Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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¿Qué es la disautonomía?

La disautonomía es un término general que se usa para describir varias afecciones médicas diferentes, que causan un mal funcionamiento del sistema nervioso autónomo. El Sistema Nervioso Autónomo controla las funciones "automáticas o autónomas" del cuerpo en las que no pensamos conscientemente, como la frecuencia cardíaca, la presión arterial, la digestión, la dilatación y constricción de las pupilas del ojo, la función renal y el control de la temperatura. Las personas que viven con diversas formas de disautonomía tienen problemas para regular estos sistemas, lo que puede provocar mareos, desmayos, presión arterial inestable, frecuencia cardíaca anormal, desnutrición y, en casos graves, la muerte.

La disautonomía no es rara. Más de 70 millones de personas en todo el mundo viven con diversas formas de disautonomía. Las personas de cualquier edad, sexo o raza pueden verse afectadas. No existe una cura para ninguna forma de disautonomía en este momento, pero Disautonomia International está financiando investigaciones para desarrollar mejores tratamientos y, con suerte, algún día una cura para cada forma de disautonomía.

  • A pesar de la alta prevalencia de disautonomía, la mayoría de los pacientes tardan años en ser diagnosticados debido a la falta de conciencia entre la población en general y entre la profesión médica.

¿La disautonomía es una enfermedad?

La disautonomía NO es un diagnóstico, sino un término general para describir cualquier trastorno del sistema nervioso autónomo. 

  • Si bien ciertas formas de disautonomía tienen criterios de diagnóstico específicos, no existe un conjunto estándar de criterios para todas las formas de disautonomía. 

LA DISAUTOMÍA SE PODRÍA DECIR QUÉ ES CASI INVISIBLE, PERO REAL

La disautonomía, puede ser una de las condiciones médicas más mal diagnosticadas de todos los tiempos. El mayor problema de la medicina autonómica actual es la falta de conocimiento sobre la disautonomía en general y, especialmente, en los profesionales de la salud. Si bien no existe una cura para la disautonomía, una vez que se diagnostica esta afección, se pueden controlar los síntomas. Por lo tanto, es importante encontrar un profesional de la salud que sepa sobre las disautonomías.

Primaria o Secundaria?

Independientemente de cuándo ocurra una disautonomía en la vida, estos trastornos pueden ser primarios o secundarios .

Una disautonomía primaria es cuando sabemos que la disfunción autonómica es el principal proceso de la enfermedad.

  • Hay al menos 15 tipos diferentes de disautonomías primarias, las más comunes son el síncope neurocardiogénico (NCS) y el síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS), entre otras.

Las disautonomías secundarias se experimentan como consecuencia de otro proceso de enfermedad,

  • como en la neuropatía autonómica asociada con diabetes o POTS como resultado de una enfermedad autoinmune.

FORMAS DE DISAUTONOMÍA

HAY ALREDEDOR DE 15 FORMAS DE DISAUTONOMÍA.

Es importante tener en cuenta que los pacientes pueden tener más de una forma de disautonomía y los síntomas de cada forma pueden superponerse.

LAS FORMAS DE DISAUTONOMÍA INCLUYEN:

Síndrome de taquicardia ortostática postural , hipotensión ortostática , síncope vasovagal , taquicardia sinusal inapropiada , ganglionopatía autonómica autoinmune , falla barorrefleja , disautonomía familiar , falla autonómica pura y atrofia multisistémica .

El sistema nervioso autónomo (SNA) incluye todas las regiones implicadas en el control de las funciones autónomas, inconscientes e involuntarias en la homeostasis corporal total. En general, la gama completa de funciones fisiológicas son necesarias en última instancia para la supervivencia humana y nos permiten interactuar con el entorno externo en una amplia gama de condiciones. Junto con los efectos lentos y duraderos del sistema endocrino, el SNA ejerce sus efectos rápidos y de corta duración sobre las más diversas funciones del organismo, controlando la activación del músculo liso visceral en los lechos vasculares y otros órganos tubulares y secreción de glándulas.

El sistema nervioso autónomo es esencial para mantener la homeostasis e impacta en casi todos los sistemas de órganos.

La disautonomía puede presentarse en una miríada de enfermedades y ser el resultado de una patología en varios niveles del sistema nervioso autónomo. Con mayor frecuencia, se manifiesta con respuestas anormales de la presión arterial y la frecuencia cardíaca a los cambios de posición o al estrés.

ANATOMÍA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO

El sistema nervioso autónomo se divide en los sistemas nerviosos simpático y parasimpático.

El sistema nervioso simpático afecta el sistema cardiovascular principalmente a través de la vasoconstricción arterial y el aumento del ritmo cardíaco a través de la liberación de catecolaminas. El sistema nervioso simpático tiene principalmente fibras aferentes y eferentes cervicales y torácicas superiores al corazón y los pulmones a través de la cadena simpática superior.

El sistema nervioso parasimpático tiene el efecto contrario, provocando vasodilatación y disminución de la frecuencia cardíaca. El sistema nervioso parasimpático interactúa principalmente con el sistema cardiopulmonar a través del nervio vago (nervio craneal X).

Los barorreceptores son un tipo de mecanorreceptores que permiten transmitir información derivada de la presión arterial dentro del sistema nervioso autónomo. Luego, la información se pasa en secuencia rápida para alterar la resistencia periférica total y el gasto cardíaco, manteniendo la presión arterial dentro de un rango normalizado preestablecido. 

Hay dos tipos de barorreceptores ambos estimulados por el estiramiento de la pared del vaso:

  • barorreceptores arteriales de alta presión y se encuentran dentro de los senos carotídeos y el arco aórtico.
  • barorreceptores de volumen de baja presión, o receptores cardiopulmonares, se encuentran dentro de las aurículas, los ventrículos y la vasculatura pulmonar  y son sensibles a los cambios en el volumen sanguíneo.

Por ejemplo, cuando se está de pie desde una posición sentada, una disminución de la presión arterial y el retorno venoso al corazón normalmente estimula el sistema nervioso simpático para promover la vasoconstricción y la taquicardia para mantener el gasto cardíaco. Las entradas al sistema nervioso central en el bulbo raquídeo son suministradas periféricamente por los nervios vago y glosofaríngeo.

Vías aferentes y eferentes del sistema nervioso autónomo

vía aferente. lleva los estímulos nerviosos desde los órganos receptores hacia el sistema nervioso central.

vía eferente. traslada las respuestas del sistema nervioso central a los órganos o sistemas periféricos.

aferentes.png

El sistema nervioso autónomo (SNA) incluye todas las regiones implicadas en el control de las funciones "autonómicas", inconscientes e involuntarias en la homeostasis corporal total. En general, la gama completa de funciones fisiológicas son necesarias en última instancia para la supervivencia humana y nos permiten interactuar con el entorno externo en una amplia gama de condiciones. Junto con los efectos duraderos y de acción lenta del sistema endocrino, el SNA ejerce sus efectos de corta duración y acción rápida en las siguientes funciones (entre otras):

  • Perfusión de todo el cuerpo a través de la regulación de la frecuencia cardíaca y la presión arterial.
  • Función homeotérmica a través del control de la sudoración y los escalofríos, 
  • Procesamiento de nutrientes mediante el control y la coordinación de diferentes partes del intestino y las glándulas,
  • Motilidad urinaria y
  • Movimiento de la pupila, enfoque y lagrimeo.

Funciones del sistema nervioso autónomo

sna.gif

 Órgano

Activación simpática

Activación parasimpática

Ojo

    Músculo ciliar

    Pupilas

 

 Relajarse (visión lejana)

 Dilatación (músculo dilatador)

 

Constricción (visión de cerca)

Constricción (músculo del esfínter)

Glándula lagrimal

Glándulas salivales

 Ligera secreción

 Ligera secreción

Secreción

Secreción

Corazón

 Contractilidad   (músculo)

   Frecuencian cardiaca (nodo sinusal)

 

Aumento

Aumento

 

Disminuido o ninguno

Disminuir

Pulmones

broncodilatación

broncoconstricción

Tracto gastrointestinal

Disminuir la motilidad

Aumentar la motilidad

Riñón

Antidiuresis (disminución de la producción de orina)

Ninguno

Vejiga urinaria

    músculo detrusor

    Esfínter

 

Relajación

Contracción

 

Contracción

Relajación

Pene

Eyaculación

Erección

Clítoris, labios menores

Ninguno

Hinchazón/ Erección

Pezones

Ninguno

Erección

Glándulas sudoríparas

Secreción

sudoración palmar

Vasos sanguineos

    Grandes arterias

    arteriolas

    esfínteres precapilares

    vénulas

    venas grandes

    Arterias coronarias

 

Constricción

Constricción 

Constricción 

Constricción 

Constricción, movilización de volumen.

Dilatación

 

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Músculo

    Husos musculares

    arteriolas

    Metabolismo

 

 Sensibilidad disminuida

Dilatación

Aumentó

 

 

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Hígado

Glucólisis, movilización de glucosa

Síntesis de glucógeno

Tejido adiposo

Lipólisis

Ninguno

Sistema inmunitario

suprimido

Activado

Piel

Piloerección

Ninguno

Etiologia

Una miríada de factores puede causar disfunción autonómica, y más de uno puede coincidir incluso en el mismo paciente. Debido a la naturaleza expansiva del sistema nervioso autónomo, puede verse afectado por una amplia gama de condiciones. Los factores más comunes que se sabe que causan una disfunción autonómica incluyen los siguientes:

Hereditarias

Todas las formas de neuropatías autonómicas hereditarias son raras.

  • La polineuropatía amiloide familiar, las neuropatías autonómicas sensoriales hereditarias, la enfermedad de Fabry y las porfirias son enfermedades genéticas en las que la neuropatía autonómica es una característica común.
  • Trastornos genéticos como disautonomía familiar y deficiencia de dopamina-beta-hidroxilasa

Adquiridas 

  • Autoinmunes: Guillain-Barre, ganglionopatía autonómica autoinmune, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, artritis reumatoide, Sjogren, lupus eritematoso sistémico
  • Respuestas reflejas anormales en hipersensibilidad del seno carotídeo, síncope vasovagal y otros síncopes neuromeditados; y probablemente en el síndrome de taquicardia postural (PoTS)
  • Las respuestas anormales de sudoración, como en la hiperhidrosis generalizada o focal, están relacionadas con una activación excesiva.
  • Metabólico/ Nutricional: Diabetes mellitus, deficiencia de vitamina B12
  • Enfermedades neurológicas degenerativas: enfermedad de Parkinson, atrofia multisistémica/síndrome de Shy-Drager, insuficiencia autonómica pura que presenta o padece hipotensión ortostática, respuestas de frecuencia cardíaca fija
  • Infecciones: Botulismo, enfermedad de Chagas, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), lepra, enfermedad de Lyme, tétanos
  • Neoplasia: Tumores cerebrales, síndromes paraneoplásicos
  • Los efectos farmacológicos de varios fármacos que interfieren con la función autonómica normal y provocan síntomas incluyen hipotensión ortostática desencadenada por bloqueadores alfa y beta.
  • Toxina/inducida por fármacos: alcohol, amiodarona, quimioterapia
  • Lesiones medulares traumáticas o tumorales a diferentes niveles y que cursan con la denominada disreflexia autonómica
  • Neuropatía urémica/enfermedades hepáticas crónicas

Medicamentos que exacerban la hipotensión ortostática

  • Diuréticos: furosemida, torsemida, tiazida
  • Vasodilatadores mediados por óxido nítrico: nitroglicerina, hidralazina, sildenafil
  • Antagonistas adrenérgicos:
    • Bloqueadores alfa-1-adrenérgicos: alfuzosina, terazosina
    • Bloqueadores beta-adrenérgicos: propranolol
  • Agonistas alfa -2-adrenérgicos: tizanidina, clonidina
  • Inhibidores del sistema renina-angiotensina: lisinopril, valsartán
  • Antagonistas de la dopamina:
    • Fenotiazinas: clorpromazina
    • Antipsicóticos atípicos: olanzapina, risperidona, quetiapina
  • Bloqueadores de los canales de calcio: verapamilo, diltiazem
  • Inhibidores selectivos de la recaptación del receptor de serotonina: paroxetina
  • Antidepresivos: trazodona, amitriptilina

SÍNTOMAS

Los posibles síntomas de la disautonomía incluyen:

  • Problemas de equilibrio
  • Visión borrosa
  • Niebla del cerebro"
  • Dolor en el pecho
  • Cambios en la presión arterial
  • Cambios en la temperatura corporal
  • Dificultad para tragar
  • Mareos o aturdimiento
  • Ojos secos o lagrimeo excesivo
  • Disfunción eréctil
  • Desmayo
  • Latidos del corazón rápidos, lentos o irregulares
  • Micción frecuente
  • Sensibilidad a la luz
  • Pérdida del control de los intestinos o la vejiga
  • Migrañas
  • Cambios de humor
  • Náuseas y vómitos
  • Sensibilidad al ruido
  • Fatiga o cansancio constante
  • Dificultad para respirar
  • Problemas para dormir
  • Sudar mucho o no sudar
  • Vértigo
  • Debilidad

 

Cuestionario de la Encuesta de Síntomas Autonómicos (SAS) para diagnosticar la afectación de diferentes órganos y sistemas en la disautonomía

Síntomas/Problema de Salud

¿Ha tenido alguno de estos síntomas en los últimos 6 meses? 1- Sí; 2- No

¿Qué tan grave es este síntoma? Escala de 1 a 5 (se utiliza si hay síntomas)

1-¿Visión oscurecida?

   

2-¿Boca seca u ojos secos?

   

3-¿Palidez o cianosis?

   

4-Sentir frío en algunas regiones del cuerpo?

   

5-¿Reducción de la sudoración de los pies en comparación con el resto del cuerpo?

   

6-¿Sudoración reducida o nula de los pies después de hacer ejercicio o cuando hace calor?

   

7-¿Aumento de la sudoración de las manos en comparación con el resto del cuerpo?

   

8-¿Náuseas, vómitos o gases después de comidas ligeras?

   

9-Diarrea (>3 evacuaciones por día)?

   

10-¿Estreñimiento persistente?

   

11-Pérdida de orina?

   

12-¿Problemas de erección?

   

 La presencia de 3 o más síntomas resultó en 95% de sensibilidad y 65% ​​de especificidad, mientras que la presencia de 7 o más puntos determinó 60% de sensibilidad y 90% de especificidad. Los síntomas gastrointestinales se correlacionaron menos con otros índices.

¿Condiciones coexistentes?

Condición coexistente

Síntomas autonómicos

Ganglionopatía Autonómica Autoinmune (AAG)

Hipotensión ortostática (OH), problemas gastrointestinales, retención urinaria.

Encefalopatía autoinmune

Sudoración excesiva, presión arterial y frecuencia cardíaca lábiles.

Enfermedad celíaca

Problemas gastrointestinales.

Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth

Caída progresiva del pie, desequilibrio, pérdida sensorial, anomalías en la marcha, neuropatía autonómica, ritmos cardíacos anormales y dificultad para respirar.

Malformación de Chiari

Dolor de cuello, problemas de equilibrio, entumecimiento de brazos y piernas, zumbido en los oídos, dolor de cabeza que empeora al toser o hacer fuerza.

Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa

ambas condiciones pueden estar asociadas con neuropatía autonómica y síntomas de disfunción autonómica hasta en 50%

Diabetes

Dolor crónico en los pies, problemas urinarios, problemas de erección en varones.

Síndrome de Ehlers-Danlos

Articulaciones hipermóviles, antecedentes de múltiples luxaciones articulares, piel elástica, piel muy fina.

Síndorme de Guillain-Barré

Presión arterial y frecuencia cardíaca lábiles, estreñimiento.

Síndrome de activación de mastocitos

Enrojecimiento (cara o parte superior del cuerpo seca, caliente y roja), hipersensibilidad múltiple, urticaria, anafilaxia.

   

Neuropatía autonómica paraneoplásica

Gastroparesia, hipotensión ortostática.

Enfermedad de Parkinson

Hipotensión ortostática, disfunción sexual, trastornos de la deglución o gastrointestinales, anomalías intestinales y vesicales y trastornos del sueño.

Síndrome de Sjogren

Ojos secos y boca seca, fatiga, taquicardia ortostática.

Trastornos del sueño

Dificultad para permanecer despierto, dificultad para dormir, comúnmente experimenta un sueño no reparador.

Lupus Eritematoso Sistémico (LES)

Erupciones cutáneas, parestesias, fatiga.

Enfermedad de Lyme

afectación de las fibras pequeñas La afectación de las fibras pequeñas en la enfermedad de Lyme a menudo ocurre junto con el sistema nervioso autónomo (ANS)

Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

 

Post-COVID-19.

la disautonomía tardía se presenta en un 2,5% de estos pacientes

 

Dado que los pacientes con disautonomía experimentan muchos síntomas de múltiples sistemas de órganos, es útil considerar la posibilidad de causas subyacentes o condiciones coexistentes. Aquí hay una lista de muestra de condiciones coexistentes comunes asociadas con las disautonomías.

¿Cómo se diagnostica la disautonomía?

Dada la amplia gama de síntomas, los pacientes con disautonomía suelen acudir a varios especialistas antes de recibir un diagnóstico concluyente.

  • Es común que los pacientes con disautonomía sean mal diagnosticados con trastornos psicológicos.

Los pacientes a menudo se quejan de cansacio abrumador, náuseas, dolor en los hombros, la espalda y las piernas, y hormigueo en las manos y los pies, ya que el cuerpo trata de compensar la falta de sangre oxigenada y cierra el flujo de sangre a los músculos y órganos no vitales.

Una prueba de mesa basculante se considera el estándar de oro para el diagnóstico del trastorno. Los pacientes se atan a la mesa basculante acostados y luego se inclinan en posición vertical a unos 70 grados. La prueba de 30 minutos se considera positiva si el paciente experimenta síntomas asociados con una caída de la presión arterial, como desmayos o arritmia cardíaca.

EVALUACIÓN CLÍNICA

El objetivo principal durante la evaluación del sistema nervioso autónomo es diferenciar qué parte del sistema nervioso está afectada. Las partes principales evaluadas incluyen la función simpática/adrenérgica, la función parasimpática cardiovagal y la función sudomotora. Hay muchas pruebas disponibles para evaluar el sistema nervioso autónomo, pero los estudios más utilizados son

  • la variabilidad de la frecuencia cardíaca,
  • la maniobra de Valsalva,
  • la prueba de la mesa basculante,
  • masaje seno carotideo (CSM),
  • prueba cuantitativa del reflejo axónico sudomotor (QSART)
  • y prueba termorreguladora del sudor (TST).

PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO

  1. Respiración profunda Esta prueba examina cómo responde la frecuencia cardíaca a la respiración lenta y profunda durante 1,5 minutos a una frecuencia de seis respiraciones por minuto. 
  2. Maniobra de Valsalva Esta prueba consiste en soplar con fuerza en una boquilla contra una vía aérea cerrada. La maniobra de Valsalva examina cómo el cuerpo compensa los cambios en la cantidad de sangre que regresa al corazón. 
  3. Preba de la mesa basculante Esta prueba evalúa la presión arterial, la frecuencia cardíaca, la velocidad del flujo sanguíneo cerebral, los niveles de dióxido de carbono y la frecuencia respiratoria en respuesta al ponerse de pie. Para verificar la velocidad del flujo sanguíneo cerebral durante la inclinación con la cabeza hacia arriba, colocaremos un sensor llamado Doppler transcraneal en la sien para evaluar los cambios en el suministro de sangre al cerebro. Comenzará recostándose en una mesa tipo camilla, relajándose y respirando normalmente, con correas alrededor de su abdomen y piernas. Inclinaremos la mesa hasta un ángulo de 70 grados durante hasta 45 minutos para reproducir sus síntomas en un entorno controlado mientras monitoreamos continuamente su presión arterial, frecuencia cardíaca, velocidad del flujo sanguíneo cerebral, dióxido de carbono y frecuencia respiratoria. Si experimenta síntomas, como mareos,
  4. Análisis de sangre de catecolaminas Esta prueba evalúa las concentraciones plasmáticas de sustancias llamadas catecolaminas que regulan la frecuencia cardíaca y la presión arterial (p. ej., norepinefrina y epinefrina). Usted se acostará en una camilla similar a una camilla, se relajará y respirará normalmente y, después de 30 minutos, se le extraerá sangre para obtener las concentraciones séricas de referencia de catecolaminas. La frecuencia cardíaca y la presión arterial de referencia también se medirán mientras esté acostado. Permanecerá de pie durante un máximo de 20 minutos y se medirán la frecuencia cardíaca, la presión arterial y las concentraciones séricas de catecolaminas.

 TIPOS-respuesta.png

Respuestas hemodinámicas esperadas a la prueba de mesa basculante. Cada gráfico traza la respuesta de la presión arterial y la frecuencia cardíaca frente al tiempo durante la prueba de mesa basculante para hipotensión ortostática, síncope vasodepresor, taquicardia sinusal inapropiada, síndrome de taquicardia ortostática postural ( POTS ) y síncope mixto cardioinhibitorio y vasodepresor. La prueba de mesa basculante se inicia en el tiempo 0 minutos.

Tipo y clasificación de la prueba de la mesa basculante positiva

Tipo de respuesta

Respuesta Hemodinámica

POTS

Aumente la frecuencia cardíaca ≥30 lpm dentro de los 20 segundos de la inclinación de la cabeza hacia arriba

FC ≥120 lpm durante la inclinación con la cabeza levantada

Sin hipotensión ortostática (Δ PA <15 mm Hg)

Taquicardia sinusal inapropiada

FC diurna en reposo > 100 lpm

FC media de 24 horas > 90 lpm

Los aumentos en la frecuencia cardíaca no suelen ser posturales

Neurocardiogénica

Hipotensión, típicamente aguda, ± bradicardia

Disfunción autonómica

Caída paralela de la PA sistólica y diastólica

Cerebral

vasoconstricción cerebral

psicógeno

Sin cambios objetivos

Clasificación de la respuesta

Respuesta Hemodinámica

Mixto Cardioinhibidor y Vasodepresor (Tipo 1)

La PA cae antes que la FC

FC cae durante el síncope

La frecuencia ventricular no cae por debajo de 40 lpm durante más de 10 segundos

Cardioinhibidor (Tipo 2)

Tipo A: cardioinhibición sin asistolia. Frecuencia ventricular <40 lpm durante >10 segundos, pero no se produce asistolia durante >3 segundos

Disminución de la PA antes de la FC

Tipo B: cardioinhibición con asistolia (al menos 3 segundos). Disminución de la PA con o antes de la FC

Vasodepresor (Tipo 3)

La FC no disminuye >10% durante el síncope. Excepciones: incompetencia cronotrópica o aumento excesivo de la FC >130 lpm

 

PA, presión arterial; lpm, latidos por minuto, FC, frecuencia cardíaca; POTS , síndrome de taquicardia postural ortostática

CONCLUSIONES 

  1. La disautonomía es un grupo de afecciones neurológicas que afectan a más de 70 millones de personas en todo el mundo. LA DISAUTONOMÍA SE PODRÍA DECIR QUÉ ES CASI INVISIBLE, PERO REAL
  2. Independientemente de cuándo aparezcan en la vida, pueden ser primarios o secundarios . La primaria es cuando sabemos que la disfunción autonómica es el principal proceso de la enfermedad. Hay al menos 15 tipos diferentes de disautonomías primarias, las más comunes son el síncope neurocardiogénico (NCS) y el síndrome de taquicardia postural ortostática (POTS), entre otras.
  3. También puede ser secundaria a otras enfermedades. Las que comúnmente causan disfunción del sistema nervioso autónomo incluyen todos los tipos de diabetes, síndrome de Sjögren, enfermedad celíaca, esclerosis múltiple y Parkinson.
  4. Debido al mal funcionamiento del sistema nervioso autónomo en personas con disautonomía, los síntomas pueden incluir taquicardia (frecuencia cardíaca demasiado rápida) o bradicardia (frecuencia cardíaca demasiado lenta). Pobre flujo de sangre al corazón, cerebro y otros órganos. Dolores en el pecho, mareos, desmayos, náuseas, incluso un tracto gastrointestinal que se mueve demasiado rápido o demasiado lento. disminución anormal en la cantidad de sangre que circula en el cuerpo (causada, por ejemplo, por la acumulación de sangre en el abdomen y las piernas). temblores, sudoración excesiva o insuficiente. Deterioros cognitivos ("niebla cerebral"), dolores de cabeza y mucho más.
  5. La disautonomía puede ocurrir con una amplia gama de discapacidades, desde leves a muy incapacitantes,
  6. Algunos pacientes con disautonomía mejorarán con el tiempo, ya sea aprendiendo a manejar mejor sus síntomas o recuperándose de la enfermedad. Sin embargo, algunos permanecen enfermos con disautonomía indefinidamente y algunos empeoran progresivamente.
  7. Muchos pacientes con disautonomía experimentan años de retraso en el diagnóstico debido a la falta de conciencia entre la población en general y entre la profesión médica.

REFERENCIAS

  1. Rocha EA, Mehta N, Távora-Mehta MZP, Roncari CF, Cidrão AAL, Elias Neto J. Dysautonomia: A Forgotten Condition - Part 1. Arq Bras Cardiol. 2021;116(4):814-835. doi:10.36660/abc.20200420
  2. Barizien, N., Le Guen, M., Russel, S. et al.Clinical characterization of dysautonomia in long COVID-19 patients. Sci Rep. 2021;11, 14042 https://doi.org/10.1038/s41598-021-93546-5

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

En cuanto a la sospecha genética, cabe mencionar que el 80% de las enfermedades mitocondriales de inicio en el adulto se deben a variantes patogénicas en el mtDNA; sin embargo, solo representan el 20-25% de los casos de inicio en la infancia.

Aproximadamente del 70 al 75 % de las enfermedades mitocondriales que se presentan en la infancia se deben a mutaciones en el ADNn y siguen patrones de herencia mendelianos, con mayor frecuencia autosómicos recesivos.

Pruebas de genes nucleares en un probando con sospecha de enfermedad mitocondrial.

Se sabe que las variantes patogénicas en más de 300 genes codificados por el núcleo causan enfermedades mitocondriales y pueden estar asociadas con patrones de herencia autosómico dominante, autosómico recesivo, ligado al cromosoma X o de novo.

Los genes nucleares codifican proteínas que son esenciales para la estructura y función mitocondrial. Estas incluyen:

  • subunidades estructurales,
  • factores de ensamblaje
  • cofactores de los complejos enzimáticos de la cadena respiratoria,
  • traducción del mtDNA,
  • mantenimiento del mtDNA,
  • canales de importación mitocondrial
  • fisión y fusión mitocondrial, entre otros.

Según la indicación clínica, las pruebas pueden basarse en un solo gen donde se produce un genotipo-fenotipo, o más frecuentemente como NGS, (WES o WGS) basados en un panel de genes. Al adoptar un análisis de panel de genes, puede ser apropiado analizar otros paneles de genes para diagnósticos diferenciales clínicamente similares pero no mitocondriales (p. ej., otros trastornos metabólicos, leucodistrofias o cardiomiopatías); en algunas cohortes, los diagnósticos no mitocondriales pueden incluso superar en número a los diagnósticos mitocondriales.

 Resumen de pruebas de gen nuclear único y de paneles para derivaciones diagnósticas de rutina de pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial primaria, incluida la orientación sobre las derivaciones apropiadas e información sobre el contenido genético mínimo apropiado de los paneles.

Indicación clínica/trastorno

Fenotipo razones de derivación apropiadas

Gene(s): para los paneles de genes, los genes basados ​​en el contenido de genes de PanelApp se enumeran a

Función

Posibles pruebas adicionales, especialmente mtDNA

Pruebas de un solo gen

Trastornos relacionados con POLG (AR, rara vez AD)
Se pueden priorizar las pruebas de variantes comunes (consulte el texto principal para obtener más detalles)

Altamente variable desde el síndrome de Alpers hasta la PEO
Epilepsia, neuropatía, ataxia, sospecha de trastorno de mantenimiento del mtDNA, toxicidad por valproato de sodio

POLG

Subunidad catalítica de la ADN polimerasa gamma, necesaria para la replicación del ADNmt

Paneles de genes nucleares según corresponda
Consulte los fenotipos en la Tabla  1 para las pruebas de ADNmt apropiadas

Encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE) (AR)

Dismotilidad gastrointestinal progresiva, PEO, leucoencefalopatía, neuropatía periférica desmielinizante, debilidad distal
Niveles plasmáticos elevados de timidina/desoxiuridina
Actividad reducida de TP

TYMP

La timidina fosforilasa (TP), cataliza la fosforilación de timidina/desoxiuridina a timina/uracilo

m.3243A>G ( MT-TL1 )
POLG
Panel de genes del trastorno de mantenimiento del ADN mitocondrial

Síndrome de disfunción del metabolismo de la tiamina-2 (también conocida como enfermedad de los ganglios basales sensible a la biotina) (AR)

Encefalopatía de inicio en la infancia
Fuerte sospecha clínica

SLC19A3

Transportador de tiamina

Paneles de genes nucleares según corresponda
Consulte los fenotipos en la Tabla  1 para las pruebas de ADNmt apropiadas

Deficiencia del complejo V mitocondrial tipo nuclear 2 (AR)
Se puede priorizar la prueba de variante común (consulte el texto principal para obtener más detalles)

Encefalocardiomiopatía mitocondrial neonatal
Sospecha clínica fuerte, particularmente de origen poblacional gitano
Deficiencia del complejo V

TMEM70

Proteína de membrana mitocondrial involucrada en la biogénesis de la ATP sintasa mitocondrial

Paneles de genes nucleares según corresponda
Consulte los fenotipos en la Tabla  1 para las pruebas de ADNmt apropiadas

Paneles de 220 genes nucleares

 

Enfermedad hepática mitocondrial, incluida la insuficiencia hepática infantil transitoria (RA)

Enfermedad
hepática Insuficiencia hepática aguda
infantil Insuficiencia hepática infantil transitoria
Enfermedad hepática con sospecha de disfunción mitocondrial

BCS1L

Factor de montaje OXPHOS

replicación y mantenimiento del mtDNA

DGUOK, MPV17, POLG, TWNK

replicación y mantenimiento del mtDNA

TRMU

modificación de ARNt

Trastorno de mantenimiento del ADN mitocondrial (AR, AD)

Síndromes de depleción de mtDNA, PEO con múltiples deleciones
de mtDNA Evidencia de depleción de mtDNA o múltiples deleciones de mtDNA
Fuerte sospecha clínica

AFG3L2, SPG7

Control de calidad de la proteína mitocondrial

Análisis del número de copias
de mtDNA Reordenamientos de mtDNA a gran escala

ABAT, DGUOK, DNA2, MGME1, MPV17, POLG, POLG2, RNASEH1, RRM2B, SLC25A4, SUCLA2, SUCLG1, TK2, TOP3A, TWNK, TYMP

replicación y mantenimiento del mtDNA

NMF2, OPA1

Dinámica mitocondrial

DNM2, FBXL4

Otro

Trastorno mitocondrial con deficiencia del complejo I (AR, rara vez ligado al cromosoma X)

Principalmente síndrome de Leigh neonatal/inicio en la niñez, trastorno neurológico o miocardiopatía
Evidencia bioquímica de deficiencia del complejo I

NDUFA1, NDUFA10, NDUFA11, NDUFA2, NDUFA6, NDUFA9, NDUFB11, NDUFB3, NDUFB8, NDUFS1, NDUFS2, NDUFS3, NDUFS4, NDUFS6, NDUFS7, NDUFS8, NDUFV1, NDUFV2

OXPHOS Complejo I subunidades y subunidades accesorias

Secuenciación completa de mtDNA
Panel completo de genes nucleares de trastornos mitocondriales

ACAD9, FOXRED1, NDUFAF1, NDUFAF2, NDUFAF3, NDUFAF4, NDUFAF5, NDUFAF6, NDUFAF8, NUBPL, TMEM126B

Factores de ensamblaje del complejo I de OXPHOS

Trastorno mitocondrial con deficiencia del complejo II (AR, raramente AD)

Leucoencefalopatía, síndrome de Leigh b
Evidencia bioquímica de deficiencia del complejo II

SDHA, SDHD

Subunidades del complejo II de OXPHOS

Panel completo de genes nucleares de trastornos mitocondriales

SDHAF1

Factores de ensamblaje de OXPHOS Complex II

Trastorno mitocondrial con deficiencia del complejo III (AR)

Variable incluyendo síndrome de Leigh, trastorno neurológico, enfermedad hepática, acidosis tubular renal
Evidencia bioquímica de deficiencia del complejo III

CYC1, UQCRB

Subunidades del Complejo III de OXPHOS

Secuenciación completa de mtDNA
Panel completo de genes nucleares de trastornos mitocondriales

BCS1L, LYRM7, TTC19, UQCC2

Factores de ensamblaje y chaperonas del Complejo III de OXPHOS

Trastorno mitocondrial con deficiencia del complejo IV (AR)

Principalmente síndrome de Leigh, miocardiopatía.
Evidencia bioquímica de deficiencia del complejo IV

COX6A1, COX6B1, COX7B

Subunidades del complejo IV de OXPHOS

Secuenciación completa de mtDNA
Panel completo de genes nucleares de trastornos mitocondriales

COA6, COA7, COX10, COX14, COX15, COX20, NDUFA4, PET100, SURF1

Factores de ensamblaje y chaperonas del Complejo IV de OXPHOS

FASTKD2, LRPPRC

Procesamiento/modificación de ARN y regulación transcripcional

APOPT1, SCO1, SCO2, TACO1

Otro

Trastorno mitocondrial con deficiencia del complejo V (AR)

Principalmente síndrome de Leigh, miocardiopatía
Evidencia bioquímica de deficiencia del complejo V

ATP5F1D

Subunidades del complejo V de OXPHOS

Secuenciación completa de mtDNA
Panel completo de genes nucleares de trastornos mitocondriales

ATPAF2, TMEM70

Factores de ensamblaje y chaperonas del Complejo V de OXPHOS

Deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH) (ligada al X, AR, rara vez AD)

Variable incluyendo síndrome de Leigh, trastorno neurológico, disgenesia del cuerpo calloso
Fuerte sospecha clínica
Evidencia bioquímica de deficiencia de PDH

DLAT, DLD, PDHA1, PDHB, PDHX

Subunidades centrales del complejo PDH

Panel completo de genes nucleares de trastornos mitocondriales

PDP1

regulación PDH

BOLA3, GLRX5, IBA57, ISCA1, ISCA2, NFU1

Biosíntesis de hierro-azufre (Fe-S) d

LIAS, LIPT1, LIPT2, TPK1

Biosíntesis de cofactor d

SLC19A2, SLC19A3, SLC25A19, SLC25A26

Transportadores requeridos para el metabolismo del cofactor d

ECHS1, FBXL4, HIBCH, LONP1

Otro/desconocido d

Panel completo de genes nucleares de trastornos mitocondriales c (AR, AD, ligado al X)

Altamente variable
Fuerte sospecha clínica de enfermedad mitocondrial (donde se sospecha un defecto nuclear y/o se han excluido variantes de mtDNA)
Evidencia bioquímica de deficiencia combinada de enzimas de la cadena respiratoria

Todos los genes enumerados en los paneles anteriores

 

 

AIFM1, CLPB, CLPP, DNAJC19, GFER, HSPD1, HTRA2, MIPEP, PMPCA, PMPCB, SACS

Procesamiento de proteínas

ELAC2, GTPBP3, HSD17B10, MTFMT, MTO1, MTPAP, PNPT1, PUS1, TRIT1, TRMT10C, TRMT5, TRNT1

Procesamiento/modificación de ARN

AARS2, CARS2, DARS2, EARS2, FARS2, GARS1, HARS2, IARS2, KARS1, LARS2, MARS2, NARS2, PARS2, QRSL1, RARS2, SARS2, VARS2, WARS2, YARS2

Aminoacil tRNA sintetasas mitocondriales

MRPS2, MRPS22, MRPS34, MRPL3, MRPL44

Componentes del ribosoma mitocondrial

MTRFR, GFM1, GFM2, RMND1, TSFM, TUFM

Traducción

AGK, ATAD3A, C19orf70, DNM1L, GDAP1, MFF, MSTO1, OPA3, PNPLA8, SERAC1, SLC25A46, TAZ

Membrana mitocondrial y dinámica

FDX2, FDXR, FLAD1, HCCS, HLCS, ISCU, MECR, NADK2, NAXE, PDSS1, PDSS2

Cofactores

ABCB7, SLC25A1, SLC25A12, SLC25A3, SLC25A32, SLC25A38, SLC25A42, TIMM50, TIMM8A

Portadores, transportadores, importación de proteínas

COQ2, COQ4, COQ6, COQ7, COQ8A, COQ8B, COQ9

Biosíntesis de coenzima Q10

ACO2, CA5A, FH, MDH2, MPC1, PC, PPA2

Ciclo PDC y TCA

ETFDH

β-oxidación de ácidos grasos

BTD

Síntesis de biotina

ANO10... APTX... C1QBP... CCHHD10... ETHE1... MICU1... RTN4IP1... SFXN4

Otro

AR autosómico recesivo, AD autosómico dominante, PEO oftalmoplejía externa progresiva.

a aplicación Panel:  https://nhsgms-panelapp.genomicsengland.co.uk/ and https://panelapp.genomicsengland.co.uk/panels/.  

Lista Verde (evidencia alta). Se enumeran los genes 'verdes' de PanelApp, del NHS Genomic Medicine Service Signed Off Panels Resource al 5 de noviembre de 2022 (estas son las versiones 1.2 para todos los paneles, excepto la versión 1.17 para el panel de genes nucleares del trastorno mitocondrial completo, que se denomina 'posible trastorno mitocondrial —genes nucleares' en PanelApp). Es posible que los laboratorios deseen incluir genes adicionales en estos paneles, tales como genes 'ámbar' con evidencia moderada/limitada de asociación gen-enfermedad y genes candidatos basados ​​en funciones biológicas conocidas pero sin asociación de enfermedad informada hasta la fecha. El contenido de los paneles de genes nucleares requiere actualizaciones periódicas a medida que se identifican nuevas pruebas de asociaciones entre genes y enfermedades. Los usuarios pueden consultar el sitio web de PanelApp para obtener actualizaciones y contenido genético de las últimas versiones aprobadas para uso diagnóstico en el Reino Unido.

b Las variantes SDHx dominantes monoalélicas se asocian con predisposición al cáncer (feocromocitoma y paraganglioma) y se revisan en [ 90 ]. Los genes asociados al complejo II que actualmente se enumeran en OMIM con la asociación de enfermedades relacionadas con mitocondrias incluyen SDHA , SDHD y SDHAF1 .

c WES o WGS gen-agnóstico es una estrategia de prueba alternativa apropiada, si está disponible, particularmente para referencias pediátricas urgentes donde se pueden obtener muestras de un trío padre-hijo y/o para referencias donde la enfermedad mitocondrial es uno de varios diagnósticos diferenciales posibles.

d Estos genes también funcionan en vías no relacionadas con la piruvato deshidrogenasa.

La prueba de un solo gen específico sigue siendo una valiosa prueba de primera línea simple y rápida cuando el trastorno asociado es común, para trastornos tratables con un fenotipo característico, cuando hay variantes fundadoras comunes (es una variante patogénica observada con alta frecuencia) y/o si la evidencia bioquímica apunta a un defecto en el gen particular.

  • Los trastornos relacionados con POLG representan uno de los trastornos mitocondriales hereditarios más comunes. Se puede priorizar en primera instancia el cribado de cuatro variantes/alelos patogénicos autosómicos recesivos en el gen POLG que son comunes en la población europea: c.1399G>A p.(Ala467Thr), c.1760C>T p.(Pro587Leu) en cis con c.752C>T p.(Thr251Ile), c.2243G>C p.(Trp748Ser) y c.2542G>A p.(Gly848Ser) (NM_002693.3) .
  • Las variantes patogénicas bialélicas (que concierne a ambos alelos de un gen (alelo paterno y alelo materno). Por ejemplo, los portadores de mutaciones bialélicas tienen una mutación (no necesariamente la misma mutación) en ambas copias de un gen específico (una mutación de origen paterno y una mutación de origen materno) en TYMP , que codifica la timidina fosforilasa (TP), causan encefalomiopatía neurogastrointestinal mitocondrial (MNGIE). Los resultados bioquímicos, es decir, niveles plasmáticos elevados de timidina y desoxiuridina y/o actividad reducida de la enzima TP, pueden indicar un defecto en TYMP .
  • Las variantes patogénicas bialélicas en SLC19A3 causan el síndrome de disfunción del metabolismo de la tiamina-2 (THMD2), también conocido como enfermedad de los ganglios basales sensible a la biotina (BBGD). La administración temprana de altas dosis de biotina puede resultar en una mejoría clínica.
  • La deficiencia del complejo V relacionada con TMEM70 autosómica recesiva , también conocida como deficiencia del complejo V mitocondrial (ATP sintasa) nuclear tipo 2 (MC5DN2), es común en la población gitana. Se ha descrito una variante patogénica fundadora en esta población y se puede examinar inicialmente si corresponde (c.317-2A>G NM_017866.6).

El análisis de genes nucleares se puede realizar de manera más completa mediante la interrogación de paneles multigénicos mediante secuenciación de próxima generación. Los genes incluidos en estos paneles se recopilan en función de los fenotipos clínicos relacionados. Dentro del Reino Unido, PanelApp ofrece un recurso valioso para la curación (genes han sido validados experimentalmente) de paneles de genes nucleares para pruebas genéticas, incluidos los trastornos mitocondriales. Estos paneles se revisan y actualizan regularmente a la luz de la literatura actual y los datos de los laboratorios de diagnóstico e investigación. Como se indicó anteriormente, debido a la superposición clínica con trastornos no mitocondriales, puede ser apropiado analizar simultáneamente otros paneles de genes, particularmente si se realiza WES o WGS.

Para los trastornos mitocondriales nucleares, los paneles de genes nucleares se pueden subdividir de la siguiente manera:

  1. Panel integral de genes nucleares de trastornos mitocondriales, incluidos todos los genes nucleares conocidos asociados con la enfermedad mitocondrial mendeliana. Con el cambio de paradigma de 'biopsia primero' a 'genómica primero', este panel se está convirtiendo en la prueba más relevante para pacientes con una fuerte sospecha clínica de enfermedad mitocondrial (donde se sospecha un defecto nuclear).
  2. Paneles de genes nucleares dirigidos cuando hay una deficiencia enzimática específica, evidencia de un defecto de mantenimiento del ADNmt o fenotipo específico:
    • Complejos OXPHOS, factores de ensamblaje y proteínas auxiliares, es decir, paneles de genes para la deficiencia de los complejos I, II, III, IV y V.
    • Trastornos de mantenimiento del mtDNA, debido a un grupo diverso de genes nucleares que funcionan en varios aspectos del mantenimiento del mtDNA, incluida la replicación, el mantenimiento de las reservas de nucleótidos y la fusión y fisión mitocondrial; las variantes patógenas en estos genes dan como resultado una síntesis defectuosa del mtDNA, lo que provoca la acumulación de múltiples deleciones y/o agotamiento y, en última instancia, afecta la producción de energía de OXPHOS.
    • Presentaciones hepáticas, especialmente apropiadas en lactantes con insuficiencia hepática aguda en los que se sospecha/posible enfermedad hepática mitocondrial.
    • Deficiencia de piruvato deshidrogenasa (PDH), debido a defectos en genes que codifican las subunidades centrales de PDH o proteínas involucradas en la regulación o biosíntesis de cofactores.

Pruebas familiares

Tras un diagnóstico genético de enfermedad mitocondrial, se recomienda derivar al probando (y su familia) a genética clínica o a un servicio especializado en mitocondrias para un adecuado asesoramiento genético y seguimiento familiar. El riesgo de recurrencia y el riesgo para otros miembros de la familia depende de si el diagnóstico se debe a un gen codificado en el núcleo o a una variante del mtDNA.

  • En las familias con un diagnóstico de gen nuclear de enfermedad mitocondrial, el asesoramiento y las pruebas familiares adicionales están relacionados con el modo de herencia del gen específico (autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X).
  • En familias con un diagnóstico relacionado con el ADNmt, la herencia puede ser de novo o matrilineal y los pacientes varones no corren el riesgo de transmitir variantes del ADNmt a su descendencia.

La prueba de niños asintomáticos menores de 16 años que tienen antecedentes familiares de enfermedad mitocondrial relacionada con el mtDNA es particularmente desafiante y la práctica de rutina en el Reino Unido es no evaluar a estos niños. Se pueden realizar investigaciones clínicas, como un ecocardiograma, en niños mayores de 5 años, para garantizar que no haya evidencia de miocardiopatía. Se puede ofrecer monitoreo cardíaco continuo y esto se debe considerar caso por caso. Se recomienda que los laboratorios analicen las referencias para pruebas genéticas de niños asintomáticos con médicos especializados o genetistas clínicos siempre que sea posible antes de la prueba.

A continuación se detallan consideraciones adicionales del riesgo familiar de variantes de mtDNA.

Variantes de un solo nucleótido (SNV) del ADN mitocondrial y duplicaciones

Estos pueden ser transmitidos a través de la línea materna. El riesgo de herencia a otros miembros de la familia depende del estado genético de la madre del probando. Si ella es heteroplásmica para una variante patógena de mtDNA, todos sus parientes maternos pueden estar en riesgo de tener también la variante. El nivel de variante en la madre del probando influye en su riesgo de desarrollar síntomas y el riesgo de transmisión a cualquier otra descendencia que pueda tener, aunque esto es impredecible debido al cuello de botella mitocondrial. La variabilidad clínica que se puede observar dentro de la misma familia puede deberse a la variación en la carga de mutación y a las diferencias en la distribución de tejidos entre los hermanos y otros miembros maternos de la familia. Para mujeres que son homoplásmicas para una variante patógena de mtDNA, se espera que toda su descendencia herede la variante. La penetrancia variable y la variabilidad clínica también se pueden observar para variantes homoplásmicas (p. ej., variantes patogénicas asociadas a LHON y también MT-TI m.4300A>G).

Deleciones únicas de mtDNA

Estos son generalmente esporádicos (de novo) y, por lo tanto, en ausencia de antecedentes familiares, el riesgo de recurrencia para los hermanos del probando se considera bajo. Se estima que una mujer clínicamente afectada con una deleción del mtDNA tiene un riesgo de 1 en 24 de transmitir la deleción a su descendencia.

Pruebas de miembros de la familia extendida

Los parientes maternos pueden estar en riesgo de heredar la variante patógena del mtDNA familiar y, por lo tanto, se pueden ofrecer pruebas según corresponda. Idealmente, las pruebas en cascada de los miembros de la familia estrechamente relacionados deben realizarse primero para informar los riesgos a los parientes más lejanos.

CONCLUSIONES

  1. El 80% de las enfermedades mitocondriales de inicio en el adulto se deben a variantes patogénicas en el mtDNA; sin embargo, solo representan el 20-25% de los casos de inicio en la infancia.
  2. Aproximadamente del 70 al 75 % de las enfermedades mitocondriales que se presentan en la infancia se deben a mutaciones en el ADNn y siguen patrones de herencia mendelianos, con mayor frecuencia autosómicos recesivos.
  3. La prueba de un solo gen específico sigue siendo una valiosa prueba de primera línea simple y rápida, cuando la enfermedad mitocondrial asociado es común y tiene características específicas (p.ej: POLG; TYMP; SLC19A3; TMEM70)
  4. Panel integral de 220 genes nucleares de trastornos mitocondriales, incluidos todos los genes nucleares conocidos asociados con la enfermedad mitocondrial mendeliana. Prueba más relevante para pacientes con una fuerte sospecha clínica de enfermedad mitocondrial (donde se sospecha un defecto nuclear). Estos paneles se revisan y actualizan regularmente a la luz de la literatura actual y los datos de los laboratorios de diagnóstico e investigación.
  5. Tras un diagnóstico genético de enfermedad mitocondrial nuclear, se recomienda derivar al paciente y su familia a un servicio especializado en enfermedades mitocondriales para un adecuado asesoramiento y pruebas familiares adicionales relacionadas con el modo de herencia del gen específico (autosómico dominante, autosómico recesivo o ligado al cromosoma X).

REFERENCIAS

  1. Mavraki E, Labrum R, Sergeant K, Alston CL, Woodward C, Smith C, Knowles CVY, Patel Y, Hodsdon P, Baines JP, Blakely EL, Polke J, Taylor RW, Fratter C. Genetic testing for mitochondrial disease: the United Kingdom best practice guidelines. Eur J Hum Genet . 2022 Dec 13. doi: 10.1038/s41431-022-01249-w.
  2. Schlieben LD, Prokisch H. The Dimensions of Primary Mitochondrial Disorders. Front Cell Dev Biol. 2020;8:600079.. doi:10.3389/fcell.2020.600079
  3. Rahman S. Mitochondrial disease in children. J Intern Med. 2020;287:609-633. doi: 10.1111/joim.13054. Epub 2020 Apr 7. PMID: 32176382.

 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

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 Nota previa:

Para los artículos que expondré en esta y  sucesivas partes, he seguido las recomendaciones expuestas por Mavraki E, Labrum R, Sergeant K, Alston CL, Woodward C, Smith C, Knowles CVY, Patel Y, Hodsdon P, Baines JP, Blakely EL, Polke J, Taylor RW, Fratter C. en su artículo Genetic testing for mitochondrial disease: the United Kingdom best practice guidelines, en  la revista  Eur J Hum Genet . 2022 Dec 13. doi: 10.1038/s41431-022-01249-w.

El diagnóstico de la Enfermedad Mitocondrial es un desafío. Se sabe que >350 genes, tanto codificados por ADN nuclear como mitocondrial (ADNmt), causan enfermedades mitocondriales.

Se estima que la prevalencia de la enfermedad mitocondrial es de aproximadamente 12,5 por 100 000 en adultos  y aproximadamente 4,7 por 100 000 en niños. Sin embargo, se estima que la frecuencia de variantes patógenas de mtDNA en la población general es mayor, con aproximadamente 1 de cada 250 individuos sanos portadores de una variante patógena de mtDNA en niveles bajos.

La enfermedad mitocondrial puede deberse a defectos en el genoma nuclear o mitocondrial y, por lo tanto, se asocia con todos los patrones de herencia posibles: materna, autosómica dominante, autosómica recesiva, ligada al cromosoma X y de novo.

La enfermedad mitocondrial comprende una amplia gama de fenotipos clínicos debido a la doble participación de los genomas mitocondrial y nuclear, lo que a menudo hace que el diagnóstico clínico y molecular sea complejo y desafiante.

Los avances tecnológicos, en particular la Secuenciación de Nueva Generación (NGS, por sus siglas en inglés) como la Secuenciación del Exoma Completo (WES) o Secuenciación del Genoma Gompleto (WGS), han impulsado un cambio en la práctica del diagnóstico de "primero la biopsia" a un enfoque de diagnóstico de "primero la genómica", de ADNmt y/o ADN nuclear, o de ambos, en sangre y/u orina.

  • Dado que la biopsia muscular ya no se usa ampliamente en el diagnóstico de primera línea, esta vía generalmente se aplicará si el análisis genético del ADN sanguíneo no identifica una causa o no es concluyente.

El diagnóstico tradicional de una Enfermedad Mitocondrial se ha basado  en una extensa caracterización de presentaciones clínicas y evaluaciones de laboratorio mediante exámenes bioquímicos e histoquímicos de la función mitocondrial, que eran seguidos por una prueba genética.

Sin embargo, estos análisis de laboratorio a menudo muestran baja especificidad y sensibilidad, y no cuentan con pautas estandarizadas. Así, aunque pueden sugerir una enfermedad mitocondrial, no pueden descartarla, especialmente en los tejidos corporales que no se investigan. En conjunto, está claro que este enfoque, aunque completo, es costoso, lleva mucho tiempo y, lamentablemente, a menudo no es fiable ni concluyente.

Con respecto a las presentaciones clínicas, algunos pacientes pueden presentar combinaciones únicas de características que pueden agruparse en un síndrome clínico clásico (MELAS; CPEO, MERRF, etc), lo que a su vez podía guiar el análisis genético. Como esto se aplica solo a una minoría de trastornos, se ha sugerido clínicamente sospechar una Enfermedad Mitocondrial cuando se afectan simultáneamente órganos aparentemente no relacionados.

Actualmente la forma de presentación más frecuente en la práctica clínica diaria, es la mulsistémica. Las manifestaciones multisistémicas, particularmente cuando son progresivas con el tiempo, deben hacer pensar en una Enfermedad Mitocondrial Primaria, especialmente cuando involucran manifestaciones funcionales más que estructurales.

Las pruebas genéticas recomendadas van a depender del motivo de la derivación del paciente, el tipo de muestra recibida y las prestaciones  del servicio de laboratorio. Esto ha llevado a la necesidad de un marco de referencia para los laboratorios involucrados en pruebas genéticas mitocondriales para facilitar un servicio consistente de alta calidad.

Las pruebas genéticas precisas y el establecimiento de un diagnóstico genético son importantes para los pacientes y sus familias, ya que brindan información sobre el pronóstico y el tratamiento, además de asesoramiento genético y acceso a opciones reproductivas. Se necesitan directrices publicadas para las pruebas genéticas de enfermedades mitocondriales, para ayudar a la comunidad europea e internacional de diagnóstico mitocondrial a lograr un servicio consistente de alta calidad.

Estas recomendaciones representan un marco de referencia de consenso recopilado por tres laboratorios altamente especializados del Servicio Nacional de Salud (NHS) del Reino Unido - London, Newcastle y Oxford- que trabajan en estrecha colaboración para ofrecer pruebas de diagnóstico para todo el país .

Motivo de la derivación y estrategias de pruebas genéticas

Las enfermedades mitocondriales son difíciles de diagnosticar debido a la heterogeneidad clínica y genética y las limitadas correlaciones genotipo-fenotipo. Por lo tanto, el diagnóstico genético efectivo a menudo requiere un enfoque multidisciplinario. Tal heterogeneidad dificulta tanto su diagnóstico como su manejo, y muchos pacientes permanecen en una odisea diagnóstica, visitando a diferentes médicos, repitiendo pruebas a veces invasivas e incluso recibiendo un diagnóstico falso o contradictorio.

  • Todavía no existen tratamientos curativos para los trastornos mitocondriales, y las estrategias de tratamiento suelen basarse en aliviar los síntomas clínicos y reducir la morbimortalidad.

Pruebas moleculares en un (paciente) probando con sospecha de enfermedad mitocondrial

Existen dos enfoques/estrategias alternativas principales para las pruebas genéticas de pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial:

  1. Pruebas dirigidas a variantes de ADNmt "comunes" y/o pruebas nucleares dirigidas - utilizando paneles de genes específicos, seguidas de pruebas más exhaustivas si es necesario y si los recursos lo permiten;
  2. NGS del genoma mitocondrial y/o genes nucleares, por ejemplo, mediante secuenciación del exoma completo (WES) o secuenciación del genoma completo (WGS).

Estrategias DE SECUENCIACION empleadas en el diagnóstico genético de la enfermedad mitocondrial

Estrategia-secuenciacion-mtADN_20230102-120617_1.jpg

 (A) WGS (secuenciación del genoma completo) analiza todas las regiones codificantes y no codificantes del genoma. (B) WES (secuenciación de todo el exoma) se dirige solo a los exones codificantes más los límites inmediatos entre intrón y exón. (C) Secuenciación dirigida a unos genes facilita la secuenciación de una región genómica predeterminada o una lista de genes de enfermedad candidatos. Las regiones no codificantes / intrónicas están sombreadas en gris, los exones de los genes candidatos están sombreados en azul y los exones de los genes no candidatos están sombreados en rosa.

Las pruebas dirigidas de primera línea de ADN en sangre pueden ser apropiadas para referencias de rutina (donde no hay una necesidad clínica urgente de obtener un diagnóstico), para presentaciones clínicas que son altamente sugestivas de una variante o gen en particular (p. ej., MELAS, MERRF, LHON, síndrome de Pearson, trastornos relacionados con POLG) y/o cuando los recursos son limitados. En pacientes en los que no se detecta una variante patogénica en la sangre, se puede sugerir información clínica adicional y muestras (p. ej., orina) o una biopsia muscular para investigaciones bioquímicas e histopatológicas. Se pueden realizar más pruebas genéticas en un enfoque gradual dependiendo de la sospecha restante de enfermedad mitocondrial.

Como alternativa, se pueden adoptar pruebas integrales basadas en NGS para pruebas genéticas de primera línea sensibles y eficientes. Este enfoque se puede seguir para todas las indicaciones de derivación, pero es particularmente apropiado para fenotipos más complejos y/o para derivaciones urgentes. Dado que tanto la enfermedad del ADNmt como la enfermedad mitocondrial nuclear representan una proporción significativa de los trastornos mitocondriales de inicio en la niñez y en la edad adulta, se recomiendan pruebas simultáneas de ADNmt y ADN nuclear si es posible.

Sin embargo, si se requiere un enfoque secuencial para reducir los costos, generalmente es más apropiado realizar pruebas de mtDNA primero debido al menor costo y el tiempo de respuesta más corto del NGS del genoma mitocondrial completo en comparación con la secuenciación de un gran panel de genes nucleares (mediante NGS basado en panel, WES o WGS).

También se está adoptando cada vez más el análisis agnóstico de genes - método para analizar los datos completos del exoma y del genoma completo sin paneles u otras ideas preconcebidas- mediante WGS/WES, para lo cual se recomienda el análisis de trío padres-probando siempre que sea posible (ya que el trío agrega datos valiosos para ayudar a la interpretación de variantes). Esto podría ser una prueba de primera línea (por ejemplo, en derivaciones pediátricas urgentes) o una prueba adicional para otras derivaciones con una fuerte sospecha clínica de enfermedad mitocondrial donde las pruebas basadas en el panel de genes no han identificado un diagnóstico.

Si bien los enfoques WGS generalmente incluyen la secuenciación profunda de todo el genoma mitocondrial (con un análisis bioinformático apropiado), un trío WES independiente del gen puede requerir NGS de ADNmt completo adicional para detectar de manera confiable el genoma mitocondrial con suficiente sensibilidad, aunque los estudios han demostrado que las lecturas fuera del objetivo de la secuenciación del exoma puede ser adecuado.  

  • Las lecturas fuera del objetivo pueden incluir regiones genómicas funcionalmente importantes, como promotores, secuencias no codificantes conservadas, regiones no traducidas (UTR) que pueden estar relacionadas con la patogénesis de las enfermedades mitocondriales.

Diagrama de flujo de los algoritmos de pruebas genéticas moleculares recomendadas en derivaciones de pacientes con sospecha de enfermedad mitocondrial.

Aunque habrá algunas diferencias en las vías de las pruebas genéticas entre los centros de todo el mundo, los algoritmos del Reino Unido que se presentan aquí son ampliamente aplicables y son consistentes con las vías internacionales publicadas para la enfermedad mitocondrial de inicio en adultos.

algoritmo.png

Panel superior: muestra de sangre recibida.

La estrategia 1, un enfoque más específico, análisis  de variantes patogénicas más comunes de ADNmt o de panel de genes nucleares candidatos, puede ser adecuado para derivaciones de rutina o donde existen barreras para las pruebas NGS.

 La estrategia 2 permite una estrategia de prueba más rápida y completa, pero más costosa, y es adecuada tanto para casos de rutina como clínicamente urgentes. Al adoptar la Estrategia 2, se recomienda realizar pruebas simultáneas de ADNmt y ADN nuclear si los recursos lo permiten; si se requieren pruebas secuenciales, se pueden priorizar las pruebas de mtDNA debido a la reducción del costo y el tiempo de respuesta.

Panel inferior: biopsia muscular recibida. Como la biopsia muscular ya no se usa ampliamente en el diagnóstico de primera línea, esta vía generalmente se aplicará si el análisis genético del ADN sanguíneo no identifica una causa o no es concluyente.

Las pruebas de mtDNA se están moviendo cada vez más hacia la secuenciación de mtDNA completa de primera línea mediante mtDNA WES o WGS, ya que los costos continúan cayendo y las canalizaciones bioinformáticas se vuelven cada vez más eficientes y sofisticadas. La captura WES y WGS permite análisis simultáneos de genes nucleares y mtDNA. Sin embargo, las pruebas dirigidas a variantes comunes de mtDNA y reordenamientos de mtDNA a gran escala aún pueden ser apropiadas y rentables.

Recomendaciones para el nivel mínimo de pruebas de ADNmt dirigidas apropiadas para las razones de derivación de diagnósticos o manifestaciones clínicas más comunes, así como orientación sobre pruebas más extensas que pueden estar justificadas (ej. ADN nuclear)

 

Fenotipo/síndrome

Detalles del fenotipo

Nivel mínimo de prueba

Tejido tipo a

Posibles pruebas adicionales

Ataxia

Posible diagnóstico de: neuropatía periférica, ataxia, retinopatía pigmentaria (NARP) de inicio en la niñez tardía o en la edad adulta
O
miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS). La ataxia puede estar presente en hasta la mitad de los pacientes con MELAS.

m.8993T>G p.(Leu156Arg)
m.8993T>C p.(Leu156Pro) ( MT-ATP6 )
+
m.3243A>G ( MT-TL1 )

Cualquier
(p. ej., sangre)
Músculo > Orina > Sangre
(un resultado normal en sangre de personas ≥18 años no excluye la presencia en otro tejido)

Las pruebas nucleares de ADN también pueden ser apropiadas
. Pruebas de reordenamiento de mtDNA a gran escala.
Secuenciación completa de mtDNA (p. ej., después de un examen clínico adicional y/o una biopsia muscular).

Miocardiopatía

Miocardiopatía hipertrófica familiar con herencia materna

m.4300A>G
MT-TI )
+
m.3243A>G ( MT-TL1 )

Cualquier
(p. ej., sangre)
Músculo > Orina > Sangre
(un resultado normal en sangre de personas ≥18 años no excluye la presencia en otro tejido)


Las pruebas de ADN nuclear también pueden ser adecuadas

Diabetes y pérdida de audición

Diabetes mellitus y pérdida auditiva neurosensorial

m.3243A>G
MT-TL1 )

Orina > Sangre
(un resultado normal en sangre de individuos ≥18 años no excluye la presencia en otro tejido)

Pruebas de reordenamiento de mtDNA a gran escala Las pruebas
de ADN nuclear también pueden ser apropiadas Secuenciación completa de
mtDNA (p. ej., después de un examen clínico adicional)

Encefalopatía/convulsiones con acidosis láctica

Posible diagnóstico de: miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS)
O
encefalopatía recurrente subaguda de inicio infantil, signos cerebelosos y del tronco encefálico (MILS)

m.3243A>G
MT-TL1 )
+
m.8993T>G p.(Leu156Arg)
m.8993T>C p.(Leu156Pro)
MT-ATP6 )

Músculo > Orina > Sangre (un resultado normal en sangre de personas ≥18 años no excluye la presencia en otro tejido)
Cualquiera
(p. ej., sangre)

Las pruebas nucleares de ADN también pueden ser apropiadas
. Pruebas de reordenamiento de mtDNA a gran escala.
Secuenciación completa de mtDNA (p. ej., después de un examen clínico adicional y/o una biopsia muscular).

Pérdida de la audición

Hipoacusia neurosensorial no sindrómica, particularmente si comienza después de la exposición a aminoglucósidos

m.1555A>G
MT-RNR1 )

Cualquiera
(p. ej., sangre)

Las pruebas de ADN nuclear también pueden ser apropiadas.
La secuenciación completa del ADNmt puede ser apropiada si hay antecedentes familiares maternos .

Síndrome de Kearns-Sayre

Comienzo antes de los 20 años: PEO y retinopatía pigmentaria con uno de bloqueo de conducción cardíaca, concentración de proteína en líquido cefalorraquídeo superior a 100 mg/dl o ataxia cerebelosa

Reordenamientos de mtDNA a gran escala (eliminaciones únicas y múltiples)
+
m.3243A>G
MT-TL1 )

Músculo > Orina > Sangre (puede detectarse en sangre, pero un resultado normal no excluye la presencia en otro tejido)
Músculo > Orina > Sangre
(un resultado normal en sangre de personas ≥18 años no excluye la presencia en otro tejido)


Las pruebas de ADN nuclear también pueden ser adecuadas

Neuropatía óptica hereditaria de Leber, LHON, atrofia óptica

Pérdida de la visión central bilateral indolora aguda o subaguda en la infancia o mediana edad (comienzo en la edad adulta)

m.3460G>A p.(Ala52Thr)
MT-ND1 )
m.11778G>A p.(Arg340His)
MT-ND4 )
m.14484T>C p.(Met64Val)
MT-ND6 )

Sangre

Genes de atrofia óptica nuclear Secuenciación completa de mtDNA (p. ej., después de un examen clínico adicional)

Epilepsia mioclónica

Mioclono, convulsiones;
Ataxia cerebelosa;
miopatía

m.8344A>G
MT-TK )
+
m.3243A>G
MT-TL1 )

Cualquier
(p. ej., sangre)
Músculo > Orina > Sangre
(un resultado normal en sangre de personas ≥18 años no excluye la presencia en otro tejido)


Las pruebas de ADN nuclear también pueden ser adecuadas

Síndrome de Pearson

anemia sideroblástica de la infancia;
pancitopenia;
Insuficiencia pancreática exocrina


Reordenamientos de mtDNA a gran escala

Cualquiera
(p. ej., sangre)

N / A

Oftalmoplejía externa progresiva (PEO), ptosis

Por lo general, ptosis de inicio en adultos, parálisis de los músculos extraoculares (oftalmoplejía), debilidad orofaríngea y debilidad variablemente grave de las extremidades proximales

Reordenamientos de mtDNA a gran escala (eliminaciones únicas y múltiples)
+
m.3243A>G
MT-TL1 )

Músculo > Orina > Sangre (la sangre no es adecuada en pacientes mayores de 20 años)
Músculo > Orina > Sangre
(un resultado normal en sangre de personas mayores de 18 años no excluye la presencia en otro tejido)


Las pruebas de ADN nuclear también pueden ser adecuadas

Episodios similares a un accidente cerebrovascular

Episodios similares a un accidente cerebrovascular, generalmente antes de los 40 años

m.3243A>G
MT-TL1 )

Músculo > Orina > Sangre
(un resultado normal en sangre de individuos ≥18 años no excluye la presencia en otro tejido)


Las pruebas de ADN nuclear también pueden ser adecuadas

  1. Orientación sobre el nivel mínimo recomendado de pruebas de ADN mitocondrial para las razones de derivación de diagnóstico o manifestaciones clínicas más comunes.
  2. Signo '>' utilizado para indicar el orden de preferencia del tipo de tejido si todos los tipos de muestras están disponibles; en realidad, la sangre generalmente se analiza primero como la fuente de ADN objetivo más fácilmente disponible.

CONCLUSIONES

  1. Los avances tecnológicos, en particular la Secuenciación de Nueva Generación (NGS, por sus siglas en inglés) como la Secuenciación del Exoma Completo (WES) o Secuenciación del Genoma Gompleto (WGS), han impulsado a un cambio en la práctica del diagnóstico de "primero la biopsia" a un enfoque de diagnóstico de "primero la genética", de ADNmt y/o ADN nuclear, o de ambos, en sangre y/u orina
  2. Dado que la biopsia muscular ya no se usa ampliamente en el diagnóstico de primera línea, esta vía generalmente se aplicará si el análisis genético del ADN sanguíneo no identifica una causa o no es concluyente.
  3. El diagnóstico tradicional de una Enfermedad Mitocondrial se ha basado en una extensa caracterización de presentaciones clínicas y evaluaciones de laboratorio mediante exámenes bioquímicos e histoquímicos de la función mitocondrial, que eran seguidos por una prueba genética. Estos análisis de laboratorio llevan mucho tiempo y, lamentablemente, a menudo no son fiables ni concluyentes.
  4. Se está adoptando cada vez más el análisis agnóstico de genes - método para analizar los datos completos del exoma y del genoma completo sin paneles u otras ideas preconcebidas - mediante WGS/WES, para lo cual se recomienda el análisis de trío padres-probando siempre que sea posible. Esto podría ser una prueba de primera línea (por ejemplo, en derivaciones pediátricas urgentes) o una prueba adicional para otras derivaciones con una fuerte sospecha clínica de enfermedad mitocondrial donde las pruebas basadas en el panel de genes no han identificado un diagnóstico.

REFERENCIAS

  1. Mavraki E, Labrum R, Sergeant K, Alston CL, Woodward C, Smith C, Knowles CVY, Patel Y, Hodsdon P, Baines JP, Blakely EL, Polke J, Taylor RW, Fratter C. Genetic testing for mitochondrial disease: the United Kingdom best practice guidelines. Eur J Hum Genet . 2022 Dec 13. doi: 10.1038/s41431-022-01249-w.
  2. Watson E, Davis R, Sue CM. New diagnostic pathways for mitochondrial disease. J Transl Genet Genom2020;4:188-202. http://dx.doi.org/10.20517/jtgg.2020.31

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Asociación entre el reflujo ácido gastroesofágico  y la apnea obstructiva del sueño

El reflujo gastroesofágico y la apnea obstructiva del sueño (AOS) a menudo se asocian entre sí y aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes que tienen apnea obstructiva del sueño (AOS) también tienen reflujo gastroesofágico.

  • La prevalencia de reflujo gastroesofágico es de aproximadamente entre 54 % y el 76 en pacientes con AOS
  • Aproximadamente entre el 40 % y el 60 % de las personas con AOS también padecen reflujo gastroesofágico.

El reflujo ácido a menudo puede causar dificultad para dormir. La mayoría de las personas con reflujo gastroesofágico descubren que los síntomas empeoran mucho por la noche y que el reflujo ácido los despierta durante la noche. La prevalencia de la enfermedad del reflujo gastroesofágico (ERGE) llega al 20 % en el mundo occidental y hasta el 10 % de las personas reportan síntomas de reflujo nocturno exclusivamente.

El reflujo ácido gastroesofágico puede empeorar apnea obstructiva del sueño. El reflujo gastroesofágico puede contribuir a la apnea del sueño. Cuando tiene reflujo ácido durante la noche, puede tener espasmos en los músculos de la garganta y las cuerdas vocales que pueden bloquear las vías respiratorias y empeorar la apnea obstructiva del sueño. El sueño dificulta los mecanismos normales de eliminación y conduce a un tiempo prolongado de eliminación de ácido.

Provocando cambios como:

  • Caída del tono del esfínter esofágico superior
  • Frecuencia de deglución reducida
  • Disminución de la secreción salival
  • Tiempo de eliminación de ácido prolongado
  • Vaciamiento gástrico retardado

La apnea obstructiva del sueño puede empeorar el reflujo gastroesofágico.

Si tiene AOS no tratada o no diagnosticada, se crea un "efecto de vacío" o presión negativa en el tórax durante los episodios de apnea. Esto hace que el ácido o el contenido del estómago suba por el esófago hasta la parte posterior de la garganta. Esto se debe en parte a que tiene que crear grandes presiones negativas para introducir aire a través de una abertura estrecha. Cuando hay presión negativa en el pecho, se crea una presión positiva en el vientre que produce reflujo.

POSICIONES AL DORMIR DE NOCHE

Boca arriba

El reflujo ácido gastroesofágico y la apnea obstructiva del sueño pueden verse agravados por dormir boca arriba (posición supina) durante el sueño,

La apnea del sueño empeora cuando se duerme boca arriba (posición supina) debido a los efectos de la gravedad en el cuerpo. La lengua, palader blando y la úvula retroceden y obstruyen las vías respiratorias aumentando la duración y el número de apneas durante el sueño.

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El reflujo ácido gastroesofágico empeora  cuando duerme boca arriba y el ácido se escapa de su estómago, puede fluir libremente hacia su esófago y permanecer allí. Los estudios muestran que los síntomas suelen ser más frecuentes en esta posición y tienden a durar más porque el ácido no puede regresar al estómago.

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Dormir del lado izquierdo mejora la apnea obstructiva del sueño

Puede ayudar a abrir naturalmente las vías respiratorias y facilitar la respiración. Crea un flujo óptimo y minimiza las posibilidades de obstrucciones en las vías respiratorias, lo que puede reducir la cantidad de apneas que experimenta cada noche.

Dormir del lado izquierdo mejora reflujo ácido gastroesofágico

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Dormir del lado izquierdo del cuerpo crea una especie de cierre y tope a los contenidos del estómago, y por eso se recomienda dormir de lado izquierdo a los pacientes que sufren reflujo gástrico. Al dormir en el lado izquierdo el contenido gástrico baja y se aleja del esófago

Sin embargo, la peor forma de dormir es echado sobre el lado derecho, porque coloca el esófago por encima del estómago y relaja el músculo del esfínter inferior. Esto permite que el ácido fluya hacia el esófago desde el estómago, causando síntomas de reflujo nocturno.

RESUMEN DE POSICIONES BENEFICIOSAS

 

Dormir del lado izquierdo

El embarazo

✔️

Apnea obstructiva del sueño

✔️

Reflujo ácido

✔️

Dolor de espalda

✔️

Salud digestiva e intestinal

✔️

Alta presión sanguínea

✔️

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Enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y apnea obstructiva del sueño (AOS): ¿una relación bidireccional?

Por lo tanto, desde una perspectiva fisiológica, es natural suponer que están presentes tres consecuencias fisiopatológicas en la relación con la ERGE y la AOS, a saber:

  1. se estima que el reflujo gastroesofágico ocurre con mayor grado de prevalencia en pacientes con apnea obstructiva del sueño,
  2. hay una relación temporal entre los eventos respiratorios y los parámetros de reflujo,
  3. la gravedad de la AOS se correlacionará con la gravedad de la RGE.

La frecuencia de RGE nocturno en pacientes adultos con apnea obstructiva del sueño oscila entre el 54 % y el 76 %, y la aplicación de Presión Positiva Continua en las Vías respiratorias CPAP (en inglés Continuous Positive Airway Pressure) resulta en una mejora notable del RGE nocturno. Afortunadamente, el tratamiento de la apnea del sueño o de la ERGE mejora ambas condiciones; numerosos estudios informan que cuando se trata la apnea del sueño con CPAP, los síntomas de la ERGE desaparecen, sin medicación.

Hay algunas investigaciones contradictorias sobre si existe un vínculo causal entre la apnea del sueño y la ERGE. Independientemente, el tratamiento de la apnea obstructiva del sueño con CPAP ha demostrado no solo mejorar la ERGE y la apnea del sueño, sino que también las máquinas de CPAP han demostrado la capacidad de reducir el tiempo total de contacto con el ácido esofágico en 24 horas. Además, los medicamentos que tratan la ERGE disminuyeron progresivamente la aparición de apneas.

Si tiene apnea del sueño, asegúrese de hablar con su médico. Es posible que si tiene apnea del sueño no sepa que también tiene ERGE.

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Relación temporal entre eventos obstructivos y eventos de reflujo

¿El reflujo ácido es lo mismo que el reflujo gastroesofágico?

El reflujo de ácido y la enfermedad por reflujo gastroesofágico están relacionados de cerca, pero los términos no significan necesariamente la misma cosa.

El reflujo de ácido, también conocido como reflujo gastroesofágico, es el flujo del ácido estomacal que retrocede al tubo que conecta la garganta con el estómago (esófago). Durante un episodio de reflujo de ácido quizás sienta una sensación de ardor en el pecho (acidez estomacal). Esto puede ocurrir después de comer una comida abundante o de tomar café o alcohol. No se trata de una dolencia grave y la mayoría de las personas la experimentan alguna vez en su vida

A veces, el reflujo ácido pasa a ser enfermedad por reflujo gastroesofágico, una forma más grave de reflujo. El síntoma más común de la enfermedad por reflujo gastroesofágico es la acidez estomacal frecuente, dos o más veces por semana. Otros signos y síntomas pueden incluir regurgitar comida o un líquido agrio, dificultad para tragar, toser, sibilancia, y dolor en el pecho, especialmente cuando estás acostado de noche. ≈ un 47% de la población española asegura sufrir acidez y un 44% reflujo gastroesofágico.

¿Por qué el reflujo ácido es peor por la noche?

Una de las razones por las que el reflujo ácido es peor por la noche tiene que ver con la gravedad. Cuando está activo y despierto, normalmente está en posición vertical. La gravedad lo ayuda a digerir sin que el ácido regrese al esófago. Por la noche, mientras se relaja o cuando está acostado en la cama, es más fácil que el ácido regrese al esófago.

Durante el día traga con frecuencia. Esto ayuda a mantener bajo el ácido estomacal. Sin embargo, durante la noche es esporádica y/o ausente durante largos períodos es más probable que el ácido del estómago regrese al esófago. La saliva que traga también puede neutralizar el ácido estomacal, pero durante la noche se segrega una mínima cantidad de saliva. Con frecuencia, esa sensación de quemazón, que puede durar desde algunos minutos hasta varias horas, se produce después de una comida copiosa o mientras se está acostado o inclinado. No se trata de una dolencia grave y la mayoría de las personas la experimentan alguna vez en su vida, pero también puede producirse de manera frecuente (dos o más veces por semana). Es entonces cuando se habla de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE).

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TRATAMIENTO POSICIONAL DE REFLUJO GASTROESOFÁGICO

  1. Eleve la cabecera de su cama de 15 a 20 cm para ayudar a la gravedad a evitar el reflujo de ácido estomacal.
  2. Duerma sobre su lado izquierdo. Esta es la posición que se ha encontrado para reducir mejor el reflujo ácido.

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Almohada para dormir de lado en forma de U, cojín de algodón para el cuello y la espalda, soporte para la cintura, protección para la columna vertebral

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Almohada-en-forma-de-U.jpg

Definición de la apnea obstructiva del sueño

Documento internacional de consenso (DIC)

Propone reintroducir el término «obstructiva» en las siglas aceptadas en 2005, dado que define la naturaleza de la enfermedad y, de esta manera, la diferencia claramente de la apnea central del sueño. Se decide simplificar la nomenclatura y eliminar la palabra «hipopnea», así como la palabra «síndrome», que es una terminología anticuada que se aleja de la realidad actual de la enfermedad.

Por tanto, se recomienda usar la denominación de:

  • «apnea obstructiva del sueño» y sus siglas «AOS».

En relación con la definición, este Documento internacional de consenso (DIC) considera AOS cuando se cumplen los puntos 1 o 2:

  1. La presencia de un índice de apneas-hipopneas (IAH)≥15/h, predominantemente obstructivas.
  2. La presencia de un IAH≥5/h acompañado de uno o más de los siguientes factores: excesiva somnolencia durante el día, sueño no reparador, cansancio excesivo y/o deterioro de la calidad de vida relacionada con el sueño, no justificables por otras causas.

La apnea obstructiva del sueño se clasifica según la gravedad:

  • La apnea obstructiva del sueño grave significa que su IAH es superior a 30 (más de 30 episodios por hora)
  • La apnea obstructiva del sueño moderada significa que su IAH está entre 15 y 30
  • La apnea obstructiva del sueño leve significa que su IAH está entre 5 y 15

La apnea obstructiva del sueño (AOS) afecta al 40% de hombres, al 20% de mujeres y al 1-3% de niños en España, con  una estimación de alrededor del 10-15% de los adultos de edad media y las tasas continúan aumentando

Si bien las personas pueden cambiar de posición entre 10 y 40 veces cada noche, generalmente encuentran el camino de regreso a una posición predeterminada. Durante la noche, esta elección suele ser inconsciente.

  • Aproximadamente el 50% de la población puede roncar de vez en cuando y se estima que la Apnea Obstructiva del Sueño (AOS) afecta hasta al 20% de la población mundial.
  • El ronquido es el ruido que se produce por la vibración del velo del paladar y la campanilla durante la respiración. Las personas que roncan difícilmente saben que lo hacen a menos que otra persona se lo diga.
  • No todas las personas que roncan tienen AOS, pero si el ronquido está acompañado de algunos de los siguientes síntomas, puede ser una indicación para una evaluación adicional de AOS :
    • Somnolencia diurna
    • Sueño no reparador y cansancio secundario
    • Ronquidos fuertes
    • Apneas presenciadas por algún familiar
    • Despertar con asfixia o jadeo
    • Inquietud nocturna
  • La apnea es el cese del paso de aire durante al menos 10 segundos; si ésta se repite en varias ocasiones a lo largo del sueño conllevará a una falta de oxigenación y entonces aparecerán unos síntomas durante el día. Es lo que se llama Síndrome de apneas obstructivas del sueño(SAOS). Es lógico pensar que no oxigenar bien cada noche tendrá una serie de repercusiones en la salud, a distintos niveles (tensión arterial, alteraciones cardíacas, alteraciones neurológicas….)

CICLO  VICIOSO DE LA APNEA OBSTRUCTIVA DEL SUEÑO

El síndrome de apnea del sueño es una enfermedad crónica, caracterizada por la obstrucción repetitiva de la vía aérea superior (VAS) a nivel faríngeo durante el sueño con el cese completo del flujo aéreo (apnea) o parcial (hipoapnea). Esto se produce por alteración anatómica y funcional de la vía aérea superior que hacen que esta sea más colapsable que en los sujetos normales.

Las apneas e hipoapneas recurrentes conducen a desaturaciones repetidas de la oxihemoglobina, determinando hipoxia intermitente, microdespertares con fragmentación del sueño y oscilaciones significativas de la presión intratorácica por aumento del esfuerzo inspiratorio en cada evento apneico. Esto determina incrementos súbitos del tono simpático, de la frecuencia cardiaca y la presión arterial, responsables de la activación simpática y la disfunción endotelial.

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CONCLUSIONES

  1. El reflujo gastroesofágico (ERGE) y la apnea obstructiva del sueño (AOS) a menudo se asocian entre sí y aproximadamente el 60 por ciento de los pacientes que tienen apnea obstructiva del sueño (AOS), también tienen reflujo gastroesofágico.
  2. El reflujo ácido gastroesofágico puede empeorar apnea obstructiva del sueño. Y la apnea obstructiva del sueño puede empeorar el reflujo gastroesofágico.
  3. El reflujo ácido gastroesofágico y la apnea obstructiva del sueño pueden verse agravados por dormir boca arriba (posición supina) durante el sueño
  4. Dormir del lado izquierdo mejora el reflujo ácido gastroesofágico y la apnea obstructiva del sueño.
  5. Existe una relación mutua entre AOS y ERGE que se refuerza mutuamente, y la terapia con Presión Positiva Continua en las Vías respiratorias CPAP (en inglés Continuous Positive Airway Pressure) tiene un buen papel en el tratamiento de los síntomas de AOS y ERGE.

REFERENCIAS

  1. Wu, ZH., Yang, XP., Niu, X. et al. The relationship between obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Sleep Breath 2019;23, 389–397. https://doi.org/10.1007/s11325-018-1691
  2. Salles C, Terse-Ramos R, Souza-Machado A, Barral A, Monteiro L, Cruz AA . What we know about gastroesophageal reflux disease and obstructive sleep apnea?. Sleep Sci. 2013;6,112-119

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

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¿Qué define el glamour y la sofisticación en el mundo de la moda?  Los tacones altos para las mujeres han sido durante mucho tiempo un símbolo de estilo y sensualidad. En especial los populares “puntilla” o “tacón de aguja. El calzado de tacón alto puede ser estéticamente más atractivo, pero a la larga puede conllevar a alteraciones severas a todos los niveles de nuestro cuerpo.

¿QUÉ OCURRE EN EL CUERPO CUANDO SE USAN TACONES ALTOS?

El uso de un tacón excesivo no solo nos va a producir problemas a corto plazo, sino que a largo plazo puede acarrear consecuencias más graves. 

Estas lesiones no solo se producen en el pie, estas se extienden al tobillo, rodilla, cadera e incluso en la columna vertebral, y van a afectar en la marcha.

  1. Genera unacortamiento muscular en toda la polea muscular posterior de la pierna (tendón de Aquiles, gemelos, sóleo e isquiotibiales) directamente proporcional a la altura de tacón usada de forma continuada.
  2. Genera una importantesobrecarga en la zona metatarsal directamente proporcional a la altura del tacón. Por ejemplo, usando un tacón de 10cm, más del 90% del peso de nuestro cuerpo recae en la zona metatarsal (zona de detrás de los dedos).
  3. Si a los tacones altos le sumamos una horma estrecha y un uso continuado, estamos ante una combinación muy peligrosa que incluso puede llegar a modificar la estructura del pie, provocar la aparición de afecciones como inflamaciones, dedos en garra o los juanetes.
  4. Genera unamayor carga en la zona delantera de la rodilla.
  5. Aumenta lalordosis lumbar.
  6. Genera una marcha más inestable favoreciendo la aparición de esguinces, por ejemplo. Esto es más acusado en aquellas mujeres que además tengan el pie cavo(el arco más elevado) ya que de por sí es un pie más inestable.
  7. Callosdurezas por el roce continuado.

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 La distribución de las cargas en el pie con tacón alto:

La carga en la parte del antepie se ve muy aumentada y por el contrario disminuido en el talón, es decir, apoyamos casi todo nuestro peso en la zona de los metatarsianos. Además, el tacón es una superficie inclinada que por inercia hace que los dedos se desplacen hacia delante, provocando así problemas en ellos, ya sean rozaduras, ampollas o deformidades tales como dedos en garra, aparición de «hallux valgus» (conocido como juanete), seguido de un amplio abanico de problemas

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Radiografía de pie con tacón alto.

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Distribución de la carga sobre la parte delantera (metatarso) y la parte trasera (calcáneo) del pie

Pie sin zapato; tacón 4 cm; tacón 6 cm; tacón 10 cm y tacón 2 cm

La medida perfecta para los tacones

  • La altura de los tacones debe ser proporcional a la altura y la longitud de las piernas
  • Por lo tanto, deberíamos dividir la estatura entre la longitud de las piernas, restarle de nuevo nuestra estatura y el resultado multiplicarlo por 10.

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La medida máxima que deberían tener los tacones

  • Siempre hay un tacón máximo recomendado, y para ocasiones especiales utilizamos tacones aún más alto.
  • Pero si no queremos excedernos y que nos acaben resultando incómodos, mediremos la diferencia entre el talón y la almohadilla de nuestro pie.

Para ello, 

  • sentarse y estirar la pierna, relajando el pie y los dedos.
  • Medir la distancia entre el talón y la almohadilla y esa será la medida máxima que deberían tener tus tacones.
  • Generalmente, esta medida oscila entre los 7 y 9 centímetros.

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Tres de los síntomas más comunes de la enfermedad mitocondrial son el cansancio crónico intenso hasta llegar al agotamiento, la debilidad muscular y la intolerancia al ejercicio.

El cansancio crónico, intolerancia al ejercicio y  debilidad muscular se observan de manera consistente en la gran mayoría de las mutaciones genéticas.

  • Los pacientes con enfermedad mitocondrial a menudo tienen varios otros síntomas menos frecuentes que pueden incluir varios tipos de alteraciones visual y auditiva, problemas neurológicos, en el corazón y a  veces diabetes, etc..
  • Algunas combinaciones de síntomas se clasifican como síndromes de enfermedad mitocondrial, pero la mayoría de los pacientes no encajan del todo en los síndromes descritos tradicionalmente (MELAS, PEO, LHON, KEARNS-SAYRE, etc.) porque presentan múltiples síntomas y se denomina presentación multisistémica.

MÚLTIPLE SÍNTOMAS

  1. Debilidad muscular 100%
  2. Cansancio crónico 100%
  3. Gastrointestinales 93%
  4. Intolerancia al ejercicio 92%
  5. Problema de equilibrio 87%
  6. Visión disminuida 80%
  7. Dificultad para dormir 78%
  8. Dolor de cabeza 73%
  9. Neuropatía periférica 71%
  10. Ptosis palpebral 64%
  11. Problema del habla 53%
  12. Pérdida de la audición 53%
  13. Disautonomía 50%
  14. Problemas de ritmo cardíaco 50%
  15. Desorden de ánimo 47%
  16. Tinnitus o acúfenos (ruidos en oído, que no proceden de ninguna fuente externa) 46%
  17. Problemas musculares oculares 43%
  18. Diabetes 33%
  19. Apnea del sueño 33%
  20. Discapacidad intelectual 33%

El cansancio experimentado puede definirse como una abrumadora sensación de cansancio, falta de energía y sensación de agotamiento.  Cansancio desproporcionado para la actividad realizada

 “Estoy muerta de cansancio y es cada vez más difícil comenzar a moverse. Es como una batería que se vacía rápidamente. Y  la recarga tarda muchas horas.

Hay días buenos y días malos. Un día puedo caminar un largo camino y el otro día casi no puedo caminar una distancia corta.”

El cansancio percibido  puede definirse como “una abrumadora sensación de cansancio, falta de energía o sensación de agotamiento asociada con un deterioro del funcionamiento físico y/o cognitivo.

Los pacientes también describen una cansancio más global que va más allá de los músculos, y a menudo se asocia con una disminución del pensamiento, disminución de la capacidad de respuesta o letargo, confusión o, en algunos, desenmascaramiento de comportamientos normalmente bajo control.

Hay una gran superposición entre los síntomas de la intolerancia al ejercicio y el cansancio generalizado. Debido a que estos a menudo se combinan y no es fácil distinguir si el cansancio se limita solo al músculo o si se trata de un problema más amplio

Un componente subestimado del cansancio es la angustia emocional, es decir, ansiedad o depresión significativa o prolongada, a menudo presente como resultado de la naturaleza crónica, progresiva e impredecible de la enfermedad. A diferencia del esfuerzo físico que uno puede detener para reducir rápidamente los gastos de energía, el estrés psicológico es más difícil de controlar y las pérdidas de energía pueden ser significativas y persistentes.

  • Sin embargo, dada la alta prevalencia de cansancio en ausencia de ansiedad o depresión clínicamente relevantes, es poco probable que el principal impulsor del cansancio se relacione principalmente con un trastorno del estado de ánimo

Más específicamente, la debilidad muscular con intolerancia al ejercicio es un proceso multifactorial caracterizado por la imposibilidad de mantener un nivel esperado de fuerza durante la contracción muscular sostenida o repetida, y se considera un síntoma común de las enfermedades mitocondriales.

Incluso cuando los pacientes con enfermedad mitocondrial solo tienen una debilidad muscular moderadamente cuantificable, los síntomas de cansancio e intolerancia al ejercicio son frecuentes. Estos pacientes pueden afirmar que tienen una sensación de debilidad generalizada, aunque se identifica poca debilidad muscular real en las pruebas funcionales. Cuando se especifica más, el término "debilidad" se usa para describir la intolerancia al ejercicio y la fatigabilidad fácil después de cantidades modestas de actividad.

Los pacientes mitocondriales no siempre están débiles o cansados. Los pacientes pueden reunir energía adecuada durante períodos de tiempo, pero por lo general son de corta duración y se cansan rápidamente.

Los niños afectados se cansan fácilmente en el patio de recreo en relación con sus compañeros y hermanos, y pueden tender a derivar hacia actividades más sedentarias. Generalmente se requiere un período de descanso o sueño antes de restaurar los niveles de energía. Después del descanso, un paciente puede mostrar fuerza aparentemente normal y un clínico no detectará debilidad en el examen (lo que diferencia a muchos de estos pacientes de aquellos con distrofias musculares primarias).

La intolerancia al ejercicio, se refiere a sentimientos inusuales de agotamiento provocados  por el esfuerzo físico. El grado de intolerancia al ejercicio varía mucho entre los pacientes. Algunas personas pueden tener problemas solo con actividades deportivas como correr, mientras que otras pueden experimentar problemas con las actividades cotidianas como caminar al buzón o levantar un cartón de leche.

Intolerancia al ejercicio puede manifestarse como cansancio prematuro incluso después de actividades leves (por lo general, desproporcionado en comparación con la debilidad)

A veces, la intolerancia al ejercicio se asocia con calambres musculares dolorosos. Los calambres son en realidad contracciones agudas que pueden parecer bloquear temporalmente los músculos.

La debilidad muscular no se restringe a los grandes grupos musculares del cuerpo, sino que también puede involucrar a los músculos pequeños. Escribir puede ser un desafío; demasiada escritura conduce a fatiga y / o calambres o espasmos. Se puede observar que la calidad de la caligrafía se deteriora en el curso de una escritura con la formación de letras cada vez más irregular y desordenado.

La taquipnea que acompaña al ejercicio puede ser exagerada y podría deberse en parte a la debilidad de los músculos respiratorios en la pared torácica y en el diafragma.

Puede producirse una taquicardia excesiva debido al aumento de la ventilación y al gasto cardíaco durante el ejercicio.                                                                    El desenfoque de la visión con o sin estrabismo y / o ptosis puede reflejar la fatiga muscular de los ojos. Finalmente, la debilidad muscular oral puede llevar a una evitación activa de los alimentos que requieren mucha masticación (como carne de res o pollo) y una preferencia por alimentos y / o líquidos más suaves y en forma de papilla. En una ingesta adecuada, puede resultar en una disminución de calorías a medida que los pacientes se cansan de comer.

LA ATENCIÓN MÉDICA

“Los médicos no tienen tiempo y atención para las preguntas.  Salgo de la consulta en 5 minutos, mientras que yo tengo varias cosas que quiero saber. Para ellos, cosas probablemente pequeñas, pero para mí, cosas que me hacen la vida más fácil.

Los médicos no tienen en perspectiva el conjunto de síntomas, sólo una parte. El endocrino mira a la diabetes, el cardiólogo en el corazón, el neurólogo de mis músculos. Pero nadie tiene en cuenta todos los síntomas de la enfermedad mitocondrial. No hay comunicación entre profesionales. Ellos no saben lo que otros profesionales están haciendo y el tratamiento que han prescrito. La consecuencia es que tengo que recordarle lo que tengo recetado y el por qué. Ahora usted tiene que informar a los médicos. Usted está llegando a estar cansado y harto de todo eso.”

 CONCLUSIONES

  1. “Los médicos no tienen en perspectiva el conjunto de síntomas, sólo una parte. El endocrino mira a la diabetes, el cardiólogo en el corazón, el neurólogo de mis músculos. Pero nadie tiene en cuenta todos los síntomas de la enfermedad mitocondrial”
  2. “Ellos no saben lo que otros profesionales están haciendo y el tratamiento que han prescrito. La consecuencia es que tengo que recordarle lo que tengo recetado y el por qué. Ahora usted tiene que informar a los médicos”
  3. Sospechar una enfermedad mitocondrial en adultos con estos síntomas iniciales inespecíficos como debilidad muscular, cansancio crónico e intolerancia al ejercicio
  4. Sospechar una enfermedad mitocondrial en edad pediátrica con estos síntomas iniciales inespecíficos como el retraso en el desarrollo, debilidad muscular y epilepsia.

REFERENCIAS

  1. Zolkipli-Cunningham Z, Xiao R, Stoddart A, McCormick EM, Holberts A, Burrill N, McCormack S, Williams L, Wang X, Thompson JLP, Falk MJ. Mitochondrial disease patient motivations and barriers to participate in clinical trials. PLoS One. 2018;13:e0197513. doi: 10.1371/journal.pone.0197513. PMID: 29771953; PMCID: PMC5957366.
  2. Gorman GS, Elson JL, Newman J, et al. Perceived fatigue is highly prevalent and debilitating in patients with mitochondrial disease. Neuromuscul Disord. 2015;25:563-566. doi:10.1016/j.nmd.2015.03.001
  3. Filler K, Lyon D, Bennett J, et al. Association of Mitochondrial Dysfunction and Fatigue: A Review of the Literature. BBA Clin. 2014;1:12-23. doi:10.1016/j.bbacli.2014.04.001
  4. Mancuso M, Angelini C, Bertini E, et al. Fatigue and exercise intolerance in mitochondrial diseases. Literature revision and experience of the Italian Network of mitochondrial diseases. Neuromuscul Disord. 2012;22 Suppl 3(3-3):S226-S229. doi:10.1016/j.nmd.2012.10.012

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Nuevo enfoque diagnóstico a través de la tecnología CRISPR-Cas9 eliminando genes individuales de una línea celular HAP1 humana y utilizando análisis multiómicos (proteómica) basados en espectrometría de masas.

La proteómica cuantitativa proporciona datos funcionales valiosos que pueden agregarse al cuerpo de evidencia necesario para confirmar la patogenicidad de una nueva variante en casos de enfermedades mitocondriales y no diagnosticadas a largo plazo. Nuestros esfuerzos actuales ahora se centran en desarrollar un pipeline (pipeline es un modelo informatico para investigacion genética) de proteómica cuantitativa robusta y de alto rendimiento para incorporarla a las investigaciones clínicas de rutina de pacientes con enfermedades mitocondriales sospechadas pero no diagnosticadas para disminuir la brecha diagnóstica actual.

 El Genoma de las mitocondrias en humanos codifica solo 13 proteínas, las proteínas restantes que componen las mitocondrias están codificadas por genes que se han transferido o añadido al núcleo a lo largo de más de mil millones de años de evolución. Cientos de estas proteínas permanecen pobremente caracterizadas o completamente sin caracterizar. Esta importante brecha de conocimiento ha limitado la comprensión básica de la función mitocondrial y ha obstaculizado los esfuerzos para diagnosticar y tratar las enfermedades mitocondriales.

  • La enfermedad mitocondrial puede ser causada por un defecto en cualquiera de las 1.150 proteínas estimadas que componen las mitocondrias, lo que a menudo dificulta la identificación de la proteína defectuosa y el tratamiento de la afección
  • Los esfuerzos pioneros en las últimas décadas han relacionado su disfunción con más de 150 enfermedades mitocondriales  distintas. Aún así, cientos de proteínas mitocondriales carecen de funciones claras, y la base genética subyacente de aproximadamente el 40 % de los trastornos mitocondriales, sigue sin resolverse.
  • La enfermedad mitocondrial puede causar una amplia gama de síntomas, como crecimiento deficiente, debilidad muscular, convulsiones, discapacidades cognitivas y del desarrollo y problemas de visión.
  • El mayor reconocimiento de un espectro más amplio de manifestaciones más allá de los síndromes clínicos definidos clásicamente, se refleja en que actualmente la forma de presentación más común es la MULTISISTÉMICA, en las pautas actualizadas de la atención clínica basadas en el consenso de expertos.
  • Las características clínicas específicas pueden sugerir Enfermedad mitocondrial, especialmente cuando se agrupan en combinaciones particulares que definen síndromes recurrentes y reconocibles, a los que nos referimos como síndromes mitocondriales clásicos (por ejemplo, síndrome de Leigh, encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (MELAS), o Epilepsia mioclónica con fibras rojas irregulares (MERRF).Sin embargo, muchos trastornos mitocondriales manifiestan fenotipos multisistémicos que no se ajustan a un síndrome mitocondrial clásico
  • Ninguno de los criterios de enfermedad mitocondrial puede ser perfectos, porque pueden tener síntomas y signos superpuestos.
  • Dado que no se dan criterios mínimos y ningún paciente individual tendría todos los criterios, el diagnóstico depende en gran medida del análisis subjetivo y la experiencia, que varían ampliamente entre los médicos.
  • En un sentido práctico, ningún criterio para el diagnóstico de la enfermedad mitocondrial puede captar a todos los pacientes con esa enfermedad, simplemente debido a la expresividad variable y la penetrancia incompleta característica de prácticamente todas las enfermedades mitocondriales.
  • Es importante enfatizar que los criterios diagnósticos actuales no están destinados a diagnósticos clínicos, sino que están destinados a ser utilizados para la clasificación de pacientes en estudios de investigación

COMPRENDIENDO MEJOR LA FUNCIÓN DE CADA PROTEINA: en cualquiera de las 1.150 proteínas estimadas que componen las mitocondrias

La nueva comprensión de cómo los cientos de proteínas de las mitocondrias trabajan juntas para generar energía y realizar otras funciones ofrece un camino prometedor para diagnosticar y tratar mejor la enfermedad mitocondrial.

Ahora, los científicos han desarrollado un nuevo enfoque que les permite comprender mejor el papel de cada proteína y lo han utilizado con éxito para identificar la causa genética de tres nuevas enfermedades mitocondriales.

El primero fue la identificación de un paciente con signos claros del trastorno pero sin mutaciones en los genes sospechosos habituales. Los investigadores identificaron un nuevo gen en la vía OXPHOS (fosforilación oxidativa) y demostraron que el paciente portaba una mutación en la proteína PIGY del gen PYURF. Utilizando la proteómica, descubrieron que PYURF, un gen codificador de proteínas, es importante en la función mitocondrial y se altera en las enfermedades humanas. Específicamente, revelaron que PYURF es una chaperona de metiltransferasa dependiente de SAM que respalda tanto el ensamblaje del complejo I como la biosíntesis de la coenzima Q y cuando se interrumpe origina un trastorno mitocondrial multisistémico previamente desconocido.

El segundo. Los investigadores demostraron que otra mutación en RAB5IF era responsable de un caso de displasia cerebrofaciotorácica y dos casos de labio hendido en una familiaSe descubrió que mediante la inactivación mediada por CRISPR-Cas9 eliminando el gen RAB5IF, eliminó  también una proteína codificada por un gen diferente, TMCO1, que se ha relacionado con la displasia cerebrofaciotorácica, una patología caracterizada por rasgos faciales distintivos y discapacidad intelectual grave. La afección se caracteriza por rasgos faciales distintivos y discapacidad intelectual grave. En colaboración con el coautor Nurten Akarsu, PhD, profesor de genética humana en la Universidad Hacettepe en Ankara, Turquía, los investigadores demostraron que una mutación en RAB5IF fue responsable de un caso de displasia cerebrofaciotorácica y dos casos de labio hendido en una familia turca. 

Un tercer gen C2orf69, su inactivación mediada por CRISPR-Cas9, provocó problemas con el almacenamiento de azúcar, lo que contribuyó a un síndrome autoinflamatorio fatal. La presentación clínica de este síndrome recientemente reconocido es de hecho una combinación singular de la enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo IV clínicamente heterogénea y una mitocondriopatía. Es un Sindrome  autosómico recesivo, que se caracteriza por defectos autoinmunes, retraso en el crecimiento, neurodegeneración progresiva del sistema nervioso central y muerte prematura. Los datos sobre ese síndrome se publicaron en el año 2021 en un artículo dirigido por Bruno Reversade, PhD, de A*STAR, la Agencia de Ciencia, Tecnología e Investigación de Singapur.

NUEVO ENFOQUE DIAGNÓSTICO

Los investigadores utilizaron la tecnología CRISPR-Cas9 para eliminar genes individuales de una línea celular humana. El procedimiento creó un conjunto de líneas celulares relacionadas, cada una derivada de la misma línea celular original pero con un solo gen eliminado. Los genes eliminados codificaban 50 proteínas mitocondriales de función desconocida y 66 proteínas mitocondriales de función conocida.

Luego, examinaron cada línea celular en busca de pistas sobre el papel que normalmente juega cada gen faltante para mantener las mitocondrias funcionando correctamente. Los investigadores monitorearon las tasas de crecimiento de las células y cuantificaron los niveles de 8.433 proteínas, 3.563 lípidos y 218 metabolitos para cada línea celular. Utilizaron los datos para construir la aplicación MITOMICS (CRISPR multiómica de proteína huérfana mitocondrial), equipándola con herramientas para analizar e identificar los procesos biológicos que fallaron cuando una proteína específica desapareció.

Después de validar el enfoque con proteínas mitocondriales de función conocida, los investigadores propusieron posibles roles biológicos para muchas proteínas mitocondriales de función desconocida. Con más investigación, pudieron vincular tres proteínas a tres enfermedades  mitocondriales separadas

Nuestros datos, que se pueden explorar a través del recurso interactivo en línea MITOMICS.app, sugieren roles biológicos para muchas otras proteínas mitocondriales huérfanas que aún carecen de una caracterización funcional sólida y definen una rica firma celular de disfunción mitocondrial que puede respaldar el diagnóstico genético de enfermedades mitocondriales.

CONCLUSIONES

  1. Un paciente con signos claros Enfermedad mitocondrial multisistémica pero sin un diagnóstico genético después de examinar todos los genes de enfermedades conocidas. Usando este nuevo enfoque, los investigadores pudieron identificar un gen nuevo PYURF en la vía OXPHOS (fosforilación oxidativa) y demostrar que el paciente portaba un cambio genético responsable de sus problemas clínicos
  2. RAB5IF era responsable de un caso de displasia cerebrofaciotorácica y dos casos de labio hendido en una familia.
  3. Un tercer gen C2orf69, su inactivación mediada por CRISPR-Cas9, provocó problemas con el almacenamiento de azúcar, lo que contribuyó a un síndrome autoinflamatorio fatal

REFERENCIAS

  1. Rensvold, J. W., Shishkova, E., Sverchkov, Y., Miller, I. J., Cetinkaya, A., Pyle, A., Manicki, M., Brademan, D. R., Alanay, Y., Raiman, J., Jochem, A., Hutchins, P. D., Peters, S. R., Linke, V., Overmyer, K. A., Salome, A. Z., Hebert, A. S., Vincent, C. E., Kwiecien, N. W., Rush, M., … Pagliarini, D. J. (2022). Defining mitochondrial protein functions through deep multiomic profiling. Nature, 606(7913), 382–388. https://doi.org/10.1038/s41586-022-04765-3
  2. Wong HH, Seet SH, Maier M, Gurel A, Traspas RM, Lee C, Zhang S, Talim B, Loh AYT, Chia CY, Teoh TS, Sng D, Rensvold J, Unal S, Shishkova E, Cepni E, Nathan FM, Sirota FL, Liang C, Yarali N, Simsek-Kiper PO, Mitani T, Ceylaner S, Arman-Bilir O, Mbarek H, Gumruk F, Efthymiou S, Uğurlu Çi Men D, Georgiadou D, Sotiropoulou K, Houlden H, Paul F, Pehlivan D, Lainé C, Chai G, Ali NA, Choo SC, Keng SS, Boisson B, Yılmaz E, Xue S, Coon JJ, Ly TTN, Gilani N, Hasbini D, Kayserili H, Zaki MS, Isfort RJ, Ordonez N, Tripolszki K, Bauer P, Rezaei N, Seyedpour S, Khotaei GT, Bascom CC, Maroofian R, Chaabouni M, Alsubhi A, Eyaid W, Işıkay S, Gleeson JG, Lupski JR, Casanova JL, Pagliarini DJ, Akarsu NA, Maurer-Stroh S, Cetinkaya A, Bertoli-Avella A, Mathuru AS, Ho L, Bard FA, Reversade B. Loss of C2orf69 defines a fatal autoinflammatory syndrome in humans and zebrafish that evokes a glycogen-storage-associated mitochondriopathy. Am J Hum Genet. 2021 Jul 1;108(7):1301-1317. doi: 10.1016/j.ajhg.2021.05.003. Epub 2021 May 25. Erratum in: Am J Hum Genet. 2021 Jul 1;108(7):1356. PMID: 34038740; PMCID: PMC8322802.

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APÉNDICE: CASO SIN DIAGNÓSTICO GENÉTICO

El equipo del profesor Taylor en Newcastle identificó a un paciente con signos claros de enfermedad mitocondrial pero sin un diagnóstico genético después de examinar todos los genes de enfermedades conocidas. Usando este nuevo enfoque, los investigadores pudieron identificar un gen nuevo PYURF en la vía OXPHOS (fosforilación oxidativa) y demostrar que el paciente portaba un cambio genético dañino responsable de sus problemas clínicos.

Identificamos a un niño nacido de padres consanguíneos, primos hermanos, que presentó al nacer acidosis metabólica profunda. Las características clínicas incluyeron hipotonía muscular, retraso en el crecimiento, retraso en el desarrollo, atrofia óptica, niveles persistentemente elevados de lactato en la sangre y el líquido cefalorraquídeo, y sustancia blanca cerebelosa anormal y atrofia cerebelosa en imágenes de resonancia magnética.

  • Utilizando la proteómica, descubrieron que PYURF, un gen codificador de proteínas, es importante en la función mitocondrial y se altera en las enfermedades humanas. Específicamente, revelaron que PYURF es una chaperona de metiltransferasa dependiente de SAM que respalda tanto el ensamblaje del complejo I como la biosíntesis de la coenzima Q y se interrumpe en un trastorno mitocondrial multisistémico previamente no resuelto.

Para determinar la etiología genética precisa, realizamos una secuenciación imparcial del exoma completo. Priorizamos las variantes exónicas (codificación) o del sitio de empalme con una frecuencia de alelo menor (MAF) ≤0.01 que se predijo que serían patógenas según las herramientas in silico. Nuestro análisis de variantes autosómicas recesivas en genes nucleares que codifican proteínas mitocondriales indicó una variante homocigótica de cambio de marco en el segundo exón de PYURF (GenBank, NM_032906.4) como la única causa genética candidata concebible: c.289_290dup (p.Gln97Hisfs*6); esta variante estaba presente en un alelo (MAF=0,000006287) en la base de datos de agregación del genoma (gnomAD). La secuenciación de Sanger demostró claramente la segregación con la enfermedad clínica en la familia

En ausencia de células del paciente, diseñamos esta mutación en células HAP1 para probar si la variante PYURF codificada es suficiente para interrumpir los procesos relacionados con CoQ y CI. Las células que albergaban la mutación reflejaban estrechamente la línea PYURFKO, con una pérdida sustancial de proteínas relacionadas con CoQ y CI. Finalmente, purificamos la versión mutante de PYURF, que exhibió una afinidad de unión marcadamente reducida por AF5. Aunque no se disponía de la línea celular del paciente necesaria para asignar definitivamente la patogenicidad, el deterioro de los procesos de CI y CoQ en las células que albergan esta variante específica de PYURF con pérdida de función, proporciona una base molecular para los fenotipos celulares observados.

 

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En pacientes con variantes genéticas patogénicas o probablemente patogénicas en genes de alto riesgo (BRCA1, BRCA2, PALB2, PTEN, TP53 y CDH1), antecedentes familiares convincentes o antecedentes de radioterapia torácica antes de los 30 años, la mastectomía para reducir el riesgo es una opción. Debido a la posible morbilidad, el impacto en la imagen corporal, la angustia psicológica y la pérdida de sensibilidad de la pared torácica, la selección de pacientes y la toma de decisiones compartida son fundamentales para determinar las opciones óptimas de los pacientes. La opción de la mastectomía para reducir el riesgo es para quienes se encuentran en los niveles más altos de riesgo, y las conversaciones multidisciplinarias que establecen las expectativas del paciente son fundamentales para obtener resultados óptimos para el paciente.

RIESGO DE CÁNCER DE MAMA Y MASTECTOMÍA REDUCTORA DE RIESGO

El cáncer de mama sigue siendo el tumor sólido más común en las mujeres, por lo que es fundamental identificar tempranamente a las pacientes con variantes genéticas de la línea germinal altamente penetrantes, ya que los cánceres a menudo comienzan a desarrollarse a los 30 años.

Los 3 pilares de la gestión de riesgos para mujeres de alto riesgo incluyen:

  • una vigilancia mejorada (la adición de resonancia magnética con contraste a la mamografía, a menudo alternando cada 6 meses),
  • medicamentos para reducir el riesgo (moduladores selectivos de los receptores de estrógeno, como tamoxifeno o raloxifeno, o inhibidores de la aromatasa, como anastrozol o exemestano)
  • y mastectomía para reducir el riesgo .

La mayoría de las pacientes quirúrgicas están satisfechas con su decisión dada la reducción del riesgo de cáncer de mama de al menos un 90%. Ningún estudio aleatorizado ha comparado la vigilancia mejorada con la cirugía. Los estudios han sugerido una reducción de la mortalidad del 6 % al 8 % para los pacientes portadores de BRCA1 y del 3 % para los portadores de BRCA2.

¿CÓMO DIALOGAR CON LA PACIENTE? La toma de decisiones compartida.

La decisión de someterse a una mastectomía para reducir el riesgo es muy personal y no debe presentarse como recomendación de un médico. Más bien, a los pacientes se les deben presentar los riesgos y beneficios de cada opción, incluida la detección eficaz para pacientes de alto riesgo, medicamentos para reducir el riesgo y mastectomía para reducir el riesgo para que tomen su propia decisión informada. Además, se ha recomendado la salpingooforectomía bilateral (extirpar ambos ovarios y ambas trompas de Falopio) para reducir el riesgo para las portadoras de BRCA1/2, ya que la detección no es lo suficientemente sensible ni específica para detectar el cáncer de ovario en estadio temprano.

PAUTAS RECOMENDADAS

De acuerdo con las pautas de la Red Nacional Integral del Cáncer, el Instituto Nacional del Cáncer y el Colegio Estadounidense de Obstetricia y Ginecología, la mastectomía para reducir el riesgo generalmente debe considerarse solo en personas con una variante patógena o probablemente patógena (no una variante de significado incierto) confiriendo un alto riesgo de cáncer de mama, antecedentes familiares convincentes o posiblemente con antecedentes de radioterapia torácica antes de los 30 años (como la radiación de manto para el tratamiento del linfoma de Hodgkin). Se desconoce el valor de la mastectomía reductora de riesgo en personas con variantes patogénicas o probablemente patogénicas en genes de riesgo moderado (como CHEK2 o ATM) en ausencia de antecedentes familiares convincentes de cáncer de mama. Si bien la mastectomía reductora de riesgo se ha considerado anteriormente para el carcinoma lobulillar in situ, el enfoque preferido actualmente es la medicación reductora de riesgo dada su eficacia.

Portadores de genes y riesgo

Hay 6 genes para las que está indicada una discusión sobre la mastectomía reductora de riesgo debido a su riesgo absoluto estimado de desarrollar cáncer de mama:

  1. BRCA1 (72 %),
  2. BRCA2 (69 %),
  3. PALB2 (hasta el 53 %),
  4. PTEN (hasta el 85 %),
  5. CDH1 (43 %),
  6. TP53 (85 %).

Algunos pacientes tienen características clínicas del síndrome de Cowden pero dan negativo para una mutación de PTEN (síndrome de Cowden clínico). Se considera que estas pacientes tienen un riesgo menor de cáncer de mama, y la consideración de la mastectomía para reducir el riesgo debe basarse en los antecedentes familiares.

  • Se han informado excelentes resultados a largo plazo para la mastectomía bilateral con preservación del pezón para la reducción del riesgo de cáncer de mama en pacientes apropiados.

Los genes para los cuales la evidencia es insuficiente para la mastectomía reductora de riesgo y aquellos que deben manejarse según los antecedentes familiares incluyen:

  • CHEK2,
  • NF1,
  • STK11,
  • ATM y

Los genes para los que no hay datos suficientes, en los que el tratamiento (incluido el cribado por resonancia magnética) se basa en los antecedentes familiares incluyen:

  • BRIP1,
  • RAD51C 
  • RAD51D

Determinación del tratamiento

El riesgo asociado con muchas variantes genéticas disminuye con la edad, y la selección de pacientes es fundamental. Con respecto al momento, el riesgo de cáncer de mama es bastante bajo antes de los 30 años y el riesgo residual disminuye después de los 50 años. Se debe advertir a las mujeres mayores que su riesgo residual disminuye con la edad, informando la toma de decisiones. El beneficio de la mastectomía reductora de riesgo puede verse contrarrestado por los riesgos quirúrgicos y otras causas de mortalidad. No existe una edad absoluta en la que ya no se recomiende la mastectomía reductora de riesgo. Sin embargo, es importante proporcionar estimaciones del riesgo de cáncer específicas por edad para determinar las intervenciones apropiadas.

  • En un estudio reciente, el riesgo acumulativo de cáncer de mama invasivo en mujeres de 60 a 80 años fue del 20,1 % para las portadoras de BRCA1 y del 17,3 % para las portadoras de BRCA2.

La quimioprevención es una alternativa de gestión de riesgos, aunque las portadoras de BRCA1 menores de 50 años están predispuestas al cáncer de mama triple negativo y es probable que la medicación preventiva ofrezca pocos beneficios. Las mujeres mayores con BRCA1 son más comúnmente diagnosticadas con enfermedad con receptor de estrógeno positivo, y es razonable ofrecer medicación preventiva a las portadoras de BRCA1 mayores de 50 años. Las portadoras de RAD51C y RAD51D están predispuestas a la enfermedad con receptor de estrógeno negativo y es posible que no se beneficien de la prevención terapia.

BRCA, CÁNCER DE OVARIO Y CÁNCER DE MAMA

Las mujeres con mutaciones BRCA que desarrollaron cáncer de ovario, la neoplasia maligna ginecológica más letal, tienen una tasa de supervivencia general a 5 años del 45,6 %. Los expertos sugieren que las mujeres con cáncer de ovario en estadio I que no han padecido la enfermedad durante al menos un año tienen más probabilidades de beneficiarse de una mastectomía para reducir el riesgo. En pacientes con enfermedad en estadio II/III, las portadoras de la mutación BRCA tienen un riesgo relativamente bajo de cáncer de mama y su pronóstico está determinado en gran medida por el diagnóstico de cáncer de ovario.

  • Los estudios muestran una incidencia del 2 % al 6 % de cáncer de mama en los primeros 5 años y un riesgo aproximado del 10 % en los primeros 10 años después del diagnóstico de cáncer epitelial de ovario.

El riesgo de cáncer de mama es menor en las sobrevivientes de cáncer de ovario que portan mutaciones BRCA que el informado para las portadoras de BRCA que no han desarrollado cáncer de ovario (posiblemente debido a la ovariectomía o al uso de quimioterapia que podría eliminar el cáncer de mama microscópico a nivel celular).

Consideración de la mastectomía reductora de riesgo después del diagnóstico de cáncer de ovario

En un estudio de modelado realizado por Gamble et al, la ganancia adicional en el beneficio de supervivencia en los meses posteriores a la mastectomía reductora de riesgo, si se realiza en los primeros años después de un diagnóstico de cáncer de ovario, fue pequeña y mayor en mujeres menores de 50 años. El estudio también señaló que la mastectomía para reducir el riesgo no está indicada dentro de los 5 años de un diagnóstico de cáncer de ovario debido a una alta tasa de recidiva del cáncer de ovario. Se ha sugerido que la consideración de la mastectomía reductora de riesgo para las portadoras de BRCA se reserve para aquellas que permanecen en remisión durante 5 años, y posiblemente para mujeres de 50 años o menos en el momento del diagnóstico de cáncer de ovario.

CONCLUSIONES

  1. En mujeres con genes de alto riesgo (BRCA1, BRCA2, PALB2, PTEN, TP53 y CDH1), con antecedentes familiares convincentes o antecedentes de radioterapia torácica antes de los 30 años, la mastectomía bilateral con preservación del pezón para reducir el riesgo de cáncer de mama en al menos un 90%, es una buena opción.
  2. No existe una edad absoluta en la que ya no se recomiende la mastectomía reductora de riesgo. El riesgo acumulativo de cáncer de mama invasivo en mujeres de 60 a 80 años fue del 20,1 % para las portadoras de BRCA1 y del 17,3 % para las portadoras de BRCA2.
  3. La mayoría de las pacientes quirúrgicas están satisfechas con su decisión, dada la reducción del riesgo de cáncer de mama de al menos un 95%, para mutación en el gen BRCA1 o el gen BRCA2. Pero no del 100%.
  4. Decisión compartida en la opción de mastectomía reductora de riesgo en portadoras de BRCA después de un diagnóstico de cáncer de ovario solo después de 5 años de remisión.

REFERENCIAS

  1. Breast Cancer Association Consortium. Breast Cancer Risk Genes — Association Analysis in More than 113,000 Women. N Engl J Med 2021; 384:428-439. DOI: 10.1056/NEJMoa1913948
  2. Grobmyer SR, Pederson HJ, Valente SA, et al. Evolving indications and long-term oncological outcomes of risk-reducing bilateral nipple-sparing mastectomy. BJS Open 2018; 3(2):169–173. doi:10.1002/bjs5.50117
  3. Pederson HJ, Kurian AW, Al Hilli Z. What are the considerations in patient selection and timing of risk-reducing mastectomy?. Cleve Clin J Med. 2022;89(8):442-444. Published 2022 Aug 1. doi:10.3949/ccjm.89a.21114

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

APÉNDICE

Las indicaciones relativas para la prueba de una mutación en BRCA1 o BRCA2 para miembros recién diagnosticados o familiares, incluyen antecedentes familiares entre parientes de primer grado, segundo o tercer grado  generalmente en el mismo lado de la familia pero no limitado :

  1. Mujeres afectadas por cualquier cáncer de mama diagnosticada antes de los 30 años
  2. Mujeres afectadas por cáncer de mama triple negativo (TNBC) (receptor de estrógeno negativo, receptor de progesterona negativo y HER2/neu negativo) menores de 50 años
  3. Dos familiares (1º/2º) diagnosticados menores de 45 años
  4. Tres familiares (1º/2º) diagnosticados con una edad promedio de 50 años o menos
  5. Cuatro parientes a cualquier edad.
  6. Cáncer de mama bilateral, antes de los 51 años
  7. Cáncer de ovario con un familiar diagnosticado adicional o un familiar con cáncer de mama masculino
  8. Un solo miembro de la familia con cáncer de mama y de ovario
  9. Cáncer de mama masculino
  10. Cáncer de páncreas con cáncer de mama o de ovario en la misma persona o en el mismo lado de la familia
  • Un resultado positivo de la prueba para una mutación nociva conocida es prueba de una predisposición, aunque no garantiza que la persona desarrolle algún tipo de cáncer.
  • Un resultado negativo de la prueba, si se sabe que una mutación específica está presente en la familia, muestra que la persona no tiene una predisposición al cáncer relacionada con BRCA, aunque no garantiza que la persona no desarrollará un caso no hereditario de cáncer.
  • Por sí mismo, un resultado negativo de la prueba no significa que la paciente no tenga una predisposición hereditaria al cáncer de mama o de ovario. La familia puede tener alguna otra predisposición genética para el cáncer, involucrando algún otro gen.

 

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La sensibilidad a los alimentos, no es un término médico, sino un término de MARKETING que a menudo se aplica a una variedad de síntomas sin evidencia que respalde su uso. En Internet encontrará muchas empresas que comercializan pruebas de sensibilidad a los alimento. No hay pruebas validadas para diagnosticar la sensibilidad a los alimentos.

Por lo tanto, las pruebas de IgG carecen de especificidad para la intolerancia alimentaria y no miden ningún marcador clínicamente válido. Más evidencia de esta relación entre la IgG elevada y la tolerancia inmunológica es el hecho de que, en la alergia alimentaria mediada por IgE, los anticuerpos IgG suelen ser bajos, no altos. Algunas investigaciones han propuesto que las pruebas de IgG se pueden usar junto con las pruebas de alergia alimentaria de IgE;

  • sin embargo, como herramienta de diagnóstico, las pruebas de IgG en esta circunstancia no agregan ninguna información y son superfluas.

Además, la investigación de una gran población muestra una amplia variación entre la exposición a un alimento y los síntomas reales que se correlacionan con niveles elevados de IgG. Los niveles de IgG también están elevados en personas sanas que por lo demás no presentan síntomas.

  • Una vez más, esto refleja que la elevación de IgG de hecho representa tolerancia inmunológica y puede ser simplemente un reflejo de una exposición reciente a un alimento.

Otro punto, que proporciona el último clavo en el ataúd para cualquier supuesta validez de las pruebas de IgG para intolerancias alimentarias, se relaciona con el hecho de que la IgG elevada, puede ser simplemente un reflejo de una exposición reciente a un alimento.

Otro mito del diagnóstico de alergias alimentarias es que las pruebas de IgG específicas de los alimentos tienen un papel en la identificación de las sensibilidades a los alimentos o deben usarse para evitar alimentos. Muchas empresas ofrecen esta moda pasajera o incluso la comercializan directamente a los consumidores sin tener que ver a un médico. Las Asociaciones nacionales de alergia, como la Sociedad Canadiense de Alergia e Inmunología Clínica (CSACI) y la Academia Estadounidense de Alergia, Asma e Inmunología (AAAAI), han criticado sistemáticamente las pruebas de IgG para la alergia alimentaria por no ser válidas para la evaluación de esta afección.

La CSACI, en una declaración de posición sobre las pruebas de IgG, señaló que "desaconseja enérgicamente la práctica de pruebas de IgG específicas de alimentos con el fin de identificar o predecir reacciones adversas a los alimentos".

No hay evidencia de que las pruebas de IgG marquen la sensibilidad a los alimentos; de hecho, la presencia de IgG es esperable y es un indicador potencial de tolerancia a dicho alimento. Se han planteado preocupaciones de que el uso de esta prueba resulte en restricciones dietéticas innecesarias que pueden empeorar la calidad de vida y conlleva un costo financiero significativo para la familia.

Un sentimiento similar fue expresado por la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica, y respaldado por la AAAAI, en un informe que establece que la prueba de IgG es "irrelevante" para el diagnóstico de alergia o intolerancia alimentaria y "no debe realizarse en caso de molestias relacionadas con alimentos".

Cita de la conclusión del informe del grupo de trabajo de la Academia Europea de Alergia e Inmunología Clínica (EAACI):

"La IgG4 específica de los alimentos no indica alergia o intolerancia alimentaria (inminente), sino una respuesta fisiológica del sistema inmunitario después de la exposición a los componentes de los alimentos. Por lo tanto, la prueba de IgG4 a los alimentos se considera irrelevante para el análisis de laboratorio de alergias o intolerancias alimentarias y no debe realizarse en caso de quejas relacionadas con los alimentos”

  • Las pruebas de IgG nunca deben considerarse en el estudio de la alergia alimentaria.

Una reacción adversa a los alimentos es un término general para cualquier respuesta adversa a la ingestión de un alimento.

En un metanálisis de pacientes que informaron reacciones adversas a los alimentos, el 35 % de los sujetos autoinformaron alergia alimentaria (AF), mientras que solo el 3,5 % de los pacientes alcanzaron un diagnóstico de alergia alimentaria confirmado por prueba de provocación alimentaria oral

  • El 50% de las alergias alimentarias autoinformadas pueden ser falsas
  • Hasta el 60% de las personas que padecen alergias alimentarias pueden recibir un diagnóstico erróneo.

Aclarando los conceptos de alergia a los alimentos e intolerancia a los alimentos

Tipos de reacciones adversas a los alimentos

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Una reacción adversa a los alimentos se clasifica según haya o no un mecanismo inmune subyacente:

  • Alergia alimentaria: es una respuesta adversa, mediada por el sistema inmune, que ocurre tras la exposición a un alimento. Esta respuesta inmune puede clasificarse en:
    • Mediada por IgE específica: Es la más común y ocurre cuando el cuerpo produce anticuerpos IgE en respuesta a una proteína alimentaria en particular. Estas reacciones pueden ser inmediatas, entre minutos y horas después de la ingestión, o retardadas, entre 6 y 8 horas o incluso días después. Los síntomas pueden variar de leves (urticaria, picazón, hinchazón) a severos (anafilaxia, es decir, dificultad para respirar o tragar) requiere que haya una sensibilización previa a un alérgeno alimentario (que desarrollará IgE específico) y la aparición de signos y síntomas tras la exposición a la comida
    • IgE mixto y no IgE: Las reacciones adversas alimentarias mixtas IgE y no IgE presentan síntomas que se manifiestan tanto en reacciones mediadas por IgE como no mediadas por IgE.
    • No mediada por IgE: en este caso el mecanismo inmune subyacente está mediado por células T y para su diagnóstico es necesario que haya cambios histológicos secundarios a este mecanismo inmune.
  • Intolerancia alimentaria: es una respuesta adversa a la ingestión de un alimento en la que no existe un mecanismo inmune que la justifique. Se presentan principalmente con síntomas gastrointestinales (GI) debido a la dificultad con la digestión, que incluyen dolor abdominal, distensión abdominal, estreñimiento o diarrea. Los síntomas pueden aparecer y desaparecer con el tiempo y pueden variar según el tipo y la cantidad de alimentos ingeridos. El ejemplo más común es la intolerancia a la lactosa.
    • o bien no tener una explicación mediante un proceso orgánico como en las múltiples intolerancias alimentarias que describen los pacientes con patología funcional digestiva (dispepsia, síndrome intestino irritable).

No hay pruebas validadas o basadas en evidencia disponibles para diagnosticar intolerancias alimentarias. En cambio, este diagnóstico generalmente requiere la eliminación de los alimentos sospechosos de la dieta, el control de la resolución de los síntomas y luego la reintroducción de los alimentos para ver si los síntomas regresan. Esto puede tomar semanas o meses y puede ser un proceso difícil.

 

INTOLERANCIA ALIMENTARIA

ALERGIA ALIMENTARIA

SENSIBILIDAD ALIMENTARIA*

Deficiencia enzimática

Inmune mediada por (IgE) 

Inmune (IgG) falso

Poco después del consumo

Inmediata

 

Trastornos digestivos

Los síntomas pueden ser inconvenientes e incómodos, pero no ponen en peligro la vida. Los síntomas gastrointestinales de una intolerancia alimentaria suelen aparecer en unas pocas horas e incluyen:

Diarrea.

Gases e hinchazón.

Acidez.

Náuseas.

Dolor de estómago.

Dolor de barriga

Picazón, hinchazón, enrojecimiento, tos, náuseas y vómitos.

Anafilaxia a los alimentos  ocurre con la reexposicion a un alérgeno. La incidencia de anafilaxia mortal (relacionada con los alimentos) fue de 1,81 por millón de años-persona, que es inferior a la incidencia de muerte accidental entre los europeos en general.

El tratamiento de primera línea de la anafilaxia es la epinefrina y nunca los antihistamínicos

 

Es falso que las pruebas de IgG específicas de los alimentos tienen un papel en la identificación de las sensibilidades a los alimentos o deben usarse para evitar alimentos.

La IgG elevada no refleja sensibilidad a un alimento, sino que refleja exposición al alimento (o compuesto en ese alimento). Por lo tanto, un resultado de prueba de IgG elevado puede indicar simplemente que ha comido ese alimento, y no que sea intolerante a él. De hecho, la IgG elevada se asocia con tolerancia inmunológica, no con intolerancia

Ocurrirá cada vez que se consuma alimento.

Ocurrirá cada vez que se consuma alimento.

 

* Sensibilidad a los alimentos, no es un término médico sino un término de marketing que a menudo se aplica a una variedad de síntomas sin evidencia que respalde su uso. En Internet encontrará muchas empresas que comercializan pruebas de sensibilidad a los alimento.

Alergia alimentaria mediada por IgE específica

Las pruebas diagnósticas de alergia de primera línea son pruebas cutáneas por punción, pruebas serológicas de IgE específica para alimentos (sIgE) o ambas. Aunque tanto las pruebas cutáneas por punción como las pruebas de IgE específicas para alimentos son muy sensibles (>90 % para las pruebas cutáneas por punción, 70 %-90 % para sIgE), la especificidad y los valores predictivos positivos de las pruebas suelen ser muy bajos.

  • La tasa de pruebas falsas positivas es de hasta un 40%.

Las pruebas en sí mismas son muy buenas para detectar sIgE si está presente, pero su presencia no es patognomónica de alergia clínica, y es difícil comprender la importancia de lo que significa sIgE aislada sin el contexto de una sospecha de reacción al alimento en cuestión.

Si solo nos basamos en las pruebas de IgE, vamos a sobrediagnosticar a la gran mayoría de las personas con alergias alimentarias que en realidad no tienen. La alergia alimentaria se diagnostica por la historia clínica y luego se confirma mediante pruebas

Un elemento central para el diagnóstico preciso de una  ALERGIA  ALIMENTARIA es una historia clínica sólida centrada en la alergia. La información específica sobre los síntomas de presentación debe incluir lo siguiente:

  • la edad de inicio de los síntomas;
  • el momento del inicio después del contacto con alimentos;
  • la duración, gravedad y frecuencia de los síntomas;
  • y la cantidad de alimento necesaria para inducir una reacción,
  • así como la reproducibilidad de los síntomas en la reexposición.

Otra información pertinente incluye

  • antecedentes personales de enfermedades atópicas (otras AF, asma, eccema o rinitis alérgica); antecedentes familiares de enfermedad atópica en padres o hermanos;
  • factores culturales y religiosos que afectan las preferencias alimentarias;
  • evaluación dietética integral, incluida la edad de destete y las preferencias alimentarias; y si son amamantados, mixtos o alimentados con fórmula. Si la persona es amamantada, indagar sobre la ingesta dietética materna; detalles de cualquier tratamiento anterior, incluidos medicamentos como antihistamínicos; y detalles sobre la eliminación y reintroducción de alimentos que pueden guiar una mayor investigación y gestión.
  • Un "diario de alimentos y síntomas de 14 días" es una valiosa ayuda para el diagnóstico.

No hay sustituto para un historial médico completo Entonces, ¿qué podemos hacer?

  1. No solicite pruebas de IgE alimentaria para detectar alergias alimentarias, si el paciente no tiene síntomas.
  2. No recomiende las pruebas de sensibilidad a los alimentos, sino que aliente a los pacientes a llevar un diario de alimentos y síntomas. Pueden considerar usar el dinero que ahorraron para cubrir el costo de una visita con un dietista.
  3. Sea curioso. Escuche la historia de tu paciente: Es su experiencia vivida. No lo descarte. Si no sabe qué está causando sus síntomas, sea honesto con ellos.

AUMENTO DEL AUTODIAGNÓSTICO POR INTERNET DE INTOLERANCIAS A LOS ALIMENTOS CON COSTOSAS PRUEBAS NO VALIDADAS NI RECOMENDADAS

Es importante tener en cuenta que el aumento del autodiagnóstico se ha producido en el contexto de un aumento reciente en la popularidad de las costosas pruebas de "intolerancia alimentaria", afirman FALSAMENTE identificar alergias o intolerancias alimentarias "ocultas", que causan o contribuyen a cualquier constelación de condiciones como:

  • Síndrome de Fatiga Crónica, Síndrome del Intestino Irritable (SII), dolor de cabeza, hiperactividad, congestión y problemas de sinusitis, artritis y casi cualquier síntoma mental.

Si pasa algún tiempo buscando información sobre reacción adversa a los alimentos en línea, sin duda descubrirá sitios que afirman que tiene alergias o intolerancias alimentarias "ocultas". Nombra tus dolencias crónicas, es decir, dolores de cabeza, hinchazón, acné, incluso confusión mental, y puedes encontrar afirmaciones de que los alimentos son los culpables.

Muchos de estos sitios ofrecerán enviarle un kit y recolectar su cabello, sangre u otra muestra, y analizarla para revelar sus intolerancias alimentarias "ocultas". Estos kits se promocionan como una forma conveniente de probar la intolerancia a cientos de alimentos a la vez. Incluso son promocionados en las redes sociales por algunas de sus celebridades.

Desafortunadamente, en Internet encontrará muchas empresas que comercializan pruebas de sensibilidad a los alimentos y hay muchos sitios web y profesionales que reclaman la alternativa, mientras que a veces afirman que los médicos tradicionales simplemente no entienden. También hacen afirmaciones dudosas de que varias pruebas de intolerancia alimentaria están disponibles para diagnosticar intolerancias alimentarias, a pesar de la falta de evidencia que demuestran que estas pruebas sean válidas, dan como resultado diagnósticos inexactos o, en última instancia, NO ayudan a mejorar los síntomas. No es sorprendente que muchos de los mismos sitios que ofrecen afirmaciones no basadas en evidencia también estén muy dispuestos a recaudar dinero para sus kits de prueba.

CONCLUSIONES

  1. La sensibilidad a los alimentos, no es un término médico, sino un término de MARKETING que a menudo se aplica a una variedad de síntomas sin evidencia que respalde su uso.
  2. No hay evidencia de que las pruebas de IgG marquen la sensibilidad a los alimentos; de hecho, la presencia de IgG es esperable y es un indicador potencial de tolerancia a dichos alimentos.
  3. La Sociedad Canadiense de Alergia e Inmunología Clínica (CSACI), en una declaración de posición sobre las pruebas de IgG, señaló que "desaconseja enérgicamente la práctica de pruebas de IgG específicas de alimentos con el fin de identificar o predecir reacciones adversas a los alimentos".
  4. Si solo nos basamos en las pruebas de IgE, sin una historia clínica sólida, vamos a sobrediagnosticar a la gran mayoría de las personas con alergias alimentarias que en realidad no tienen. Siendo las pruebas falsas positivas de hasta un 40%.
  5. El último clavo en el ataúd para cualquier supuesta validez de las pruebas de IgG para intolerancias alimentarias, se relaciona con el hecho de que la IgG elevada, puede ser simplemente un reflejo de una exposición reciente a un alimento.
  6. El aumento del autodiagnóstico mediante costosas pruebas de intolerancia alimentaria, afirman FALSAMENTE identificar alergias o intolerancias alimentarias "ocultas", que causan o contribuyen a cualquier constelación de condiciones como:  Síndrome de Fatiga Crónica, Síndrome del Intestino Irritable (SII), dolor de cabeza, hiperactividad, congestión y problemas de sinusitis, artritis y casi cualquier síntoma mental.

REFERENCIAS

  1. Abrams EM, Greenhawt M, Shaker M, Alqurashi W. Separating Fact from Fiction in the Diagnosis and Management of Food Allergy. J Pediatr. 2022;241:221-228. doi:10.1016/j.jpeds.2021.10.011
  2. Staats J, Van Zyl I. Adverse reactions to food: Navigating the maze in primary health care. S Afr Fam Pract (2004). 2022;64(1):e1-e5. Published 2022 Jul 21. doi:10.4102/safp.v64i1.5530
  3. Hammond C, Lieberman JA. Unproven Diagnostic Tests for Food Allergy. Immunol Allergy Clin North Am. 2018;38(1):153-163. doi:10.1016/j.iac.2017.09.011

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

APÉNDICE

Se han promovido varias pruebas engañosas para diagnosticar alergias e intolerancias alimentarias, sin ninguna evidencia creíble y con un costo significativo, ya que estas pruebas NO son reconocidas por el Sistema Nacional de Salud. Estas pruebas no solo carecen de fundamento científico, sino que se ha demostrado que son inexactas y poco confiables en estudios publicados.

Pruebas de diagnóstico no probadas

  • Kinesiología Aplicada (Pruebas Musculares)
  • Pruebas de citotoxicidad
  • Prueba Electrodérmica (Prueba Vega)
  • Técnicas de eliminación de alergias de Nambudripad (NAET), también conocido como tratamiento de eliminación natural de alergias (NEAT) 
  • Pruebas de IgG/IgG4
  • Análisis del cabello
  • Prueba de pulso

Otras pruebas no probadas y no estandarizadas según lo señalado por las pautas del NIAID incluyen:

  • Liberación/activación de histamina de basófilos
  • estimulación de linfocitos
  • Termografía facial
  • Análisis de jugo gástrico
  • Provocación endoscópica de alérgenos
  • Neutralización de la provocación
  • Ensayo de liberación de mediador
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La evidencia actual sugiere que la deficiencia o insuficiencia de vitamina D así como su suplementación no está relacionada con la susceptibilidad a la infección por COVID-19 o su evolución.

Los niveles bajos de vitamina D no agravan el riesgo o la muerte por COVID-19, y la suplementación con vitamina D no mejora los resultados en pacientes hospitalizados con COVID-19

Esto NO debe interpretarse como que los suplementos de vitaminas D son malos o deben evitarse, sino que aclara que no son efectivos para prevenir el COVID-19.

Las pruebas de rutina de vitamina D han ido en aumento debido a la demanda de los pacientes, la atención en los medios de comunicación, los estudios correlacionales que conectan la vitamina D con varios problemas de salud y los médicos que promueven su uso. Recientemente, las posibles asociaciones entre la deficiencia de vitamina D y el covid-19  recibieron atención científica, lo que impulsó una renovada atención de los medios.

 Al principio de la pandemia, los médicos probaron una variedad de micronutrientes como terapias potenciales para la nueva enfermedad. Más recientemente, algunos han promovido los suplementos de vitamina D como una alternativa a las vacunas seguras y comprobadas.

  • Mucha gente tiene la idea errónea de que si toman suplementos de vitamina D, puede ayudar al resultado clínico de la COVID-19. Esto NO se ha demostrado que eso sea cierto.
  • El mensaje importante es que la respuesta a esta enfermedad es la vacuna. Los suplementos de vitamina D no compensarán la falta de vacunación ni harán que no necesites la vacuna.

Además las medidas preventivas contra el brote de COVID-19 implementadas en muchos países incluyen recomendar distanciamiento social, teletrabajo, actividades de clase remotas y cierre de instalaciones deportivas. Es probable que estas medidas contribuyan a la deficiencia/insuficiencia de vitamina D en el público en general.

  • No hay suficientes datos para recomendar el uso de vitamina D para prevenir la infección con el virus que causa el COVID-19 o para tratar el COVID-19, según los Institutos Nacionales de Salud y la Organización Mundial de la Salud.

La falta de una señal protectora consistente de los  informes de ensayos controlados aleatorios (RCTs) ECA  hasta el momento se refleja en la ausencia de cualquier recomendación relacionada con el uso preventivo  o terapéutico de vitamina D para COVID-19 en las pautas de organismos nacionales o internacionales.

Los suplementos de vitamina D NO mejoraron significativamente los resultados clínicos en pacientes con COVID-19. La calidad general de la evidencia GRADE fue baja, y se sugiere que no se recomiende la suplementación con vitamina D para pacientes con COVID-19.

  • Evidencia Baja: Confianza limitada en el efecto estimado.

Actualmente, no hay pruebas suficientes para determinar los beneficios y los daños de la suplementación con vitamina D como tratamiento de la COVID-19. La evidencia de la efectividad de la suplementación con vitamina D para el tratamiento de COVID-19 es muy incierta.

  • Hay una heterogeneidad clínica y metodológica significativa de los estudios , principalmente debido a las diferentes estrategias de administración de suplementos, formulaciones, estado de vitamina D de los participantes y resultados informados. Existe una necesidad urgente de ensayos controlados aleatorios (ECA) bien diseñados y con un poder estadístico adecuado con un procedimiento de asignación al azar apropiado, comparabilidad de los brazos del estudio y preferiblemente doble ciego.

Recomendaciones del Ministerio de Sanidad del Canadá que es el departamento del Gobierno de Canadá responsable de la política nacional de salud.

La vitamina D NO debe ofrecerse como terapia para la infección por COVID-19,y  NO se debe recomendar la suplementación con vitamina D con el fin de prevenir el COVID-19.

Justificación: si bien varios estudios observacionales han demostrado una asociación entre el estado de la vitamina D y la COVID-19, la solidez de la evidencia sigue siendo muy baja, y no hay  resultados de ensayos controlados aleatorios (RCTs) ECA  hasta el momento ECA que recomienden el uso preventivo  o terapéutico de vitamina D para COVID-19

CONCLUSIONES

  1. Mucha gente tiene la idea errónea de que si toman suplemento de vitamina D, puede ayudar a mejorar la evolución clínica de la COVID-19. Esto NO se ha demostrado que eso sea cierto.
  2. El mensaje importante es que la respuesta a esta enfermedad es la vacuna. Los suplementos de vitamina D no compensarán la falta de vacunación ni harán que no necesite la vacuna.
  3. La vitamina D NO debe ofrecerse como terapia para la infección por COVID-19, y NO se debe recomendar la suplementación con vitamina D con el fin de prevenir el COVID-19. Porque, si bien varios estudios observacionales han demostrado una asociación entre el estado de la vitamina D y la COVID-19, la solidez de la evidencia sigue siendo muy baja, y no hay resultados de ensayos controlados aleatorios ECA (RCTs)  hasta el momento que recomienden el uso preventivo  o terapéutico de vitamina D para COVID-19
  4. Existe una necesidad urgente de ensayos controlados aleatorios (ECA) bien diseñados y con un poder estadístico adecuado con un procedimiento de asignación al azar apropiado, comparabilidad de los brazos del estudio y preferiblemente doble ciego.

REFERENCIAS

  1. Chen, J., Mei, K., Xie, L. et al.Low vitamin D levels do not aggravate COVID-19 risk or death, and vitamin D supplementation does not improve outcomes in hospitalized patients with COVID-19: a meta-analysis and GRADE assessment of cohort studies and RCTs. Nutr J. 2021;: 20 https://doi.org/10.1186/s12937-021-00744-y
  2. Stroehlein JK, Wallqvist J, Iannizzi C, Mikolajewska A, Metzendorf MI, Benstoem C, Meybohm P, Becker M, Skoetz N, Stegemann M, Piechotta V. Vitamin D supplementation for the treatment of COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 24:5:CD015043. doi: 10.1002/14651858.CD015043. PMID: 34029377; PMCID: PMC8406457

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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BREVE INTRODUCCIÓN

La vitamina D promueve la absorción de calcio y es esencial para el mantenimiento de la salud ósea. También juega un importante papel en el metabolismo celular, el funcionamiento muscular y la defensa frente a infecciones. Su carencia es cada vez más frecuente y se relaciona con la poca exposición a la luz solar.

NOMENCLARURA

  • Vitamina D3 = colecalciferol. Fuente principal y se produce en la piel. El 7 dehidrocolesterol (pro Vitamina D3) por acción de la irradiación ultravioleta solar se convierte en la dermis y epidermis en vitamina D3 (colecalciferol).
  • El 25-hidroxivitamina D (25(OH)D3) (calcidiol). Este primer metabolito es el tipo circulante más abundante de la hormona, con poca actividad biológica y se produce principalmente en el hígado. El calcidiol es un indicador de las reservas corporales de vitamina D.
  • 1,25 dihidroxivitamina D3 ( 1,25-(OH)2-D3) (calcitriol), es el metabolito más activo de la vitamina D y se produce en riñón.

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El estado de la vitamina D puede fluctuar a lo largo del año, con el nivel más alto de 25(OH)D en suero después del verano y las concentraciones más bajas de 25(OH)D en suero después del invierno. Es lo que denomina ritmo estacional.

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En una población sana y bien soleada los niveles vitamina D, en una latitud norte por encima de los 37º durante los meses de noviembre a febrero, hay una marcada disminución (80-100%) en la cantidad de fotones UVB que llegan a la superficie de la Tierra: así no es de extrañar que Niveles de 25(OH)D en sangre por debajo de 30 ng/mL alcancen una alta proporción: enero-marzo 78.6%, abril- junio 66.5%, julio –septiembre 54,9%. octubre- diciembre 60.3%.

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Síntesis y metabolismo de la vitamina D en la regulación del metabolismo del calcio, el fósforo y el hueso.

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Fuentes, síntesis y metabolismo de la vitamina D

La vitamina D es una hormona esteroide responsable de regular el metabolismo del calcio y el fósforo. Los seres humanos obtienen vitamina D de la exposición a la luz solar o de alimentos y suplementos dietéticos. Hay dos formas de vitamina D: vitamina D3 (colecalciferol) y vitamina D2 (ergocalciferol). La vitamina D3 se sintetiza endógenamente en la piel y se encuentra de forma natural en el pescado azul y en el aceite de hígado de bacalao. La vitamina D2 se sintetiza a partir del ergosterol y se encuentra en la levadura y las setas.

La síntesis cutánea de vitamina D3 requiere la exposición de UVB a una longitud de onda de 290 a 315 nm. Una vez formada, la vitamina D3 sale del tejido cutáneo y entra en la circulación. Absorbemos la vitamina D como vitamina liposoluble de la dieta y los suplementos principalmente en el duodeno.

Una vez que la vitamina D ingresa a la circulación, se une débilmente a la proteína fijadora de vitamina D para su transporte y se almacena en el tejido adiposo. Es metabolizado por la 25-hidroxilasa (CYP2R1) en el hígado a 25-hidroxivitamina D [25(OH)D], que luego es convertida por la 25-hidroxivitamina D-1α-hidroxilasa (CYP27B1) en los riñones a la forma activa , 1,25-dihidroxivitamina D [1,25(OH)2D]. La 1,25(OH)2D se une al receptor nuclear de vitamina D (VDR) intracelular para ejercer sus funciones fisiológicas y regular su propio nivel a través de un mecanismo de retroalimentación negativa y la inducción de su propia destrucción por la 25-hidroxivitamina D-24-hidroxilasa (CYP24A1 ). La 1,25(OH)2D inhibe la 1α-hidroxilasa renal directa e indirectamente al suprimir la expresión y producción de hormona paratiroidea (PTH). El CYP24A1 no solo cataboliza la 1,25(OH)2D sino también la 25(OH)D en un metabolito soluble en agua inactivo excretado en la bilis.

Efectos extra-esqueléticos de la vitamina D

Su investigación se inició con el descubrimiento de los RECEPTORES DE VITAMINA D (VDR). Debido a la presencia del VDR en la mayoría de los tejidos y células, incluidos la piel, el músculo esquelético, el tejido adiposo, el páncreas endocrino, las células inmunitarias, los vasos sanguíneos, el cerebro, la mama, muchas células cancerosas y la placenta. Hay pruebas experimentales de que la activación del VDR por 1,25(OH)2D da como resultado una multitud de activaciones biológicas en estos tejidos a través de vías genómicas y no genómicas.

Factores que influyen en el estado de los niveles séricos de la vitamina D.

Factor

Efectos

Síntesis de la piel

• Bloqueo de la radiación UVB

- Pigmentación de la piel

- Uso de bloqueador solar

• Cantidad de radiación UVB que llega a la tierra

- Ángulo cenital del sol: latitud, hora del día, estación

• Cantidad de 7-dehidrocolesterol en la piel

- Envejecimiento

- Injerto de piel o quemadura

- Reducción de la producción de vitamina D3 en la piel hasta en un 99 %

- SPF 8 en un 92,5 %, SPF 15 en un 95,5 %, SPF 50 en un 99,0 %

-Poca o ninguna producción de vitamina D3 por encima (hemisferio norte) y por debajo (hemisferio sur) a unos 35° del ecuador durante el invierno

-Disminución de la síntesis de vitamina D3 en alrededor de un 75 % en una persona de 70 años

-Disminución de la síntesis de vitamina D3

Biodisponibilidad

• Afecciones de malabsorción, por ejemplo, fibrosis quística, enfermedad celíaca, enfermedad de Whipple, enfermedad de Crohn, cirugía de derivación

• Obesidad

- Deterioro de la absorción de vitamina D

- El secuestro de vitamina D en la grasa corporal alta conduce a una concentración reducida de 25 (OH) D

25-hidroxilación

• Disfunción hepática

- Disfunción leve a moderada

- Disfunción grave con <10 % de hepatocitos funcionales

- Deterioro de la absorción de vitamina D, pero se puede producir 25(OH)D.

- Deterioro de la 25-hidroxilación del hígado

Proteína fijadora de vitamina D

•Síndrome nefrótico

- Pérdida urinaria de proteína fijadora de vitamina D que resulta en pérdida de 25(OH)D en la orina

Catabolismo

•Medicamentos, por ejemplo, antiepilépticos, antirretrovirales, glucocorticoides, medicamentos antirrechazo

• Hipertiroidismo

•Hiperparatiroidismo y trastornos granulomatosos

-Afecta al receptor de esteroides y xenobióticos o al receptor de pregnano X, lo que provoca un mayor catabolismo de 25(OH)D y 1,25(OH) 2 D en derivados de ácido carboxílico solubles en agua inactivos.

-Mejora el metabolismo de 25(OH)D a metabolitos inactivos, lo que lleva a niveles bajos de 25(OH)D

- Mayor producción de 1,25(OH) 2 D que mejora la 24 hidroxilasa que da como resultado el catabolismo de 25 (OH)D y 1,25(OH) 2D en derivados de ácido carboxílico solubles en agua inactivos.

1α-hidroxilación

• Trastornos adquiridos

- Enfermedad renal crónica estadios 2 y 3 (TFGe 31-89 ml/min/1,73 m 2 )

- Enfermedad renal crónica estadios 4 y 5 (eGFR <30 mL/min/1.73m 2 )

- Osteomalacia inducida por tumor

- Hiperparatiroidismo primario

- Trastornos granulomatosos, por ejemplo, sarcoidosis, tuberculosis y otras afecciones, incluido el linfoma de Hodgkin

- Hiperfosfatemia que aumenta el FGF23 que suprime la actividad de la 1α-hidroxilasa

- Deficiencia de 1α-hidroxilasa que conduce a una disminución de la producción de 1,25(OH) 2 D

- Producción tumoral de FGF23, que inhibe la actividad de la 1α-hidroxilasa renal e induce la actividad de la 24-hidroxilasa, lo que da como resultado niveles bajos de 1,25(OH) 2 D

- Aumento de PTH que induce la conversión de 25(OH)D a 1,25(OH) 2 D, lo que lleva a niveles elevados de 1,25(OH) 2 D

- Conversión de macrófagos de 25(OH)D a 1,25(OH) 2 D que conduce a altos niveles de 1,25(OH) 2 D

• Trastornos hereditarios

- Raquitismo por deficiencia de pseudovitamina D (raquitismo dependiente de vitamina D tipo 1)

- Raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante

- Raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X

- Mutación de la 25(OH)D-1α-hidroxilasa 1 renal (CYP27B1), que provoca niveles bajos de 1,25(OH) 2 D

- Mutación del gen para FGF23, lo que reduce su descomposición y conduce a un exceso de FGF23 que inhibe la actividad de la 1α-hidroxilasa renal e induce la actividad de la 24-hidroxilasa, lo que da como resultado niveles bajos de 1,25(OH) 2 D

- Mutación del gen PHEX, que conduce a un exceso de fosfatoninas y FGF23 que inhibe la actividad de la 1α-hidroxilasa renal e induce la actividad de la 24-hidroxilasa, lo que da como resultado niveles bajos de 1,25(OH) 2 D

Capacidad de respuesta a la vitamina D

•Raquitismo resistente a la vitamina D (raquitismo tipo II dependiente de la vitamina D)

•Raquitismo tipo III dependiente de vitamina D

- Mutación del gen VDR que causa resistencia a 1,25(OH) 2 D, lo que resulta en niveles elevados de 1,25(OH) 2 D

- Sobreproducción de proteína de unión a vitamina D sensible a hormonas que atenúa la transcripción de genes sensibles a 1,25(OH) 2 D, lo que provoca resistencia a 1,25(OH) 2 D y niveles elevados de 1,25(OH) 2 D

Adaptado de Holick MF. Deficiencia de vitamina D. Revista de medicina de Nueva Inglaterra. 2007; 357(19):1980-2.

SPF= Factor de Protección Solar (FPS)

CONTROVERSIA EN CUANTO LOS NIVELES DE 25(OH)D EN SUERO

Dadas las marcadas diferencias entre las directrices de diferentes  países interpretan los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D, ¿cómo podemos determinar los puntos de corte "mejores" o "más apropiados" dado nuestro estado actual de conocimiento?

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Recomendaciones para interpretar los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D. Se muestra una representación esquemática de cómo diferentes sociedades y países interpretan los niveles séricos de 25-hidroxivitamina D. 

Código de colores:

  • el rojo denota un estado de deficiencia severa (peligro) que debe corregirse sin excepción; < 10-12 ng/ml
  • el naranja denota un estado de deficiencia leve (preocupación modesta), en el que es deseable una intervención; < 20 ng/ml
  • verde denota un estado de suministro suficiente que no se beneficia de suplementos adicionales. > 30 ng/ml

AAP, Academia Estadounidense de Pediatría; AGS, Sociedad Americana de Geriatría; DACH, Deutschland (Alemania, Austria y Confoederatio Helvetica (Suiza); IOF, Fundación Internacional de Osteoporosis; IOM, Instituto de Medicina; SACN, Comité Asesor Científico sobre Nutrición.' Fuente: Bouillon 

Comparación de los puntos de corte del Instituto de Medicina frente a la Endocrine Society para la 25-hidroxivitamina D sérica total (ng/ml))

Interpretación

IOM

Sociedad Endocrina

25(OH)D sérica total (ng/ml)

Deficiente

<12

<20

Insuficiente

12–20

21–29

Suficiente

20–30

30–100

Sin beneficio adicional

30–50

 

Posible daño

>50

>100   

 

Estado

25-hidroxivitamina D (25(OH)D)  (ng/ml)

25(OH)D (nmol/L)

Deficiencia severa

<10

<25

Deficiencia

<20

<50

Insuficiencia

20–30

50–75

Suficiencia

>30

>75

Toxicidad

>150

>375

Existe un fuerte consenso de que las concentraciones de 25(OH)D entre 20 ng/mL y 40 ng/mL son razonablemente seguras.

En vista de resultados contradictorios, recomendamos el mantenimiento de concentraciones por encima de 30 ng/mL en poblaciones con consecuencias nocivas por deficiencia de vitamina D, como se indica en la literatura. Estas medidas deberían garantizar que los pacientes reciban los beneficios de la suficiencia de vitamina D sin el riesgo adicional de sobretratamiento.

Debido a la falta absoluta de evidencia y al riesgo potencial de intoxicación, recomendamos concentraciones de 25(OH)D que no superen los 60 ng/mL en ninguna situación clínica.

MECANISMOS DE LOS EFECTOS DE LA DEFICIENCIA E INSUFICIENCIA DE VITAMINA DE (25(OH)D) SOBRE EL HUESO

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Cuando la 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) sérica es inferior a 30 ng/mL, hay una disminución significativa en la absorción intestinal de calcio y fosfato. Esto provoca una disminución de la concentración sérica de calcio ionizado y el subsiguiente hiperparatiroidismo secundario. La hormona paratiroidea (PTH) elevada induce la diferenciación de preosteoclastos en osteoclastos maduros, lo que conduce a un aumento de la actividad de los osteoclastos. Esto da como resultado un aumento de la resorción ósea, pérdida de matriz y mineral óseo, y la subsiguiente baja masa ósea y osteoporosis. Además, la PTH muestra un efecto fosfatúrico que conduce a un aumento de la excreción urinaria de fosfato. La pérdida de fosfato urinario y la disminución de la absorción intestinal de fosfato debido a la deficiencia de vitamina D [25(OH)D<20 ng/mL] contribuyen a un producto de calcio-fosfato inadecuado, lo que da como resultado una mineralización ósea defectuosa y el desarrollo de raquitismo y osteomalacia.

¿ CUÁNDO ESTÁ INDICADA LA CUANTIFICACIÓN DE LOS NIVELES DE 25(OH)D SÉRICOS?

Indicaciones comúnmente citadas donde la prueba de vitamina D es apropiada

  • Raquitismo
  • Osteomalacia
  • Osteoporosis
  • Hiperparatiroidismo
  • Síndromes de malabsorción
  • Medicamentos que afectan la absorción o el metabolismo de la vitamina D (antifúngicos, terapia antirretroviral para el VIH, anticonvulsivos, etc.)
  • Enfermedad renal cronica
  • Hipofosfatemia e hipo/hipercalcemia
  • Piel profundamente pigmentada
  • Elevación aislada de fosfatasa alcalina

EN ALGUNOS PAÍSES LA INDICAN EN PACIENTES CON FACTORES DE RIESGO PARA UN ESTADO BAJO DE VITAMINA D

Grupos de Factores de Riesgo

Ejemplos: enfermedades, condiciones, características de estilo de vida

Trastornos musculoesqueléticos

Raquitismo, osteoporosis, osteopenia, “dolores óseos”, dolor muscular, miopatía, miodistrofia, fracturas óseas recurrentes (“de baja energía”), caídas recurrentes, deformidades óseas

Enfermedades/condiciones endocrinas y metabólicas

Diabetes mellitus (tipo I y II), síndrome metabólico, obesidad, sobrepeso, hipo e hiperparatiroidismo, hipo e hipertiroidismo, hipocalcemia, calciuria, fosfatemia, hipo e hiperfosfatasia, fosfaturia

Aumento de la demanda por razones fisiológicas

Infancia, adolescencia, embarazo, lactancia

Síndromes de malabsorción

Insuficiencia pancreática exocrina (vejez, pancreatitis, diabetes tipo II, etc.), enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa), fibrosis quística, intolerancia a la lactosa, enfermedad celíaca, cirugía bariátrica

Enfermedades del hígado y vías biliares

Insuficiencia hepática, cirrosis hepática, colestasis, hepatoesteatosis

Enfermedades renales

Insuficiencia renal, enfermedad renal crónica (especialmente estadios III-V), síndrome nefrótico

Enfermedades respiratorias

Asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Enfermedades infecciosas

Tuberculosis, infecciones respiratorias recurrentes

Enfermedades sistémicas del tejido conectivo

Artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, fibromialgia

Enfermedades de la piel

Dermatitis atópica, psoriasis

Enfermedades del sistema nervioso

Esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson, demencia, parálisis cerebral, autismo

Disminución de la producción de vitamina D3 en la piel.

Mayor edad (especialmente >70 años)
Protección activa frente a la exposición al sol (protectores solares, etc.)
Rasgos culturales (ropa habitual de cuerpo entero)
Raras actividades al aire libre (trabajo y ocio predominantemente en el interior; vivir en un hogar de ancianos)
Aumento de la contaminación del aire (vivir en una ciudad)
Temporada de invierno (en latitudes medias)
Piel oscura (especialmente africanos)

Características nutricionales

Veganismo y otros tipos de vegetarianismo
Alergia a la leche de vaca
Dieta baja en grasas
Aporte insuficiente de magnesio
Aporte insuficiente de calcio

Uso prolongado de fármacos

Fármacos antiepilépticos (p. ej., valproato, fenitoína); medicamentos antirretrovirales; glucocorticoides; fármacos antimicóticos sistémicos; rifampicina; secuestrantes de ácidos biliares (colestiramina); inhibidores de la lipasa (orlistat)

Enfermedades granulomatosas

Sarcoidosis, histoplasmosis, coccidioidomicosis, beriliosis

Enfermedad mental

Depresión, esquizofrenia, anorexia nerviosa

Enfermedades cardiovasculares

Hipertensión arterial, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca

Otros

Síndrome de fatiga crónica
Tratamiento hospitalario (especialmente en la unidad de reanimación y cuidados intensivos) En
espera de trasplante de órganos y postrasplante

CONCLUSIONES

  1. Se denominó “vitamina D″ porque ser la cuarta vitamina que se había descubierto después de la vitamina A, B y C. Y fue usada para trata el raquitismo infantil y la osteomalacia en adultos
  2. CONSENSO NIVELES DE VITAMINA D (25(OH)D): Deficiencia severa <10 ng/ml. Deficiencia <20 ng/ml. Insuficiencia 20–30 ng/ml , normales >30 ng/ml y óptimo 40 ng/ml.
  3. Recomendamos el mantenimiento de concentraciones por encima de 30 ng/mL
  4. Recomendamos concentraciones de 25(OH)D que no superen los 60 ng/mL en ninguna situación clínica
  5. En una población sana y bien soleada los niveles vitamina D, en una latitud norte por encima de los 37º durante los meses de noviembre a febrero, hay una marcada disminución (80-100%) en la cantidad de fotones UVB que llegan a la superficie de la Tierra: así no es de extrañar que Niveles de 25(OH)D en sangre por debajo de 30 ng/mL alcancen una alta proporción: enero-marzo 78.6%, abril- junio 66.5%, julio –septiembre 54,9%. octubre- diciembre 60.3%.
  6. Según mi investigación en Sevilla, para una persona de peso normal con una concentración sérica de 25 (OH) D de 30 ng/ml a principios de otoño, se necesitarían alrededor de 1.428 UI por día para aumentar el nivel a 40 ng/ml (óptimo) a los 3 o 4 meses, lo que correspondería aproximadamente a principios de febrero.

REFERENCIAS

  1. Galan F, Ribas J, Sánchez-Martinez PM, Calero T, Sánchez AB, Muñoz A. Serum 25-hydroxyvitamin D in early autumn to ensure vitamin D sufficiency in mid-winter in professional football players. Clin Nutr. 2012 Feb;31(1):132-6. doi: 10.1016/j.clnu.2011.07.008. Epub 2011 Aug 16. PMID: 21843910.
  2. Alonso, N., Zelzer, S., Eibinger, G. et al.Vitamin D Metabolites: Analytical Challenges and Clinical Relevance. Calcif Tissue Int (2022). https://doi.org/10.1007/s00223-022-00961-5
  3. Sempos CT, Binkley N. 25-Hydroxyvitamin D assay standardisation and vitamin D guidelines paralysis. Public Health Nutr. 2020 May;23(7):1153-1164. doi: 10.1017/S1368980019005251. PMID: 32301688; PMCID: PMC7167380.

PROF. DR. FERNANDO GALAN 

APÉNCIDE

 

 Manifestaciones clínicas de raquitismo y osteomalacia.

Raquitismo

Osteomalacia

• Inquietud e irritabilidad

• cabeza sudorosa

• Signos esqueléticos (agrandamiento de las uniones costocondrales entre los 6 y 9 meses de edad)

• Protuberancia frontal (la cabeza parece algo cuadrada)

• Fontanelas bien abiertas

• Bordes óseos blandos (craneotabes)

• Dentición retrasada

• músculos flácidos

• Infecciones del tracto respiratorio superior

• Anemia (síndrome de von Jacksch-Luzet)

• Dolor de huesos punzante y doloroso

 

• Sensibilidad en la compresión esternal

 

• Debilidad muscular proximal

 

Cansancio generalizado comúnmente mal diagnosticado como fibromialgia, síndrome de fatiga crónica y polimialgia reumática

 

• Marcha de pato debido a debilidad en los muslos y dolor en la cadera

 

 

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Una proporción notable de pacientes con COVID-19 muestra síntomas residuales más allá de la infección aguda. En un subconjunto de estos individuos, los síntomas pueden persistir más allá de las 12 semanas (3 meses) del inicio de la enfermedad y se clasifican como síndrome pos-COVID-19 o COVID prolongado. Pueden estar involucrados múltiples órganos, pero las manifestaciones dominantes del síndrome post-COVID-19 son pulmonares, neuropsiquiátricas, cardiovasculares y gastrointestinales.

Las condiciones posteriores a la COVID son referidas por muchos otros nombres, que incluyen: COVID de larga distancia, COVID-19 pos-agudo, secuelas pos-agudas de la infección por SARS CoV-2 (PASC), efectos a largo plazo del COVID y enfermedades crónicas por COVID-19.

DEFINICIÓN OMS

En octubre de 2021, la Organización Mundial de la Salud (OMS) propuso una definición clínica y un nombre “condición post-COVID-19” para unificar varias definiciones existentes. Mientras que anteriormente la aparición de dolencias a largo plazo de COVID-19 se definía comúnmente como síntomas nuevos o persistentes más de 4 semanas después de la infección por SARS-CoV-2, ahora se define como:

  • “la condición que ocurre en personas con antecedentes probables de o infección confirmada por SARS-CoV-2, generalmente 3 meses (12 semanas) desde el inicio de COVID-19,
  • con síntomas que duran al menos 2 meses y no pueden explicarse con un diagnóstico alternativo”

La Oficina de Estadísticas Nacionales del Reino Unido estimó que la prevalencia de los síntomas restantes después de 12 semanas osciló entre el 3 % y el 11,7 %, con un impacto nocivo sustancial en la vida social y profesional, y también en las actividades cotidianas .

La prevalencia global de la condición post-COVID-19 es de aproximadamente 43%, estimada en un  metanálisis y una revisión sistemática realizada en 2022

SÍNTOMAS

 Las personas con condiciones post-COVID (o COVID prolongado) pueden tener una amplia gama de síntomas que pueden durar más de cuatro semanas o incluso meses después de la infección.

  • A veces, los síntomas pueden incluso desaparecer o reaparecer.

Es posible que las condiciones posteriores al COVID no afecten a todos de la misma manera. Las personas con condiciones post-COVID pueden experimentar problemas de salud de diferentes tipos y combinaciones de síntomas que ocurren durante diferentes períodos de tiempo.

  • La mayoría de los síntomas de los pacientes mejoran lentamente con el tiempo.
  • Sin embargo, para algunas personas, las condiciones posteriores al COVID pueden durar meses, y posiblemente años, después de la enfermedad de la COVID-19 y, en ocasiones, pueden resultar en una discapacidad.

Resumen de manifestaciones más destacadas del síndrome agudo de COVID-19 y post-COVID-19.

 

COVID-19 agudo (leve-grave)

Síndrome post-COVID-19

Manifestaciones sistémicas

Fiebre

Cansancio

 

Debilidad

Pobre concentración

 

Astenia

Restricción de las actividades diarias.

 

Escalofríos

Escalofríos

 

 

Astenia

Manifestaciones respiratorias

Disnea

Disnea

 

Tos

Tos Persistente

 

Neumonía intersticial

Exacerbación del asma

 

ARDS

DLCO reducida

 

Hemoptisis

Anomalías radiológicas persistentes

 

 

Pleuresía

Manifestaciones neuropsiquiátricas

Alteraciones olfativas y gustativas

Alteraciones del sueño

 

Encefalopatía

Cefalea crónica

 

Delirio

Alteraciones olfativas y gustativas

 

Accidentes Cerebrovasculares

Niebla del cerebro

 

Reacciones de estrés

Defectos en la memoria y la concentración

 

Psicosis

Depresión

 

Pérdida sensorial

Ansiedad

 

Alteraciones de la marcha

Trastorno de estrés postraumático

 

 

Mareo

 

 

Desequilibrio

 

 

Vértigo

 

 

Psicosis y alucinaciones

 

 

Neuropatía de fibras pequeñas

 

 

Temblor postural

 

 

Síndromes dolorosos

 

 

Trastornos neurodegenerativos

Manifestaciones músculo-esqueléticas

Mialgia

Mialgia

 

Artralgias

Artralgias

 

 

Artritis de articulaciones pequeñas

Manifestaciones cardíacas

Lesión miocárdica

Dolor torácico atípico

 

Miocarditis

Opresión en el pecho

 

Insuficiencia cardiaca aguda

Palpitaciones

 

Cardiomiopatía

Taquicardia

 

Arritmias cardiacas

Alteraciones de la conducción y arritmias

 

 

Hipotensión ortostática

 

 

Síncope vasovagal

 

 

Síndrome de taquicardia postural ortostática

Vascular manifestations

Coagulación intravascular difusa

Flebitis y tromboflebitis

 

Eventos tromboembólicos

 

Manifestaciones gastrointestinales

Diarrea

Pérdida de apetito

 

Nausea

Dolor abdominal

 

Vomito

Nausea

 

Dolor abdominal

Pérdidad de peso

 

Pruebas de función hepática anormales

Motilidad intestinal alterad

 

 

Síndrome del intestino irritable

 

 

Disfagia

Manifestaciones endocrinas

Diabetes mellitus

Anomalías glucémicas persistentes

 

Cetoacidosis diabética

Tirotoxicosis subaguda

 

 

Tiroiditis de Hashimoto

 

 

Enfermedad de Graves

Manifestaciones renales

Insuficiencia renal aguda

Filtrado glomerular disminuido

 

 

Microhematuria

Manifestaciones dermatológicas

Erupción cutánea

Erupción cutánea

 

 

Efluvio telógeno es una forma de pérdida de cabello temporal que generalmente ocurre varios meses después de que una persona experimenta un evento traumático o estresante.

 

 

Alteraciones de las uñas

Otras Manifestaciones

Conjuntivitis

Hipoacusia

 

Dolor de garganta

Tinnitus (ruidos de oídos)

 

Dolor de cuello

Ojos rojos

 

 

Dolor de garganta

Anomalías de laboratorio

Gran cantidad de anomalías de laboratorio

Neutrófilos elevados

 

 

D-dimero elevado

 

 

Anemia

 

 

Anomalías de los lípidos

 

 

HbA1C elevada

 

 

Albúmina sérica reducida

 

 

Pruebas de función hepática anormales

 

 

Trombocitosis

 

 

Anomalías de la coagulación

 

 

Anomalías de electrolitos

ARDS, síndrome de dificultad respiratoria aguda; DLCO, capacidad difusora de monóxido de carbono; FG: tasa de filtración glomerular; HbA1c, hemoglobina A1C;

FISIOPATOLOGÍA

Comprender la fisiopatología de la COVID prolongada sigue siendo desconcertante, ya que el espectro clínico es muy variable y afecta a muchos órganos. Además, dado que los síntomas remiten con el tiempo, la exploración fisiopatológica debe realizarse en diferentes momentos para identificar mejor la cronología de los mecanismos y la historia natural de la COVID prolongada. Además, el papel del SARS-CoV-2 en la aparición de enfermedades neurodegenerativas o cánceres aún no está claro y requiere más investigación. Solo una sólida comprensión de la fisiopatología de la COVID prolongada nos permitirá evaluar y manejar las consecuencias de esta enfermedad.

Mecanismos fisiopatológicos que pueden estar potencialmente involucrados en los síntomas prolongados de COVID.

Sistema

Mecanismos

Neurológico

 Neuroinflamación: proceso inflamatorio persistente secundario a la invasión viral o posterior a la fase aguda de la enfermedad, que resulta en la activación de la microglía cerebral

Activación de la coagulación: microtrombosis que alteran la vascularización tisular y la neurotransmisión.

·Autoinmunidad: respuesta inmunitaria anómala que sigue a la fase aguda de la enfermedad o mimetismo molecular entre el SARS-CoV-2 y los antígenos corporales

Trastornos cerebrales metabólicos

Partículas de virus residuales: contribuyendo a una respuesta inflamatoria latente de bajo grado

Daño directo (accidente cerebrovascular, síndrome de Guillain Barré, mielitis) o indirecto (trastornos hemodinámicos y de la coagulación, arritmia) al sistema nervioso durante la fase aguda

 Activación de nervios (nervio trigémino periférico, raíces nerviosas)

Cansancio

·         Neuroinflamación

·         Factores psicológicos

·         Factores periféricos (deterioro musculoesquelético)

·         Factores ambientales (temperatura de aislamiento social, humedad)

·         Comorbilidades asociadas

·         Congestión del sistema linfático-linfático

·         Trastornos bioenergéticos en los músculos debido a la disfunción de las mitocondrias

Olfato y gusto

·         Disfunción olfativa por invasión viral de la mucosa olfativa (células sustentaculares)

 

Cardiovascular y coagulación

·         Disfunción endotelial y posterior activación de la coagulación

·         Invasión endotelial (receptor ACE2) y activación consecutiva de la coagulación y atracción de plaquetas/leucocitos

·         Activaciones directas de plaquetas inducidas por virus (receptor ACE2)

·         Trampas extracelulares de neutrófilos (NET): inflamación-coagulación (Factor XII)

·         Activación directa del complemento (inflamación)

·         Invasión de pericitos y lesión de células endoteliales (pérdida de homeostasis e integridad endoteliales)

·         Anticuerpos antifosfolípidos

·         Alteraciones de los cardiomiocitos: invasión viral (a través del receptor ACE2)

·         Daños del sistema nervioso autónomo: quimiorreceptores y mecanorreceptores intratorácicos implicados en los reflejos cardiovasculares

 

Sistema respiratorio

·         Fibrosis pulmonar

·         Daños en la vasculatura pulmonar (incluidos los microvasos) que pueden provocar hipertensión pulmonar.

·         Daños en el sistema nervioso autónomo (quimiorreceptores y mecanorreceptores intratorácicos implicados en los reflejos respiratorios)

 

Sistema inmunitario

·         Activación crónica del sistema inmunitario desregulado: inflamación de bajo grado que conduce a la disfunción de múltiples órganos.

·         Síndrome de activación de mastocitos

·         Infección latente persistente

·         Síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C)

 

Sistema musculoesquelético

·         Alteración de los miocitos y activación de fibroblastos

·         Alteración de la microcirculación en los huesos (hipercoagulabilidad, agregación leucocitaria e inflamación de vasos)

·         Autoinmunidad y activación de NETs en articulaciones

 

Sistema gastrointestinal y hepatobiliar

·         Disfunción gastrointestinal post-infección

·         Alteraciones de la microbiota

·         Daño hepatobiliar

·         Trastorno del sistema nervioso autónomo (trastornos de la motilidad intestinal)

 

Sistema renal

·         Gravedad de la enfermedad crítica

·         Invasión viral de células renales

·         Microangiopatía

·         Trastornos de la vía renina-angiotensina-aldosterona

·         Glomerulopatía

 

Sistema endocrino

·         Daño directo en la glándula tiroides, tiroiditis subaguda, síndrome de T3 baja

·         Invasión viral de células β pancreáticas

 

Síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C)

·         Factores de predisposición genética del huésped

·         Respuesta inmunitaria de células T descontrolada (provocada por el SARS-CoV-2)

·         Activación del complemento

·         Mimetismo molecular entre antígenos

 

 

¿Qué personas que tienen más probabilidades de desarrollar COVID prolongado?

Los estudios han demostrado que algunos grupos de personas pueden verse más afectados por las condiciones posteriores a la COVID-19.

Estos son algunos ejemplos y no una lista completa de personas o grupos que podrían estar en mayor riesgo que otros grupos de desarrollar condiciones post-COVID:

  1. Personas que han experimentado una enfermedad más grave de COVID-19, especialmente aquellas que fueron hospitalizadas o necesitaron cuidados intensivos.
  2. Personas que tenían patologías o condiciones de salud subyacentes antes de COVID-19.
  3. Personas que NO recibieron una vacuna contra el COVID-19.
  4. Personas que experimentan síndrome inflamatorio multisistémico (MIS) durante o después de la enfermedad de COVID-19.

Prevención de COVID prolongado

La mejor manera de prevenir las condiciones post-COVID es protegerse a sí mismo y a los demás para que no se infecten. Para las personas que son elegibles, vacunarse y mantenerse al día con las vacunas contra el COVID-19 puede ayudar a prevenir la infección por COVID-19 y protegerse contra enfermedades graves.

La investigación sugiere que las personas que están vacunadas pero experimentan una infección avanzada tienen menos probabilidades de  presentar COVID 19 prolongado, en comparación con las personas que no están vacunadas.

CONCLUSIONES

  1. La OMS la define ahora como la condición que ocurre en personas con antecedentes probables de o infección confirmada por SARS-CoV-2, generalmente 3 meses (12 semanas) desde el inicio de COVID-19, con síntomas que duran al menos 2 meses y no pueden explicarse con un diagnóstico alternativo
  2. La Oficina de Estadísticas Nacionales del Reino Unido estimó que la prevalencia de los síntomas restantes después de 12 semanas osciló entre el 3 % y el 11,7 %,
  3. La prevalencia global de la condición post-COVID-19 es de aproximadamente 43%, estimada en un metanálisis y una revisión sistemática realizados en 2022

 REFERENCIA

Chen C, Haupert SR, Zimmermann L, Shi X, Fritsche LG, Mukherjee B. Global Prevalence of Post COVID-19 Condition or Long COVID: A Meta-Analysis and Systematic Review. J Infect Dis. 2022 Apr 16:jiac136. doi: 10.1093/infdis/jiac136.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

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 Las nuevas variantes BA.4 y BA.5

 BA.4 y BA.5 están aumentando a nivel mundial porque pueden propagarse más rápido que otras variantes circulantes, principalmente BA.2, que provocó un aumento en los casos a principios de año. Pero hasta ahora, las últimas variantes de Omicron parecen estar causando menos muertes y hospitalizaciones que sus primos mayores, una señal de que la creciente inmunidad de la población está atenuando las consecuencias inmediatas de los aumentos repentinos de COVID-19.

¿Qué son BA.4 y BA.5?

Las dos variantes son más similares a BA.2 que a la cepa BA.1 que inició las olas de Omicron en Sudáfrica y en la mayoría de los países a fines del año pasado. Pero BA.4 y BA.5 tienen sus propias mutaciones únicas, incluidos los cambios llamados L452R y F486V en la proteína de pico viral que podrían modificar su capacidad para adherirse a las células huésped y eludir algunas respuestas inmunitarias.

Un análisis inédito dirigido por los genetistas evolutivos Bette Korber y William Fischer del Laboratorio Nacional de Los Álamos en Nuevo México sugiere que las variantes probablemente sean ramificaciones de BA.2. También encontraron que muchas secuencias del genoma que se clasifican como BA.2 en las bases de datos públicas son en realidad BA.4 o BA.5. Como resultado, los investigadores podrían estar subestimando el aumento continuo de las variantes, así como la diversidad de mutaciones que portan.

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Sudáfrica sigue teniendo múltiples oleadas de contagios

¿Por qué las variantes están en aumento a nivel mundial?

Las ventajas de transmisión de las variantes pueden resultar de cambios biológicos que aceleran la infección, por ejemplo, permitiendo que el virus infecte a más personas, más rápidamente.

Pero el aumento de BA.4 y BA.5 parece provenir, en cambio, de su capacidad para infectar a personas que eran inmunes a formas anteriores de Omicron y otras variantes. Y los casos aumentan cuando la protección disminuye y caen solo cuando suficientes personas han sido infectadas.

Los países tienen perfiles inmunológicos distintos porque sus antecedentes de oleadas de COVID-19 y tasas de vacunación difieren. Como resultado, los tamaños de las ondas BA.4 y BA.5 variarán de un lugar a otro. Puede ser del 5% en algunos países y del 30% en otros. Todo depende de su perfil de inmunidad.

El último informe del Centro de Coordinación y de Alertas y Emergencias Sanitarias (CCAES) indica que en España se está produciendo un avance de los linajes BA.4 y BA.5 de Ómicron, cuya prevalencia se fija entre el 5,4 y el 64,9 por ciento de los casos.

  • De manera que en Galicia (76,3%) y Baleares (76,4%) ya registran una prevalencia de las nuevas variantes.

¿Qué tan bien funcionan las vacunas contra las variantes?

Los estudios de laboratorio sugieren consistentemente que los anticuerpos desencadenados por la vacunación son menos efectivos para bloquear BA.4 y BA.5 que para bloquear cepas anteriores de Omicron, incluidas BA.1 y BA.22–6. Esto podría hacer que incluso las personas vacunadas y reforzadas sean vulnerables a múltiples infecciones por Omicron, dicen los científicos. Incluso las personas con inmunidad híbrida, derivada de la vacunación y la infección previa con Omicron BA.1, producen anticuerpos que luchan por incapacitar a BA.4 y BA.5. Los equipos de investigación han atribuido eso a las mutaciones de pico L452R y F486V de las variantes.

Una explicación para esto es la observación de que la infección BA.1 después de la vacunación parece desencadenar anticuerpos 'neutralizantes' que bloquean la infección y reconocen la cepa ancestral del SARS-CoV-2 (en la que se basan las vacunas) mejor que las variantes de Omicron. . La infección con BA.1 induce una respuesta de anticuerpos neutralizantes, pero parece ser un poco más limitada de lo que cabría esperar, lo que deja a las personas susceptibles a variantes de escape inmunitario como BA.4 y BA.5.

¿Qué vendrá después?

Eso es una incógnita. El desfile de subvariantes de Omicron podría continuar, y las nuevas variantes buscarían más agujeros en la inmunidad existente. “Nadie puede decir que BA.4/5 es la variante final. Es muy probable que surjan variantes adicionales de Omicron”, dice Kei Sato, virólogo de la Universidad de Tokio. Los investigadores han identificado varios puntos en la proteína espiga que actualmente son reconocidos por los anticuerpos que se desencadenan por la vacunación y la infección previa, pero que podrían mutar en futuras cepas de Omicron.

Otra posibilidad es la aparición de una variante de una rama del árbol genealógico del SARS-CoV-2 diferente a la que dio a luz a Omicron. Las infecciones repetidas de Omicron podrían desarrollar una amplia inmunidad contra linajes sucesivos, creando una apertura para una variante de SARS-CoV-2 totalmente diferente que no es familiar para las respuestas inmunitarias de las personas.

Cada vez más, los científicos piensan que las variantes, incluidas Omicron y Alpha, probablemente se originaron a partir de infecciones crónicas por SARS-CoV-2 de meses de duración, en las que se pueden acumular conjuntos de mutaciones que evaden el sistema inmunológico y aumentan la transmisibilidad. Pero cuanto más tiempo sigan dominando Omicron y sus derivados, es menos probable que surja una variante totalmente nueva de una infección crónica, dice Mahan Ghafari, que investiga la evolución viral en la Universidad de Oxford, Reino Unido.

Para tener éxito, las variantes futuras tendrán que evadir la inmunidad. Pero podrían venir con otras propiedades preocupantes. Los virus no necesariamente evolucionan para volverse menos mortales.

Tampoco está claro cuándo aparecerá la próxima variante. BA.4 y BA.5 comenzaron a surgir en Sudáfrica solo unos meses después de BA.1 y BA.2, un patrón que ahora se repite en lugares como el Reino Unido y los Estados Unidos. Pero a medida que se desarrolla la inmunidad global por vacunación e infección repetidas, se espera que la frecuencia de las ondas de SARS-CoV-2 disminuya.

Un futuro posible para el SARS-CoV-2 es que se volverá como los otros cuatro coronavirus estacionales, cuyos niveles van y vienen con las estaciones, por lo general alcanzan su punto máximo en invierno y normalmente reinfectan a las personas cada tres años más o menos, dice Althaus. “La gran pregunta es si los síntomas se volverán cada vez más leves y si los problemas con el COVID prolongado desaparecerán lentamente”. “Si se mantiene como está ahora, será un grave problema de salud pública”.

Evaluación del riesgo para España

La progresión observada indica que, muy probablemente, los linajes BA.4 y BA.5 (particularmente este último) continuarán su expansión hasta convertirse en los linajes dominantes en todo el territorio nacional a lo largo de las próximas semanas.

  • Los linajes BA.2.12.1, BA.4 y BA.5 han demostrado una mayor capacidad de evasión a la respuesta inmune que BA.2 por lo que es probable que su expansión contribuya a un aumento de los casos y se detecte un aumento de las reinfecciones y las infecciones en personas vacunadas.

Sin embargo, no existen evidencias de una mayor gravedad de los casos en comparación con BA.2 por lo que el impacto que estos linajes puedan tener en comparación con el observado hasta ahora se considera muy bajo.

No obstante, un aumento muy elevado en el número de casos conllevaría un aumento en el número de hospitalizaciones y fallecimientos.

  • En conjunto, el riesgo asociado a estos linajes se considera bajo

CONCLUSIONES

  1. Las dos variantes son más similares a BA.2 que a la cepa BA.1 que inició las olas de Omicron en Sudáfrica y en la mayoría de los países a fines del año pasado. Pero BA.4 y BA.5 tienen sus propias mutaciones únicas, incluidos los cambios llamados L452R y F486V en la proteína de pico viral que podrían modificar su capacidad para adherirse a las células huésped y eludir algunas respuestas inmunitarias.
  2. El aumento de BA.4 y BA.5 parece provenir de su capacidad para infectar a personas que eran inmunes a formas anteriores de Omicron y otras variantes.
  3. Prevalencia de las nuevas variantes en España: Galicia (76,3%) y Baleares (76,4%)
  4. Los anticuerpos desencadenados por la vacunación son menos efectivos para bloquear BA.4 y BA.5 que para bloquear cepas anteriores de Omicron, incluidas BA.1 y BA.2
  5. ¿Qué vendrá después? Eso es una incógnita. El desfile de subvariantes de Omicron podría continuar, y las nuevas variantes buscarían más agujeros en la inmunidad existente. Nadie puede decir que BA.4/5 es la variante final. Es muy probable que surjan variantes adicionales de Omicron.
  6. Un futuro posible para el SARS-CoV-2 es que se volverá como los otros cuatro coronavirus estacionales, cuyos niveles van y vienen con las estaciones, por lo general alcanzan su punto máximo en invierno y normalmente reinfectan a las personas cada tres años más o menos
  7. La gran pregunta es si los síntomas se volverán cada vez más leves y si los problemas con el COVID prolongado desaparecerán lentamente

REFERENCIA

Ewen Callaway*. What Omicron’s BA.4 and BA.5 variants mean for the pandemic. Nature 606, 848-849 (2022). 23 Junio 2022

* Reportera sénior en Nature Publishing Group

Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias. Variantes de SARS-CoV-2 España: linajes BA.2.12.1, BA.4 y BA.5 de Ómicron.  11ª actualización, 28 de junio de 2022

PROF. DR. FERNANDO  GALAN

  

 

APÉNDICE

EN ESPAÑA

Porcentaje de probables Ómicron (BA.4, BA.5) estimado mediante marcador PCR específico y número de muestras analizadas (n) durante las semanas epidemiológicas a las que se hace referencia. Aunque con importantes diferencias entre comunidades autónomas, los porcentajes observados en la semana 24 (del 13 al 19 de junio) muestran la suma de estos dos linajes ha superado ya el 50% en la mayor parte de ellas.

Comunidad autónoma  

% Probable Ómicron (BA.4, BA.5) (n)   

% semana previa (n)

Galicia

76,3 (1025)

65,9 (1104)

Baleares

76,4 (373)

59,9 (227)

País Vasco

61,6 (980)

24,5 (1418)

Andalucía

60,9 (253)

30,2 (235)

 

 

 

 

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Que son gratuitas para los pacientes residentes en el Reino Unido.

Es una pena que todavía no dispongamos de una clara relación de estas pruebas realizadas en SISTEMA  NACIONAL DE SALUD DE ESPAÑA.

Y sobre todo cómo pueden acceder a ellas – gratuitamente – todos los pacientes con sospecha de padecer una ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

 

Servicio de Diagnóstico Mitocondrial Altamente Especializado de Newcastle

TARIFAS Y CARGOS DE LABORATORIO

Versión 7.0 última actualización 03.11.2018

Pruebas genéticas

  • Secuenciación del genoma mitocondrial completo (NGS) 646€
  • PCR de largo alcance para reordenamientos de mtDNA 141€
  • PCR en tiempo real para reordenamientos de mtDNA en fibras musculares individuales 294€

Pruebas tradicionales

  • Investigación histoquímica de anomalías mitocondriales en el músculo esquelético: H y E, citocromo c oxidasa (COX), succinato deshidrogenasa (SDH), actividad combinada de COX/SDH 206€
  • Enzimas de la cadena respiratoria y citrato sintasa en músculo fresco y congelado 646€

Las consultas ambulatorias están disponibles para pacientes y familias con enfermedad mitocondrial presunta o comprobada. El examen clínico puede confirmar la sospecha de enfermedad mitocondrial o sugerir un diagnóstico alternativo. Se establecerán planes claros de investigación o manejo del paciente durante la cita clínica con una estrecha colaboración entre el consultor remitente y el propio médico del paciente

 

Servicio de trastornos mitocondriales raros del NHS  del Reino Unido

Laboratorios de Genética de Oxford

Lista de precios para servicios de enfermedades raras a partir de abril de 2021

Test  genéticos ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

Test

NHS (fuera de Inglaterra)

Privado

Genes nucleares: detección WGS de 311 genes en el panel.

1.199€

1.379€

Genoma mitocondrial completo secuenciación

882€

1.014€

Deleción y Depleción del ADN mitocondrial (se requiere tejido muscular o hepático/ADN)

259€

297€

CONCLUSIONES

  1. Son gratuitas para los pacientes residentes en el Reino Unido.
  2. Es una pena que todavía no dispongamos de una clara relación de estas pruebas realizadas en el SISTEMA NACIONAL DE SALUD DE ESPAÑA.
  3. Y sobre todo, como pueden acceder a ellas – gratuitamente – todos los pacientes con sospecha de padecer una ENFERMEDAD MITOCONDRIAL.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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 Muy pocos NO fumadores contraen cáncer de pulmón, mientras solo el 10 y el 20 por ciento de los fumadores de toda la vida, lo DESARROLLAN.

Los estudios epidemiológicos han estimado el riesgo de cáncer de pulmón con la dosis total de tabaquismo de por vida, la duración, la intensidad y el momento del cese.

  • Se ha informado que el 70 % de la mortalidad relacionada con el tabaquismo se produce en personas de edad avanzada,
  • y que entre el 80 y el 90 % de los fumadores de toda la vida NUNCA desarrollan cáncer de pulmón.

La interpretación de estas observaciones de cohortes de población en términos de mecanismos moleculares y genéticos es esencial, pero en gran medida está limitada por la falta de una evaluación de riesgo molecular integral, incluida la evaluación molecular de la carcinogénesis temprana

En un reciente estudio (abril 2022), de análisis unicelular de mutaciones somáticas en células epiteliales bronquiales humanas en relación con el envejecimiento y el tabaquismo, realizado por investigadores en Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY, USA, exponen sus resultados proporcionando una posible explicación de por qué la mayoría de los fumadores nunca desarrollan cáncer de pulmón. Sugiriendo factores intrínsecos para atenuar el riesgo de cáncer de pulmón al reducir las mutaciones.

Aunque el riesgo de cáncer de pulmón entre los fumadores depende de la dosis de tabaquismo, aún se desconoce si este mayor riesgo refleja una mayor tasa de acumulación de mutaciones somáticas en las células pulmonares normales. La secuenciación del genoma completo de una sola célula de las células basales bronquiales proximales de 33 participantes de entre 11 y 86 años con antecedentes de tabaquismo que van desde NO FUMAR nunca hasta 116 paquetes-año. Encontraron un aumento en la frecuencia de variantes de un solo nucleótido y pequeñas inserciones y deleciones con la edad cronológica en los que NUNCA nunca fumaron, con una frecuencias de mutación significativamente elevadas entre los fumadores. Cuando se compararon con paquetes-año de fumadores, las mutaciones siguieron el aumento lineal en el riesgo de cáncer hasta alrededor de 23 paquetes-año, después de lo cual no se observó un aumento adicional en la frecuencia de mutación, lo que apunta hacia la selección individual para evitar la mutación. No se observó un enriquecimiento significativo de mutaciones somáticas en los genes impulsores del cáncer de pulmón.

El hallazgo más interesante de este estudio puede ser la observación que la dependencia de la dosis y la frecuencia de la mutación en los fumadores se nivela alrededor de 23 paquetes-año, con cargas mutacionales en los fumadores empedernidos que no son significativamente diferentes de las de los fumadores mucho más ligeros.

Este fenómeno no está relacionado con la incidencia de cáncer, porque la frecuencia de mutación en pacientes con cáncer no fue significativamente diferente de aquellos que no tenían cáncer. Es tentador explicar este resultado a partir de una mayor resiliencia de algunos individuos a la inducción de mutaciones, como a través de una reparación o replicación del ADN más precisa o robusta.

El análisis de mutación somática de células individuales del pulmón humano en fumadores y no fumadores en un amplio rango de edad confirmó el modelo de que fumar aumenta el riesgo de cáncer de pulmón al aumentar la frecuencia de mutaciones somáticas, así como sus resultados proporcionan una posible explicación de por qué la mayoría de los fumadores nunca desarrollan cáncer de pulmón. De hecho, su observación de frecuencias de mutación que se estabilizan en los fumadores empedernidos sugiere factores intrínsecos para atenuar el riesgo de cáncer de pulmón al reducir las mutaciones, como aumentar la precisión de la reparación del ADN o reducir el daño del ADN al optimizar la desintoxicación del humo del tabaco.

Este estudio proporciona una base racional para evaluar más a fondo la naturaleza de estos factores de riesgo de cáncer de pulmón intrínsecos que modulan la susceptibilidad a la mutación de las células bronquiales normales

CONCLUSIONES

  1. Los estudios epidemiológicos han estimado que entre el 80 y el 90 % de los fumadores de toda la vida NUNCA desarrollan cáncer de pulmón.
  2. El estudio genético encontró un aumento en la frecuencia de variantes de un solo nucleótido y pequeñas inserciones y deleciones con la edad cronológica en los que NUNCA fumaron, con una frecuencias de mutación significativamente elevadas entre los fumadores.
  3. El hallazgo más interesante de este estudio puede ser la observación que la dependencia de la dosis y la frecuencia de la mutación en los fumadores se nivela alrededor de 23 paquetes-año, con cargas mutacionales en los fumadores empedernidos que no son significativamente diferentes de las de los fumadores mucho más ligeros, lo que apunta hacia la selección individual para evitar la mutación.
  4. Este fenómeno no está relacionado con la incidencia de cáncer, porque la frecuencia de mutación en pacientes con cáncer no fue significativamente diferente de aquellos que no tenían cáncer. Es tentador explicar este resultado a partir de una mayor resiliencia de algunos individuos a la inducción de mutaciones, sugiriendo factores intrínsecos para atenuar el riesgo de cáncer de pulmón al reducir las mutaciones, como aumentar la precisión de la reparación del ADN o reducir el daño del ADN al optimizar la desintoxicación del humo del tabaco.

REFERENCIA

Huang Z, Sun S, Lee M, Maslov AY, Shi M, Waldman S, Marsh A, Siddiqui T, Dong X, Peter Y, Sadoughi A, Shah C, Ye K, Spivack SD, Vijg J. Single-cell analysis of somatic mutations in human bronchial epithelial cells in relation to aging and smoking. Nat Genet. 2022 Apr;54(4):492-498. doi: 10.1038/s41588-022-01035-w. Epub 2022 Apr 11. PMID: 35410377.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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El objetivo de este estudio fue determinar si la secuenciación del genoma completo podría usarse para definir la base molecular de los trastornos mitocondriales sospechosos en un sistema nacional de salud en pacientes evaluados en centros de atención secundaria y terciaria.

Nuestro análisis de los genes nucleares incluyó variantes del número de copias y expansiones cortas de repeticiones en tándem, además de variantes de un solo nucleótido y pequeñas variantes de inserción-deleción, y también estudiamos variantes de mtDNA con un nivel de heteroplasmia> 1%.

La secuenciación del genoma completo a partir de un único análisis de sangre detecta un 31 por ciento más de casos de trastornos genéticos raros que las pruebas convencionales, lo que acorta la "odisea diagnóstica" que viven las familias afectadas y ofrece enormes oportunidades para futuras investigaciones.

Los trastornos mitocondriales afectan a una de cada 4.300 personas y causan enfermedades progresivas e incurables. Se encuentran entre las enfermedades hereditarias más comunes, pero son difíciles de diagnosticar para los médicos, sobre todo porque pueden afectar a muchos órganos diferentes y parecerse a muchas otras enfermedades.

Las actuales pruebas genéticas NO logran diagnosticar alrededor del 40 por ciento de los pacientes, lo que tiene importantes consecuencias para los pacientes, sus familias y los servicios sanitarios.

Un nuevo estudio, publicado en The BMJ, ofrece esperanza a las familias sin diagnóstico. Aunque estudios anteriores basados en cohortes pequeñas y muy seleccionadas han sugerido que la secuenciación del genoma completo puede identificar trastornos mitocondriales, este es el primero que examina su eficacia en un sistema sanitario nacional como es el británico.

En el estudio, dirigido por investigadores de la Universidad de Cambridge, participaron 319 familias con sospecha de enfermedad mitocondrial reclutadas a través del Proyecto 100.000 Genomas, creado para integrar las pruebas genómicas en el NHS, descubrir nuevos genes de enfermedades y poner el diagnóstico genético a disposición de más pacientes.

En total, se secuenció el genoma completo de 345 participantes, con edades comprendidas entre los 0 y los 92 años y una media de 25 años. Mediante diferentes análisis, los investigadores descubrieron que podían realizar un diagnóstico genético definitivo o probable en 98 familias (31 por ciento). Las pruebas estándar, que suelen ser más invasivas, no permitieron llegar a estos diagnósticos. Se realizaron 6 diagnósticos posibles (el 2 por ciento de las 98 familias). Un total de 95 genes diferentes estaban implicados.

Sorprendentemente, el 62,5 por ciento de los diagnósticos eran en realidad trastornos NO mitocondriales, y algunos tenían tratamientos específicos. Esto ocurrió porque muchas enfermedades diferentes se parecen a los trastornos mitocondriales, lo que hace muy difícil saber cuáles son.

El investigador Patrick Chinnery, recomienda "que la secuenciación del genoma completo se ofrezca de forma temprana y antes de realizar pruebas invasivas como la biopsia muscular. Lo único que tendrían que hacer los pacientes es un análisis de sangre, lo que significa que podría ofrecerse en todo el país de forma equitativa. La gente no tendría que recorrer largas distancias para acudir a múltiples citas, y obtendría su diagnóstico mucho más rápido".

Por su parte, la investigadora Katherine Schon señala que "un diagnóstico genético definitivo puede ayudar realmente a los pacientes y a sus familias, dándoles acceso a información adaptada sobre el pronóstico y el tratamiento, asesoramiento genético y opciones reproductivas, incluido el diagnóstico genético preimplantacional o el diagnóstico prenatal".

Los investigadores realizaron el 37,5 por ciento de sus diagnósticos en genes conocidos por causar enfermedades mitocondriales.

Estos diagnósticos fueron casi todos únicos para una familia participante en particular, lo que refleja la diversidad genética encontrada en estos trastornos. El deterioro de la función mitocondrial tiende a afectar a los tejidos con gran demanda de energía, como el cerebro, los nervios periféricos, el ojo, el corazón y los músculos periféricos. El estudio ofrece un nuevo y valioso recurso para el descubrimiento de futuros genes de enfermedades mitocondriales.

Sin embargo, la mayoría de los diagnósticos del equipo (62,5 por ciento) correspondían a trastornos NO mitocondriales con características similares a las enfermedades mitocondriales. Estos trastornos habrían pasado desapercibidos si sólo se hubiera investigado a los participantes en busca de trastornos mitocondriales mediante una biopsia muscular y/o un panel de genes mitocondriales específicos. Estos participantes padecían una serie de enfermedades, como trastornos del desarrollo con discapacidad intelectual, epilepsia grave y trastornos metabólicos, así como enfermedades cardíacas y neurológicas.

Un pequeño número de participantes recién diagnosticados ya están recibiendo tratamientos como resultado. El equipo identificó trastornos potencialmente tratables en 6 participantes con un trastorno mitocondrial y 9 con un trastorno no mitocondrial, pero el impacto de los tratamientos aún está por determinar.

 

Las pruebas genéticas, guiadas por los síntomas clínicos, son la forma más definitiva de diagnosticar las enfermedades mitocondriales.

El investigador Patrick Chinnery, recomienda "que la secuenciación del genoma completo se ofrezca de forma temprana y antes de realizar pruebas invasivas como la biopsia muscular. Lo único que tendrían que hacer los pacientes es un análisis de sangre, lo que significa que podría ofrecerse en todo el país de forma equitativa. La gente no tendría que recorrer largas distancias para acudir a múltiples citas, y obtendría su diagnóstico mucho más rápido"

CONCLUSIONES

  1. El diagnóstico de la enfermedad mitocondrial se ha basado tradicionalmente en una biopsia de tejido invasiva para el análisis bioquímico e histoquímico, que puede ser normal incluso en pacientes con un diagnóstico genético definido.
  2. La secuenciación del genoma completo es una prueba diagnóstica útil en pacientes en los que se sospechan enfermedades mitocondriales, y proporciona un diagnóstico en un 31 % adicional, después de la exclusión de causas genéticas comunes.
  3. El Profesor Patrick Chinnery, recomienda "que la secuenciación del genoma completo se ofrezca de forma temprana y antes de realizar pruebas invasivas como la biopsia muscular. Lo único que tendrían que hacer los pacientes es un análisis de sangre, lo que significa que podría ofrecerse en todo el país de forma equitativa. La gente no tendría que recorrer largas distancias para acudir a múltiples citas, y obtendría su diagnóstico mucho más rápido"

 

REFERENCIA

Schon KR, Horvath R, Wei W, Calabrese C, Tucci A, Ibañez K, Ratnaike T, Pitceathly RDS, Bugiardini E, Quinlivan R, Hanna MG, Clement E, Ashton E, Sayer JA, Brennan P, Josifova D, Izatt L, Fratter C, Nesbitt V, Barrett T, McMullen DJ, Smith A, Deshpande C, Smithson SF, Festenstein R, Canham N, Caulfield M, Houlden H, Rahman S, Chinnery PF; Genomics England Research Consortium. Use of whole genome sequencing to determine genetic basis of suspected mitochondrial disorders: cohort study. BMJ. 2021;375:e066288. doi: 10.1136/bmj-2021-066288. PMID: 34732400; PMCID: PMC8565085.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

NOTA

 ALGUNOS PACIENTES Y FAMILIARES HAN PODIDO OIR, que la biopsia muscular es la prueba definitiva para la enfermedad mitocondrial. ¿Es eso cierto?

No. Las biopsias musculares a menudo se usan para analizar la actividad mitocondrial (análisis histoquímico y enzimático muscular de la cadena respiratoria mitocondrial), pero no es raro que las biopsias pasen por alto la enfermedad mitocondrial o, por el contrario, indiquen la presencia de enfermedad mitocondrial en personas que en realidad no la tienen. Esto se debe a la variación de un laboratorio a otro en cuanto a cómo se manipulan y analizan las muestras y cómo se analizan los resultados.

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Informe Digital 2022 realizado por We Are Social y Hootsuite. We Are Social (agencia global) y Hootsuite (análisis de redes sociales)

Todas las últimas estadísticas, conocimientos y tendencias que necesita para comprender cómo el mundo usa Internet, los dispositivos móviles, las redes sociales y el comercio electrónico en enero de 2022. Para obtener más informes, incluidas las últimas tendencias globales y datos locales detallados para más de 240 países y territorios de todo el mundo.

Según el estudio, en 2022 más de 4.632 millones de personas en todo el mundo emplean ya las redes sociales, lo que supone un 58% de la población global.

Redes y usuarios

  • Facebook tenía 2.740 millones de usuarios en enero de 2021. En 2022, tiene 2.910 millones (+6,2%)
  • WhatsApp (2.000 millones de usuarios), Messenger (988 millones de usuarios) e Instagram (1.478 millones de usuarios), todas ellas en el top 7 de este ranking. En el caso de Instagram, el ascenso es notable: 250 millones de usuarios más (+21%).
  • TikTok como el gran protagonista a nivel de crecimiento: la app social de origen chino cuenta ya con 1.000 millones de usuarios, un 45% más que en 2021.
  • Por su parte, y tras años de estancamiento, esta vez Twitter registra un gran crecimiento (+23%),que le lleva a alcanzar los 436 millones de usuarios.

Redes sociales favoritas del público

  • WhatsApp es la preferida del 15.7% a nivel mundial,
  • seguida de Instagram(14.8%)
  • Facebook(14.5%) entre los tres primeros lugares. 
  • WeChatel «WhatsApp de China», aparece en el cuarto puesto con 11.4%,
  • mientras que Douyin,la versión de TikTok exclusiva para el mercado chino, supera al TikTok global en preferencia con 5.1% de la versión china frente a un 4.3% a nivel mundial. 
  • Discordaparece por primera vez en los primeros lugares de este tipo de rankings a nivel mundial.

REDES FAVORITAS POR EDADES  Y GÉNERO

  • Instagram es la app favorita de las mujeres con edades comprendidas entre 16 y 24 años (25.6%), así como también en las de entre 25 y 34 años (17.8%). Por su parte, las mujeres de entre 35 a 44 (15.7%) y las de 45 a 54 años (18%) prefieren más Facebook, mientras que a las de 55 a 64 años (20.4%) les gusta más WhatsApp.
  • En el caso de los hombres, los de 16 a 24 años (22.8%) prefieren Instagram; por su parte, Facebook es el favorito de la población masculina de 25 a 34 años (15.9%), así como de los de 35 a 44 años (17.3%). Para los más veteranos (hombres entre 45-54 años, el 19.3%, y los de 55-64 años, equivalentes al 19.6%), WhatsApp es su principal prioridad en cuanto a redes sociales.

Tiempo de uso diario de las redes sociales

Durante el 2021, subió un 1.4% a nivel mundial, llegando a las 2 horas con 27 minutos, superando el promedio de 2 horas y 25 minutos que se mantuvo en los últimos dos años (2019 y 2020).

Con respecto al tiempo de uso promedio, los usuarios más jóvenes son los que hacen un uso más intensivo de ellas:

  • entre 16 y 24 años se conectan a las redes sociales 3 horas, 13 minutos (en el caso de las mujeres) y 2 horas con 43 minutos (en el caso de los hombres)
  • Por su parte, las mujeres de 25 a 34 años pasan en promedio 2 horas con 50 minutos en las redes, mientras que los hombres de ese mismo rango de edad se conectan durante 2 horas y 34 minutos.
  • Quienes menos tiempo están en las redes son los adultos mayores de 55 a 64 años: las señoras de esas edades están en las redes durante 1 hora y 33 minutos en promedio, mientras que los señores solo pasan 1 hora y 18 minutos.

Países con más usuarios de redes sociales

  • Emiratos Árabes Unidos es el país con más uso de redes sociales en 2021 en relación a su población, registrando un 106.1% de uso de estas plataformas en el último año,
  • seguido de Malasia (91.7%),
  • Corea del Sur (91.2%),
  • Suecia (90.8%)
  • y Países Bajos (90.7%).

España escala posiciones desde el 30º lugar del año anterior y ya es el undécimo país con más usuarios en las redes sociales en 2021, con el 87.1% de su población: 7 puntos más que en 2021.

Por qué usamos las redes sociales

  • Mantenerse en contacto con familiares y amigos (47.6%) fue la razón principal por la que muchos recurrieron a las redes sociales en 2021,
  • Pasar el tiempo libre (36.3%),
  • Leer noticias (35.1),
  • Buscar contenidos (31.6%)
  • Ver lo más comentado (29.5%)

CONCLUSIONES

  1. En 2022, más de 4.632 millones de personas en todo el mundo emplean ya las redes sociales, lo que supone un 58% de la población global.
  2. Facebook en 2022, 2.910 millones millones de usuarios (+6,2%), sobre 2021
  3. Redes sociales favoritas del público: WhatsApp es la preferida del 15.7% a nivel mundial, seguida de Instagram (14.8%) y Facebook (14.5%) entre los tres primeros lugares.
  4. Por edades y género: Instagram es la app favorita de las mujeres con edades comprendidas entre 16 y 34 años . Instagram también es la favorita en los hombres, entre 16 a 24 años. Siendo Facebook es el favorito de la población masculina de 25 a 44 años.
  5. Con respecto al tiempo de uso promedio, los usuarios más jóvenes son los que hacen un uso más intensivo de ellas: mujeres entre 16 y 24 años se conectan a las redes sociales 3 horas, 13 minutos. Los hombres entre 16 y 24 años lo hacen y 2 horas con 43 minutos

 ALGUNAS REFLEXIONES SOBRE EL USO DE LA REDES SOCIALES

EXCESO DE NOTICIAS VERDADERAS O FALSAS. REDES SOCIALES

Cada día se dan miles de noticias, la mayor parte de las cuales son pura curiosidad, pues no podemos hacer nada prácticamente con esas informaciones. Un conocimiento inútil es una curiosidad; en el mejor de los casos, sirve de entretenimiento, el cual a veces es necesario.. Pero cuando la necesidad informativa es continua es señal de que la persona está vacía.

Al sustituirse el diálogo directo y reflexivo por la continua curiosidad superficial sobre lo que, en verdad, apenas se conoce, pues el que presenta lo hace con estudiada retórica y el que contempla o escucha no tiene hábitos reflexivos, el sentido de la realidad se desliza hacia la emoción por la imagen.

VACIO MORAL EN LA SOCIEDAD ACTUAL

El vacío no es material –nuestra vida está repleta de cosas-, sino moral: un desconcierto en las vidas de los hombres que sólo se mitiga malamente con los sucedáneos que el mercado nos presenta. El ocio, el trabajo, las tecnologías (redes sociales), el sexo distraen al hombre de hoy de una crisis moral de magnitudes desconocidas. No es una crisis de valores sin más. Es una crisis moral comunitaria, que pone en cuestión a nuestra sociedad.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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No se puede olvidar que la sospecha de enfermedad mitocondrial es principalmente clínica y puede presentar múltiples síntomas y signos.

Las enfermedades mitocondriales "teóricamente pueden dar lugar a cualquier síntoma, en cualquier órgano o tejido, a cualquier edad, con cualquier modo de herencia", y son más comunes de lo que se cree.

Existe una amplia gama de síntomas iniciales que tienden a ser inespecíficos y pueden ser difíciles de fusionar en un diagnóstico unificador. Es por tanto un trabajo semejante al de un puzzle o rompecabezas, en que poco a poco las piezas se identifican, se van colocando correctamente y la imagen correcta comienza a formarse. Por ello no es infrecuente sean mal interpretados y erróneamente diagnosticados en más del 50% de los casos, antes de llegar al diagnóstico de enfermedad mitocondrial definitivo.

La exploración física debe ser ordenada, completa y minuciosa por órganos y sistemas. En mis muchos años de práctica clínica en numerosos pacientes y de  docencia a estudiantes de medicina acuñé un lema “los grandes diagnósticos muchas veces vienen de los pequeños detalles encontrados en una exploración física minuciosa”.

Y ESTA EXPLORACIÓN NUNCA SE PUEDE HACER POR VIDEO CONSULTA.

El proceso  a seguir esencialmente consiste en buscar síntomas y signos – que a veces pueden ser sutiles - que puedan estar relacionados con la sospecha de una enfermedad mitocondrial. 

La revisión detallada y completa de síntomas por órganos y sistemas sirve para recordar a los pacientes los síntomas que pueden haber olvidado o a los que se han acostumbrado y/o considerados - casi como normales-  por el tiempo que lo vienen sintiendo  y para que no se pase por alto ningún síntoma o signo.

 

Este trabajo es inicialmente clínico y yo lo realizo mediante:

ANTECEDENTES FAMILIARES

¿Consanguinidad?

Enfermedades bien documentadas y aquellas que se recuerden no bien documentadas:

  • Abuelos maternos y paternos
  • Padre y madre, así como tía/os paternos y maternos
  • Paciente, así como prima/os hermanos

ANTECEDENTES PERSONALES

  • Profesión o empleos a lo largo de su vida
  • Enfermedades bien diagnosticadas y si es posible bien documentadas
  • Medicaciones tomadas
  • Alergias e intolerancias
  • Cirugías
  • Fracturas
  • Traumas, Accidentes
  • Hábitos tóxicos

MEDICACIÓN ACTUAL Y/O SUPLEMENTOS

HISTORIA ACTUAL

Desde el inicio de los síntomas o signos  y su evolución, relacionados con sus manifestaciones actuales.

Después, revisión detallada y completa de síntomas por órganos y sistemas.

EXPLORACIÓN FÍSICA EXHAUSTIVA POR ÓRGAOS Y SISTEMAS

CONCLUSIONES

  1. La exploración física debe ser ordenada, completa y minuciosa por órganos y sistemas. Y ESTO NUNCA SE PUEDE HACER POR VIDEO CONSULTA.
  2. La amplia gama de síntomas iniciales que tienden a ser inespecíficos y pueden ser difíciles de fusionar en un diagnóstico unificador
  3. Por ello no es infrecuente sean mal interpretados y erróneamente diagnosticados en más del 50% de los casos, antes de llegar al diagnóstico de Enfermedad mitocondrial definitivo.
  4. La revisión detallada y completa de síntomas por órganos y sistemas sirve para recordar a los pacientes los síntomas que pueden haber olvidado o a los que se han acostumbrado y/o considerados - casi como normales- por el tiempo que lo vienen sintiendo  y para que no se pase por alto ningún síntoma o signo.

REFERENCIA

Grier J, Hirano M, Karaa A, Shepard E, Thompson JLP. Diagnostic odyssey of patients with mitochondrial disease: Results of a survey. Neurol Genet. 2018;4:e230. doi:10.1212/NXG.0000000000000230

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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 Por su formación y aptitud ante la incertidumbre, el internista está plenamente capacitado para el diagnóstico de enfermedades infrecuentes o de presentación atípica, que en ocasiones han provocado que la persona enferma haya pasado por las consultas de otros médicos, sin obtener una respuesta a sus preguntas, ni un diagnóstico.

  • Por ejemplo pacientes adultos con sospecha de ENFERMEDAD MITOCONDRIAL, que  pueden presentar  mucha diversidad de síntomas, que son difíciles de fusionar en un diagnóstico unificador, y la amplia gama de síntomas iniciales que tienden a ser inespecíficos

El campo de acción del Internista se deriva de sus principales valores y capacidades, en especial de su visión integradora y su polivalencia, centrándose por ello su campo de acción en la atención al enfermo pluripatológico y plurisintomático, al enfermo con diagnóstico difícil, así como la atención a todas las enfermedades prevalentes del adulto en el ámbito ambulatorio u hospitalario

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

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BREVE INTRODUCCIÓN

El Proyecto del Genoma Humano anunció que habían completado el primer genoma humano en 2003, fue un logro trascendental. Pero vino con un problema: en realidad no pudieron reunir toda la información genética en el genoma. Había lagunas: regiones sin llenar, a menudo repetitivas, que eran demasiado confusas para unirlas.

  • Con los avances tecnológicos que podrían manejar estas secuencias repetitivas, los científicos finalmente llenaron esos vacíos en mayo de 2021, y el primer genoma humano completo se publicó oficialmente el 31 de marzo de 2022.

El genoma humano contiene aproximadamente 3.000 millones de nucleótidos y poco menos de 20.000 genes que codifican proteínas, aproximadamente el 1% de la longitud total del genoma. El 99% restante son secuencias de ADN no codificantes que no producen proteínas. Algunos son componentes reguladores que funcionan como un panel de control para controlar cómo funcionan otros genes.

los-humanos-tenemos-23-pares-de-cromosomas.jpg

Los humanos tenemos 23 pares de cromosomas - 22 pares de cromosomas llamados autosomas, numerados del 1 al 22-, y un par de cromosomas sexuales, X e Y. Cada progenitor contribuye con un cromosoma de cada uno de sus pares a la descendencia.

Estructura-ADN-nucleotidos-y-pares-de-bases.jpg

El ADN tiene dos cadenas que se enroscan y forman un espiral parecido a una escalera de caracol que se llama hélice. Los cuatro componentes básicos del ADN son los nucleótidos: adenina (A), timina (T), guanina (G) y citosina (C). Los nucleótidos se unen entre sí (A con T y G con C) mediante enlaces químicos y forman pares de bases que conectan las dos cadenas de ADN. Los genes son pequeñas piezas de ADN que tienen información genética específica.

El genoma humano contiene aproximadamente 3 mil millones de pares de bases, que residen en los 23 pares de cromosomas dentro del núcleo de todas nuestras células.

La unidad del ADN es el «par de bases» (formado por un nucleótido frente a otro, complementario), y a pesar de ser dos letras la información que portan es redundante. Basta una de las dos letras para deducir la complementaria. Por lo tanto tendemos a referirnos a ~3.000 millones de letras (o nucleótidos) como tamaño de nuestro genoma, cuando en realidad queremos decir ~3.000 millones de pares de bases (que, sensu stricto, corresponderían a 6.000 millones de letras, dado que cada par de bases contiene dos letras, dos nucléotidos).

Si consultamos la base de datos de Centro Nacional para la Información Biotecnológica (en inglés: National Center for Biotechnology Information [NCBI]) y sumamos el tamaño

  1. de cada uno de los 22 cromosomas autosómicos (del 1 al 22),
  2. más el tamaño de un cromosoma X,
  3. más el tamaño de un cromosoma Y,
  4. más el tamaño del ADN mitocondrial,
  5. más las secuencias de ADN que no han podido asignarse a ningún cromosoma (un 5,6% del total) a partir de la última versión del ensamblado del genoma humano de referencia (GRCh38.p13)

saldrá la cifra de 3.272,12 Mb (Megabases, o millones de pares de bases).

En realidad, el genoma humano de referencia actual son exactamente 3.272.116.950 pares de bases, es decir, corresponden a 6.544.233.900 letras totales o nucleótidos. Pero esta cifra, que usamos como genoma humano de referencia, de nuevo, no es el tamaño del ADN que tenemos en nuestras células.

  • El Centro Nacional para la Información Biotecnológica en inglés: National Center for Biotechnology Information [NCBI]) es parte de la Biblioteca Nacional de Medicina de Estados Unidos, una rama de los Institutos Nacionales de Salud. Está localizado en Bethesda (Maryland) y fue fundado el 4 de noviembre de 1988 con la misión de ser una importante fuente de información de biología molecular. Almacena y constantemente actualiza la información referente a secuencias genómicas en GenBank, un índice de artículos científicos referentes a biomedicina, biotecnología, bioquímica, genética y genómica en PubMed, una recopilación de enfermedades genéticas humanas en OMIM, además de otros datos biotecnológicos de relevancia en diversas bases de datos.

Desde entonces, los parches de secuencia han ido rellenando poco a poco los huecos del genoma humano. Y en 2021, el Consorcio Telomere-to-Telomere (T2T), un consorcio internacional de científicos que trabajan para completar un ensamblaje del genoma humano de principio a fin, anunció que finalmente se llenaron todos los vacíos restantes.

En 2019, dos científicos, Adam Phillippy, biólogo computacional del Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano, y Karen Miga, genetista de la Universidad de California, Santa Cruz, fundaron el Consorcio Telómero a Telómero (T2T), para completar el ocho por ciento final del genoma humano. Sus esfuerzos ahora han valido la pena.

Primer genoma humano completo se publicó oficialmente el 31 de marzo de 2022.

Cuando los científicos declararon que el Proyecto Genoma Humano estaba completo hace dos décadas, su anuncio fue un poco prematuro. Sin duda, se había alcanzado un hito, ya que investigadores de todo el mundo obtuvieron acceso a la secuencia de ADN de la mayoría de los genes que codifican proteínas en el genoma humano. Pero incluso después de 20 años de actualizaciones, el ocho por ciento de nuestro genoma seguía sin secuenciar, ni estudiar. Referidos por algunos como "ADN basura" sin una función clara, aproximadamente 151 millones de pares de bases de datos de secuencia dispersos por todo el genoma seguían siendo una caja negra.

Ahora, un gran equipo internacional dirigido por Adam Phillippy en los Institutos Nacionales de Salud ha revelado el ocho por ciento final del genoma humano en un artículo publicado en Science. En este 8% de nuestro genoma contienen más que “mera basura”. Dentro de los nuevos datos hay regiones misteriosas de ADN no codificante que no producen proteínas, pero que aún juegan un papel crucial en muchas funciones celulares.

Estas regiones cruciales que representan alrededor del 8 % del genoma humano habían permanecido ocultas a los científicos durante más de 20 años, debido a las limitaciones de las tecnologías de secuenciación del ADN.

Pero el avance en las tecnologías de secuenciación de ADN de lectura larga - capaz de leer secuencias más largas de miles de nucleótidos de longitud, como la secuenciación de nanoporos, fueron herramientas esenciales para el Consorcio T2T. Dos conjuntos de datos de secuenciación de lectura larga: lecturas de alta fidelidad (datos de alta fidelidad de los sistemas PacBio) y lecturas extremadamente largas que habitualmente alcanzan longitudes superiores a 100.000 pares de bases (datos ultralargos de dispositivos Oxford Nanopore), permitieron a los investigadores de T2T abarcar regiones repetitivas y desarrollar estrategias para garantizar que el montaje fuera muy preciso.

La tecnología de secuenciación mediante nanoporos está basada en el principio de leer directamente el fragmento de ADN a secuenciar mediante el paso de dicha molécula única por un nanoporo, a la vez que se va midiendo los efectos, a nivel iónico y eléctrico, que supone el avance del ADN.

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La cámara de secuenciación está formada por una membrana de un polímero sintético con miles de nanoporos, cada uno formado por una porina bacteriana acoplada a una DNA helicasa. La DNA helicasa desenrolla a la molécula de DNA y una de las dos hebras se desliza por el interior del poro, donde una molécula adaptadora regula la velocidad del proceso

Esto fue posible gracias a una tecnología de secuenciación mejorada capaz de leer secuencias más largas de miles de nucleótidos de longitud.

Así el nuevo genoma de referencia, llamado T2T-CHM13, agrega casi 200 millones de pares de bases de nuevas secuencias de ADN, incluidos 99 genes que probablemente codifiquen proteínas y casi 2.000 genes candidatos que necesitan más estudio. También corrige miles de errores estructurales en la secuencia de referencia actual.

Pero a partir de ese ocho por ciento faltante, ahora se está obteniendo una comprensión completamente nueva de cómo se dividen las células, lo que permite estudiar una serie de enfermedades que se habían podido resolver antes.

En los artículos que acompañan al trabajo central, investigadores del consorcio T2T describen los patrones epigenéticos identificados en el genoma completo, así como el análisis de grandes duplicaciones y su variación en el genoma. Estos estudios ofrecen las primeras evidencias del potencial de T2T-CHM13 para conocer el funcionamiento del genoma y mejorar el análisis de la variación genética humana. Y solo son la punta del iceberg.

Por ejemplo, T2T-CHM13 ofrece, por primera vez, la posibilidad de analizar en detalle las regiones cercanas a los centrómeros, estructuras de los cromosomas que coordinan su correcta separación durante la división celular. Los primeros análisis apuntan a una fuerte relación entre la posición del centrómero en el cromosoma y la evolución del ADN que lo rodea. Además, al comparar con genomas disponibles de diferentes poblaciones, los investigadores han encontrado que existe gran variación genética en estas regiones.

El nuevo genoma de referencia T2T complementará el genoma de referencia humano estándar, conocido como Genome Reference Consortium build 38 (GRCh38), que tuvo su origen en el Proyecto Genoma Humano financiado con fondos públicos y se ha actualizado continuamente desde el primer borrador en 2000.

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Llevó casi el doble de tiempo – 20 años - terminar el último 8% del genoma humano que secuenciar el primer 92% - 10 años- . Las nuevas tecnologías computacionales y de laboratorio finalmente permitieron superar obstáculos como secuencias de ADN altamente repetitivas para llenar los vacíos restantes.

La secuencia del genoma T2T, que representa el genoma CHM13 terminado más el cromosoma Y T2T recientemente terminado (CHM13 incluye un cromosoma X pero no un cromosoma Y), es ahora un nuevo genoma de referencia en el Explorador de genomas de UCSC (Universidad de California Santa Cruz). La secuencia T2T está completamente anotada en el navegador, lo que proporciona una forma eficiente para que los científicos accedan y visualicen una gran cantidad de información asociada con los genes y otros elementos del genoma.

POSIBLES IMPLICACIONES Y APLICACIONES MÉDICAS DE LA SECUENCIACIÓN COMPLETA DE GENOMA HUMANO

Adam Phillippy  ha dicho que espera que dentro de los próximos 10 años, la secuenciación de los genomas de las personas pueda convertirse en una prueba médica de rutina que cueste menos de $ 1,000. Su equipo continúa trabajando hacia ese objetivo.

  • Permitirán identificar nuevas categorías de variantes para estudios de asociación genética y diagnóstico clínico más rutinarios más allá de las variantes evaluadas actualmente, como variantes de un solo nucleótido, variantes de número de copias y grandes aberraciones cromosómicas. Por ejemplo, podremos identificar variantes estructurales complejas, recuentos alterados de repeticiones cortas en tándem, inversiones y cambios en el número de copias de genes duplicados con mayor precisión en genomas de pacientes.
  • Avances en el diagnóstico y tratamiento de cánceres, trastornos del desarrollo, infertilidad y muchas enfermedades impulsadas por cambios genéticos.
  • La primera aplicación será que habrá menos errores en las pruebas e investigaciones genéticas clínicas actuales.
  • Es probable que los científicos identifiquen la variación genética que contribuye tanto a enfermedades raras como comunes en algunas de estas regiones que antes estaban ocultas, lo que podría allanar el camino para nuevos diagnósticos y terapias

CONCLUSIONES

  1. Un primer genoma humano completo ha sido publicado oficialmente el 31 de marzo de 2022.
  2. El nuevo genoma de referencia, llamado T2T-CHM13, agrega casi 200 millones de pares de bases de nuevas secuencias de ADN, incluidos 99 genes que probablemente codifiquen proteínas y casi 2.000 genes candidatos que necesitan más estudio
  3. El 8 % del genoma humano había permanecido oculto a los científicos debido a las limitaciones de las tecnologías de secuenciación del ADN. Este 8% de nuestro genoma contiene más que “mera basura”. Dentro de los nuevos datos hay regiones misteriosas de ADN no codificante que no producen proteínas, pero que aún juegan un papel crucial en muchas funciones celulares
  4. El avance en las tecnologías de secuenciación de ADN de lectura larga - capaz de leer secuencias más largas de miles de nucleótidos de longitud-, y la secuenciación de nanoporos, han sido herramientas esenciales para el Consorcio T2T
  5. La primera aplicación será que habrá menos errores en las pruebas e investigaciones genéticas clínicas actuales
  6. Dentro de los próximos 10 años, la secuenciación de los genomas de las personas pueda convertirse en una prueba médica de rutina que cueste menos de $ 1,000.

REFERENCIAS

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PROF. DR. FERNANDO GALAN

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