en día no existe tratamiento ni cura, obligando a los afectados a pasar por multitud de procesos patológicos que abarcan todos los tipos de especialidades médicas, siendo los únicos tratamientos disponibles sintomáticos y de apoyo, consistentes en un cóctel vitamínico y distintos fármacos que cubren las diferentes patologías derivadas de la enfermedad, además de las diversas terapias necesarias que normalmente no proporciona la Seguridad Social.

A día de hoy y resumiendo estas terapias farmacológicas se basan fundamentalmente en:

  1. Eliminar los metabolitos tóxicos: las sustancias que participan en las reacciones metabólicas, es decir la basurade producir energía.
  2. Intentar circunvalar los bloqueos de la cadena respiratoria: para obtener esa energía, las mitocondrias consumen glucosa y otras sustancias energéticas en un proceso de respiración celularque requiere oxígeno y que en caso de alteraciones ve interrumpida su función normal.
  3. Administrar metabolitos y cofactores para mejorar la síntesis de ATP: cualquier elemento que favorezca la producción de ATP a modo de apoyopara aumentar, favorecer o reemplazar cualquier sustancia que beneficie la síntesis de las citadas reservas de energía.
  4. Prevenir el estrés oxidativo: como consecuencia en la mayoría de los casos del metabolismo aerobio, se produce un deterioro celular dependiente de la producción de radicales libres, átomos o moléculas pequeñas con alta capacidad reactiva.

Desafortunadamente esto no es suficiente para mejorar la calidad de vida de muchos pacientes empleando los sistemas tradicionales de administración de fármacos que se usan habitualmente y  se transforman muchas veces en un largo camino de ensayo – error de impredecibles consecuencias en muchos casos

Cribado  farmacológico y personalización in vitro

Aquí es donde el Dr. Sánchez Alcázar y su equipo, proponen una visión más ambiciosa y adaptada al nuevo concepto de medicina personalizada:

La importancia del proyecto Mitocure reside en que este equipo de la UPO pretende evaluar la efectividad de los distintos tratamientos (cribado farmacológico) en los fibroblastos procedentes de los pacientes con enfermedades mitocondriales y en células neuronales generadas por reprogramación directa.

Para conseguir este objetivo, se estudian los efectos de estos tratamientos sobre las alteraciones fisiopatológicas presentes en los fibroblastos y células neuronales derivadas de los pacientes estudiados. En los casos de mutaciones del genoma mitocondrial se generarán cíbridos transmitocondriales (células sin ADNmt que se han fusionado con células sin núcleo, pero con mitocondrias) que serán utilizados para los estudios fisiopatológicos junto con los fibroblastos y células neuronales.

Dicho sencillamente: se experimentan los efectos de los diferentes fármacos y dosis in vitro sobre los tejidos de los propios pacientes y así poder observar los resultados de forma individualizada con un menor riesgo para el paciente.

Así pues, gracias a los modelos celulares procedentes de los pacientes se puede estudiar también la proliferación celular, las actividades enzimáticas de la cadena respiratoria mitocondrial, los niveles de coenzima Q10, los niveles de expresión de las proteínas mitocondriales, el potencial de membrana mitocondria o la activación de mitofagia y/o la apoptosis.

Por tanto este cribado farmacológico que se pretende hacer, persigue el objetivo de esta nueva medicina personalizada para maximizar la probabilidad de la eficacia terapéutica y reducir al mínimo el riesgo de toxicidad de los medicamentos en los pacientes, encontrando nuevas terapias personalizadas y efectivas en los pacientes mitocondriales.

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Grupo de investigación en el Centro Andaluz de Biología del Desarrollo de la Universidad Pablo de Olavide dirigido por el Pro. Dr.  José Antonio Sánchez Alcázar

MUCHAS FELICIDADES Y ÁNIMO A ESTE GRUPO DE SEVILLA TAN AVANZADO E INNOVADOR.

PRO. DR. FERNANDO GALÁN

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Trastornos desconocidos sufridos por miles de pacientes, ¿quién derrotará las enfermedades mitocondriales?

Al escuchar las palabras "enfermedades mitocondriales", la mayoría de las personas se preguntan con desconcierto: "Mito ... ¿qué?. Es un término que a menudo hace que los médicos lo miren con una expresión de cortés curiosidad.

¿Por qué este grupo de enfermedades es tan poco conocido?

Porque está compuesto por cientos de enfermedades con características muy diversas.

¿Por qué, entonces, vale la pena investigar estas enfermedades desconocidas para la mayoría? En realidad, miles de pacientes padecen enfermedades mitocondriales solo en Europa.

¿Es necesario realizar investigaciones que tengan como objetivo encontrar un tratamiento para las enfermedades cerebrales y cardiacas fatales de los niños?

¿Es necesario realizar investigaciones centradas en encontrar terapias para la epilepsia grave que se manifiestan en un adolescente?

¿O para un trastorno de inicio en adultos que causa problemas de equilibrio, deterioro cognitivo o infartos cerebrales?

A TODAS ESTAS PREGUNTAS, LA RESPUESTA ES SIEMPRE

Mi objetivo es hacer difundir el conocimiento de estas enfermedades mitocondriales dice la Profesora Wartiovaara.

EL CASO DE LILI HIJA DE HANNA HEIKKALA. No busco un milagro, sino un progreso en la medicina.

Mi vida anterior terminó a fines de noviembre de 2014. "Así es como Hanna Heikkala describe el momento en que se le dijo a ella y a su esposo que su hija tenía una enfermedad mitocondrial conocida como Ataxia espinocerebelosa de inicio infantil, IOSCA.

La ataxia espinocerebelosa de inicio infantil (IOSCA, por sus siglas en inglés) es un trastorno neurológico hereditario con afectación temprana y grave de los sistemas nervioso central y periférico. Sólo se ha descrito en familias finlandesas. Hasta el momento, se han reportado 24 casos. En Finlandia, IOSCA tiene una frecuencia de portadores en la  población de más de 1: 230.

IOSCA se caracteriza por ataxia muy temprana, atetosis y reflejos tendinosos reducidos (entre los 9 y los 18 meses de edad). La oftalmoplejía y la pérdida auditiva neurosensorial se diagnostican en la infancia. Otras características, como la atrofia óptica y la neuropatía sensorial con pérdida progresiva de fibras mielinizadas en el nervio sural, aparecen más adelante en el curso de la enfermedad. El hipogonadismo puede ocurrir en mujeres. Algunos pacientes muestran déficit intelectual. La epilepsia es una manifestación tardía y las convulsiones pueden ser potencialmente mortales. Se hereda de manera autosómica recesiva.

El pronóstico es desfavorable. Los pacientes están en silla de ruedas en la adolescencia. La muerte temprana es común debido a convulsiones severas.

Tan solo seis meses antes, su hija de 18 meses jugaba libremente y todo parecía estar bien. Las señales de advertencia se vieron por primera vez en junio: sus movimientos se volvieron cada vez más difíciles y comenzó a tropezar. En la oficina del médico, Lili no quería caminar, así que la  grabé en video en mi casa y le demostré al médico que no estaba imaginando cosas.

Todo el otoño se pasó haciéndole varios exámenes. Luego llegó una carta: una cita en el Hospital de Niños, requiriendo la presencia de ambos padres. "Tenía la falsa impresión de que éramos personas tan corrientes que no nos podía ocurrir nada muy especial, que el peor desafío al que nos enfrentaríamos era la diabetes de nuestra primogénita".

No lo era.

“Enfermedad mitocondrial. Sordera, ataxia severa, epilepsia. Esta era nuestra hija de la que estaban hablando ".

Siempre me quedo paralizada y avergonzada cuando alguien dice que todo sucede por una razón. No, no lo hace. Quiero que mi hija tenga muchos años felices, muchos amigos y cosas de chicas. Una familia propia. Niños que sean tan hermosos como ella. No puede haber ninguna razón para perderse todo eso.

La enfermedad de su hija ha cambiado muchas cosas en la vida de la familia Heikkala. Para Hanna Heikkala, ha cambiado de empleo: aunque su anterior jefe  era comprensivo, la naturaleza de sus deberes hacía imposible la flexibilidad continua. Un cambio de residencia también se volvió apremiante: la familia necesitaba un hogar que fuera lo más accesible posible, incluido un patio seguro.

La gestión de las rutinas cotidianas requiere ayuda en muchas formas, entre ellas el apoyo financiero. Completar numerosos formularios y redactar informes –para conseguir apoyo económico - lleva más tiempo del que  se dispone.

“Las semanas están llenas de sesiones de terapia, citas con el médico y viajes a la farmacia. Pero también están llenos de días agradables en el trabajo, pasatiempos, amigos y viajes con mi hija.

"NO QUEREMOS SIMPLEMENTE SOBREVIVIR, QUEREMOS VIVIR".

"Estoy constantemente expectante. Podrías llamarlo esperanza. No estoy buscando un milagro, sino un progreso en la medicina.

La historia genética idéntica de las enfermedades. no es la historia completa

Las mitocondrias son las CENTRALES ELÉCTRICAS de la célula que proporcionan al cuerpo más del 90% de la energía que necesita para mantener la vida. Las mitocondrias absorben los azúcares y las proteínas de los alimentos que ingerimos y producen una energía llamada ATP que nuestros cuerpos utilizan para funcionar correctamente. La enfermedad mitocondrial es una enfermedad debilitante y potencialmente mortal (en la infancia) que reduce la capacidad de las mitocondrias para producir esta energía. Cuando las mitocondrias no funcionan correctamente, las células comienzan a morir hasta que finalmente los sistemas y órganos se debilitan y la vida del paciente se ve comprometida.

Común a todas las enfermedades mitocondriales es que mitocondrias que no funcionan bien en cada célula del cuerpo. Las mitocondrias son componentes celulares que nos proporcionan la energía de la que dependen nuestras vidas. A través de ellos, el oxígeno que respiramos convierte los alimentos que ingerimos en energía utilizada por las células. Una mala función en esta cadena respiratoria de producción de energía es obviamente mal soportada por nuestro cuerpo.

Las enfermedades mitocondriales y la diversidad de los síntomas relacionados se originan en la multitud de formas en que se pueden alterar las funciones mitocondriales.

Se ha encontrado cientos de mutaciones genéticas subyacentes a estas enfermedades, tanto en nuestro genoma nuclear como en nuestro propio ADN mitocondrial.

  • Sin embargo, la enfermedad puede manifestarse de diferentes maneras incluso en pacientes que tienen el mismo error genético.
  • Una persona puede sufrir un trastorno cerebral grave desde una edad temprana, mientras que otra padece una enfermedad cardíaca de aparición adulta.

¿Cuál es el mecanismo subyacente en tal variabilidad? Eso es lo que nos interesa, ya que estos mecanismos son la clave para el descubrimiento del tratamiento.

De hecho, la profesora Wartiovaara llegó a la conclusión de que el tratamiento de las enfermedades mitocondriales debe estudiarse en grupos de pacientes con síntomas clínicos similares, en lugar de prestar atención solo a un fondo genético idéntico.

En todo el mundo, las opciones de tratamiento práctico pueden haber sido pasadas por alto debido a diseños de investigación excesivamente mixtos: algunos pacientes pueden beneficiarse de un tratamiento de prueba, aunque este beneficio no sea notable en la escala de un grupo diverso de pacientes.

El grupo de la Doctora Wartiovaara ha comenzado a estructurar nuevos tipos de estudios clínicos en los que, además de los antecedentes genéticos, se estudia cuidadosamente la historia natural de la enfermedad, y la similitud clínica es un criterio clave para seleccionar a los pacientes en el estudio.

En Finlandia, tenemos una excelente oportunidad para realizar dicha investigación. Los finlandeses como nación son genéticamente bastante uniformes. De particular valor es también la forma en que los pacientes y sus familias son positivos hacia la investigación y se comprometen y participan en los estudios .

Hablar de vitaminas fácilmente lleva a malas interpretaciones

  La sociedad considera que los suplementos dietéticos son 'solo vitaminas', y las interpretaciones erróneas y las generalizaciones son comunes cuando se habla de sus peligros y respuestas al tratamiento.

Si estoy recomendando un cierto suplemento dietético a un paciente que padece una enfermedad mitocondrial, mi recomendación se basa en nuestros estudios moleculares que comprenden cómo esta sustancia específica está modificando la dirección del flujo metabólico en una enfermedad en particular.

  • Este conocimiento no significa que la recomendación se aplique a todos, o incluso a otro paciente con otra enfermedad mitocondrial.   

REFERENCIA

Anu Suomalainen Wartiovaara obtuvo la licenciatura de medicina y un doctorado en la Universidad de Helsinki y realizó una investigación postdoctoral en el Instituto Nacional de Salud Pública de Helsinki y en la Universidad de McGill en Montreal.

En 2001, se convirtió en líder de grupo en Biomedicum-Helsinki. Actualmente es Profesora de medicina molecular molecular Sigrid Jusélius en la Universidad de Helsinki, y su grupo se centra en las bases moleculares y el tratamiento de los trastornos mitocondriales.

El grupo de investigación de la Profesora Anu Wartiovaara es parte del Centro de Excelencia en Investigación sobre Mitocondrias, Metabolismo y Enfermedad, de la Academia de Finlandia (FinMIT), operativo desde 2002.

COMENTARION Y TRADUCCIÓN: PROF. DR.FERNANDO GALÁN

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En un carta al editor de The New England Journal of Medicine (NEJM) del 16 de mayo de 2019, de Sarah J. Pickett y colaboradores pertenecientes a Newcastle University, Newcastle Upon Tyne, United Kingdom, han reportado los resultados de un estudio llevado a cabo en 183 parejas de madres e hijos  con  la mutación m.3243A> G:  

  • 67 de la cohorte de pacientes del Reino Unido con enfermedades mitocondriales
  • 116 parejas de madres e hijos publicadas anteriormente.

Una de las principales ventajas de los avances recientes en el diagnóstico genético de la enfermedad mitocondrial ha sido la oportunidad de brindar asesoramiento genético a las familias con enfermedad mitocondrial.

Para las familias con mutaciones de ADNmt, el  asesoramiento genético es complicado.

Por aspectos singulares de la genética mitocondrial:

  • La heteroplasmia de mtDNA (es decir, la mezcla de mtDNA mutado [patógeno] y de tipo salvaje (normal) dentro de una célula)
  • El efecto de umbral (es decir, el nivel de carga de mutación del ADNmt por debajo del cual no surgen síntomas de la enfermedad)
  • El cuello de botella genético mitocondrial (es decir, el proceso que puede llevar a que la descendencia nazca con un rango de diferentes cargas de mutación)

Recuerdo de conceptos

Homoplasmia:  mitocondrias que contienen sólo una población pura de mtDNA normal o una población pura de mtDNA mutante

Heteroplasmia: mezcla de mitocondrias, unas con y otras sin mutación

 

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 Efecto de umbral:  nivel de carga de mutación del ADNmt por debajo del cual no surgen síntomas de la enfermedad

 

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 Efecto de cuello de botella. Hay dos tipos de ADNmt en el ovocito inicial (izquierda), donde el azul representa mitocondrias que albergan el ADNmt de tipo salvaje  (normal) y los rojos representan los mutados. Durante la meiosis que actúa bajo el efecto del cuello de botella del ADNmt, las mitocondrias en las células somáticas de próxima generación toman una situación de alta varianza heteroplasmática de célula a célula (derecha). Algunos de ellos pueden albergar todos los ADNmt de tipo salvaje (normal), mientras que otros acumulan una o más mutaciones

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El ADN mitocondrial (ADNmt) es heteroplásmico, el efecto umbral y el cuello de botella mitocondrial.

  • La mayoría de las mutaciones de ADNmt patógenas son heteroplásmicas, con células individuales que tienen diferentes proporciones de ADNmt mutante y de tipo salvaje (normal). El aumento de los niveles de heteroplasmia a menudo se asocia con el aumento de la gravedad de la enfermedad mitocondrial. Por lo general, la célula puede tolerar altos niveles de ADNmt mutante, y se debe superar un umbral crítico antes de que se detecte un defecto bioquímico en la cadena respiratoria.
  • Este nivel de umbral depende de la mutación del ADNmt, pero generalmente se cree que está entre el 60% y el 80%.
  • Se cree que el cuello de botella genético mitocondrial implica la transmisión de un número restringido de moléculas de ADNmt durante el desarrollo de la línea germinal femenina, seguido de la amplificación del ADNmt que puede dar como resultado que los ovocitos humanos contengan> 100,000 copias de ADNmt. La presencia del cuello de botella puede dar lugar a ovocitos que contienen niveles muy diferentes de heteroplasmia en comparación con los niveles de la madre, lo que dificulta el asesoramiento genético.

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El ADNmt heteroplasmático y su transmisión a través de la línea germinal femenina.

  1. Cada célula contiene múltiples moléculas de ADNmt, una mutación en el ADNmt (círculos rojos) se denomina homoplásmica si todas las copias portan la mutación, o heteroplásmica si solo una proporción la porta.
  2. En las células heteroplásmicas, a medida que aumenta la carga de una mutación patógena (cifras rojas) en comparación con el ADNmt de tipo salvaje - normal (cifras verdes), se alcanza un umbral bioquímico. Más allá de este punto, la célula ya no puede compensar la mutación y se desarrolla un defecto en la cadena respiratoria. La gravedad de este defecto tiende a empeorar con un aumento adicional en los niveles de ADNmt mutante.
  3. Representación esquemática del desarrollo de la línea germinal femenina durante la embriogénesis, y eventos asociados que determinan la segregación diferencial de variantes de ADNmt heteroplásmicas. Si bien la contribución de la selección purificadora a este proceso es controvertida, dichos mecanismos podrían activarse a partir de la disminución inicial en el número de copias del ADNmt celular que conduce al cuello de botella genético, durante la especificación y el desarrollo de PGC y mediante la ovogénesis a la vida adulta.

CONTINUAMOS

Las mutaciones de MtDNA son puramente transmitidas maternalmente. Cada célula puede contener de varios cientos a miles de copias de ADNmt. Una peculiaridad de muchas mutaciones de ADNmt patógenas es el concepto de heteroplasmia de ADNmt y la presencia de un cuello de botella genético durante el desarrollo conduce a una descendencia que puede tener niveles notablemente diferentes de heteroplasmia en comparación con la madre.

Las mujeres que portan variaciones patógenas del ADN mitocondrial (ADNmt) corren el riesgo de transmitir altos niveles de estas variaciones a sus hijos; para tales mujeres hay una variedad de opciones reproductivas. Algunas mujeres pueden optar por no tener sus propios hijos (no tener hijos voluntariamente), otras adoptar o usar la donación de óvulos. Otras mujeres pueden optar por reproducirse naturalmente y esperar un resultado exitoso, mientras que otras considerarán el diagnóstico prenatal con la opción de terminar los embarazos afectados.

Para evaluar el riesgo de transmisión de la enfermedad, se centraron en la mutación MT-TL1 m.3243A → G (debido a que los patrones de herencia son específicos de la mutación), la variante patógena del ADNmt heteroplásmica más común asociada con la enfermedad del ADNmt grave (transmitida por aproximadamente un tercio de adultos en nuestras clínicas mitocondriales).

  • Los niños con niveles de heteroplasmia no superiores al 18%, se asocia con una probabilidad del 95% o más de no ser afectado clínicamente.

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Porcentaje de niños que se pronostica que tendrán un 18% o menos heteroplasmia para una heteroplasmia materna

Herramienta web interactiva que pronosticará las proporciones de niños en diferentes niveles de heteroplasmia materna para un umbral especificado por el usuario,  (http://www.newcastle-mitochondria.com/m3243agheteroplasmy-levels-in-children/)

  • Solo una cuarta parte de los niños nacidos de madres, que albergan una carga del 50% de heteroplasmia de la mutación m.3243A → G, tienen niveles de heteroplasmia de 18% o menos.
  • Para las madres con niveles de heteroplasmia de 90% o más, el porcentaje de niños con 18% o menos de heteroplasmia es solo del 8%. La variabilidad sustantiva en la transmisión biológica, indicada por los muchos puntos fuera de los intervalos de predicción, es también un hallazgo de relevancia en el asesoramiento de las mujeres afectadas y las deliberaciones de los reguladores.

Sus datos muestran que el riesgo de tener un hijo clínicamente afectado se puede predecir sobre la base del heteroplasma materno m.3243A → G. Para algunas mujeres, el número de ovocitos necesarios para producir un embrión con una carga de mutación suficientemente baja (≤18%), y por lo tanto la posibilidad de un niño sano, puede ser prohibitivamente alto para el diagnóstico genético de preimplantación "exitoso", uno que resulte en el el nacimiento de un niño sano que tiene un riesgo mínimo de enfermedad de ADNmt.

CONCLUSIONES

  1. Para las familias con mutaciones de ADNmt, el asesoramiento genético es complicado, por los siguientes motivos: heteroplasmia de mtDNA, efecto de umbral y el cuello de botella genético mitocondrial
  2. Los niños con niveles de heteroplasmia no superiores al 18%, se asocia con una probabilidad del 95% o más de no ser afectado clínicamente
  3. Solo una cuarta parte de los niños nacidos de madres, que albergan una carga del 50% de heteroplasmia de la mutación m.3243A → G, tienen niveles de heteroplasmia de 18% o menos.
  4. Para las madres con niveles de heteroplasmia de 90% o más, el porcentaje de niños con 18% o menos de heteroplasmia es solo del 8%.

REFERENCIAS

  1. Pickett SJ, Blain A, Wilson IJ, Taylor RW, McFarland R, Turnbull DM, Gorman GS. Mitochondrial Donation — Which Women Could Benefit?. N Engl J Med 2019;380:1971-1972
  2. Craven L, Alston CL, Taylor RW, Turnbull DM. Recent Advances in Mitochondrial Disease. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2017;31;18:257-275.

 

RESUMEN Y COMENTARIOS: PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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 En este artículo hago referencia a dos estudios realizados en pacientes con sospecha de Enfermedad mitocondrial.

El primero realizado en 2015, con Secuenciación completa del exoma (WES) en 109 pacientes en total: 52 mujeres, 57 hombres, de 1,8 a 27,8 años, mediana de 10,8 años, con sospecha de enfermedad mitocondrial.

El nivel de sospecha se definió como "alto", "intermedio" o "bajo" mediante una minuciosa (reevaluación de los datos clínicos, metabólicos, histológicos, neurorradiológicos y bioquímicos disponibles (mediciones del OXPHOS en músculo fresco y fibroblastos) de todos los pacientes, siguiendo el sistema de puntuación de la enfermedad mitocondrial de Nijmegen (Morava et al 2006).

Alta sospecha de una Enfermedad mitocondrial: 

Incluye a los pacientes con al menos uno o más de los siguientes signos y síntomas.:

  • Los síntomas clínicos sugestivos de un Enfermedad mitocondrial (por ejemplo, oftalmoplejía externa progresiva crónica (OEPC), retinitis pigmentosa, atrofia óptica, epilepsia mioclónica, polineuropatía);
  • deficiencia de una o más enzimas de la cadena respiratoria en el músculo y los fibroblastos cultivados;
  • depleción del ADNmt en el músculo (ADNmt / ADNn proporción inferior al 30% del valor medio de referencia);
  • fibras rojas rasgadas y / o fibras de la COX-negativos en el músculo;
  • signos neurorradiológicos de síndrome de Leigh o leucoencefalopatía.
  • Siendo diagnósticados de Enfermedad mitocondrial 24/42 (57 %)

Sospecha intermedia de una Enfermedad mitocondrial :incluye pacientes con un mínimo de dos de  tres de los siguientes signos y síntomas.

Afectación clínica de dos o más sistemas:

  • no teniendo discapacidad intelectual / retraso en el desarrollo, en combinación con intolerancia al ejercicio / cansancio excesivo;
  • evaluación metabólica sugerente de una Enfermedad mitocondrial (elevado de lactato y / o los niveles de alanina en la sangre y / o líquido cefalorraquídeo (LCR));
  • una elevada excreción urinaria de intermediarios del ciclo del ácido tricarboxílico o ácido 3-metilglutacónico (varias veces);
  • deficiencia de una o más enzimas de la cadena respiratoria y / o claramente disminuia producción de ATP a partir de piruvato / malato en una biopsia de músculo fresco
  • Siendo diagnósticados de Enfermedad mitocondrial 4/44 (9 %)

Baja sospecha de una Enfermedad mitocondrial: incluye todos los pacientes con:

  • discapacidad intelectual (aislada o en combinación con intolerancia al ejercicio / cansancio excesivo y sin otra implicación del sistema),
  • con afectación un solo sistema (por ejemplo, cardiomiopatía aislada),
  • una reducción de la producción de ATP a partir de piruvato en el músculo fresco, sin signos y síntomas sugestivos adicionales para una Enfermedad mitocondrial
  • Siendo diagnósticados de Enfermedad mitocondrial 1/23 (4 %)

En el segundo  estudio en 2018, se realizó Secuenciación completa del exoma (WES) en 117 pacientes, desde el nacimiento hasta aproximadamente los 50 años, 77% (90/117) eran pacientes menores de 18 años.

Los Criterio de Enfermedad Mitocondrial  (CEM)incluyen signos y síntomas clínicos (máximo 4 puntos), anomalías metabólicas y neuroimagen (máximo 4 puntos) y anomalías histológicas (máximo 4 puntos).

  • Puntuación 1: trastorno mitocondrial poco probable;
  • puntuación 2 a 4: posible trastorno mitocondrial;
  • puntuación de 5 a 7: probable trastorno mitocondrial;
  • Puntuación de 8 a 12: trastorno mitocondrial definido.

Dividieron a los pacientes según la puntuación en dos grupos:

  • En el grupo 1 se incluyeron pacientes, en los que el diagnóstico de una enfermedad mitocondrial era probable o definitivo (CEM> 5).
    • Siendo diagnosticados de Enfermedad mitocondrial el 74% (43 de 58)
  • En el grupo 2 se incluyeron pacientes que no cumplían con estos criterios de Enfermedad mitocondrial (CEM <5) tenían síntomas neuromusculares que no son específicos para la enfermedad mitocondrial, pero en los que se ha identificado una causa genética mitocondrial en una minoría de casos.  
    • Siendo diagnosticadosde de Enfermedad mitocondrial el 47% (8 de 17)

Cabe destacar  que el 31% de los genes causantes de la enfermedad en el grupo de pacientes mitocondriales no estaban incluidos en la base de datos de MitoCarta y, por lo tanto, se habrían perdido con los paneles genéticos basados en MitoCarta.

CONCLUSIONES

  1. En pacientes con alta sospecha: ha mejorado el rendimiento diagnóstico de la Secuenciación completa del exoma (WES) del 57 al 74% en tres años.
  2. En pacientes sospecha de posible enfermedad mitochondrial, también ha mejorado del 9 al 47%.
  3. Este mayor rendimiento diagnóstico se debe en parte a la mejoría de la técnica y a su interpretación. Pero actualmente NO es posible confirmar el diagnóstico a nivel genómico en todos los casos.
  4. Una descripción de la categoría de “diagnóstico genético incierto; la disfunción bioquímica mitocondrial o la variante genética mitocondrial de importancia desconocida identificada"es preferible a un diagnóstico de enfermedad mitocondrial" posible "o" probable "o" sospechosa ".
  5. Cabe destacar que el 31% de los genes causantes de la enfermedad en el grupo de pacientes mitocondriales no estaban incluidos en la base de datos de MitoCarta y, por lo tanto, no habrían sido diagnósticados con los paneles genéticos basados en MitoCarta.

 REFERENCIAS

  • Wortmann SB, Koolen DA, Smeitink JA, van den Heuvel L, Rodenburg RJ. Whole exome sequencing of suspected mitochondrial patients in clinical practice. J Inherit Metab Dis. 2015;38:437-43
  • Theunissen TEJ et al. Whole Exome Sequencing Is the Preferred Strategy to Identify the Genetic Defect in Patients With a Probable or Possible Mitochondrial Cause. Front. Genet. 2018. doi.org/10.3389/fgene.2018.00400
  • Morava E, van den Heuvel L, Hol F, de Vries MC, Hogeveen M, Rodenburg RJ, Smeitink JA. Mitochondrial disease criteria: diagnostic applications in children. Neurology. 2006 28; 67:1823-6.

PROF. FERNANDO GALÁN

 

 

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El estándar de oro para el diagnóstico de enfermedad mitocondrial es realizar pruebas genéticas, aunque sigue siendo un proceso costoso que a menudo no está cubierto por los planes de salud.

Sin embargo, las mejoras en el perfil clínico y molecular de la enfermedad mitocondrial combinadas con el avance de nuevas técnicas moleculares están mejorando el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial.

Pero es posible que muchos pacientes puedan ser diagnosticados de enfermedad mitocondrial basado únicamente en los hallazgos clínicos y / o bioquímicos, sin una mutación genética que pueda ser identificada.

El nivel de heteroplasmia, o la mezcla de ADN mitocondrial patógeno y normal en una célula contribuye a la variabilidad en la presentación clínica de la enfermedad mitocondrial. En el transcurso de la vida, la proporción de ADN mitocondrial normal y mutante dentro de una célula o tejido puede cambiar.  Y podría ayudar a explicar las presentaciones graves que ocurren antes del nacimiento y primeros meses-años en la vida (con una alta carga de mutantes), junto a las mutaciones en el ADN nuclear ≈ 80%;  

Y la enfermedad mitocondrial de inicio tardío – adultos - (mutaciones ADN mitocondrial ≈ 75%), donde los pacientes pueden estar en general bien de salud hasta que desarrollen signos de enfermedad (menor carga mutante).

Los pacientes con enfermedad mitocondrial  tienden a requerir múltiples médicos  y especialistas en su equipo de atención y son más susceptibles a  descompensaciones que requieren intervenciones médicas.

La enfermedad mitocondrial puede presentarse a cualquier edad, aunque el diagnóstico infantil está asociado con la mayor gravedad y probabilidad de muerte. Los niños (edad media de 7,4 años) representan casi la mitad de la población de enfermedad mitocondrial. Dada la naturaleza crónica, compleja y debilitante de la enfermedad, es probable que los pacientes con enfermedad mitocondrial de todas las edades necesiten de múltiple atención médica y  de especialistas, y tengan una mayor dependencia de los servicios de hospitalización, emergencia y cirugía, y necesiten de más medicamentos recetados que la población general.

 

Estos investigadores realizaron un estudio retrospectivo para explorar la utilización de asistencia sanitaria por los pacientes diagnosticados con enfermedades mitocondriales en los EE.UU.

Los datos se obtuvieron de las bases de datos de fuentes de las Guías de costos de salud consolidados de Truven Health Analytics MarketScan y Milliman, correspondientes a personas con seguro comercial desde 2008 hasta 2015..

Características demográficas y clínicas de los pacientes con ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

Características

Pediátrica

Adulta

Población, n (%)

3.790 (46.3)

4.390 (53.7)

Edad en años, media

7.4

42.3

Género, n

 Mujer (n = 4.348) (%)

1.605 (36.9)

2.743 (63.1)

 Hombre (n = 3.832) (%)

2.185 (57.0)

1.647 (43.0)

  • edades entre 0 y 15 años (pediátricos)
  • edades de 16 años o más (adultos)

La discrepancia de género podría estar relacionada con que las mujeres adultas con herencia mitocondrial materna tengan un mayor riesgo de desarrollar síntomas en comparación con los padres varones. Además, las mujeres pueden estar más afectadas por comorbilidades complejas comunes que se diagnostican erróneamente de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL como– fibromialgia, síndrome de fatiga crónica - .

La escasez de especialistas en metabolismo destaca la necesidad de que tanto el médico de atención primaria como los especialistas reconozcan las presentaciones clínicas comunes de la enfermedad mitocondrial y evalúen o deriven a los pacientes con síntomas sospechosos para un diagnóstico adicional específico de la enfermedad mitocondrial.

Principales especialidades médicas con mayor utilización de recursos en adultos con ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

  • La medicina interna con aumento de 4.4 veces sobre la población general
  • la medicina general con aumento de 11.3 veces sobre la población general
  • la medicina de familia con aumento de 2.0 veces sobre la población general

Representando estas 3 especialidades médicas  el 44% de la utilización de recursos en el ámbito médico para adultos.

Principales especialidades médicas con mayor utilización de recursos en pacientes pedriáticos con ENFERMEDAD MITOCONDRIAL

  • la pediatría aumento de 5.4 veces sobre el total de la población pediátrica
  • la medicina general aumento de 5.3 veces sobre el total de población pediátrica
  • la neurología aumento de 52.0 veces sobre el total de población pediátrica

Representando estas 3 especialidades médicas  el 39% de la utilización total de recursos

El aumento en la utilización de recursos es una consecuencia de la gestión de la naturaleza compleja de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL .

El costo total por miembro por mes (PMPM) para:

  • pacientes pediátricos fue de $ 4.829 en comparación con un promedio de $ 202 para la población total general, correspondientes a todas las personas aseguradas.
  • pacientes adultos fue de $ 3100, en comparación con un promedio de $ 486 para la población total.

En la población adulta, la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL supone una carga de costo de PMPM que fue comparable a la observada para pacientes:

  • con esclerosis múltiple ($ 3.518)
  • y Esclerosis lateral amiotrófica (ELA) ($ 3.460).

Aunque el costo de los medicamentos recetados es el mayor impulsor de la utilización de recursos, lo que representa el 31% del uso total de los recursos de atención de salud, su influencia en el costo de la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL es solo del 15%,

  • probablemente debido a la falta de un tratamiento de prescripción aprobado por la FDA para la MD.

Los anticonvulsivos fueron la clase de medicamento más recetada para los pacientes con ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

Los opioides y relajantes musculares representaron el 4 y el 2% de los medicamentos recetados para adultos, respectivamente

Los modificadores metabólicos, que fueron la segunda clase de medicamentos más prescritos para pediatría, incluyen varios suplementos dietéticos como

  • L-carnitina que sirve como lanzadera mitocondrial para los ácidos grasos,
  • Coenzima Q10 un aceptador de electrones necesario para una función mitocondrial adecuada.

La tercera clase de medicación más prescrita para la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL pediátrica y adulta fue la de los inhibidores de la bomba de protones, que generalmente se usan para la enfermedad por reflujo gastroesofágico

Otros costos de terapia que NO se cuantifica es el uso de: vitaminas, suplementos nutricionales y otros medicamentos de venta libre.

CONCLUSIONES

  1. La utilización de asistencia sanitaria de pacientes con enfermedad mitocondrial es mucho más cara que la de la población general
  2. La población estudiada retrospectivamente fue: 790 (46,3%) pacientes pediátricos, edades desde recién nacidos hasta los 15 años; y 4,390 (53.7%) pacientes adultos, mayores de 16 años.
  3. La escasez de especialistas en metabolismo destaca la necesidad de que tanto el médico de atención primaria como los especialistas reconozcan las presentaciones clínicas comunes de la enfermedad mitocondrial
  4. Para los pacientes adultos, los costos fueron $ 3,100 similares a los de los pacientes con esclerosis múltiple ($ 3,518 por paciente, por mes) y esclerosis lateral amiotrófica ELA ($ 3,460 por paciente, por mes).

 

REFERENCIAS

Bruce Cohen et al. A retrospective analysis of health care utilization for patients with mitochondrial disease in the United States: 2008–2015. Orphanet Journal of Rare Diseases, 13(1), 210, 2018

Resumido y traducido por Prof. Dr. Fernando Galan    

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 Biopsia muscular

  1. Biopsia a cielo abierto del deltoides o músculo vasto lateral. Se realizará bajo sedación y sin anestesia local. A través de una incisión no menor de 2 cm sin pinzamientos ni ligaduras para obtener una muestra de tejido de aproximadamente 3 mm x 3 mm x 3 mm (25 mg) en paralelo a la longitud de la fibra muscular.
  2. Se debe seleccionar la parte media del haz muscular evitando los extremos de inserción tendinosa en donde normalmente hay mucha variación de las fibras y numerosos núcleos centrales que pueden ser erróneamente interpretados.
  3. La muestra debe ser envuelta en una gasa humedecida con suero salino y transportada inmediatamente al laboratorio.
  4. División de la muestra en varios fragmentos con ayuda de un bisturí fino, que serán utilizadas para diferentes técnicas.
  5. Proceso inmediato de montaje y congelación

PONER EN LA PETICIÓN ENVIADA AL LABORATORIO:

Muestras para:

  • Análisis histológico, histoquimico y estudio Inmunohistoquímico
  • Análisis enzimáticos de los complejos de la cadena respiratoria
  • Para posteriores Estudios genéticos  (conservar muestra congelada en nitrógeno líquido y almacenada a – 80ºC

Análisis histológico, histoquimico y estudio Inmunohistoquímico

Tinciones y microscopia óptica

  • Hematoxilina y eosina
  • Tricromo de Gomori modificado (GT)
  • Nicotinamida adenina dinucleótido-tetrazolio reductasa (NADH-TR
  • Deshidrogenasa succínica (SDH)
  • Citocromo oxidasa (COX)
  • COX-SDH
  • Adenosina trifosfatasa (ATPasas a la preincubación pH 10,4, 4,6, 4,3)
  • Fosfatasa ácida
  • Aceite rojo O (ORO)
  • Ácido periódico-Schiff (PAS) con diastasa (DPAS)

Tinciones adicionales

  • Fosforilasa = glucogenosis tipo V (enfermedad de McArdle)
  • Fosfofructoquinasa = glicogenosis tipo VII (enfermedad de Tarui)

Análisis espectrofotométrico de la actividad de los Complejos I, II, III y IV de la cadena respiratoria mitocondrial.

Cuantificación Cadenas Respiratorias en muestras de biopsia muscular

  • En muestras de tejido congeladas, se analiza la actividad de los complejos de la cadena respiratoria I, II, III y IV individualmente y se compara estas actividades a la actividad del marcador de la matriz mitocondrial, la enzima citrato sintasa. Un indicador de la masa mitocondrial dentro de la muestra.
  • La muestra NO debe ser inferior a 60 gramos (pepita de naranja)
  • Se envuelve en una gasa humedecida con suero fisiológico y se introduce en un recipiente con hielo.
  • Introducir la muestra en un criotubo. Antes de que transcurran 10 minutos la muestra debe ser congelada con nitrógeno líquido y guardad en nieve carbónica o en un congelador a – 80º

 

Prof. Dr. Fernando Galan

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El Degradosoma es  un complejo de proteínas cuya función es eliminar el ARN defectuoso que se produce en las mitocondrias,  siendo  esencial para mantener la integridad del genoma mitocondria. Está compuesto por la helicasa SUV3 de ARN y ADN dependiente de ATP y la ribonucleasa PNPasa, que desempeña un papel central en la vigilancia y degradación del ARN mitocondrial.

Un grupo de investigadores españoles - Sonia Silva, Lola P. Camino y  Andrés Aguilera del Centro Andaluz de Biología Molecular y Medicina Regenerativa de Sevilla - ha revelado la importancia de eliminar cualquier exceso de productos defectuosos que pudieran haberse acumulado en las mitocondrias, ya que su presencia genera inestabilidad mitocondrial y pérdida de información sobre el genoma mitocondrial. Este puede aportar nuevas formas de comprender las bases moleculares de algunas enfermedades humanas que se derivan del mal funcionamiento de las mitocondrias y, de este modo, permitir el desarrollo de terapias contra estas enfermedades.

Las mitocondrias respiran el oxígeno que llega a las células para catabolizar los azúcares y producir energía. Las mitocondrias tienen su propio genoma.

La pérdida de información mitocondrial y de mitocondrias da lugar a un metabolismo celular defectuoso. Además de la falta de capacidad para generar la energía necesaria para las células, la pérdida de información mitocondrial puede generar un aumento en los radicales libres de oxígeno que atacan y dañan el material genético. Todo esto provoca un funcionamiento celular incorrecto y eventualmente la muerte celular.

Si las proteínas del Degradosoma están inactivas, el ARN se acumula en las mitocondrias y forma estructuras anormales, conocidas como híbridos ADN-ARN (R-loops), que son muy dañinas porque, al encontrarse en exceso, impiden la replicación del ADN mitocondrial. La consecuencia de esto es que a medida que las células se dividen, pierden el ADN mitocondrial, comprometiendo así la función mitocondrial y celular.

Además del interés básico en este descubrimiento, el estudio puede aportar nuevas formas de entender las bases moleculares de algunas enfermedades mitocondriales y ayudar a desarrollar terapias para diferentes enfermedades humanas que se derivan de un funcionamiento mitocondrial deficiente. Aunque pueden ocurrir debido a defectos en las proteínas mitocondriales, también están asociados con la pérdida de material genético mitocondrial y con el material de las mitocondrias.

El Degradosoma, cuando elimina el ARN defectuoso, permite la propagación de mitocondrias saludables en las células, previniendo así posibles enfermedades mitocondriales.

CONCLUSIONES

  1. Degradosoma es un complejo de proteínas cuya función es eliminar el ARN defectuoso que se produce en las mitocondrias,  siendo  esencial para mantener la integridad del genoma mitocondria
  2. Si las proteínas del Degradosoma están inactivas, el ARN se acumula en las mitocondrias y forma estructuras anormales, conocidas como híbridos ADN-ARN (R-loops).
  3. Estos híbridos son muy dañinos y al encontrarse en exceso, impiden la replicación del ADN mitocondrial.
  4. Su presencia genera inestabilidad mitocondrial y pérdida de información sobre el genoma mitocondrial

 

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REFERENCIA

Silva S, Camino LP, Aguilera A. Silva S. et al. Human mitochondrial degradosome prevents harmful mitochondrial R loops and mitochondrial genome instability. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018. 23;115:11024-11029.

 RESUMEN Y COMENTARIOS PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

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La ATP sintasa es una de las maravillas del mundo molecular. Juega un papel indispensable en nuestras células, generando la mayor parte del ATP que impulsa nuestros procesos celulares.

Normalmente, la concentración de ATP celular se mantiene en el rango de 1 a 10 mmol / L, con una relación normal de ATP / ADP de aproximadamente 1.000. La cantidad total de ATP en un adulto es de aproximadamente 0.10 mol / L. Se requieren aproximadamente de 100 a 150 mol / L de ATP diariamente, lo que significa que cada molécula de ATP se recicla de 1.000 a 1.500 veces por día.

Básicamente, el cuerpo humano cambia su peso en ATP diariamente.

El flujo de protones transmembrana a través del complejo mitocondrial ATP sintasa ocurre a una tasa estimada de 3 × 1021 (3.000.000.000. 000.000.000.000) (tres trillones) protones por segundo.

Se estima que cada célula del cuerpo humano utiliza entre 1 y 2 mil millones de ATP por minuto, lo que equivale aproximadamente a 1 × 1023  (cien mil trillones) para un cuerpo humano  típico por minuto.

En 24 horas, las mitocondrias de  las células del cuerpo producen aproximadamente 144 x 1024 (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones) moléculas de ATP, o 200 kilogramos de ATP. Más que el peso de su cuerpo

  • 1 × 1023 = 100.000.000. 000.000.000.000 (cien mil trillones) por minuto
  • En 24 horas = 1.440 minutos X 100.000.000.000. 000.000.000.000 = 144.000. 000.000.000. 000.000.000.000 = 144 x 1024 (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones)

El ATP almacena energía en los enlaces de fosfato de alta energía. El corte de un enlace fosfato, ATP + H2O → ADP + Pi libera alrededor de 30.6 kJ / mol.

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OTROS DATOS Y CIFRAS DE INTERÉS

¿Cuántas células hay en el cuerpo humano? aproximadamente entre 30 y 40 billones de células. Pongamos un promedio de 35 billones

30.000.000.000.000 = 30 x1012

35.000.000.000.000 = 35 x 1012

40.000.000.000.000 = 40 x 1012

 

¿Cuántas mitocondrias hay en una célula? Un orden de magnitud característico para las células de mamíferos 103-104, (1.000 a 10.000).  Pongamos un promedio de 5.000

 ¿Cuántas mitocondrias hay en el cuerpo humano?

Si hay un promedio de 5.000 mitocondrias por célula y hay un promedio de 35.000.000.000.000 = 35 x 1012 (35 billones) de células en el cuerpo humano.

Resultaría una cifra de 175. 000.000.000.000.000 = 175 x 1015  (ciento setenta y cinco mil billones)

¿Cuántas ATP sintasas hay en una mitocondria? Unas 320,000

En una estimación muy aproximada. Si una mitocondria fuera un tubo con una sección transversal de 1.000 nm, entonces un solo lado de una crista tendría ≈ 8.000 ATP sintasas. 

  • Si asumimos 20 crestas con dos lados en cada mitocondria, entonces llegamos a 320.000. Probablemente este sea el orden de magnitud correcto.

¿Cuántas ATP sintasas hay en el cuerpo humano?

Sí en una mitocondria hay unas 320.000. Y hay 175. 000.000.000.000.000 = 175 x 1015 células en el cuerpo humano.

Por lo tanto habría unas 56.000.000.000.000.000.000.000 = 56 X 1021 (cincuenta y seis mil trillones) ATP sintasas.

¿Cuántas moléculas de ATP genera un solo complejo de ATP sintasa por día? 8.640.000

Si un solo complejo de ATP sintasa puede generar más de 100 moléculas de ATP por segundo o 6.000 moléculas de ATP por minuto.

Por lo tanto en 24 horas (un día) 1.440 minutos: 6.000 X 1.440 = 8.640.000

¿Cuántas moléculas de ATP generan los complejo de ATP sintasa en el cuerpo humano por día?

Sí un solo complejo de ATP sintasa  genera 8.640.000 moléculas de ATP por día, y existen unas  56 X 1021 (cincuenta y seis mil trillones) de ATP sintasa en el cuerpo humano.

8.640.000 X  56.000.000.000.000.000.000.000 =  483.840000.000.000.000.000.000.000.000 = 483.840 X 1024

cuatrocientos ochenta y tres mil ochocientos cuarenta cuatrillones

 

¿Cuánto ATP se forma en el cuerpo humano diariamente?

Diferentes cifras, pero siempre en cuatrillones

  • 144 x 1024 (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones)
  • 700 X 1021 un cuatrillón setecientos mil trillones
  • 840 X 1024 cuatrocientos ochenta y tres mil ochocientos cuarenta cuatrillones
  • 750 X 1024 (mil setecientos cincuenta cuatrillones)

Para lograr esta hazaña prodigiosa, cada ATP debe reciclarse de ADP unas 1.000 veces por día.

Debido a que el cuerpo no puede almacenar ATP, las mitocondrias deben funcionar constantemente todo el tiempo. En cualquier momento dado hay aproximadamente 250 g de ATP en las células. Esto representa aproximadamente 4.25 vatios, el equivalente de la energía en una batería AA.

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¡Todos los días, una persona sana produce unos notables 1.200 vatios! Debido a que el cerebro usa el 70% de ATP, esto ayuda a explicar la fuerte correlación entre la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL y la neurodegeneración.

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"Yo quisiera una pinta de adenosin trifosfato (ATP), por favor"

"Ciertamente, señor, eso será 80 peniques"

CONCLUSIONES

  1. El flujo de protones transmembrana a través del complejo mitocondrial ATP sintasa ocurre a una tasa estimada de                                                          3 × 1021 (3.000.000. 000.000.000.000) (tres trillones) protones por segundo.
  2. En 24 horas, las mitocondrias de las células del cuerpo producen aproximadamente 144 x 1024 (ciento cuarenta y cuatro cuatrillones) moléculas de ATP, o 200 kilogramos de ATP. Más que el peso de su cuerpo
  3. Debido a que el cuerpo no puede almacenar ATP, las mitocondrias deben funcionar constantemente todo el tiempo. En cualquier momento dado hay aproximadamente 250 g de ATP en las células. Esto representa aproximadamente 4.25 vatios, el equivalente de la energía en una batería AA
  4. Todos los días, una persona sana produce unos 1.200 vatios. Debido a que el cerebro usa el 70% de ATP, esto ayuda a explicar la fuerte correlación entre la ENFERMEDAD MITOCONDRIAL y la neurodegeneración.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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ATP

ATP, trifosfato de adenosina, nucleótido compuesto por la adenina (base nitrogenada), un azúcar (ribosa) y tres grupos fosfato,

La energía se encuentra en las uniones químicas de alta energía de los fosfatos

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  • Tan bueno como es el ATP para la transferencia de energía, es una molécula particularmente mala para el almacenamiento de energía.
  • Es bastante inestable y transfiere su grupo fosfato muy fácilmente.

LA SÍNTESIS DE ATP

ATP Sintasa (Complejo V)

La ATP sintasa es una de las maravillas del mundo molecular. La ATP sintasa es una enzima, un motor molecular, todo en una increíble máquina a nanoescala. Es 200.000 veces más pequeña que una cabeza de alfiler. Juega un papel indispensable en nuestras células, generando la mayor parte del ATP que impulsa nuestros procesos celulares. El mecanismo por el cual realiza esta tarea es una verdadera sorpresa.

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La estructura de la ATP sintasa.

La ATP sintasa se compone de dos subunidades: F0 y F1. Cada una de estas subunidades está compuesta de múltiples proteínas.

  • La subunidad F0 está compuesta por proteínas integrales de membrana: 1 copia de proteína a; 2 copias de proteína b; y entre 12 y 14 copias de la proteína c, que forma el canal para que los protones fluyan a través de la membrana. La rotación completa del complejo c requiere tantos H + como subunidades c. Por cada rotación completa, la ATP sintasa genera 3 moléculas de ATP.
  • La subunidad F1 está compuesta por cinco proteínas distintas: 3 copias de alfa, 3 copias de beta, 1 copia de gamma, delta y épsilon.
  • A medida que los protones fluyen a través de la membrana, las subunidades c y las subunidades delta y épsilon unidas giran. El resto de las subunidades son estacionarias.
  • Cuando entran los protones, el anillo formado por las subunidades c y el tallo (compuesto por las subunidades delta y épsilon) giran. Esta rotación induce cambios conformacionales en las subunidades beta, catalizando la síntesis de ATP.

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La ATP sintasa (FoF1) se compone de dos motores rotativos, que giran en direcciones opuestas. Cada uno alimentado por un combustible diferente.

  • (Fo), motor impulsado por protones (H+)
  • (F1) un motor accionado por ATP

El F0, es un motor eléctrico  incrustado en la membrana mitocondrial interna, y es impulsado por el flujo de iones de hidrógeno (H+) a través de la membrana. A medida que los protones fluyen a través del motor, giran un rotor circular (mostrado rojo). Este rotor está conectado al segundo motor, denominado F1.  

El motor F1 es un motor químico, accionado por ATP

¿Por qué tienen dos motores conectados juntos?

El truco es que un motor puede forzar al otro a girar, y de esta manera, cambia el motor a un generador.

Esto es lo que sucede en nuestras células: el motor F0 usa la potencia de un gradiente de protones para forzar al motor F1 a generar ATP.

  • La parte F0 de la ATP sintasa permite que estos protones (H+) fluyan, girando el rotor en el proceso. A medida que gira el rotor, gira el eje y el motor F1 se convierte en un generador, creando ATP a medida que gira.

En la mitocondria intacta, los protones que se han acumulado en el espacio intermembrana entran en el complejo de Fo y salen de él hacia la matriz. La energía que generan a medida que descienden por su gradiente de concentración hace girar a la unidad Fo y su tallo (a ~ 21,000 rpm) en el sentido de las agujas del reloj, convirtiendo la energía química en energía mecánica. A medida que lo hace, induce cambios conformacionales en las proteínas de la unidad F1 (a ATPasa activa) que les permiten convertir ADP y Pi en ATP. La tasa de síntesis es grande, el organismo humano en fase de reposo puede formar unas 1.021 moléculas de ATP por segundo

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Fo y F1 motores rotativos de ATP sintasa que giran en direcciones opuestas. Imágenes esquemáticas de la sintasa de FoF1-ATP. Las partes del rotor y el estator (es la parte fija de una máquina rotativa) se muestran en rojo y azul, respectivamente.

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Para sintetizar una molécula de ATP se requiere la translocacion de 3 protones a través de la ATP sintasa

 

CONCLUSIONES

La ATP sintasa es una de las maravillas del mundo molecular. La ATP sintasa es una enzima, un motor molecular, todo en una  increíble máquina a nanoescala. Es 200.000 veces más pequeña que una cabeza de alfiler. Y gira a ≈ 21,000 rpm.

La ATP sintasa (FoF1) se compone de dos motores rotativos, que giran en direcciones opuestas. Cada uno alimentado por un combustible diferente.

  • (Fo), motor impulsado por protones (H+)
  • (F1) un motor accionado por ATP

¿Por qué tienen dos motores conectados juntos? El truco es que un motor puede forzar al otro a  girar, y de esta manera, cambia el motor a un generador.

El organismo humano en fase de reposo puede formar unas 1.021 moléculas de ATP por segundo

Para sintetizar una molécula de ATP se requiere la translocacion de 3 protones a través de la ATP sintasa

 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

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Un equipo de investigadores de los Estados Unidos, China y Taiwán ha identificado- recientemente -  a  tres familias no relacionadas - con miembros cuyas mitocondrias contenían ADN de ambos padres.

La historia comenzó cuando un paciente de cuatro años que sufría de cansancio, hipotonía, dolor muscular y ptosis fue evaluado por el Dr.  Taosheng Huang en el Centro Médico del Hospital Infantil de Cincinnati sospechando una enfermedad mitocondrial. Realizó la secuenciación completa del ADNmt.  Aunque este análisis NO reveló mutaciones patógenas o probablemente patógenas, se identificaron nueve variantes homoplásmicas y 31 variantes heteroplásmicas. Con un nivel promedio de heteroplasmia de 29% -71% .

COMENTARIO 1

HETEROPLASMIA

  • es la presencia de ADN mitocondrial de distintos tipos en la misma célula.
  • se dice de un individuo que es heteroplasmático cuando presenta una mezcla de dos poblaciones diferentes de mitocondria.

La heteroplasmia mitocondrial es común en poblaciones humanas sanas.

Homoplasmia: Todas las células de una persona normal tienen el mismo ADNmt.

CONTINUA LA HISTORIA….

Desconcertado, secuenció el ADN mitocondrial de los otros miembros de la familia del niño, incluidos sus hermanas, padres, abuelos y hermano de sus madre y hermanas de su abuelo. Al parecer, el niño había recibido las extrañas mitocondrias de su madre, que compartía el alto nivel de heteroplasmia. Pero un análisis más profundo reveló que su madre, su abuelo y dos de las hermanas de su abuelo  habían heredado el ADN mitocondrial de ambos padres.

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Pedigrí  familia  A

Los símbolos rellenos en negro indican la transmisión de ADNmt biparental

Los símbolos rellenos en diagonal indican que hay un alto número y nivel de heteroplasmia de ADNmt , pero con transmisión materna normal.

 biparental-A.png

RESUMEN DE LA FAMILIA  A: haplogrupos

II-1 y II-3 tías abuelas maternas: haplogrupo R0a1/H1A1

II-4  Abuelo materno:  haplogrupo R0a1/H1A1

II-40  Abuela materna: haplogrupo U5b1d1c

III-6 Madre: haplogrupo R0a1/ U5b1d1c

IV-2 Probando : haplogrupo R0a1/ U5b1d1c

IV-1 y IV-3 hermanas de probando: : haplogrupo R0a1/ U5b1d1c

Esto indica que su madre tenía transmisión de ADNmt biparental (haplogrupo R0a1/ U5b1d1c);  del  abuelo materno del probando (R0a1) y de la abuela materna del probando(U5b1d1c) .

El 60% del ADNmt del niño (R0a1) coincidió con el de su abuelo materno. Esto significaba que su madre había recibido la misma cantidad  (60%) de mitocondrias de su padre (R0a1), y solo el 40% de su propia madre (U5b1d1c), como "normal".

COMENTARIO 2

HAPLOTIPO

Es un grupo de alelos de genes en un cromosoma estrechamente  ligados que se heredan, generalmente, como una sola unidad. Estas regiones acumulan polimorfismos de nucleótido sencillo (SNPs), por lo que la palabra haplotipo también puede hacer referencia a SNPs que se transmiten en bloque (el equivalente a un párrafo).  Es un conjunto de variaciones del ADN, o polimorfismos, que tienden a ser heredados juntos. Haplotipo se puede referir a una combinación de alelos o a un conjunto de polimorfismos de nucleótido sencillo (SNPs) que se encuentran en el mismo cromosoma

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HAPLOGRUPO

 Conjunto de secuencias (haplotipos) que comparten polimorfismos específicos y tienen un origen común (relacionadas por descendencia)

  • Los haplogrupos están definidos por “motivos” (polimorfismos específicos en ciertas posiciones) localizados en la región control y en la región codificante.

El ADN mitocondrial (ADNmt) es categorizado en varios tipos y grupos denominados haplotipos y haplogrupos . Es decir, hay variaciones en el código genético de las mitocondrias que encajan en agrupaciones. Estos grupos pueden rastrear linajes muy atrás en el tiempo. Hay 39 diferentes diversos haplogrupos de mtDNA en la que encajan todos los seres humanos, y hay variaciones de estos tipos.

Haplotipos y haplogrupos

En las aproximadamente 8,000 generaciones que nos separan de nuestros ancestros africanos comunes, nuestro ADNmt ha divergido. Aunque la diferencia entre dos personas es inferior al 1%, existen diferencias suficientes para ver patrones en las secuencias de ADNmt.

  • El conjunto de polimorfismos para un individuo se llama un haplotipo.
  • Los haplotipos similares se pueden agrupar en haplogrupos.

 HAPLOGRUPOS MÁS FRECUENTES EN ESPAÑA

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El haplogrupo H es el dominante dándose las mayores frecuencias en Galicia, Asturias y el País Vasco. El siguiente es el U5 seguido del V y el J. También existe la presencia de los haplogrupos T y K, aunque su presencia es menor.

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Mapa de la hipótesis de las migraciones humanas, basada en el origen y dispersión de los haplogrupos del ADN mitocondrial.

A diferencia del ADN nuclear en el que solo hay dos copias de cada gen por célula, miles de copias de ADN mitocondrial (ADNmt) están presentes en cada célula nucleada.

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Número de moléculas de ADNmt:    

  • unos pocos cientos en espermatozoide
  • 200.000 copias en ovocito

La mitocondria cuenta con su propio material genético formado por ADN, con ciertas peculiaridades estructurales. De entre ellas destaca que el ADN es bicatenario, circular y se presenta en múltiples copias (>1000) en una misma célula. Más del 93% del ADN mitocondrial es codificante (frente a tan sólo el 1,5% del ADN nuclear) y sus 37 genes, no tienen intrones.

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Aunque ha habido un considerable debate sobre si la transmisión del ADN mitocondrial (ADNmt) paterno puede coexistir con la transmisión materna del ADNmt, en general se cree que las mitocondrias y el ADNmt se heredan exclusivamente de forma materna en los seres humanos.

Tradicionalmente se ha considerado que el ADN mitocondrial humano se hereda sólo por vía materna. Según esta concepción, cuando un espermatozoide fecunda un óvulo penetra el núcleo y su cola junto con sus mitocondrias son destruidos en el óvulo materno. Por lo tanto, en el desarrollo del cigoto sólo intervendrían las mitocondrias contenidas en el óvulo. Sin embargo, se ha demostrado que las mitocondrias del espermatozoide pueden ingresar al óvulo. Según algunos autores el ADN mitocondrial del padre puede perdurar en algunos tejidos, como los músculos. Según otros, no llega a heredarse al ser marcado por ubiquitinación y degradado.

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A diferencia del ADN nuclear (izquierda), el ADN mitocondrial solo se hereda del linaje materno (derecha)

CONTINUA LA HISTORIA …..

Para confirmar los hallazgos en la Familia A, reclutaron dos familias adicionales (Familias B y C) cuyos probandos inicialmente presentaron patologías divergentes que se sospechaba que tenían algún nivel de participación mitocondrial.

  • El probando para la familia B es un varón de 35 años con retraso en el desarrollo, fatiga crónica, diabetes, cardiopatía congénita, taquicardia supraventricular (TSV) y estado post ablación evaluado en MitoClinic en CCHMC.
  • El probando para la Familia C,, es una mujer de 46 años a quien se le diagnosticó el síndrome de Guillain-Barré a los 6 años y se presentó con prematuridad, hiperextensibilidad, piel translúcida delgada, fatiga crónica, dolor corporal difuso y Posible fiebre periódica.

Pero en ninguno de estos probandos se demostró que tuvieran UNA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL POR ALTERACIÓN GENÉTICA DEL ADN MITOCONDRIAL (ADNmt)

COMENTARIOS 3

Los científicos aún no están completamente seguros de por qué este proceso ha evolucionado para ser estrictamente matrilineal, pero algunas teorías han pasado a primer plano. Por un lado, se cree que las mitocondrias de los espermatozoides experimentan mayores tasas de mutación que las de los óvulos, lo que hace que su aporte sea un poco más arriesgado.

Además, tener solo un tipo de mitocondria facilita la coordinación de los genomas en el núcleo y las mitocondrias, ya que ambos generan las materias primas necesarias para la función celular adecuada. La adición de otro actor mitocondrial (mitocondrias de los espermatozoides), según la teoría, podría enturbiar este íntimo diálogo bidireccional.

Resumen.

Los resultados presentados en este artículo proporcionan pruebas claras y provocativas de la transmisión biparental del ADNmt en tres familias multigeneracionales separadas, según lo confirmaron dos laboratorios independientes.

Claramente, estos resultados deberán ponerse de acuerdo con el hecho de que la herencia materna sigue siendo absolutamente dominante en una escala de tiempo evolutiva y que los eventos ocasionales de transmisión paterna parecen no haber dejado una marca detectable en el registro genético humano.

La dilucidación del mecanismo molecular por el cual se produce esta transmisión biparental ampliará nuestra comprensión fundamental del proceso de herencia mitocondrial y puede proporcionar un enfoque alternativo para minimizar las consecuencias de la transmisión del ADNmt materno patógeno en los seres humanos.

Cualquiera que sea el mecanismo de este fenómeno inusual, está claro que se necesitarán años de investigación para comprender completamente y explotar las ramificaciones de este descubrimiento.

CONCLUSIONES

  • Estos inusuales casos de herencia biparental. ¿Afectarán a los estudios de movimiento de poblaciones alrededor del planeta?, aunque los autores afirman que estos casos “no parecen haber dejado una marca detectable en el registro genético de la humanidad”.
  • Los autores estudiaron sólo en ADN mitocondrial y NO estudiaron el exoma del ADN nuclear.
  • Tan sólo se ha reportado transmisión parental anteriormente en un solo caso en 2002. Este estudio aporta 3 nuevas familias multigeracionales
  • Una exploración exhaustiva de la segregación de mtDNA en estas familias muestra la transmisión biparental de mtDNA con un modo de herencia autosómico dominante.
  • Proponen que la transmisión del ADNmt paterno en estas familias debe ir acompañada de la segregación de una mutación en un gen nuclear involucrado en la eliminación mitocondrial paterna y que existe una alta probabilidad de que el gen en cuestión opere a través de una de las vías identificadas anteriormente.
  • Refieren que sus análisis del ADNmt NO identificaron ninguna variante patógena o probablemente patógena en las tres familias. Es decir que no tenían ENFERMEDAD MITOCONDRIAL POR ALTERACIÓN GENÉTICA EN EL ADN MITOCONDRIAL.
  • ¿Pero, y en el ADN nuclear?
  • Los autores estudiaron sólo en ADN mitocondrial y NO estudiaron el exoma del ADN nuclear. Por lo tanto no pueden decir que NO tuvieran alguna variante patógena o probablemente patógena en el ADN nuclear – causante de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL DE ORIGEN NUCLEAR -.

REFERENCIAS

  • Schwartz M, Vissing J (2002) Paternal inheritance of mitochondrial DNA. N Engl J Med 347:576–580
  • Luo S. et al. Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115:13039-13044. doi: 10.1073/pnas.1810946115.

 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Hallazgo reciente -2018 - de un equipo de investigadores de los Estados Unidos, China y Taiwán, que en algunos casos, el ADN mitocondrial (ADNmt) también puede heredarse de ambos padres.

Este grupo de investigadores encontraron tres familias no relacionadas donde los miembros tenían ADN mitocondrial de ambos padres. Un total de 17 personas en estas tres familias se estaban afectadas, lo que sugiere que la herencia de las mitocondrias no es tan exclusivamente materna como creían los científicos.

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El ADNmt existe por separado de nuestro ADN nuclear, y está localizado dentro de las miles de mitocondrias de cada célula. Es ampliamente aceptado que el ADN mitocondrial humano se hereda sólo por vía materna, lo que a veces se conoce como el gen de Eva, y la idea es que se remonta a una madre primitiva de todos los seres humanos vivos. La prueba de ADNmt se utiliza para identificar la ascendencia materna.

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A diferencia del ADN nuclear en el que solo hay dos copias de cada gen por célula, miles de copias de ADN mitocondrial (ADNmt) están presentes en cada célula nucleada.

Número de moléculas de ADNmt:    

  • unos pocos cientos en espermatozoide
  • 200.000 copias en ovocito

La mitocondria cuenta con su propio material genético formado por ADN, con ciertas peculiaridades estructurales. De entre ellas destaca que el ADN es bicatenario, circular y se presenta en múltiples copias (>1000) en una misma célula. Más del 93% del ADN mitocondrial es codificante (frente a tan sólo el 1,5% del ADN nuclear) y sus 37 genes, no tienen intrones.

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A diferencia del ADN nuclear (izquierda), el ADN mitocondrial solo se hereda del linaje materno (derecha)

Refieren que sus análisis del ADNmt NO identificaron ninguna variante patógena o probablemente patógena en las tres familias. Es decir que no tenían ENFERMEDAD MITOCONDRIAL POR ALTERACIÓN GENÉTICA EN EL ADN MITOCONDRIAL.

¿Pero, y en el ADN nuclear?

Los autores estudiaron sólo en ADN mitocondrial y NO estudiaron el exoma del ADN nuclear.

Por lo tanto no pueden decir que NO tuvieran alguna variante patógena o probablemente patógena en el ADN nuclear – causante de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL DE ORIGEN NUCLEAR -.

Lo que aporta realmente este estudio es que en tres familias descubrieron transmisión de ADNmt biparental, procedentes del padre y de la madre, hecho ya referido en un caso publicado en 2002.

Es difícil decir cuán común es esta condición, ya que habitualmente en las personas normales no son realizados estudios de haplotipos y haplogrupos en su ADN mitocondrial. Salvo quizá en estudios de investigación sobre la evolución y la migración de poblaciones humanas.

Pero este estudio muestra que la transmisión de ADNmt biparental sucede, y podría ser posible que le suceda a mucha gente. Si eso fuera cierto, podría cuestionar muchos de los hallazgos de la antropología genética.

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Mapa de la hipótesis de las migraciones humanas, basada en el origen y dispersión de los haplogrupos del ADN mitocondrial

REFERENCIAS

Schwartz M, Vissing J (2002) Paternal inheritance of mitochondrial DNA. N Engl J Med 347:576–580

Luo S. et al. Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115:13039-13044. doi: 10.1073/pnas.1810946115.

 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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Os deseo a todos una FELIZ  NAVIDAD y un año 2019 lleno comprensión y cariño por parte de todos los profesionales de la Salud, que tienen el deber y la obligación de proporcionaros una asistencia adecuada a la que tenéis todo el derecho.

Como esto muchas veces es impedido por los gobernantes, con la falsa escusa  de la “escasez de recursos”, desde este blog SOLICITO RESPETUOSA Y ENCARECIDAMENTE, que no ahorren en algo tan vital para todos los pueblos de mundo, como es EL DERECHO A LA SALUD.

En la Declaración Universal de los Derechos Humanos este derecho viene desarrollado en el Artículo 25: “Toda persona tiene derecho a un nivel de vida adecuado que le asegure, así como a su familia, la salud y el bienestar, y en especial la alimentación, el vestido, la vivienda, la asistencia médica y los servicios sociales necesarios.”

En la Constitución de la Organización Mundial de la Salud se establece explícitamente que “el goce del grado máximo de salud que se pueda lograr es uno de los derechos fundamentales de todo ser humano, sin distinción de raza, religión, ideología política o condición económica o social.”

El derecho a la salud para todas las personas significa que todo el mundo debe tener acceso a los servicios de salud que necesita, cuando y donde los necesite, sin tener que hacer frente a dificultades financieras.

En el sector del servicio sanitario público ESPAÑOL hay una estrategia SANITARIA introducida de forma lenta y subrepticiamente:

La estrategia sanitaria se caracteriza por

  • priorizar los objetivos sobre la enfermedad, limitando las actuaciones preventivas, promotoras o rehabilitadoras;
  • focalización en la reducción de costes sin preocupación en la calidad y en la satisfacción de necesidades;
  • la privatización de la provisión de los servicios con un incremento de la provisión privada y la desregulación del sistema sanitario público creando un marco legal que ha posibilitado medidas como la separación de las funciones de financiación, compra y provisión de servicios, la privatización de la gestión de centros públicos (dando lugar a la creación de empresas públicas, consorcios, fundaciones públicas o institutos clínicos), el impulso al acceso de financiación pública para la oferta privada, la reorganización política de los centros públicos e instauración de una nueva organización del trabajo a través de la gestión clínica y la introducción de la competitividad y mecanismos de mercado;
  • en la política de personal, se introducen elementos de mayor flexibilidad y precariedad en el empleo y alternativas de contratación parcial o por vía de empresas privadas de servicios y propiciando también reestructurar el papel de los profesionales.

La dimensión sociocultural se centra en la creación de una imagen por la que la enfermedad sería el resultado de la responsabilidad individual.

  • Así se configura una conciencia que culpabiliza al individuo en el desencadenamiento de la enfermedad, exonerando a la estructura socioeconómica, que se considera como una constante ajena al proceso de enfermedad.
  • Por último se potencia la desigualdad en el acceso sanitario y en los niveles de salud.

Esto tiene una aplicación directa a lo que está sucediendo en pacientes jóvenes y adultos con sospecha de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL en España.

Estos pacientes son remitidos – si no se les ha colocado ya la etiqueta por algún médico de la Seguridad Social de padecer FIBROMIALGIA, SINDROME DE FATIGA CRÓNICA O SÍNDROME DEL DOLOR CENTRAL – al Servicio de Neurología y dentro de este, a la sección de Enfermedades Neuromusculares.

Donde algunos de los distintos especialistas, no os reciben con especial atención porque se refugian en que es una enfermedad que no tiene cura y muchos de ellos como mucho, os hacen un hemograma, un perfil bioquímico y análisis basal de lactato, un EMG y después quizá una biopsia muscular. 

Cierto que no tiene cura, pero el diagnóstico es IMPRESCINDIBLE, para que no sigáis yendo de médico en médico y porque con ciertos complementos y fármacos os pueden ayudar a una mejor calidad de vida. Y  porque estudiando a la familia se puede descubrir a otros miembros afectados en mayor o menor grado. Y sobretodo para quitaros la etiqueta de la enfermedades antes mencionadas y más aún QUE NO ESTÁ SOLAMENTE EN VUESTRA CABEZA, sino que es una ENFERMEDAD REAL Y DE ORIGEN GENÉTICO.

Y su modo de actuación es, que si en la biopsia muscular no se observan más de  2% de fibras rojas rasgadas en el músculo esquelético. NO TIENEN ENFERMEDAD MITOCONDRIAL. Los que así actúan parecen no CONOCER QUÉ ES LA ENFERMEDAD MITOCONDRIAL. 

  • Pues es bien conocido que la biopsia muscular normal no excluye una enfermedad mitocondrial, incluso la biopsia puede ser normal en pacientes con enfermedad mitocondrial probada genéticamente.

HISTORIA DE Nerea

“Por increíble que parezca, el neurólogo que me llevó durante mi primer ingreso, ante su incapacidad de poderme diagnosticar tanto por prepotencia como por desconocimiento, concluyó diciendo que padecía un trastorno de conversión, pese a que yo insistí en que había sido tras la anestesia y que debían tenerlo en cuenta.  Ningún psiquiatra respaldó su diagnóstico pero consiguió estigmatizarme como enferma mental, muy lejos de la realidad.

Tras mucho pelear, visitar a muchos especialistas por lo público y privado, años después conseguí entrar en un ensayo clínico donde el responsable de la investigación tras verme y analizar mis informes médicos (no dejé de empeorar), me realizó biopsias y test genéticos que concluyeron con el diagnóstico que el sospechaba, padecía una enfermedad mitocondrial, una miopatía mitocondrial.

Cuando recibí la llamada del investigador semanas después de recoger las muestras, en las que la incertidumbre me estaba matando, contesté al teléfono con voz temblorosa. Cuando me dijo que sus sospechas eran las correctas y que tenía una deleción en mi ADN mitocondrial y déficits en varios complejos de la cadena respiratoria, entre otras más deficiencias, en vez de entristecerme, experimenté un gran alivio y alegría. Eran ya muchos años luchando por saber qué tenía, enfrentándome a profesionales que no me tomaban en serio, que pensaban que era una simuladora, y si daba con algún especialista bueno, tampoco sabía por dónde tirar, aunque el neurólogo que más en serio me tomó, desde el principio tuvo la corazonada de que se trataba de una enfermedad multisistémica como son las enfermedades mitocondriales.

Tras esto la incertidumbre inicial desapareció, pero comenzó otra, el saber qué calidad de vida me iba a esperar, y entonces es cuando empecé a buscar información sobre la enfermedad y fui consciente de la gravedad que suponía. Sin embargo, pese a que he seguido yendo cuesta abajo, el saber cuál es mi padecimiento me ayudó más que perjudicarme, pues aunque sé que hoy en día es una enfermedad rara, degenerativa, sin cura y tratamiento, al menos sé a lo que me enfrento y eso me da fuerzas para luchar.

Hoy en día, un año después de saber lo que padezco, he empeorado mucho, necesito silla de ruedas, estoy incapacitada y soy dependiente. He centrado todas mis fuerzas en luchar para que los mitos, como cariñosamente nos llamamos los que tenemos una enfermedad mitocondrial, podamos tener más calidad de vida y en obtener fondos para que se sigan investigando. Pese a ello, todavía me encuentro con médicos que dudan de mi diagnóstico porque piensan que solo afecta a los niños, pero lo cierto es que cada vez somos más los adultos que tras muchos años de padecimiento, acabamos siendo diagnosticados de esta enfermedad rara con síntomas realmente dispares y muy heterogéneos (en particular, yo soy un caso raro entre los mitos).

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Flujo paso a paso de electrones a través de la cadena de transporte de electrones, desde NADH, succinato y FADH2 a O2.

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  • NADH → NAD + + H + + 2 e-
  • FADH2 →FAD + 2 H+ + 2 e-

Flujo paso a paso de electrones a través de la cadena de transporte de electrones desde NADH, succinato y FADH2 a O2 (flechas azules)

Cada uno de los cuatro complejos multiproteicos grandes en la cadena está ubicado en la membrana mitocondrial interna y contiene varios portadores de electrones específicos.

 La coenzima Q (CoQ) y el citocromo c transportan electrones entre los complejos.

  • Como lo muestra la escala redox, los electrones pasan en secuencia de los portadores con un potencial de reducción más bajo a aquellos con un potencial más alto (más positivo). De -400 mV a 800 mV
  • La escala de energía libre muestra la reducción correspondiente en energía libre cuando un par de electrones se mueve a través de la cadena.
  • El nivel de energía libre de los electrones cae desde aproximadamente 60 kcal / mol en NADH o 45 kcal / mol en FADH2, hasta aproximadamente 0 kcal / mol en agua.

RECORDAR

  • La oxidación es la pérdida de electrones.
  • La reducción es la ganancia de electrones

Cadena de reacciones redox (de oxidación y reducción)

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 En esta representación de la cadena respiratoria, las moléculas que se indican: flavina mononucleótido (FMN), coenzima Q (CoQ) y los citocromos b, c, a y a3, son los principales transportadores de electrones de la cadena.

Los electrones transportados por la NADH entran en la cadena cuando son transferidos a la FMN, que entonces se reduce (azul). Casi instantáneamente, el FMN cede los electrones al CoQ. La FMN vuelve así a su forma oxidada (naranja), listo para recibir otro par de electrones, y la CoQ se reduce.

CoQ entonces pasa los electrones al siguiente aceptor, y vuelve a su forma oxidada. El proceso se repite en sentido descendente.

Los electrones, al pasar por la cadena respiratoria, van saltando a niveles energéticos sucesivamente inferiores.

Los electrones que son transportados por el FADH2 se encuentran en un nivel energético ligeramente inferior que los del NADH. En consecuencia, entran en la cadena de transporte más abajo, a la altura del Complejo II.

Los electrones finalmente son aceptados por el oxígeno, que se combina con protones (iones hidrógeno) en solución, y forman agua.

Nosotros respiramos porque necesitamos Oxígeno.

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Los electrones son producidos durante le respiración celular.

El oxígeno acepta electrones (e-), combinándose después con protones (H+) para producir AGUA.

De la molécula de NADH, provienen 2 electrones, los cuales son transportados, por diferencia de potencial, a  lo largo del complejo I de la cadena respiratoria; al llegar al final de este complejo, los mismos electrones son transportados al complejo III.

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Antes de que esto ocurra, los electrones provocan cambios conformacionales en las proteínas del Complejo I, lo que permite a 4 protones de la matriz mitocondrial pasar al espacio inter-membranoso.

Los electrones viajan a lo largo del Complejo III a través de una serie de proteínas, después pasan al último complejo de la cadena respiratoria, el complejo IV.

En el complejo III se liberan también 4 protones hacia el espacio intermembrana.

Por último, los mismos dos electrones del principio que pasaron al Complejo IV son donados por la última proteína de este complejo al aceptor final, que es el oxígeno. Pero también en el complejo IV se liberan solo 2 protones al espacio intermembrana y no 4 como ocurrió en los complejos C-I y C-III.

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En total, durante todo el trayecto de los electrones por la cadena respiratoria, se liberan 10 protones al espacio inter-membrana, hecho de gran relevancia para la síntesis de ATP. 

La membrana mitocondrial interna es impermeable a los protones (H+).

La cadena transportadora de electrones no genera ATP

Entonces, ¿cómo se produce ATP?

Durante el movimiento de electrones a lo largo de la cadena de transporte de electrones, los protones se acumulan en el espacio inter-membrana al otro lado de la membrana mitocondrial interna. La acumulación de iones cargados, separados por una membrana no conductora, crea un voltaje.

La mitocondria se puede considerar como una BATERÍA que se carga por la cadena de transporte de electrones.

En otras palabras,

  • La cadena de transporte de electrones carga la batería
  • y la ATP sintasa la descarga y utiliza la energía para producir ATP.

Los detalles son muy complejos, pero el resultado final es críticamente importante ya que crea una separación de carga a través de la membrana.

 Piense en esto como un condensador o como una pequeña batería. La carga positiva ahora se almacena en un lado de la membrana y esta energía electroquímica ahora se puede usar para producir ATP. Este proceso también se denomina fuerza motriz del protón, lo que indica su capacidad para hacer el trabajo.

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El gradiente de protones generado por la oxidación de NADH y FADH2 se denomina fuerza motriz de protones.

ETC: NADH + ½O 2 + H ↔ H2O + NAD+   △G = -220.1 kJ / mol

                                                                                                                〉        Gradiente de protones

ATP Sin: ADP + Pi + H ↔ ATP + H 2º        DG = + 30.5 kJ/mol

                                                                                                                         Fuerza motriz de protones

 

La forma en que se generan grandes cantidades de ATP en nuestro cuerpo ocurre a través de una asombrosa máquina molecular, la ATP sintasa

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La ATP sintasa es una maquinaria molecular que funciona como una turbina para convertir la energía almacenada en el gradiente de protones, en energía utilizada para la síntesis de ATP.

El flujo de protones por su gradiente electroquímico impulsa un rotor que se encuentra en la membrana. Se cree que los protones fluyen a través de una entrada abierta a un lado de la membrana y se unen a las subunidades del rotor

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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TRAS LA INTRODUCCIÓN  Y ACLARACIONES DE CONCEPTOS EN EL ARTÍCULO ANTERIOR,  ESTAMOS YA EN DISPOSICIÓN DE EXPLICAR Y ESPERO QUE USTEDES, ENTENDER.

La fosforilación oxidativa es simple en cuanto a concepto, pero compleja en cuanto al mecanismo.

CADENA  DE TRANSPORTE  DE ELECTRONES O CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL

Es una cadena de reacciones redox (de oxidación y reducción) en la que hay interacción sucesiva de portadores que transfieren electrones, que se asemejan a una carrera de relevos en la que los electrones pasan rápidamente de un componente a otro, hasta el punto final de la cadena, donde los electrones reducen el oxígeno molecular y producen agua

Componentes

Todos los componentes se encuentran en la membrana mitocondrial interna (MMI)

que contiene 5 complejos:

  • Complejo multienzimáticos I, II, III, IV
  • Complejo V (ATP sintasa: cataliza la síntesis de ATP)

Portadores de electrones móviles

  • CoQ
  • Citocromo c

Organización

  • Cada complejo acepta o dona electrones a portadores móviles.
  • Los portadores aceptan electrones de los donantes y luego donan al siguiente portador en cadena.
  • Los electrones finalmente se combinan con oxígeno y protones para formar agua.
  • Se requiere oxígeno como aceptor final (cadena respiratoria).

Los Complejo multienzimáticos están compuestos por subunidades proteicas codificadas por el ADN mitocondrial y ADN nuclear. Los complejos I, III y IV se encuentran atravesando la membrana interna mitocondrial, mientras que el complejo II está tan solo anclado a ella.

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Las subunidades de CI, CIII, CIV y CV están codificadas por el ADN mitocondrial (ADNmt; rojo) y el ADN nuclear (nDNA; azul), mientras que la CII consiste exclusivamente en subunidades codificadas por el nDNA. La biogénesis está mediada por factores de ensamblaje codificados por DNA nuclear (verde). Las proteínas codificadas por nDNA se importan a la matriz mitocondrial a través de los sistemas TOM (translocador de la membrana interna) y TIM (translocador de la membrana interna).

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 Ilustración esquemática del sistema de fosforilación oxidativa.

Se compone de cinco complejos enzimáticos multiméricos (CI – V).

Complejo I = NADH-ubiquinona óxido-reductasa. también denominado NADH deshidrogenasa

Complejo II = succinato-ubiquinona reductasa     

                       - Único codificado solamente por el ADN nuclear

                       - Único complejo que NO bombea hidrogeniones (H+)

Complejo III = Ubiquinona-Citocromo C óxido-reductasa

Complejo IV = Citocromo c oxidasa

Complejo V = ATP sintasa

La energía producida hasta ahora en las fases anteriores (glucólisis, ciclo del ácido tricarboxílico (o ciclo de Krebs, electrones ricos en energía) almacenada y transportada por las 10 moléculas NADH y 2 moléculas de FADH2 transfieren esos electrones a estos Complejos multienzimáticos, llamados cadena de transporte de electrones.

  • El  NADH entra en la cadena de transporte de electrones mitocondrial (ETC) y  dona 2 electrones (e-) y un hidrogenión (H+) y se oxida a NAD+ sus e- llegan al Complejo I que pasa por una serie de reacciones redox (reducción y oxidación), creando una bomba de protones.
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  • El FADH2 entra y se oxidad a FAD y sus electrone (e-) e H+ entran en el complejo II
  • Un portador de electrones de membrana interna, coenzima Q10 o ubiquinona acepta un electrón del complejo I o del complejo II, respectivamente, y lo dona al complejo III.
  • El citocromo c, otro portador de electrones en el espacio intermembrana, llamado así porque es capaz de ceder 2 electrones y de reducir el oxígeno elemental para formar oxígeno iónico, que luego se combina con los hidrogeniones formando agua (H2O).
  • Durante el flujo de electrones, los complejos I, III y IV bombean simultáneamente protones desde la matriz hacia el espacio intermembrana generando un gradiente electroquímico o potencial de membrana (Ψm) a través de la membrana mitocondrial interna.
  • La energía en este gradiente es aprovechada por el complejo V (ATP sintasa) para generar ATP a partir de ADP y fosfato inorgánico (Pi).

Aproximadamente el 1–2% de electrones se pueden "escapar" (fugas de electrones) de la cadenas de transporte de electrones I y III y combinarse con el oxígeno para formar una forma muy inestable de oxígeno llamada radical superóxido (O 2 • -), lo que produce especies reactivas de oxígeno (ROS). En bajas concentraciones, la producción de superóxido puede estar involucrada en la transducción de señales celulares, pero a altas concentraciones los radicales causan daño oxidativo debido a su alta reactividad hacia otros compuestos celulares.

Por cada molécula de glucosa metabolizada a CO2 y agua se producen 38 ATP que almacenan 456.000 calorías, mientras que se han liberado 686.000 calorías durante la oxidación completa de la glucosa. Esto supone una eficiencia máxima global de transferencia de energía del 66%. El 34% restante se convierte en calor no pudiéndose ser aprovechado por la célula.

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REPRESENTACIÓN ESQUEMÁTICA DE LA LOCALIZACIÓN DE LOS COMPLEJOS RESPIRATORIOS EN LA CRESTA MITOCONDRIAL: SEPARADOS O FORMANDO SUPERCOMPLEJOS I + III + IV y III + IV

PROF.DR. FERNANDO GALAN

 

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INTRODUCCIÓN

Las mitocondrias se veían como cajas negras donde se consumía oxígeno y glucosa durante la respiración, y “mágicamente” se producía ATP a partir de ADP y Pi, de tal modo que se desconocía el mecanismo de acoplamiento entre la respiración celular y la síntesis del ATP.

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La principal fuente de energía para la Respiracion Celular es la glucosa, que se cataboliza en tres procesos: glucólisis, ciclo del ácido tricarboxílico (o ciclo de Krebs) y, finalmente, fosforilación oxidativa  para producir ATP.

En el primer proceso, cuando la glucosa se convierte en piruvato, la cantidad de ATP producida es baja. Posteriormente, el piruvato se convierte en acetil coenzima A (acetil-CoA) que ingresa en el ciclo de Krebs, lo que permite la producción de NADH (forma reducida de nicotinamida adenina dinucleótido).  

Finalmente, los complejos de la Cadena respiratoria o Cadena de transporte de electrones utilizan NADH para generar un gradiente de protones a través de la membrana mitocondrial interna y esto permite que el hidrógeno regrese a la matriz a través de una enzima llamada ATP sintasa (Complejo V). Este proceso se llama quimiosmosis necesaria para la producción de grandes cantidades de ATP.

La ATP sintasa es la enzima que produce ATP por quimiosmosis. Permite el paso de protones a su través, utilizando esa energía cinética para fosforilar ADP y así crear ATP

ETAPAS DE LA RESPIRACIÓN CELULAR MITOCONDRIAL Y PRODUCCIÓN DE ATP

Glucólisis:
glucosa + 2 ADP + 2 Pi + 2 NAD+->   2 piruvatos  + 2 NADH

+ 2 ATP

Formación AcetilCoA

Por cada 2 ác. pirúvico + coenzima-A, -->  2 CO2 y un grupo acetilo que se une inmediatamente a la  coenzima-A  formando 2 acetil coenzima-A + 2 NADH

 

Ciclo del ácido tricarboxílico (o ciclo de Krebs):
2 Acetil-CoA + 6 NAD+ + 3 FAD ---->  4 CO2 + 6 NADH + 2 FADH2 

+ 2 ATP

Cadena transporte de electrones o Cadena Respiratoria:
Por sí misma no genera ATP

Pero acepta los electrones de 10 NADH+ y los 2 FADH2  de los pasos anteriores y los mueve a lo largo de una serie Complejos proteicos. Ese movimiento de electrones crea una corriente eléctrica que permite que los Complejos I,III y IV  bombeen iones de hidrógeno a través de la membrana hacia el espacio intermembrana. Esto a su vez genera un gradiente electroquímico que luego es utilizado por una proteína de membrana llamada ATP sintasa (Complejo V) para producir moléculas de ATP

= 0

ATP sintasa - quimiosmosis

= 34

Total =

38 ATP

¿Cuántas moléculas de ATP se producen a partir de una molécula de glucosa en las cinco etapas de la Respiración Celular Mitocondrial?

Etapas

Número de moléculas ATP  generadas

Glucolisis

2

Reacción de transición : formación AcetilCoA

0

Ciclo del ácido tricarboxílico (o ciclo de Krebs)

2

Cadena de transporte de electrones

0

ATP sintasa - qemiosmosis

34

 

 

Total

38

ACLARANDO CONCEPTOS

CADENA RESPIRATORIA también recibe el nombre de CADENA  DE TRANSPORTE  DE ELECTRONES, está localizada en la membrana interna de las mitocondrias, porque ahí están las enzimas (Complejos I-V), consta de una serie de componentes por los cuales viajan los electrones.

Se le llama Respiratoria porque es la responsable de prácticamente todo el consumo de oxígeno que se lleva a cabo (respiración celular), y el oxígeno que se inspira es reducido por los electrones que viajan a través de la cadena respiratoria para convertirlo en agua.

Cadena de transporte de electrones y la Cadena respiratoria mitocondrial son distinta denominación para el mismo proceso.

La FOSFORILACIÓN OXIDATIVA  consta de dos pasos:

  1. La OXIDACIÓN de NADH (o FADH2) -portadores de electrones- entregan sus electrones a la cadena de transporte de electrones
  2. y la FOSFORILACIÓN de ADP a ATP por la ATP sintasa (Complejo V) ( ADP + Pi → ATP) ACOPLADA al gradiente electroquímico generado por la Cadena de transporte de electrones. AQUÍ SE GENERA el 90% del ATP producido durante el catabolismo aeróbico de la glucosa.que genera el ATP.

La fosforilación oxidativa se produce en las mitocondrias, y las dos reacciones (oxidación de NADH o FADH2 y fosforilación para generar ATP) se acoplan mediante un gradiente de protones a través de la membrana interna de la mitocondria.

Por lo tanto, la vía metabólica que conduce a la producción de ATP de esta manera se denomina FOSFORILACIÓN OXIDATIVA, ya que los donantes de (NADH y FADH2)  pierden electrones (se oxidan) y el ADP se fosforila.

 

 Transporte-de-e-y-sintesis-de-ATP.jpg

 

Durante años, el mecanismo que enlazara las reacciones de oxidación y fosforilación  para la generación de ATP siguió siendo un misterio, hasta la propuesta por primera vez en 1961 por Peter Mitchell del ACOPLAMIENTO QUIMIOSMÓTICO

Es el mecanismo de acoplamiento del transporte de electrones a la generación de ATP, y es un ejemplo sorprendente de la relación entre la estructura y la función en la biología celular. La hipótesis del acoplamiento quimiosmótico fue propuesta por primera vez en 1961 por Peter Mitchell, quien sugirió “que la ATP se genera mediante el uso de energía almacenada en forma de gradientes de protones a través de membranas biológicas, en lugar de mediante transferencia química directa de grupos de alta energía”. Los bioquímicos fueron inicialmente muy escépticos con esta propuesta, y la hipótesis quimiosmótica tardó más de una década en obtener la aceptación general de la comunidad científica. Sin embargo, la evidencia abrumadora finalmente se acumuló a su favor, y el acoplamiento quimiosmótico ahora se reconoce como un mecanismo general de la generación de ATP. Finalmente Mitchell recibió el Premio Nobel de Química en 1978 por su teoría.

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FOSFORILACIÓN OXIDATIVA ACOPLAMIENTO DE LA CADENA  DE TRANSPORTE  DE ELECTRONES O CADENA RESPIRATORIA MITOCONDRIAL Y LA SÍNTESIS DE ATP

La membrana mitocondrial interna es impermeable a los protones (H+). Los protones reingresan a la matriz sólo a través de canales específicos de protones (F0) de la enzima ATP sintasa (Complejo V). La fuerza motriz que impulsa a los protones a la matriz, proporciona la energía para la síntesis de ATP, catalizada por el complejo F1 asociado con F0.

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Gradiente electroquímico:

  • Potencial químico: Carga positiva más alta [iones H +] en el espacio intermembrana que en la matriz.
  • Potencial eléctrico: Mayor concentración de iones H + en el espacio intermembrana que en la matriz.

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PROF. DR. FERNANDO GALAN

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 RESPIRACIÓN CELULAR AERÓBICA  tiene lugar en tres fases:

  1. Glucólisis, se realiza en el citoplasma.
  2. Ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs se realiza en la matriz mitocondrial.
  3. Cadena respiratoria mitocondrial o cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa.

AHORA EXPLICARÉ LAS DOS PRIMERAS FASES: GLUCOLISIS Y EL CICLO DEL ÁCIDO CÍTRICO O CICLO DE KREBS

El primer proceso es la glucólisis

Es la vía metabólica encargada de oxidar la glucosa gradualmente en el citoplasma celular con la finalidad de obtener energía para la célula.

La glucosa es oxidada a dos moléculas de piruvato en presencia de oxígeno.

  • En el proceso, moléculas de la coenzima redox nicotinamida adenina dinucleótido (NAD +) se reducen a NADH, cada una de las cuales recibe dos electrones (a menudo denotados como anión hidruro, H-).
  • Coenzimas NAD+ y NADH (abreviado NAD+ en su forma oxidada y NADH en su forma reducida): NAD+ + 2H+ + 2e− ↔ NADH + H+
  • El rendimiento neto es de 2 moléculas de ATP y 2 moléculas de nicotinamida adenina dinucleótido (NADH) que son portadoras de electrones para otras reacciones bioquímicas en la célula.

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En nuestras células, los electrones transportados por la NADH, son transferidos al interior de la mitocondria. El NADH mitocondrial es entonces oxidado a su vez por la cadena de transporte de electrones, que bombea protones a lo largo de la membrana y genera ATP a través de fosforilación oxidativa

Destino del piruvato producido durante la glucólisis depende de sí el oxígeno está presente.

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La mayoría de los organismos – si el Oxígeno No está presente - llevan a cabo la RESPIRACIÓN ANAERÓBICA o fermentación a través de una reacción química que convierte el piruvato de la glucólisis en ácido láctico o lactato. La fermentación de ácido láctico también convierte NADH en NAD + para que la glucólisis pueda continuar.

  • Por ejemplo, cuando los niveles de oxígeno son bajos, las células del músculo esquelético dependen de la glucólisis anaeróbica para satisfacer sus intensos requerimientos de energía. Esta dependencia de la glucólisis produce la acumulación de un producto intermedio conocido como ácido láctico, que puede hacer que los músculos de una persona se sientan como si estuvieran "en llamas". El piruvato se reduce y se convierte en Lactato
  • Si la actividad muscular continúa, la disponibilidad de oxígeno en las mitocondrias como aceptor final de los electrones en la cadena respiratoria se convierte en un factor limitante. Pronto se agotan las reservas de oxígeno, lo que provoca un estancamiento de la respiración celular y se empieza a acumular piruvato y NADH. Para que la glucólisis pueda continuar en situaciones anaeróbicas, el piruvato entra en la vía alternativa de fermentación láctica , donde el enzima citosólica lactato deshidrogenasa (LDH) convierte el piruvato en lactato. Este proceso es imprescindible, ya que re-oxida el NADH para que pueda volver a ser reducido en la glucólisis. A fin de mantener tasas adecuadas de ATP en este contexto con menos rendimiento de ATP, la glucólisis anaeróbica y fermentación láctica debe aumentar considerablemente, acelerando aún más la síntesis de lactato.

EJEMPLO

Una persona corre 5 kilómetros cada tarde a un ritmo lento y pausado. Un día, corre 2 km tan rápido como puede. Después está sin aliento. ¡Pensó que estaba en gran forma! ¿Qué cambio en el metabolismo energético, ha experimentado?

Cuando aumentó su ritmo, sus músculos agotaron el O2 disponible y usaron fermentación de ácido láctico para generar ATP. Se siente sin aliento porque sus células musculares requieren oxígeno adicional para reponer su ATP.

  • A medida que el ácido láctico se acumula en los músculos, causa fatiga.
  • Una deuda o falta de oxígeno se acumula.
  • Cuando desaparece la falta de oxígeno, el ácido láctico se convierte de nuevo en ácido pirúvico que luego ingresa en la vía aeróbica.

Cantidad de moléculas de ATP por molécula de glucosa

  • Respiración celular aeróbica 38
  • Respiración celular anaeróbica 2

Paso del Piruvato al ciclo de ácido cítrico

Los poros grandes en la membrana externa de las mitocondrias son altamente permeables a las moléculas de ácido pirúvico.

La oxidación de piruvato a acetil CoA

Antes de que pueda comenzar el ciclo del ácido cítrico, el piruvato se debe convertir en acetil Coenzima A (acetil CoA), que acopla o vincula la glucólisis al ciclo del ácido cítrico.

Formación del Acetil-CoA

El piruvato se transforma en acetaldehido, el cual sufre un proceso de oxidación al liberar electrones y se une al grupo HS-CoA (Coenzima A) para formar la Acetil CoA.

  • También proporciona una molécula de NADH.

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Y este Acetil CoA es el que ingresa a las crestas mitocondriales para iniciar el Ciclo de Krebs.

 

Ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs  se realiza en la matriz mitocondrial

El ciclo del ácido cítrico tiene 8 pasos, cada uno catalizado por una enzima específica

El grupo acetilo del acetil CoA se une al ciclo al combinarse con oxaloacetato, formando citrato. Los siguientes 7 pasos descomponen el citrato de nuevo en oxaloacetato, haciendo que el proceso sea un ciclo.

El NADH (nicotinamida adenina dinucleótido reducida) y  FADH2 (flavín adenín dinucleótido o dinucleótido de flavina) producidos por el ciclo de Krebs , transportan electrones extraídos de los alimentos a la cadena de transporte de electrones.

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En el ciclo de Krebs se producen 1 molécula de ATP, 3 moléculas de NADH y 1 molécula de FADH2 que representan la producción de energía de este ciclo.

  • Cada glucosa proporciona 2 piruvatos, por lo tanto, 2 vueltas del ciclo de Krebs. Así que se necesitan dos vueltas del ciclo para completar la oxidación de una molécula de glucosa.
  • Así, el rendimiento energético total del ciclo de Krebs para una molécula de glucosa es:
    • 2 moléculas de ATP,
    • 6 moléculas de NADH
    • y 2 moléculas de FADH.

Después de la glucólisis y el ciclo del ácido cítrico, NADH y FADH2 representan la mayor parte de la energía extraída de los alimentos.

Estos dos transportadores de electrones - NADH y FADH2 - donan electrones a la Cadena de Transporte de Electrones - localizada en la membrana interna de la mitocondria- que potencia la síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa.

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RENDIMIENTO ENERGETICO GLOBAL

La glucólisis produce 2 moléculas de ATP directamente y 2 moléculas de NADH.

La conversión de ácido pirúvico en acetil CoA, que ocurre dentro de la mitocondria, produce 2 moléculas de NADH por cada molécula de glucosa y rinde, de esta forma, 6 moléculas de ATP.

El ciclo de Krebs, que también se desarrolla dentro de la mitocondria, produce 2 moléculas de ATP, 6 de NADH y 2 de FADH2, o un total de 24 moléculas de ATP por cada molécula de glucosa.

La producción total a partir de una molécula de glucosa es un máximo de 38 moléculas de ATP.

Aproximadamente 266 kilocalorías por mol (7 kilocalorías por cada uno de los 38 moles de ATP) han sido capturadas en los enlaces fosfatos de las moléculas de ATP, que equivale a una eficiencia de casi un 40 por ciento.

Las moléculas de ATP, una vez formadas, son exportadas a través de la membrana de la mitocondria por un sistema de cotransporte que al mismo tiempo ingresa una molécula de ADP por cada ATP exportado.

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  •  En algunas células, el costo energético de transportar electrones desde el NADH formado en la glucólisis, a través de la membrana interna de la mitocondria, baja la producción neta de estos 2 NADH a 4 ATP; así, la producción máxima total en estas células es 36 ATP.
  • El número exacto de moléculas de ATP formadas depende de cuánta energía del gradiente protónico se utiliza para impulsar otros procesos de transporte mitocondriales y del mecanismo mediante el cual son transportados a la cadena respiratoria los electrones de las moléculas de NADH formados en la glucólisis.

Generalmente, casi el 40% de la energía libre producida en la oxidación de la glucosa se retiene en forma de moléculas de ATP recién sintetizada.

Cuando 1 mol de glucosa se quema en un calorímetro, unos 686 kcal (2.870 kJ) se liberan formando calor. Cuando se generan de 36 a 38 ATP durante la respiración aeróbica de la glucosa, la energía libre  atrapada en cantidades de ATP es 274 kcal (1.146 kJ) por mol. Así, la eficiencia de la respiración aeróbica es aproximadamente del 40% [(274/686)*100].

En comparación con un motor de automóvil cuya eficiencia es del 20% o una planta de energía a vapor cuya eficiencia es del 35% la respiración aeróbica tiene una elevada eficiencia.

 Tradicionalmente los libros de texto de Bioquimica han utilizado el criterio que con la energía liberada por cada mol de NADH que es oxidado en la Cadena Respiratoria, pueden producirse 3 moles of ATP

  • Por cada molecula de NADH pueden producirse 3 moléculas de ATP
  • Y por cada FADH pueden producirse 2 moléculas de ATP

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b2ap3_thumbnail_Rendimiento-de-la-respiracion-1.jpg

ANEXO 1

¿Por qué son necesarias para el metabolismo las vitaminas niacina y riboflavina?

Estas vitaminas no son sintetizadas en el ser humano, pero son componentes de las coenzimas requeridas para las reacciones redox en el metabolismo. La niacina es un componente del NAD+ , y la riboflavina es un componente del FAD

 Coenzimas: portadores de electrones

  • NAD + (dinucleótido de adenina de nicotinamida)

             - Derivado de la vitamina B3: niacina

  •    NAD + + H + + 2e- ↔ NADH
  • FADH + (dinucleótido de flavina y adenina)

             - Derivado de vitamina B2: riboflavina}

  • FADH + + H + + 2e- ↔ FADH2

  Oxidación - Reducción - Redox

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  • Un átomo que pierde un electrón ha sido oxidado.
  • Un átomo que gana un electrón se ha reducido. Mayor energía

The acronym OIL tells us that Oxidation Is Loss = El acrónimo OIL que nos dice que la oxidación es pérdida

RIG stands for Reduction Is Gain = significa la reducción es ganancia.

 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Cuando encendemos el ventilador o las luces de la casa, es natural que  veces no hayamos preguntado ¿de dónde viene la energía?. La respuesta viene a la mente fácilmente; viene de  las  centrales eléctricas, en nuestra ciudad. De la misma manera, cuando levantamos peso o salimos a correr, ¿sabemos de dónde viene  esa energía? Ahora, a diferencia de las ciudades, que tienen una fuente de energía centralizada, nuestras células individuales del cuerpo tienen sus propias fuentes de energía. Esta fuente es la MITOCONDRIA y cada célula tiene muchas de ellas.

¿CUANTAS MITOCONDRIA HAY EN UNA CÉLULA DE NUESTRO CUERPO?

El número de mitocondrias en una célula puede variar ampliamente según el órgano o tejido y el tipo de célula.

El número de mitocondrias en cada célula puede variar entre una y muchos miles, dependiendo de la cantidad de energía que necesita cada órgano o tejido.

Por ejemplo:

  • Células del músculo cardíaco contienen alrededor de 5.000 mitocondrias por célula.
  • Y cada célula muscular humana contiene hasta 2.500 mitocondrias.

Un número “típico” de mitocondrias por célula es de alrededor de 200.

A las mitocondrias se les suele llamar "generadores de la energía" de la célula.

¿CÓMO LAS CÉLULAS CONVIERTEN LOS ALIMENTOS QUE TOMAMOS CADA DÍA - azúcares,  grasas y proteínas – EN ENERGÍA UTILIZABLE, trifosfato de adenosina (ATP)?

A través de la RESPIRACIÓN CELULAR  AERÓBICA que se realiza en el citoplasma  de la célula y en las mitocondrias.

 ¿CUANTO ATP PRODUCE EL CUERPO CADA DÍA?

¡Una persona sana en reposo produce su peso corporal en trifosfato de adenosina  (ATP) todos los días!

  • El ser humano adulto promedio con un peso típico de 70 kilogramos consume aproximadamente 69 kilogramos de ATP por día, lo que equivale a casi la cantidad de su propio peso corporal.

En el ejercicio máximo, este número puede aumentar a 0.5 a 1.0 kg por minuto.

Una gran cantidad de ATP debe ser producida por la mitocondria cada segundo de cada día, debido a que el cuerpo no puede almacenar ATP, las mitocondrias deben funcionar constantemente todo el tiempo. El flujo de protones transmembrana a través del complejo ATPasa sintasa mitocondrial ocurre a una tasa estimada de 3 × 1021 protones por segundo. Esto corresponde a  ATP reciclado a una velocidad de 9 × 1020 moléculas / seg, o aproximadamente 69 kg de ATP reciclado por día en un adulto normal en reposo.

Esta función es tan importante que las mitocondrias pueden ocupar hasta el 25% del volumen celular.

Para lograr esta hazaña prodigiosa, cada ATP debe reciclarse de ADP unas 1000 veces por día. En cualquier momento dado hay aproximadamente 250 g de ATP en las células.

  • Esto representa aproximadamente 4.25 vatios, el equivalente de la energía en una batería AA.

¡Todos los días, una persona sana produce unos 1.200 vatios! Y el cerebro usa el 70% de ATP.

¿Cuánto cree que valdría a cada uno de nosotros si pudiéramos obtener el ATP que producimos y venderlo en el mercado actual?

Le sorprendería.

Ponerle un precio a estos 70 kg (70.000 gramos) de ATP a precios comerciales actuales de alrededor de 20 € por gramo de  ATP, costaría aproximadamente 1.4 millones € (1.400.000) por día. ¡Más de  1 millón €! En este contexto, la capacidad de nuestro cuerpo para sostener bioquímicamente su increíble actividad es aún más fascinante y merece nuestro más profundo respeto

 NO CONFUNDIR LA RESPIRACION PULMONAR CON LA RESPIRACION CELULAR O INTERNA

La respiración pulmonar: consiste en la entrada de oxígeno en los pulmones  y la salida de dióxido de carbono del mismo. 

La respiración celular es un proceso catabólico dentro de cada célula, en el cual la energía contenida en los alimentos es liberada de manera controlada  y aprovechable por la célula (principalmente en forma de ATP)

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El objetivo final de la respiración celular es producir la energía que la célula necesita para realizar trabajo mecánico, químico y de transporte.

Y tiene lugar en tres fases:

  1. Glucólisis, se realiza en el citoplasma.
  2. Ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs se realiza en la matriz mitocondrial.
  3. Cadena respiratoria mitocondrial o cadena de transporte de electrones y la fosforilación oxidativa.

 El resultado final de estas etapas es  la generación de 36 - 38 moléculas de ATP.

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Las mitocondrias contienen los principales sistemas enzimáticos utilizados para completar la oxidación de azúcares, grasas y proteínas para producir energía utilizable en forma de ATP. Cada uno de estos tres sustratos pueden catabolizarse en acetil-CoA, que luego ingresa en el primero de estos procesos: el ciclo del ácido cítrico o ciclo de Krebs , que tiene lugar en la matriz mitocondrial.

 

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¿Qué tiene que ver una pequeña estructura dentro de las células con la energía, y los procesos de mantenimiento de la vida del cuerpo? La “MITOCONDRIA” es la respuesta!   

SU ORIGEN

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El ancestro bacteriano de las mitocondrias se separó de las Alphaproteobacterias antes de su diversificación y en algún momento se involucró en la endosimbiosis con una célula huésped arquea relacionada con Asgard archaea. Desde su "unión", surgen células eucariotas complejas tal como las conocemos.

  • Las arqueas («las antiguas») son un grupo de microorganismos unicelulares que, al igual que las bacterias, tienen morfología procariota (sin núcleo ni, en general, orgánulos membranosos internos),

 Aquí recordaremos algunas cosas sobre SU ORIGEN.

Hace unos 2.000 millones de años, antes de que la mitocondria fuese un orgánulo de la célula, era una bacteria libre. Era una bacteria aeróbica, es decir, capaz de vivir en presencia del oxígeno e incluso de usarlo para obtener energía.

Un día, su suerte se acabó, o al menos eso pensaba, y una célula más grande - célula nucleada y anaerobia -  la engulló. La Mitocondria debería haber muerto. Pero, ¡ sobrevivió!

La célula más  grande no podía digerirla. Así, en lugar de morir, la Mitocondria se dio cuenta de que estaba atrapada dentro de una gran célula que tenía mucha comida flotando; comida que ella comió con voracidad. También esa célula más grande  la protegía de algunos depredadores que seguramente la hubieran matado. Entonces, la Mitocondria  encontró un nuevo hogar y una nueva fuente de comida. Establecieron una relación de simbiosis.  La bacteria aportaba su capacidad de respirar oxígeno y a cambio la célula eucariota la alimentaba

¿Quién trataría de dejar eso?

La evidencia más sorprendente de esta relación evolutiva es la estrecha homología de los complejos bacterianos y de la cadena respiratoria mitocondrial.

¿QUÉ SON LAS MITOCONDRIAS?

Las mitocondrias son organelas localizadas en citoplasma de las células,  que actúan como las centrales eléctricas produciendo la ENERGIA que cada célula del organismo necesita (con la excepción de los glóbulos rojos). Están rodeadas por dos membranas y tienen su propio genoma. También se dividen independientemente de la célula en la que residen, lo que significa que la replicación mitocondrial no está acoplada a la división celular. Algunas de estas características son vestigios de los antiguos antepasados de las mitocondrias.

Las mitocondrias son altamente dinámicas. En la célula, forman una red tubular que cambia constantemente por división y fusión.

¿POR QUÉ LAS MITOCONDRIAS TIENEN SU PROPIO GENOMA?

Es uno de los grandes misterios de la biología celular. ¿Por qué tienen su propio ADN, y por qué lo han conservado cuando la propia célula tiene suficiente material genético propio en el ADN nuclear?

En el curso de la evolución, han transferido hasta el 99% de sus genes al núcleo.

Las mitocondrias han conservado su propio genoma, lo que refleja un origen evolutivo bacteriano y, aunque la mayoría de las proteínas mitocondriales están codificadas por genes nucleares, algunas proteínas respiratorias y tRNA mitocondriales permanecen codificadas por el genoma mitocondrial.

IMPORTANCIA DE AMBOS ADN: MITOCONDRIAL Y NUCLEAR

Por su acción concertada  de 90 proteínas – 13 codificadas por el ADN mitocondrial y las 77 restantes por el ADN nuclear - dispuestas en cinco complejos de cadena respiratoria en la membrana mitocondrial interna, para la realización del transporte de electrones y la  fosforilación oxidativa.

  • Las subunidades de CI, CIII, CIV y CV están codificadas por el ADN mitocondrial y el ADN nuclear (ADNn)
  • Solamente en CII está codificado exclusivamente por el ADN nuclear

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El genoma mitocondrial, codifica solamente proteínas de la membrana interna y algunos elementos necesarios para su traducción  como la ACIDOS RIBONUCLEICOS RNAs (RNAr y RNAt).

El número de genes en el ADN mitocondrial es de 37

  • 13 genes, que codifican 7 subunidades del complejo I, 1 subunidad del complejo III, 3 subunidades del complejo IV, y 2 subunidades de la ATPasa (complejo V), que participan en la fosforilación oxidativa.
  • 24 genes para ARN: 2 ARN Ribosomal (rRNA) que codifican subunidades ( 12S y 16S) y 22 ARN de la transferencia (tRNA)

¿DÓNDE ESTÁN LA MITOCONDRIAS? Dispersas en el citoplasma de las células.

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YA ES HORA DE CONOCER ¿CÓMO ES LA MITOCONDRIA POR DENTRO?

ESTRUCTURA DE LA MITOCONDRIA

Normalmente se las representa en forma alargada. Su tamaño oscila entre 0,5 y 1 µm de diámetro y hasta 7 µ de longitud. Su número depende de las necesidades energéticas de la célula.

Las mitocondrias están rodeadas de dos membranas claramente diferentes en sus funciones y actividades enzimáticas, que separan tres espacios: el citosol, el espacio intermembrana y la matriz mitocondrial.

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Membrana externa

Es una bicapa lipídica exterior permeable a iones, metabolitos y muchos polipéptidos. Eso es debido a que contiene proteínas que forman poros, llamadas porinas o VDAC (de canal aniónico dependiente de voltaje), que permiten el paso de grandes moléculas de hasta 10.000 dalton y un diámetro aproximado de 20 Å. La membrana externa realiza relativamente pocas funciones enzimáticas o de transporte. Contiene entre un 60 y un 70% de proteínas.

Membrana interna

La membrana interna contiene más proteínas, carece de poros y es altamente selectiva. Contiene muchos complejos enzimáticos y sistemas de transporte transmembrana, que están implicados en la translocación de moléculas.

Esta membrana forma invaginaciones o pliegues llamadas crestas mitocondriales, que aumentan mucho la superficie para el asentamiento de dichas enzimas. En la composición de la membrana interna hay una gran abundancia de proteínas (un 80%), que son además exclusivas:

  • Es permeable únicamente al oxígeno, dióxido de carbono y agua.
  • Contiene los complejos de la cadena de transporte de electrones: genera un gradiente de protones.
  • y el complejo ATP sintasa: : utiliza gradiente de protones para producir adenosina trifosfato ( ATP ) a partir de difosfato de adenosina ( ADP ).
  • Contiene proteínas transportadoras que permiten el paso de iones y moléculas a su través, como ácidos grasos, ácido pirúvico, ADP, ATP, O2 y agua.

Espacio intermembranoso

Entre ambas membranas queda delimitado un espacio intermembranoso que está compuesto de un líquido similar al citosol; tienen una alta concentración de protones como resultado del bombeo de los mismos por los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria. En él se localizan diversos enzimas que intervienen en la transferencia del enlace de alta energía del ATP, como la adenilato quinasa o la creatina quinasa.

También se localiza la carnitina, una molécula implicada en el transporte de ácidos grasos desde el citosol hasta la matriz mitocondrial, donde serán oxidados (beta-oxidación).

Matriz mitocondrial

La matriz mitocondrial contiene menos moléculas que el citosol, aunque contiene iones, metabolitos a oxidar, ADN circular bicatenario muy parecido al de las bacterias, ribosomas similares a los de bacterias, llamados mitorribosomas, que realizan la síntesis de algunas proteínas mitocondriales, y contiene ARN mitocondrial.

En la matriz mitocondrial tienen lugar diversas rutas metabólicas clave para la vida, como el ciclo de Krebs y la beta-oxidación de los ácidos grasos; también se oxidan los aminoácidos y se localizan algunas reacciones de la síntesis de urea y grupos hemo.

FUNCIONES DE LA MITOCONDRIA

Las mitocondrias son comúnmente conocidas como las centrales de energía de la célula. Su función principal es producir energía, que en su forma química es trifosfato de adenosina (ATP).

Otras  funciones:

  • Homeostasis del calcio
  • Apoptosis (proceso de muerte celular programada)
  • Generación especies reactivas de oxígeno (ROS) o radicales libres.
  • Depurador de radicales libres se refiere a menudo como un antioxidante
  • Biosíntesis de esteroides
  • Orquestar el metabolismo

CONCLUSIONES

  • Hace unos 2.000 millones de años, antes de que la mitocondria fuese un orgánulo de la célula, era una bacteria libre. Establecieron una relación de simbiosis. La bacteria aportaba su capacidad de respirar oxígeno y a cambio la célula eucariota la alimentaba
  • Las mitocondrias son organelas localizadas en citoplasma de las células, que actúan como las centrales eléctricas produciendo la ENERGIA que cada célula del organismo necesita.
  • La mitocondria tiene su propio genoma que actúa concertadamente con el genoma nuclear para la realización del transporte de electrones y la fosforilación oxidativa.
  • Las mitocondrias son comúnmente conocidas como las centrales de energía de la célula. Su función principal es producir energía,

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Síntoma que motivaron a los pacientes consultar a un médico

  • Debilidad (62.4%)
  • Cansancio (62.4%)
  • Dificultad para caminar (38.6%),
  • Párpados caídos (32.9%)
  • Coordinación alterada (32.4%)
  • Entumecimiento / debilidad en las manos / pies 31,9%
  • Molestias gatrointestinales 29,5%
  • Retraso en el desarrollo 23,3%
  • Convulsiones 18,6%
  • Pérdida de visión 14,8%
  • Pérdida de audición 12,9%
  • Diabetes mellitus 4,8%
  • Enfermedad cardiaca 2,9%
  • Enfermedad renal 2,4%
  • Enfermedad hepática 1,4%

En total, informaron de más de 800 síntomas

¿Qué pruebas fueron realizadas en los  210 pacientes?

Pruebas realizadas en el proceso diagnóstico

  • 178 participantes (84.8%) informaron pruebas en sangre. De estos
    • 116 (65%) informaron pruebas de lactato en sangre
    • 97 (54,5%) de piruvato
    • 103 (57,8%) de aminoácidos

Los números y porcentajes son superiores, porque a los pacientes se les realizó más de una de estas pruebas.

Otras pruebas fueron

  • Biopsias musculares: 149 (71%),
  • Resonancia Nuclear Magnética: 127 (60.5%)
  • Ácidos orgánicos en orina: 81 (38.6%).

Estudios genéticos

  • Secuenciación de ADN mitocondrial: 83 (39.5%)
  • Secuenciación del gen de ADN nuclear: 40 (11,4%)
  • Secuenciación de EXOMA Completo (Whole Exome Sequencing, WES por sus siglas en inglés WES: 24 (11.4%)

CONCLUSIONES

  1. La variedad y la gran cantidad de pruebas informadas por los participantes es un reflejo adicional de la dificultad del diagnóstico de la enfermedad mitocondrial.
  2. Los médicos e investigadores en la actualidad se están alejando de las pruebas histológicas y bioquímicas, confiando más en las pruebas genéticas moleculares.
  3. Las enfermedades mitocondriales son difíciles de diagnosticar de manera fiable, debido a su amplia heterogeneidad clínica y genética, y requieren una historia médica detallada y amplios conocimientos y experiencia del médico que realiza el diagnóstico. Debido a ello, la dificultad del diagnóstico no desaparecerá en el corto plazo.
  4. La situación puede cambiar cuando las pruebas genéticas sean más ampliamente utilizadas por los sistemas NACIONALES DE SALUD en el presente o en el futuro.

REFERENCIA

Johnston Grier, Michio Hirano, Amel Karaa, Emma Shepard and John L.P. Thompson. The Mitochondrial Disease Patient's Diagnostic Odyssey: Results of A Survey. Neurology Genetics, Published online 2018 Mar 26

TRADUCIDO, RESUMIDO Y EXTRACTADO: PROF. DR. FERNNANDO GALAN

 

 

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Una odisea es un viaje largo, plagado de aventuras y dificultades. Por extensión, también puede considerarse como odisea la sucesión de peripecias, en su mayor parte desafortunadas, que ha tenido que pasar alguien para llegar a un lugar o para lograr un objetivo.

La palabra odisea proviene del título del poema de Homero, llamado la Odisea. Narra la historia de Odiseo (Ulises en latín) que enfrentó multitud de peligros y vivió innumerables aventuras para poder, finalmente, regresar a su hogar con su esposa Penélope y su hijo Telémaco.

Los investigadores del Consorcio Norteamericano de Enfermedades Mitocondriales (NAMDC), realizaron una encuesta a 210 pacientes - reclutados a través de la Red de Investigación Clínica de Enfermedades Raras - con enfermedad mitocondrial diagnosticada por médicos.

¿Cuánto tiempo típicamente transcurre entre que los pacientes notan inicialmente síntomas de un trastorno mitocondrial y cuando reciben el diagnóstico de enfermedad mitocondrial?

 Un promedio de unos 8 años para ser diagnosticado correctamente de enfermedad mitocondrial.

Razones para este retraso diagnóstico:

  • falta de familiaridad del médico con estas enfermedades debido a su rareza,
  • la heterogeneidad de los síntomas que son difíciles de combinar en un diagnóstico unificador
  • y la amplia gama de síntomas iniciales que tienden a ser inespecíficos.

¿Cuántos médicos suelen ver los pacientes antes de recibir el diagnóstico de enfermedad mitocondrial?

El número promedio de médicos consultados fue de 8.19

  • 1-5 médicos el 52%
  • 6-10 el 23.5%
  • 11-15 el 10,7%
  • 16-20 el 10,2%
  • Más de 20 el 3,6%

¿Qué especialista hizo el diagnóstico correcto?

  • Neurólogo: 55,2%
  • Genetista clínico: 18,2%
  • Enfermedades metabólicas: 11,8%
  • Oftalmólogo: 6,9%
  • Otros (ej. Especialista medicina interna) : 3,9%
  • Reumatólogo: 2,5%
  • Inmunólogo: 1%
  • Endocrinólogo: 0,5%

Los pacientes generalmente vieron a un médico de atención primaria (56.7%) en una primera visita médica, aunque el 35.2% inicialmente buscaron un especialista.

Solo 27  de los 210 pacientes encuestados (12,9%) informaron que el médico al que primero acudieron por sus síntomas, fue el médico que les proporcionó el diagnóstico de enfermedad mitocondrial.

REFERENCIA

Johnston Grier, Michio Hirano, Amel Karaa, Emma Shepard and John L.P. Thompson. The Mitochondrial Disease Patient's Diagnostic Odyssey: Results of A Survey. Neurology Genetics, Published online 2018 Mar 26

TRADUCIDO, RESUMIDO Y EXTRACTADO: PROF. DR. FERNNANDO GALAN

 

 

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