Fernando Galán Galán

Profesor Titular de Medicina
Especialista en Medicina Interna
Experto en Miopatía Mitocondrial del Adulto
Fibromialgía y Síndrome de Fatiga crónica
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 ¿El coronavirus está en el aire? Es la pregunta equivocada. COVID-19 puede tener el potencial de propagación en el aire. Pero si esta ruta es clínicamente importante es realmente la respuesta que uno quiere saber.

Para abordar la posibilidad de propagación en el aire del nuevo coronavirus, primero es necesario comprender lo que los científicos quieren decir con "en el aire". El término se refiere a la transmisión de un patógeno a través de aerosoles, pequeñas gotas respiratorias que pueden permanecer suspendidas en el aire (conocidas como núcleos de gotas), en oposición a las gotas más grandes que caen al suelo en unos pocos metros. En realidad, sin embargo, la distinción entre gotas y aerosoles no es clara. La separación entre lo que se conoce como 'propagación en el aire' y 'propagación por gotitas' es realmente un espectro, especialmente cuando se habla de distancias relativamente pequeñas.

¿Qué queremos decir con gotitas, contacto y transmisión aérea?

  • Transmisión de gotitas: generalmente se define como gotitas respiratorias [grandes] que transportan patógenos infecciosos [que] transmiten infecciones cuando viajan directamente desde el tracto respiratorio del individuo infeccioso a las superficies mucosas susceptibles del receptor, generalmente a distancias cortas, que requieren protección facial.
  • Transmisión de contacto: el contacto cercano implica la transferencia manual de la contaminación de la superficie a la boca, nariz u ojos.
  • Transmisión en el aire: se define como la diseminación de núcleos de gotitas en el aire o pequeñas partículas en el rango de tamaño respirable [aerosoles] que contienen agentes infecciosos que permanecen infecciosos a lo largo del tiempo y la distancia. Un requisito importante de la transmisión aérea, según los CDC, es que solo puede ocurrir a una gran distancia de la fuente.

PRUEBAS DE LA TRANSMISIÓN POR AEROSOLES

Algunas de las pruebas más contundentes de que la transmisión aérea del nuevo coronavirus puede ser posible proviene de un estudio publicado a fines del mes pasado en Nature. En él, los investigadores midieron el material genético del virus, o ARN, en aerosoles examinados en febrero y marzo en dos hospitales en Wuhan, China, la ciudad donde se cree que comenzó el brote. Los investigadores encontraron niveles muy bajos de ARN viral en el aire en las salas de aislamiento de los hospitales y en habitaciones ventiladas para pacientes. Pero hubo niveles mediblemente más altos en algunas de las áreas de baño de los pacientes. También encontraron altos niveles de ARN viral en lugares donde los trabajadores médicos se quitan el equipo de protección, así como en dos lugares propensos a hacinamiento cerca de los hospitales. Nuestro estudio y varios otros estudios demostraron la existencia de aerosoles de SARS-CoV-2 e implicaron que la transmisión de aerosol de SARS-CoV-2 podría ser una ruta no insignificante de los portadores infectados a alguien cercano.

Un estudio reciente ha demostrado que las exhalaciones, los estornudos y la tos no solo consisten en gotitas mucosalivares que siguen trayectorias de emisión semibalística de corto alcance, sino que, principalmente, están formadas principalmente por una nube de gas turbulento multifásico (una bocanada) que atrapa el aire ambiental y atrapa y transporta dentro racimos de gotitas con un continuo de tamaños de gotitas.

Nube-de-gas-turbulento-multifase-de-un-estornudo-humano.png

Imagen simple de estornudo muestran una nube de gotas de hasta 8 metros.

  • Bourouiba L. Turbulent Gas Clouds and Respiratory Pathogen Emissions. Potential Implications for Reducing Transmission of COVID-19. 2020;323(18):1837-1838. doi:10.1001/jama.2020.4756

También las gotitas del habla generadas por portadores asintomáticos del coronavirus SARS-CoV-2 se consideran cada vez más un modo probable de transmisión de la enfermedad. Las observaciones de dispersión de luz láser altamente sensibles han revelado que el habla en voz alta puede emitir miles de gotas de fluido oral por segundo. En un ambiente de aire cerrado y estancado, desaparecen de la ventana de visión con constantes de tiempo en el rango de 8 a 14 min, que corresponde a núcleos de gotas de 4 μm de diámetro, o gotas de 12 a 21 μm antes de la deshidratación. Estas observaciones confirman que existe una probabilidad sustancial de que el habla normal provoque la transmisión del virus en el aire en entornos confinados.

  • Stadnytskyi V, Bax Ch E, Bax A, Anfinrud Ph. The airborne lifetime of small speech droplets and their potential importance in SARS-CoV-2 transmission. PNAS first published May 13, 2020 https://doi.org/10.1073/pnas.2006874117

La Asociación Japonesa para Enfermedades Infecciosas también realizó otro estudio experimental en la Universidad de Toho en Japón para descubrir el tercer mecanismo de transmisión de COVID -19 utilizando rayos láser y una cámara de alta sensibilidad para atrapar partículas de gotitas en el aire durante los estornudos, conversaciones en voz alta, y respiración. Informaron sobre la infección por microgotas como la tercera vía de transmisión en COVID 19. El mecanismo de infección por microgotas se muestra en la Fig. 1. Las partículas micrométricas que transportan muchos virus son partículas muy pequeñas (10 μm) que se liberan durante los estornudos, la conversación en voz alta y la respiración agitada se desplazan en el aire, lo que puede causar infección. Sin embargo, las gotas más grandes (aproximadamente 1 mm) de diámetro caen rápidamente después de estornudar.

COVID-19-can-spread-through-breathing-talking.jpg

Experimento 1 (a & b): los estornudos liberan microgotas que flotan en el aire y que pueden transportar virus. Experimento 2 (c): microgotas durante la conversación en voz alta y la respiración agitada. Experimento 3 (d, e, f, g): una persona tose una vez y extiende alrededor de 1000 macro gotas (verde y azul) que se caen después de 30 segundos y las micro gotas (rojas) se desplazan dentro de la habitación cerrada incluso después de 20 minutos.

  • Ramananda Ningthoujam. COVID 19 can spread through breathing, talking, study estimates. Current Medicine Research and Practice. online 8 May 2020 In Press,

Saliva.png

Saliva transmisión de 2019-nCoV

SARS-CoV-2 Modo de transmisión y evidencia

Resumen de hallazgos clave de transmisión

Fuente

¿ARN detectado?

Virus vivo?

Modo de transmisión y evidencia

Nasofaringe

Gotita confirmada

Sospecha del contacto directo

Aerosoles finos, partículas de ≤ 5 μm, al hablar y respirar

¿?

Aerotransportado, probable en algunas circunstancias como temperatura, humedad y espacios cerrados.

Saliva 

Sospecha del contacto directo. Podría indicar que la infección puede transmitirse por besos. La mucosa oral expresa receptores ACE 2

Heces

NO

Ningún virus viable de las muestras de heces de pacientes con COVID-19, lo que sugiere que el SARS-CoV-2 no se propaga a través de la transmisión fecal-oral

Sangre

No

No hay transmisiones por la sangre confirmadas hasta la fecha

Conjuntiva 

Hisopos conjuntivales positivos para PCR en COVID-19. En macacos con inoculación corneal desarrollan infección

Vertical

¿?

N/A

La posibilidad de infección intrauterina se ha basado principalmente en la detección de IgM e IL-6 en el suero de los recién nacidos. Hasta la fecha, no se han encontrado pruebas convincentes de la transmisión vertical de SARS-CoV-2.

Semen / fluidos vaginales

Sí/No

 

El ARN del SARS-CoV-2 se ha detectado en el semen; pero no en fluidos vaginales

Orina

 

Gatos

Los gatos pueden transmitir SARS-CoV-2 entre sí

La OMS ha actualizado la definición de contacto cercano: cualquier persona dentro de 1 metro de distancia con un caso confirmado en su período sintomático, comenzando desde 4 días antes del inicio de los síntomas.

CONCLUSIONES

  1. Los portadores asintomáticos de SARS-CoV-2 a través de una conversación en voz alta, pueden liberar el coronavirus SARS-CoV-2 en el aire y se consideran cada vez más como un modo probable de transmisión de la enfermedad en entornos cerrados.
  2. ¿Es esta ruta clínicamente importante? es realmente la respuesta que uno quiere saber.
  3. Niveles muy bajos de ARN viral en el aire en las salas de aislamiento de los hospitales y en habitaciones ventiladas para pacientes.
  4. Aerosoles finos, partículas de ≤ 5 μm, al hablar y respirar. Aerotransportado, probable transmisión en algunas circunstancias como temperatura, humedad y espacios cerrados

ANEXO

Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) sugieren que el virus se propaga:

  • entre personas que se encuentran a menos de 2 metros una de la otra.
  • a través de gotas respiratorias producidas cuando una persona con la infección tose, estornuda o habla.
  • cuando estas gotas caen en la boca o nariz de una persona que está cerca.
  • También puede ser posible que una persona contraiga SARS-CoV-2 tocando una superficie que tenga gotas contaminadas y luego tocando su boca, nariz u ojos.

La OMS dice que los coronavirus pueden permanecer activos en ciertas superficies durante algunas horas o varios días. Esto varía con diferentes condiciones, como el tipo de superficie, la temperatura y la humedad.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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 Hitos clave en el desarrollo de la vacuna mRNA-1273 contra el nuevo coronavirus.

  • 11 de enero. Las autoridades chinas compartieron la secuencia genética del nuevo coronavirus.
  • 13 de enero. El equipo de investigación de enfermedades infecciosas de NIH y Moderna finalizó la secuencia para mRNA-1273. Moderna movilizada hacia la fabricación clínica. El NIAID, parte de los NIH, reveló su intención de llevar a cabo un estudio de fase 1 utilizando ARNm-1273 en respuesta a la amenaza del coronavirus. La fabricación de este lote fue financiada por la Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI).
  • 7 de febrero. Se completó el primer lote clínico de ARNm-1273, un total de 25 días desde la selección de la secuencia hasta la fabricación de la vacuna. El lote luego pasó a las pruebas analíticas para su liberación.
  • 24 de febrero. Moderna envió el primer lote clínico de ARNm-1273 al NIH para su uso en su estudio clínico de fase 1.
  • 4 de marzo. La FDA completó su revisión de la solicitud de IND presentada por el NIH para mRNA-1273 y permitió que el estudio procediera a ensayos clínicos.
  • 16 de marzo. El NIH anunció que se dosificó al primer participante en su estudio de fase 1 del ARNm-1273, un total de 63 días desde la selección de la secuencia hasta la primera dosificación en humanos.
  • 23 de marzo. Si bien es probable que una vacuna disponible comercialmente no esté disponible durante al menos 12-18 meses, Moderna informó que es posible que, en caso de uso de emergencia, una vacuna esté disponible para algunas personas, posiblemente incluyendo profesionales de la salud, en el otoño de 2020. Moderna confirmó que está aumentando la capacidad de fabricación hacia la producción de millones de dosis por mes, en la forma potencial de viales individuales o multidosis.2
  • 27 de marzo. El NIH anunció que la Universidad de Emory en Atlanta comenzaría a inscribir voluntarios adultos sanos de entre 18 y 55 años en el estudio de fase 1 dirigido por los NIH del ARNm-1273.
  • 16 de abril. BARDA otorgó a Moderna hasta $ 483 millones para acelerar el desarrollo del ARNm-1273 para permitir la producción a gran escala en 2020 para una respuesta pandémica. El estudio de fase 1 dirigido por los NIH del ARNm-1273 completó la inscripción de tres cohortes de dosis (25 µg, 100 µg y 250 µg) y se amplió a seis cohortes adicionales: tres cohortes de adultos mayores (edades 56-70) y tres cohortes de adultos mayores (71 años o más).
  • 27 de abril. Moderna presentó un IND a la FDA de EE. UU. Para el estudio de fase 2 del ARNm-1273.
  • El 1 de mayo. Moderna y Lonza anunciaron una colaboración estratégica mundial con el objetivo de permitir la fabricación de hasta mil millones de dosis de ARNm-1273 por año.
  • El 6 de mayo, Moderna informó que Anthony S. Fauci, M.D., Director de NIAID, participó en una entrevista con National Geographic, que describió su evaluación de los resultados de ciertas pruebas preclínicas relacionadas con el estudio clínico de fase 1 en curso de ARNm-1273.
  • 12 de mayo. Moderna recibió la designación Fast Track de la FDA para mRNA-1273.
  • 18 de mayo. Moderna anunció datos positivos positivos de la Fase 1 para ARNm-1273.

INTRODUCCIÓN

SARS-CoV-2  es un virus de ARN perteneciente a la familia de coronavirus, que recibe este nombre por la apariencia característica de las proteínas de su cubierta.

Presentación esquemática de la organización del genoma del SARS-CoV-2, los ARNm subgenómicos canónicos y la estructura del virión.

Genoma-COVID-19.jpg 

 El ARN de longitud completa (29.903 nt) que también sirve como ARNm, se traducen ORF1a y ORF1b. Además del ARN genómico, se producen nueve ARN subgenómicos principales. Los tamaños de las cajas que representan pequeñas proteínas accesorias son más grandes que el tamaño real del ORF para una mejor visualización. El cuadro negro indica la secuencia líder.  Su genoma contiene 29.903 nucleótidos que codifican para 9.860 aminoácidos.

El genoma del SARS-CoV codifica cuatro proteínas estructurales: proteínas de espiga (S), envoltura (E), membrana (M) y nucleocápside (N) y seis proteínas accesorias (3a, 6, 7a, 7b, 8 y 10)

Mecanismo de infección y entrada a las células del organismo

El primer paso de la infección por coronavirus SARS-CoV-2 es la entrada del virus en las células. Lo hace a través de la unión de una proteína de su superficie, la proteína S, con el receptor ACE-2 (enzima convertidora de angiotensina 2) de las células huésped.

La proteína S está formada por tres unidades idénticas organizadas en forma de círculo que encajan con el receptor ACE-2 como una llave y median la fusión de la cubierta membranosa del virus con la membrana de la célula que está siendo infectada.  La unión entre la proteína S y el receptor ACE-2  marca el punto de destino del virus en el organismo, pero es la activación de la proteína S lo que abre las puertas de la célula al virus.

La activación de la proteína S está mediada la proteasa celular TMPRSS2, que suele localizarse cerca de ACE-2. TMPRSS2 corta la proteína S, lo que activa proteínas de la envoltura viral que favorecen la fusión con la membrana celular. De este modo, los virus entran en la célula rodeados de membrana celular, formando endosomas. En estas pequeñas bolsas celulares, se liberan catepsinas, otras proteínas que modifican de nuevo la proteína S, y proteasas que favorecen la liberación del ARN viral al citoplasma. Para este proceso son importantes las condiciones de pH en el interior de las vesículas.

Mecanismo-infeccion.png

Al ser liberado, el ARN viral se traduce directamente a poliproteínas, que son procesadas en proteínas funcionales responsables de la replicación y transcripción del virus. Así, por una parte, se producen ARNs que son traducidos en proteínas estructurales del virus y por otra se generan ARNs  genómicos que serán empaquetados en los nuevos viriones que se van formando. Por último, los viriones se liberan al exterior de la célula y pueden infectar otras células

El importante papel de la proteína S, el receptor ACE-2 y la proteasa TMPRSS2 en la entrada del virus a la célula ha hecho que estas moléculas se conviertan en moléculas clave para el desarrollo de tratamientos o vacunas.

receptor-binding-and-membrane-fusion_COVID-19_.jpg

TMPRSS2 activa las proteínas S de SARS-CoV2 y se expresa en las células del epitelio respiratorio humano que también expresan el receptor de SARS-CoV, ACE2

VACUNAS BASADAS EN EL ARN MENSAJERO

Existen cuatro ventajas principales de seguridad y eficacia del uso de vacunas antivirales basadas en ARNm sobre los enfoques tradicionales.

  1. Primero, las vacunas antivirales basadas en ARNm minimizan el riesgo potencial de infección y mutagénesis inducida por inserción debido a la degradación natural del ARNm en el microambiente celular.
  2. En segundo lugar, la alta eficacia del inmunógeno debido a modificaciones estructurales de ARNm modificadas mejora su estabilidad y eficacia de traducción.
  3. En tercer lugar, la alta potencia de las vacunas basadas en ARNm capaces de generar inmunoglobulinas neutralizadoras antivirales potentes con solo una o dos inmunizaciones de dosis bajas puede inducir respuestas inmunes fuertes activando las células T CD8 + y CD4 + .
  4. Cuarto, la ingeniería de producción de ARNm facilita la producción a gran escala de suficientes dosis de vacunas requeridas para tratar poblaciones en masa. Todos estos factores hacen que la vacuna de ARNm sea más adecuada para una respuesta rápida a la pandemia emergente de COVID-19.

Las vacunas de ARN funcionan mediante la introducción de una secuencia de ARNm en las células del huésped. Este ARNm codifica un antígeno específico de la enfermedad. Una vez dentro de una célula, el ARNm ordena a la célula que produzca el antígeno, que es reconocido por el sistema inmunitario que produce un anticuerpo y/o una respuesta celular.

Esto imita el proceso por el cual ocurren las infecciones virales naturales, donde la información de los genomas virales se usa para producir proteínas virales dentro de una célula. Potencialmente, esto puede mejorar la respuesta inmune, incluidas las respuestas mejoradas de células B y T

La vacuna  ARNm-1273 es una cadena sintética de ARNm encapsulada en nanopartículas lipídicas que codifica la proteína de espiga (S) estabilizada por prefusión. El ARNm se estabiliza para protegerlo de las enzimas que podrían descomponerlo.

Schematic-diagram-of-the-mRNA-based-vaccine.jpg

Diagrama esquemático de la vacuna ARNm-1273 cadena sintética de ARNm recombinante que codifica la proteína espiga (proteína S) del SARS-CoV-2  que ingresa a las células y se utiliza para producir proteínas antigénicas virales dentro de la célula.

Una vez inyectados en el músculo, los miocitos toman la nanopartícula lipídica (LNP) y luego liberan los ARNm en el citoplasma para su traducción en las proteínas S. Estas proteínas S sintetizadas endógenamente se secretarán para activar las respuestas inmunes humoral y celular.

Proteína S - proteína espiga; IM - intramuscular, LNP - nanopartícula lipídica; DC - célula dendrítica; MHC - complejo principal de histocompatibilidad; Ag - antígeno.

 mRNA-vaccine-structure.png

Diagrama de la estructura de la vacuna ARNm y modo de acción. ARNm formulado con nanopartículas lipídicas (LNP) con marco de lectura abierto de antígeno (magenta), flanqueado por regiones cortas no traducidas (amarillo), una tapa de 5 'm7G para iniciar la traducción (cian) y una cola de poliA de 3' (púrpura) para proteger la transcripción de la degradación. Al ingresar a la célula, el ARNm se libera del LNP y los ribosomas lo traducen en proteína Spike. Spike se exporta para el reconocimiento de anticuerpos y procesado por el inmunoproteosoma para el reconocimiento de células T.

 

Datos positivos de fase 1 provisional para su vacuna de ARNm (ARNm-1273) contra el nuevo coronavirus SARS-CoV-2 dirigido por el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas (NIAID), parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).

Los datos de inmunogenicidad están disponibles actualmente para:

  • dosis de 25 µg y 100 µg (edades 18-55) después de dos dosis (día 43)
  • dosis de 250 µg (edades 18-55) después de una dosis (día 29).

Se observaron aumentos de la inmunogenicidad dependientes de la dosis en los tres niveles de dosis - 25, 100 o 250 microgramos-, y entre la primera y segunda dosis de 25 µg y 100 µg.

Todos los 45 participantes de 18 a 55 años (n = 15 por cohorte) en los tres niveles de dosis - 25, 100 o 250 microgramos- se seroconvirtieron el día 15 después de una dosis única.

  • En el día 43, dos semanas después de la segunda dosis, con dosis de 25 µg (n = 15), los niveles de anticuerpos estaban en los niveles observados en sueros convalecientes (muestras de sangre de personas que se han recuperado de COVID-19) analizadas en el mismo ensayo.
  • En el día 43, la dosis de 100 µg (n = 10), los niveles de anticuerpos excedieron significativamente los niveles observados en sueros convalecientes. Las muestras aún no están disponibles para los participantes restantes.

En este momento, los datos de anticuerpos neutralizantes están disponibles solo para los primeros cuatro participantes en cada una de las cohortes (8 en total) de dosis de 25 µg y 100 µg.

  • De acuerdo con los datos de anticuerpos, la vacunación con ARNm-1273 provocó anticuerpos neutralizantes en los ocho participantes, medidos por ensayos de neutralización por reducción de placa (PRNT) contra SARS-CoV-2 vivo. Los niveles de anticuerpos neutralizantes en el día 43 estaban en o por encima de los niveles generalmente observados en sueros convalecientes

Tolerancia y seguridad

El ARNm-1273 fue generalmente seguro y bien tolerado, con un perfil de seguridad consistente con el observado en estudios clínicos previos de vacunas de enfermedades infecciosas Moderna.

  • La única incidencia de un evento adverso de grado 3 en las cohortes de dosis de 25 µg y 100 µg fue un solo participante de 100 µg que experimentó eritema grado 3 (enrojecimiento) alrededor del sitio de inyección.
  • Hasta la fecha, los eventos adversos más notables se observaron en el nivel de dosis de 250 µg, que comprende tres participantes con síntomas sistémicos de grado 3 - fiebre, dolores musculares y dolores de cabeza -,solo después de la segunda dosis. Todos los eventos adversos han sido transitorios y de resolución automática. No se han informado eventos adversos de grado 4 o eventos adversos graves.

Los resultados preclínicos de un estudio de exposición viral en ratones realizados en colaboración con el NIAID y sus socios académicos también están disponibles.

  • En este estudio, la vacunación con ARNm-1273 evitó la replicación viral en los pulmones de animales expuestos a SARS-CoV-2.
  • Los títulos neutralizantes en los participantes de la fase 1 del ensayo clínico a las dosis de 25 µg y 100 µg fueron consistentes con los títulos neutralizantes que fueron protectores en el modelo de exposición a ratones.

Según los datos provisionales de la Fase 1, el estudio de Fase 2 dirigido por Moderna se modificará para estudiar dos niveles de dosis, 50 µg y 100 µg, con el objetivo de seleccionar una dosis para estudios posteriores. El estudio de fase 1 dirigido por el NIAID se está modificando para incluir una cohorte de nivel de dosis de 50 µg en cada uno de los tres grupos de edad.

Moderna anticipa que la dosis para el estudio de Fase 3 estará entre 25 µg y 100 µg y espera el inicio del ensayo de Fase 3 en julio, sujeto a la finalización del protocolo del ensayo clínico.

La compañía Moderna, con sede en Cambridge, Massachusetts, tiene un centro de fabricación de vacunas cerca en Norwood, y recientemente anunció una colaboración de 10 años con el fabricante de medicamentos por contrato suizo Lonza para fabricar hasta mil millones de dosis al año para distribución mundial, si la vacuna resulta exitosa

OPCIONES ACTUALES DE TRATAMIENTO

Opciones-terapeuticas.jpg

CONCLUSIONES

  1. El SARS-CoV-2 es un virus de ARN, con ARNm para las diferentes proteínas.
  2. La entrada SARS-CoV-2 en la célula, es a través de la unión de una proteína de su superficie, la proteína S, con el receptor ACE-2, pero es la activación de la proteína S - mediada por la proteasa celular TMPRSS2- la que abre las puertas de la célula al virus.
  3. La vacuna ARNm-1273 está formada por una cadena sintética de ARNm recombinante que codifica la proteína S (spike o espiga) del SARS-CoV-2, y al ingresar en las células se utiliza para producir proteínas antigénicas virales, que son reconocidas por el sistema inmunitario humoral y celular, montando le respuesta inmunitaria que aborta la infección.
  4. La vacuna ARNm-1273 en cantidades de 25 µg y 100 µg, administrada en dos dosis, producen similares o superiores niveles de anticuerpos neutralizantes a los observados en sueros de personas que se habían recuperado de COVID-19. Y aparecen a los 15 después de primera dosis.

REFERENCIA

  • Fuzhou W, Kream RM , Stefano GB. An Evidence Based Perspective on mRNA-SARS-CoV-2 Vaccine Development. Med Sci Monit. 2020 May 5;26:e924700. doi: 10.12659/MSM.924700.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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 La prevalencia estimada de anticuerpos IgG frente a SARS-Cov2 en España es de un 5% (95% IC: 4,7%- 5,4%),

Estos resultados han de considerarse provisionales ya que no cuentan con la información que aportará la determinación de anticuerpos IgG anti SARS-CoV2 medidos mediante inmunoensayo (ELISA)

Descripción del reclutamiento en la muestra nacional

En esta primera oleada, de 81.613 personas contactadas, 14.549 se negaron a participar y se llegó a un total de 60.983 test válidos y una muestra final de 60.897 participantes

  • De los 60.983 participantes con test válido, se han excluido para este análisis preliminar 86 participantes por no disponer de las variables demográficas completas, siendo la muestra final de 60.897 participantes.

PRUEBAS UTILIZADAS

Para la medición de anticuerpos anti SARS-Cov-2 decidimos utilizar dos tipos de test:

Test rápido de inmunocromatografía, que permite obtener resultados in situ para el conocimiento de los participantes.

En los participantes que accediesen a donar una muestra de sangre, Test de anticuerpos IgG mediante inmunoensayo (ELISA), dentro de las técnicas actualmente disponibles esta determinación sería nuestro estandar de oro (gold-standard). En este momento, los datos del inmunoensayo de los que disponemos son parciales y no están disponibles en todas las CCAA,

Este informe aporta información obtenida solamente mediante el test rápido. Durante el desarrollo del trabajo de campo se ha puesto de manifiesto la mayor dificultad de lectura que presenta la banda IgM, lo que creemos se ha producido mayor variabilidad en la interpretación de dicha banda entre las distintas unidades geográficas.

  • Por este motivo, todos los resultados presentados se refieren a la lectura de la banda de IgG del test rápido.

El test rápido elegido (Orient Gene IgM/IgG, de la empresa Zhejiang Orient Gene Biotech) tiene, según el fabricante, una sensibilidad del 88% y 97% para determinar IgM e IgG respectivamente, y una especificidad de 100%.

  • En estudios de fiabilidad realizados para ENE-Covid19 se comunicó una sensibilidad del 73% y del 79% respectivamente para IgM o IgG,
  • y una sensibilidad del 85% considerando positividad en cualquiera de los isotipos, con una especificidad del 98% para IgM y del 100% para IgG.

Puerba-rapidaCOVID-19_4-steps__20200514-140835_1.jpg

Prevalencia de anticuerpos IgG anti SARS-Cov2 según tamaño del municipio de residencia

Tamaño municipal

  • Más de 100.000 habitantes: 6,4% (5,8 - 7,1)
  • 20.000-100.000 habitantes: 4,2% (3,7- 4,7)
  • 5.000-20.000 habitantes: 3,8% (3,3 - 4,5)
  • Menos de 5.000 habitantes: 4,3% (3,6 - 5,1)

Prevalencia de anticuerpos IgG anti SARS-COv2 por comunidad autónoma

  1. Madrid 11,3%
  2. Castilla-La Mancha 10,8%
  3. Castilla y León 7,2%
  4. Cataluña 5,9%
  5. Navarra 5,8%
  6. ESPAÑA 5%
  7. Aragón 4,9%
  8. País Vasco 4%
  9. La Rioja 3,3%
  10. Cantabria 3,2%
  11. Extremadura 3%
  12. Andalucía 2,7%
  13. C. Valenciana 2,5%
  14. Baleares 2,4%
  15. Galicia 2,1%
  16. Melilla 1,9%
  17. Asturias 1,8%
  18. Canarias 1,8%
  19. Murcia 1,4%
  20. Ceuta 1,1%

Cinco comunidades – Madrid, Castilla-La Mancha, Castilla y León, Cataluña, Navarra - presentan contagios por encima de la media de España 5%.

Resultados anticuerpos totales (IgM ó IgG) anti SARS-Cov2

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La Provincias de Soria, Cuenca, Segovia, Albacete, Madrid, Ciudad Real, Guadalajara, Toledo y Huesca presentan contagio en más del 10% de la población

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Destacan Madrid y provincias alrededor

Fuente: Ministerio de Sanidad, Estudio ENECovid19

CONCLUSIONES DEL INFORME PRELIMINAR ,13 DE MAYO DE 2020

  1. Todos los resultados presentados se refieren a la lectura de la banda de IgG del test rápido. El test rápido elegido ha sido (Orient Gene IgM/IgG, de la empresa Zhejiang Orient Gene Biotech)
  2. Cinco comunidades – Madrid, Castilla-La Mancha, Castilla y León, Cataluña, Navarra - presentan contagios por encima de la media de España 5%.
  3. Las Provincias de Soria, Cuenca, Segovia, Albacete, Madrid, Ciudad Real, Guadalajara, Toledo y Huesca presentan contagios en más del 10% de la población.
  4. Los resultados del Test de anticuerpos IgG mediante inmunoensayo (ELISA), son parciales y no están disponibles en todas las CCAA. Por lo que no han sido utilizados en este estudio preliminar y provisional de seroprevalencia. 

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Llevamos varias semanas - meses - en la pandemia. La mayoría de la gente piensa que hemos alcanzado nuestro pico y estamos en la tendencia a la baja, aunque todavía es una condición grave.

El sentido común es que este virus se preocupa por su supervivencia y su replicación. Y todavía está aquí.

Tenemos la gran mayoría de ciudadanos en ESPAÑA que son susceptibles ≈ 95%. Hemos tenido éxito al poner un muro entre [el virus y estas personas susceptibles] con órdenes de quedarse en casa (confinamiento).

Si se quita ese confinamiento y distanciamiento. ¿Qué  dice el sentido común?

Que el virus y las personas susceptibles volverán a estar juntas, y vamos a tener otro aumento en los casos.

Tenemos que ser inteligentes y ser capaces de mantener - a las personas susceptibles -  lejos del virus. Y eso puede implicar una serie de medidas.

Pero el hecho es que esto está aquí, y no va a desaparecer pronto. Todos necesitamos comenzar a tener eso en nuestras cabezas, no solo conciencia, sino también un punto de comprensión.

¿Qué significa vivir con este virus en nuestro medio durante los próximos meses?

Va a requerir sacrificio.

 

Diagnóstico de la infección COVID mediante pruebas microbiológicas ¿Cuándo podría volver a una vida normal?

 

Resultados del test

Significado

¿Regresar a la vida normal?

RT-PCR

IgM

IgG

   +

  -

 -

Usted está en los primeros días de infección. Es contagioso

            NO

+

+

 -

Usted está en la etapa temprana de la infección. Los anticuerpos, IgM, son los primeros anticuerpos en aparecer, normalmente requieren de 4 a 5 días para ser detectados. Aunque tiene anticuerpos IgM en la sangre, todavía es contagioso.

            NO

+

+

+

Está en la fase activa de la infección. Ya tiene anticuerpos IgM e IgG, pero aún es contagioso.

            NO

+

-

+

Está en la etapa tardía de la infección. Ya solo tiene anticuerpos IgG, pero aún es contagioso.

            NO

-

+

-

Está en la etapa temprana de la infección?. Es muy probable que la RT-PCR sea un falso negativo. Muy sospechoso ... debe repetir la prueba de RT-PCR.

Antes, vamos a asegurar su resultado de RT-PCR

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Ha tenido una infección pasada y se ha recuperado. Está inmunizado, no sabemos por cuánto tiempo, y ya no es contagioso.

             SÍ!!!

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Está en la etapa de recuperación de una infección, pero es posible que el resultado de RT-PCR sea falso negativo. Debe repetir la prueba de RT-PCR.

Antes, vamos a asegurar su resultado de RT-PCR

 

PROF. Dr. FERNANDO GALAN

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PACIENTES EN EL ÁMBITO SANITARIO Y SOCIOSANITARIO (Centros de Atención Primaria , Complejos Hospitalarios, Urgencias Extrahospitalarias y Centros sociosanitarios):

  1. Cuando existe sospecha clínica de infección hay que realizar RT-PCR. Se tomará una muestra de forma correcta (para evitar falsos negativos) y se remitirá al Servicio de Microbiologı́a Clı́nica correspondiente. Debe existir una relación e información fluida para que el resultado no tarde más de 24 horas en llegar.
  2. Detección de IgG: Si lo que se busca es exposición previa al SRAS-CoV-2. No es recomendable en la actualidad realizarlo a toda la población general, salvo en estudios de seroprevalencia coordinados junto con Servicios de Salud Pública. Si se realiza, se debe hacer en pacientes que tengan una evolución de más de 7 dı́as de clı́nica compatible y siempre preferible las técnicas de ELISA / CLIA.
  3. En personas convivientes con un caso con infección: La técnica de elecció n es la RT-PCR
  4. Los profesionales sanitarios infectados en España ascienden a casi 44.000, un 20% del total de los mismos. 48.046 hasta este domingo 10 de mayo.

PERSONAL SANITARIO (Centros de Atención Primaria, Hospitales, Urgencias, Extrahospitalarias y Centros sociosanitarios):

  1. Las pruebas diagnósticas se realizará n por los Servicios de Microbiologı́a Clı́nica a todo el personal sanitario y deben considerarse de la misma forma, sin diferenciar entre niveles asistenciales.
  2. Si hay sı́ntomas compatibles con enfermedad, se debe realizar RT-PCR para establecer un diagnóstico de certeza.
  3. Para detectar la exposición previa al virus y conocer IgG, se debe emplear el método mejor validado y con mayor sensibilidad y especificidad mediante la técnica de ELISA / CLIA, NO se recomienda la inmunocromatográfia.
  4. Si se obtiene un resultado negativo en el cribado de profesionales sanitarios o sociosanitarios con la prueba de Ac tipo IgG, habrı́a que precisar cuántos dı́as tras el test negativo se harı́a la repetición, teniendo en cuenta los factores de riesgo concretos como es posible exposicio n al coronavirus, lugar de trabajo con mayor prevalencia,…
  5. En profesionales sanitarios, tener o no tener Ac tipo IgG NO determina la ubicación en el trabajo. Sea cuál sea éste, se deben seguir usando los EQUIPOS DE PROTECCIÓN INDIVIDUAL (EPI) y realizar un buen control de infección.

En el caso de tener contacto con un paciente infectado sin la protección adecuada:

La utilidad de las pruebas de detección de anticuerpos IgG es muy baja si ha pasado poco tiempo tras el contacto.

  1. Si no existen sı́ntomas, no se debe realizar ninguna prueba.
  2. Si existen sı́ntomas, hay que realizar RT-PCR.
  3. Si se quisiese conocer si hay Ac IgG, hay que esperar entre 7 y 14 dı́as para realizar ELISA / CLIA.

En base a este informe desde el ICOMEM concluimos con las siguientes recomendaciones y propuestas:

  1. El único método diagnóstico válido para la fase inicial de la enfermedad es la detección de ARN viral mediante RT- PCR (Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa)
  2. Para detección de anticuerpos IgG, las técnicas de referencia en la actualidad son ELISA (Enzima-Inmunoensayo) / CLIA (Quimio-luminiscencia),
  3. No recomendamos ningún otro método o prueba ya que sus resultados no servirı́an para tomar decisiones clı́nicas.
  4. Las distintas administraciones y grupos empresariales del sector, trabajando por conocer el estado inmunoló gico del personal sanitario y sociosanitario ası́ como otros colectivos de riesgo; deberı́an facilitar solo los métodos recomendados evitando los problemas secundarios por el uso de las otras pruebas, como los llamados test rápidos.
  5. Dado que los citados grupos de riesgo pudieran tener un papel clave en el control de la transmisión entre personas, las pruebas diagnósticas o de detección de Ac deberán ser realizadas a todos esos grupos.

FUENTE: ILUSTRE COLEGIO DE MÉDICOS DE MADRID (ICOMEM)

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BASADO EN EL INFORME, RECOMENDACIONES Y PROPUESTAS DEL ILUSTRE COLEGIO DE MÉDICOS DE MADRID (ICOMEM) 8 mayo 2020

El coronavirus puede dar miedo. Hay muchas cosas que no sabemos. ¿Debo hacerme la prueba? ¿Cuál es el papel de los anticuerpos? ¿Puedo contagiar a otras personas o ser contagiado? ¿Cuándo puedo volver a una vida normal?

A pesar de toda esta incertidumbre, hay algunas cosas que sí sabemos, y debemos confiar.

Las incertidumbres incluyen:

¿Qué tan bien funcionan las diversas pruebas?

¿Cuánta inmunidad generan los anticuerpos?

¿Qué tan seguros estamos de que se midieron los anticuerpos contra el SARS-CoV-2?

¿Podrían los anticuerpos encontrados en cambio ser una respuesta a uno de los otros betacoronavirus circulantes?

En lugar de obsesionarnos con la cantidad exacta de infecciones asintomáticas, debemos seguir centrándonos en cómo minimizar las nuevas infecciones y refinar lo que hemos estado haciendo, en términos de distanciamiento para ayudarnos a mantenernos a nosotros mismos y a nuestra sociedad durante la pandemia.

En la lı́nea de instituciones profesionales como la OMC (Organización Médica Colegial), sociedades cientı́ficas, como la SEIMC (Sociedad Española de Infecciosas y Microbiologı́a Clı́nica), ası́ como órganos del propio Colegio de Médicos de Madrid (Mesa de Atención Primaria, Mesa de Hospitales, Consejo Cientı́fico, Vocalı́a de Médicos Residentes y Vocalı́a de Ejercicio Libre) emitimos el siguiente informe sobre las pruebas diagnósticas:

DIAGNÓSTICO MICROBIOLÓGICO DE LA INFECCIÓN POR CORONAVIRUS SARS-CoV-2 y SU ENFERMEDAD, COVID-19

Es preferible utilizar la palabra prueba diagnóstica en lugar de test, se adecua mejor al lenguaje clı́nico.

Conceptos a tener en cuenta:

  • Sensibilidad: Detecta a los verdaderos positivos. Una alta sensibilidad tiene pocos falsos negativos.
  • Especificidad: Detecta a los verdaderos negativos. Una alta especificidad tiene pocos falsos positivos.

¿Qué tan seguros estamos que se midieron los anticuerpos contra el SARS-CoV-2? ¿Podrían los anticuerpos encontrados, en cambio ser una respuesta a uno de los otros betacoronavirus circulantes?

Esto se mide por la especificidad de la prueba, o la tasa de falsos positivos. Estas tasas pueden ser bastante altas para muchas pruebas serológicas. La Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América (IDSA) ha publicado un manual útil.  "Se estima que algunas pruebas de anticuerpos COVID-19 autorizadas por la FDA tienen una especificidad del 96-98%, lo que significaría que un resultado positivo de la prueba es más probable que sea un resultado falso positivo que un resultado positivo verdadero si la prevalencia o la prueba previa  la probabilidad es del 5% o menos ".

Pongo un ejemplo para entenderlo mejor.

Digamos que tenemos una prueba que tiene una tasa de falsos positivos de 3%, que es 97% de especificidad. Si aplicamos eso a una población que tiene menos del 5% de prevalencia, por lo que la mayoría de las personas no lo han tenido, esa prueba, en términos de lo que llamamos valor predictivo positivo, podría estar equivocada el 50% del tiempo. Eso no es útil.

Por lo tanto, depende de la cantidad de personas que han sido infectadas en la población.

Para que una prueba realmente funcione bien en una enfermedad que solo afecta al 2% -3% de la población como máximo, necesitamos una prueba que sea al menos 99.7% específica.

Tenemos la gran mayoría de ciudadanos en ESPAÑA que son susceptibles, porque los datos parciales de SEROPREVALENCIA comunicados y realizados en pequeñas muestras de la población, están entre 1 y 4,5%

  1. 1. Detección de ARN viral mediante RT- PCR (Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa):
  • Esta es la técnica de elección para diagnosticar infección aguda.
  • Un resultado positivo de RT - PCR prácticamente confirma la infección.
  • Su sensibilidad está alrededor del 85%, por esto si hay elevada sospecha clı́nica y el resultado sale negativo, se debe repetir.
  • Se realiza en muestras respiratorias, exudado naso-faríngeo u oro-faríngeo. En pacientes ingresados se puede hacer en broncoaspirado o lavado broncoalveolar. Es muy importante realizar una buena toma de muestra para evitar resultados falsos negativos.
  • En pacientes con infección leve es positiva dentro de los primeros 10 días, aunque en algunos casos persiste positiva más allá de este momento (el virus puede ser detectable por RT-PCR en pacientes que sobrevivieron a COVID-19 hasta 37 días, con un tiempo medio de 20 días, 
  • No hay evidencia cientı́fica de que se pueda producir una reinfección. Recientemente, desde el Centro Coreano para la Prevención y Control de Enfermedades (Korean Centre for Disease Prevention and Control), se han publicado 207 casos donde se descarta la reinfección. Pero probablemente se deba a la detección de material genético de virus no viable. La forma de saber realmente con certeza es hacer virología molecular, donde se hace la secuenciación y se ve si está relacionada. En la mayoría de los casos, los pacientes que han dado positivo por SARS-CoV-2 después de su infección original son asintomáticos o no están clínicamente peor al momento de la nueva prueba.
  • En pacientes con infección grave, la carga viral es mayor y la excreción del virus es más duradera, más allá de 20 días.
  • El mayor problema de esta técnica, hasta este momento, es el tiempo necesario para realizarla (4 horas) y la complejidad. Actualmente ya existen RT-PCR más sensibles (llegando a más del 95%) y cuyo tiempo de respuesta es menor a 1 hora.

Falsos negativos:

  • Muestra inadecuada o mala toma.
  • Retraso en el transporte
  • Error en el procesamiento.
  • Escasa eliminación de virus.

Falsos positivos:

  • Error en el procesamiento.
  • Contaminación cruzada entre muestras durante el procesamiento.

Esta prueba se realiza en Servicios de Microbiologı́a por personas expertas.

  1. Detección de antígenos virales (Ag):
  • Esta técnica se desarrolló para dar rapidez al diagnóstico de infección aguda (15-30 minutos). Se realiza en muestra respiratoria, exudado naso u oro-farı́ngeo. Es una inmunocromatografı́a tipo prueba de punto de atención (point of care ) que se definen como pruebas de diagnóstico médico en o cerca del punto de atención, es decir, en el momento y lugar de la atención al paciente.

Las principales desventajas

  1. la dificultad de procesar muchas muestras en un periodo corto de tiempo
  2. sobre todo su baja sensibilidad, inferior al 30% (muchos falsos negativos)
  3. aunque su especificidad puede llegar a más del 95%.

Actualmente NO se recomiendan como técnica de rutina.

  1. Detección de anticuerpos (Ac) tipo IgM o IgG:

Antes de especificar qué tipo de técnicas hay disponibles para detectar Ac frente al SARS-CoV-2, hay que realizar estas puntualizaciones:

  • Existe evidencia cientı́fica para pensar que el 70% de los pacientes con COVID-19 desarrollan anticuerpos. Esta evidencia es mayor en pacientes que han tenido una sintomatologı́a mayor o má s grave.
  • No hay evidencia respecto a la duración de los Ac frente a SARS-CoV-2. En otros coronavirus varı́a entre 2 (SARS-CoV-1) y 3 años (MERS-CoV).
  • Los Ac tardan en aparecer una mediana de 11 dı́as desde el inicio de los sı́ntomas. En la primera semana desde el inicio, la presencia de Ac fue detectada en menos del 40% de los pacientes, aumentando hasta casi el 100% a las 2 semanas. Los estudios que demuestran estas cifras se han realizado con técnicas de ELISA, no con inmunocromatografı́a.
  • No se conoce si en pacientes asintomáticos la cinética de la respuesta inmunitaria es similar o no.

Sensibilidad en % de los métodos de detección a lo largo del tiempo, días después del inicio de los síntomas

 

Día 1-7

Día 8-14

Día 15-30

RNA [PCR]

66.7 (55.7-76.4)

54.0 (44.8-63.0)

45.5 (32.0- 59.5)

Anticuerpos  totales (IgM+IgG)

38.3 (28.5-48.9)

89.6 (83.2-94.2

100.0 (96.0-100.0)

IgM

28.7 (19.9-39.0)

73.3 (65.0-80.6)

94.3 (87.2-98.1)

IgG

19.1 (45.3-62.7)

54.1 (45.3-62.7)

79.8 (69.9-87.6)

Zhao J, Yuan Q, Wang H, et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2020; ciaa344. doi:10.1093/cid/ciaa344,

Existen 2 tipos de técnicas disponibles en la actualidad para la detección de Ac frente a SARS-CoV-2:

Inmunocromatografía de flujo lateral (lateral-flow): Existen mú ltiples test en el mercado español. Son técnicas rápidas (15 minutos) cuya sensibilidad se desconoce y aunque la especificidad se ha publicado que es del 100%, los estudios tienen pocos pacientes y con deficiencias metodológicas.

Indudablemente tienen ventajas:

  • Rapidez y uso por personal no especializado (técnicas point of care).
  • Realización en muestra de suero o sangre (incluso punción capilar), aparentemente su sensibilidad y especificidad mejoran en muestra de suero.

¿Importa si me pinchan en la yema de mi dedo o si me extraen sangre de una vena? importa. Porque con la extracción de sangre de una vena se obtiene mayor cantidad de sangre y por consiguiente mayor cantidad de suero o plasma para una mejor realización de la prueba de anticuerpos.

Con el pinchazo, obtienes solo una o dos gotas de sangre, y es menos probable que sea precisa.

Sus principales desventajas son:

  • Desconocida o insuficiente sensibilidad y especificidad
  • Difícil procesar muchas muestras en un corto periodo de tiempo

ELISA (Enzima-Inmunoensayo) / CLIA (Quimio-luminiscencia):

  • Estás técnicas son las de referencia en la actualidad para la detección de Ac tipo IgG.
  • Su sensibilidad y especificidad son mayores al 95%, lo que indica que el número de falsos positivos o falsos negativos es bajo, siempre que tengamos en cuenta su realización, tras al menos 1-2 semanas del inicio de los sı́ntomas.
  • En pacientes inmunosuprimidos o inmunosenescentes pueden existir falsos negativos, y en enfermedades autoinmunes, falsos positivos.

Sus principales ventajas son:

  • Realización de un elevado número de muestras de forma automatizada.
  • Posibilidad de cuantificación.
  • Elevada sensibilidad y especificidad

Aparicion-en-el-tiempo.png

Ilustración de la aparición en el tiempo del ARN, Antígeno viral, Anticuerpos IgM e IgG

Interpretación de las pruebas diagnósticas COVID-19

PCR

IgM

IgG

Interpretación

Descarta infección. Si alta sospecha: repetir PCR

+

±

Asintomático o infección inicial o temprana

(1-7 dı́as)

±

+

Infección (8-14 dı́as)

±

+

Infección (> 15 dı́as)

+

Infección pasada

 

Hay que tener en cuenta que los pacientes graves o ingresados en UCI, pueden tener PCR positiva durante un tiempo prolongado.

FUENTE: ILUSTRE COLEGIO DE MÉDICOS DE MADRID (ICOMEM)

CONCLUSIÓN

Un prueba  que tenga un 97% de especificidad y la aplicamos a una población con menos del 5% de prevalencia de infectados por COVID-19, es decir que la mayoría de las personas no  han tenido la infección, en términos de lo que llamamos Valor Predictivo Positivo, podría estar equivocada el 50% del tiempo. Y eso no es útil. Es lo que parece estar sucediendo con el test rápido de anticuerpos totales utilizado, en la primera fase del estudio de seroprevalencia en la población Española.  SARS-CoV-2 Antibody Test, GUANGZHOU WONDFO BIOTECH CO LTD.

COMENTARIOS: PROF. DR. FERNANDO GALAN

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El coronavirus, conocido por los científicos como SARS-CoV-2, ha infectado a más de 3.5 millones de personas en todo el mundo y ha causado más de 250,000 muertes por COVID-19 desde su descubrimiento a fines del año pasado.

NOTA: SARS-CoV-2 es el coronavirus. COVID-19 (Corona Virus Disease 2019) es la enfermedad causada por el virus.

El equipo del Laboratorio Nacional de Los Álamos (Nuevo México), asistido por científicos de la Universidad de Duke y la Universidad de Sheffield en Inglaterra, han identificado 14 mutaciones. Esas mutaciones ocurrieron entre los casi 30,000 pares de bases de ARN que otros científicos dicen que forman el genoma del coronavirus. Los autores se han centrado en una mutación llamada D614G, que es responsable del cambio en la proteína S (spike o espiga) del COVID-19 virus. La mutación no solo hace que el virus sea más contagioso, sino que también puede causar que las personas que ya han tenido COVID-19 sufran un segundo ataque de la enfermedad.

El estudio se basó en un análisis computacional de más de 6,000 secuencias de coronavirus de todo el mundo, recopilado por la Iniciativa Global para Compartir Todos los Datos de Influenza (GISAID), una organización público-privada en Alemania. Una y otra vez, el análisis encontró que la nueva versión estaba en transición para convertirse en dominante.

La mutación Spike D614G es motivo de preocupación urgente; comenzó a extenderse en Europa a principios de febrero, y cuando se introdujo en nuevas regiones, rápidamente se convirtió en la forma dominante. Además, presentan evidencia de recombinación entre cepas que circulan localmente, indicativas de infecciones por cepas múltiples. Estos hallazgos tienen implicaciones importantes para la transmisión del SARS-CoV-2, la patogénesis y las intervenciones inmunes.

Hasta la fecha 13 Abril 2020, han identificado catorce mutaciones en la proteína Spike que se que se acumulan a medida que el virus se propaga. Pero una mutación en particular preocupa a los investigadores, la mutación Spike D614G, que está reemplazando la forma original del virus Wuhan de forma rápida y repetida en todo el mundo.

Los investigadores dicen que el nuevo apareció en febrero en Europa, luego en los Estados Unidos en la costa este, y ha sido la cepa dominante en todo el mundo desde mediados de marzo. Infectando a muchas más personas que las cepas anteriores que salieron de Wuhan, China. En algunas naciones, era la única cepa prevalente. Los investigadores no saben por qué la nueva cepa es más infecciosa que sus predecesoras.

Para un virus, propagarse durante unos meses y alcanzar más de 3 millones de huéspedes, es un largo período de tiempo para evolucionar y cambiar.

Hasta ahora, se estima que el SARS-CoV-2 tiene una tasa de menos de 25 mutaciones por año, en comparación con las 50 de la influenza.

Mutacion-y-predominio.jpg

En casi todos los casos, poco después de que G614 (azul) ingresa a una región, comienza a dominar la muestra. Forma original de Wuhan (D614, naranja),

Mutacion-poroteina-S-G614.jpg

Árboles filogenéticos basados ​​en 4.535 alineamientos recortados del SARS-CoV-2del genoma completo de GISAID.

Las regiones del mundo donde se muestrearon las secuencias se indican mediante colores. A mediados de abril, G614 era más común que la forma D614 original aislada de Wuhan, y en lugar de estar restringida a Europa (rojo), había comenzado a extenderse a nivel mundial. El mismo árbol se expandió para mostrar patrones interesantes de mutaciones de Spike que estamos rastreando en el contexto del árbol filogenético basado en el genoma completo. Encuentran tres patrones distintos:

  1. mutaciones que parecen ser predominantemente parte de un solo linaje (P1263L, naranja en el Reino Unido y Australia, y también A831V, rojo, en Islandia);
  2. una mutación que se encuentra en regiones muy diferentes, tanto geográficamente como en la filogenia, lo que indica que la misma mutación parece surgir y muestrearse independientemente (verde L5F, raro pero encontrado en lugares dispersos en todo el mundo);
  3. y una mutación en secuencias de la misma ubicación geográfica, pero que surge en linajes muy distintos en la filogenia (S943P), azul, que se encuentra solo en Bélgica

Un huésped sano pero infectado por el coronavirus es un caballo de Troya que va al trabajo, a la escuela, a las reuniones, viaja e interactúa con las personas, mientras que sin querer propaga el virus.

Las mutaciones también pueden hacer que un virus sea más o menos virulento. Una idea común es que la virulencia solo cambiará, ya sea aumentando o disminuyendo, si aumenta la tasa de transmisión del virus, lo que efectivamente significa un aumento en el número de "descendencia" del virus.

Al referirse a la mutación Spike D614G, William Hanage, un epidemiólogo de Harvard que se especializa en la evolución de enfermedades infecciosas, dijo que "si hubiera algo que influyera en la transmisibilidad, entonces la proteína Spike (espiga) es el lugar donde esperaría encontrarla".

CONCLUSIONES

  1. Estudio preliminar ha identificado 14 mutaciones, pero la mutación llamada D614G es en la que han centrado su investigación.
  2. Esta mutación D614G, es responsable del cambio en la proteína S (spike o espiga) del COVID-19 virus.
  3. Y esta mutación no solo hace que el virus sea más contagioso, sino que también pueda causar que las personas que ya han tenido COVID-19 puedan sufrir un segundo ataque de la enfermedad.
  4. Apareció en febrero en Europa, luego en los Estados Unidos en la costa este, y ha sido la cepa dominante en todo el mundo desde mediados de marzo.

REFERENCIA

Korber B, Fischer WM, Gnanakaran S, et al. Spike mutation pipeline reveals the emergence of a more transmissible form of SARS-CoV-2. bioRxiv preprint this version posted April 30, 2020 . doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.29.069054

 APÉNDICE

GENOMA, ESTRUCTURA, Y PROTEINA S (Spike o espiga)

El genoma COVID-19 consta de ARN monocatenario contiene 29.891 nucleótidos, que codifican 9.860 aminoácidos

Clara-Schematic-structure-fmicb-11-00298-g002.jpg

Estructura esquemática de SARS-CoV, MERS-CoV y 2019-nCoV, SARS-CoV-2 o COVID-19.

Se comparan las regiones genómicas o los marcos de lectura abierta (ORF). Proteínas estructurales, incluidas las proteínas de espiga (S), envoltura (E), membrana (M) y nucleocápside (N), así como proteínas no estructurales traducidas de ORF 1a y ORF 1b y proteínas accesorias ), y 3a, 6, 7a, 7b, 8 y 10 (para 2019 -nCoV). 5′-UTR y 3′-UTR, regiones no traducidas en las regiones N y C-terminales, respectivamente. Kb, par kilobase.

 La proteína S (Spike o espiga) está muy glicosilada, utiliza una secuencia de señal N-terminal para obtener acceso al retículo endoplásmico (ER) y mediar la unión a los receptores del huésped. Es la estructura más grande y produce los distintos picos en la superficie del virus. Para la mayoría de los coronavirus, la proteína S es escindida por una proteasa similar a la furina de la célula huésped en dos polipéptidos separados S1 y S2.

  • Los investigadores han determinado que la parte más variable del genoma del coronavirus se encuentra precisamente en el dominio de unión al receptor de la proteína S, una proteína necesaria para la invasión del virus. En humanos, este dominio proteico tiene una afinidad especial por los receptores ACE2 de las células del huesped
  • La proteína S media la entrada viral en las células huésped uniéndose primero a un receptor huésped a través del dominio de unión al receptor (RBD) en la subunidad S1 y luego fusionando las membranas viral y huésped a través de la subunidad S2
  • La proteína espiga (proteína S) realiza dos tareas principales que ayudan en la infección del huésped: 1) media la unión entre el virus y los receptores de la superficie de la célula huésped, y 2) facilita la entrada viral en la célula huésped al ayudar en la fusión del virus y membranas de células huésped

 PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

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INTRODUCCIÓN

CRISPR (en inglés clustered regularly interspaced short palindromic repeats, en español repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas).

Desde 2013 el sistema CRISPR/Cas se ha utilizado para la edición de genes. CRISPR-Cas es una herramienta de edición del ADN capaz de introducir cambios en el genoma, tras reconocer de forma específica la secuencia que se quiere modificar. Dicho con otras palabras, CRISPR-Cas es una tecnología que actúa como unas tijeras moleculares capaces de cortar una secuencia de ADN del genoma de forma específica e introducir, posteriormente, alguna modificación de interés.

El sistema de edición genómica CRISPR-Cas12b es una estrategia alternativa más eficiente que otros CRISPR a utilizar en células humanas. 

DESCRIPCIÓN DE LA NUEVA TÉCNICA

CRISPR-Cas12 para la detección de SARS-CoV-2 a partir de ARN de muestra extraida de pacientes, llamado Reportador trans CRISPR dirigido por endonucleasa de ADN SARS-CoV-2 (DETECTR).

El ensayo DETECTR  basado en CRISPR ofrece una alternativa visual y más rápida al ensayo de RT-PCR en tiempo real SARS-CoV-2 de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de los EE. UU., con un acuerdo predictivo positivo del 95% y un acuerdo predictivo negativo del 100%.(sin referencia estándar)

 CRISPR-Cas12-dignosis-COVID-19.jpg

 Mapa del genoma que muestra cebadores, sondas y ARNg. Visualización de cebadores y sondas en el genoma del SARS-CoV-2. Los cebadores RT-LAMP se indican mediante rectángulos negros, la posición de unión de la mitad F1c y B1c del cebador interno delantero (FIP) (gris) está representada por un rectángulo rayado con bordes punteados. b, especificidad de gRNA. Los gRNA Cas12 están programados para atacar específicamente el SARS-CoV-2 o detectar ampliamente las cepas de coronavirus relacionadas. El gen de ARN N utilizado en el ensayo (izquierda) fue específico para SARS-CoV-2, mientras que el gen de ARN E pudo detectar tres cepas de coronavirus similares al SARS (derecha). Un ARNg de gen N separado diseñado para atacar el SARS-CoV y un coronavirus murciélago no pudieron detectar el SARS-CoV-2 (centro). c, El equipo mínimo necesario para ejecutar el protocolo. Con los requisitos apropiados de nivel 2 de bioseguridad, el equipo mínimo requerido para ejecutar el protocolo después de la extracción de ARN incluye tubos Eppendorf con reactivos, bloques de calor o baño de agua (37 ° C y 62 ° C), agua libre de nucleasas, pipetas y puntas y flujo lateral tiras. d, Esquema del flujo de trabajo DETECTR del SARS-CoV-2. La extracción de ARN convencional se puede utilizar como entrada para DETECTR (preamplificación LAMP y detección basada en Cas12 para el gen E, el gen N y la RNasa P), que se visualiza mediante un lector fluorescente o una tira de flujo lateral. e, Lectura de ensayo de tira de flujo lateral. Un resultado positivo requiere la detección de al menos uno de los dos objetivos de genes virales de SARS-CoV-2 (gen N o gen E, como se indica en la matriz de interpretación). Control de calidad, control de calidad.

Luego probaron el ARN extraído de 11 muestras de torunda respiratoria recolectadas de seis pacientes con COVID-19 positivo para PCR (COVID19-1A / B a COVID19-5A / B, donde A se refiere a una torunda nasofaríngea y B se refiere a una torunda orofaríngea y COVID19- 6 se refiere a un solo hisopo nasofaríngeo) y 12 muestras de hisopos nasofaríngeos de pacientes con influenza (n = 5) e infecciones comunes por coronavirus estacionales en humanos (n = 7, que representan OC43, HKU1, 229E y NL63) utilizando el ensayo DETECTR SARS-CoV-2 con lecturas de tira de flujo lateral y a base de fluorescencia.

  • El SARS-CoV-2 se detectó en 9 de 11 hisopos de pacientes y no reaccionó de forma cruzada con otros virus respiratorios. Se confirmó que dos hisopos negativos de pacientes con COVID-19 estaban por debajo del límite analítico de detección (LOD) establecido.

Dada la alta concordancia entre el flujo lateral y las lecturas basadas en fluorescencia (23 de 24 pruebas, o 95.8%), utilizaron una lectura basada en fluorescencia para analizar ciegamente 60 muestras adicionales de torunda nasofaríngea de pacientes con infección respiratoria aguda por SARS-CoV- 2 utilizando el ensayo DETECTR.

De las 60 muestras,

  • 30 fueron positivas para la infección por COVID-19 mediante la prueba qRT-PCR
  • y 30 fueron negativas para la infección por COVID-19 pero positivas para otra infección respiratoria viral por la prueba de PCR multiplex del panel de virus respiratorio o negativas para todas las pruebas.

Comparación del ensayo DETECTR (RT-LAMP / Cas12) con el ensayo CDC qRT-PCR para la detección de SARS-CoV-2

 

ARS-CoV-2 DETECTR, RT–LAMP/Cas12

CDC SARS-CoV-2 qRT–PCR

Objetivo

Gen E y gen N a

Gen N (three amplicons, N1, N2 and N3)

Muestra control

RNase P

RNase P

Límite analítico de detección (LOD)

10 copies per µl input

1 copy per μl inputb and 3.2 copies per µl inputc

Duración (aproximada)

30–40 min

120 min

Duración desde la muestra al resultado (aproximada)

45 min (with manual RNA extraction)

4 horas (including RNA extraction)

Resultado del análisi

Cualitativa

Cuantitativa

Componentes del análisis

RT–LAMP (62 °C, 20–30 min)
Cas12 (37 °C, 10 min)
Lateral flow strip (RT, 2 min; no additional time if using fluorescence readout)

UDG digestion (25 °C, 2 min), reverse transcription (50 °C, 15 min), denature (95 °C, 2 min) amplification, (95 °C, 3 s; 55 °C 30 s; 45 cycles)

¿Se requiere instrumentación voluminosa?

No

Aprobación de US FDA y EUA

Pendiente de validación clínica

Los cebadores del gen E se dirigen a la misma región de amplicón que en el protocolo de la OMS; Los cebadores de genes N se dirigen a la misma región de amplicón N2 que en el protocolo CDC. UDG, uracilo-ADN glicosilasa.

b Límite de confirmación de detección CDC 2019-nCoV Panel de diagnóstico de RT-PCR en tiempo real con QIAGEN QIAmp DSP Viral RNA Mini Kit6.

c Límite de confirmación de detección del panel de diagnóstico de RT-PCR en tiempo real CDC 2019-nCoV con QIAGEN EZ1 DSP6.

VENTAJAS

  • Estudia dos genes: E y N
  • Menor duración de la prueba
  • No requiere equipamiento voluminoso

LIMITACIONES

  • Todavía es una prueba experimental. Tomará aproximadamente dos semanas desarrollar la prueba CRISPR para uso en laboratorio clínico, y que una versión de punto de atención podría estar lista en tan solo dos o tres meses
  • La técnica RT-PCR tiene la ventaja de procesar 386 muestras [a la vez], lo cual no es el caso con este método CRISPR.
  • La prueba tampoco puede alcanzar el mismo nivel de sensibilidad que se ve en RT-PCR utilizada por los CDC, y aún queda trabajo por hacer para determinar su idoneidad para una implementación más grande y la aprobación de la FDA,

REFERENCIA

Broughton JP, Deng X, Yu G, et al. A CRISPR–Cas12-based assay for detection of SARS-CoV-2. Nat Biotechnol. 2020 Apr 16. doi: 10.1038/s41587-020-0513-4

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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Pienso que este artículo informativo, acerca de los posible lugares con los que pueden ustedes con sus hijos ponerse en contacto, ahora que los niños menores de 14 años pueden salir a la calle, puede serle beneficioso para pasear con confianza y seguridad. Usen máscaras y guantes, para protección.

Lista de contactos que potencialmente pueden albergar el virus (SARS-CoV-2) para COVID-19 si estas superficies han entrado en contacto con una persona infectada en las últimas 24 a 48 horas.

  • Debe entenderse que tales superficies normalmente no contienen el virus.
  • Estos puntos de contacto albergan el virus solo y solo si han entrado en contacto con una persona infectada.
  • Si ese es el caso, entonces puede ser conveniente evitar entrar en contacto con estas superficies.

También podría ser una buena idea tratar de desinfectar estas superficies (siempre que sea posible) y también lavarse las manos con jabón inmediatamente en caso de que la persona entre en contacto con superficies infectadas

Bolsas de leche de la mañana / cajas de leche / botellas de leche (y otros comestibles)

  • No hay informes que sugieran transmisión. Puede contener gotas liberadas de los manipuladores infectados. Lávese con jabón / desinfecte la cubierta del paquete y / o lávese las manos para asegurarse.

Periódico de la mañana

  • No hay informes que sugieran la propagación de la infección de los periódicos. Puede evitar compartirlo interpersonalmente.

Botones de ascensor, Asas de transporte público, Tiradores para abrir puertas de edificios de apartamentos. Timbres, Manijas de puerta de coche, Tiradores de puertas de edificios, Mostradores en tiendas / oficinas, etc., Asientos y Asas de transporte público de autobús / metro / tren, Despensa de oficina, Máquinas y equipos compartidos de la oficina, Servicio de limpieza tocando diferentes superficies, Bolsas de compra.

  • Puede contener virus. Evite tocar o desinfecte sus manos después.

Frutas / verduras / compras en el mercado

  • No hay informes de transmisión de ningún producto alimenticio. Lavado preferible antes de su uso.

Aseos / baños públicos

  • Puede estar contaminado con virus. Evite los baños / inodoros públicos o garantice una correcta desinfección después del uso.

Asientos y bancos en parques / jardines.

  • Puede contener gotas liberadas de los visitantes infectados. Se recomienda tomar precauciones.

Parques infantiles generalmente equipados con instalaciones para la recreación especialmente para niños

  • Puede contener gotas liberadas de los visitantes infectados. Evite tocar o desinfecte sus manos después.

Artículos a domicilio

  • No hay informes que sugieran transmisión. Puede contener virus. Desinfecte la cubierta del paquete y lávese las manos para asegurarse

Billetes

  • No existen informes de que el virus se propague a través de los billetes. Pero recibiendo o dándole a alguien, evite tocar o desinfecte sus manos después de eso.

Todas las formas de transporte público.

  • Evite el uso de transportes públicos si es posible, o use máscaras y guantes, para protección. Desinfectese después de eso.

Aire/espacio alrededor de la persona infectada

  • No se sabe que el virus pase al aire, pero las gotas infectadas pueden transmitirlo. Mantenga una distancia segura (aproximadamente 2 metros)

Ropa de la persona infectada

  • Puede contener virus. Evite tocar o compartir, o desinfecte sus manos después.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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BREVE INTRODUCCIÓN

ANATOMÍA DE LA VÉRTEBRA LUMBAR

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La diferencia entre “hernia” y “protrusión”. En la imagen la palabre en inglés "EXTRUSION" , corresponde a Hernia discal.

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Protusión: sólo deformación del anillo, en la RM tiene una base más ancha que su vértice

Hernia: desplazamiento focal del material del disco pulposo, en la RM la punta es tan o más ancha que su base

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RM sagital de la columna lumbar que muestra protrusión discal en L5 / S1 (A) y hernia discal en L4 / L5 (B)

La protusión  y la hernia son hallazgos que aparecen con frecuencia en la resonancia magnética, muchas veces el médico usa  la palabra hernia cuando en realidad es un protusión lo que aparece en la resonancia, por simplificar la terminología. Pero no es correcto.

Las hernias de disco lumbar se encuentran entre las causas más frecuentes de ciática. Afortunadamente para los pacientes, la ciática generalmente es autolimitada y se resuelve en 3 meses en 70 a 90% de los pacientes.

Cuando los síntomas NO mejoran, la discectomía quirúrgica ha sido aceptada en el tratamiento desde que se describió por primera vez en el Journal hace casi un siglo. Durante los últimos 20 años, varios estudios, han caracterizado los resultados del tratamiento quirúrgico y no quirúrgico en pacientes con ciática y hernia de disco lumbar.

La pregunta sigue siendo cómo tratar a los pacientes cuyos síntomas han persistido más allá del punto de referencia de 3 meses. Además, varios artículos  indican que la duración prolongada de los síntomas tiene un efecto adverso en los resultados.

  • En un análisis post hoc de datos de SPORT, los síntomas que duraron 6 meses o más se asociaron con resultados más pobres después del tratamiento quirúrgico y no quirúrgico.

Este fenómeno temporal – después de  unos 3 meses -  puede ser debido a:

  • A la compresión nerviosa crónica que conduce a un daño irreversible en la microvasculatura que soporta el nervio espinal,
  • A otros cambios dentro de la sustancia de las raíces nerviosas
  • A cambios en la transmisión central de los impulsos de dolor.

Deben considerarse varios puntos con respecto al hacer indicaciones en pacientes individuales.

  • duración de los síntomas: 4-12 meses
  • el tamaño de la hernia de disco
  • la extensión de compresión de la raíz nerviosa.
  • riesgos asociados con el procedimiento
    • rotura dural postoperatoria,
    • infección superficial de la herida,
    • lesión de la raíz nerviosa
    • dolor neuropático de nueva aparición.

Los pacientes pueden elegir el momento de la cirugía, y algunos prefieren aliviar el dolor ciático de inmediato con cirugía y otros que prefieren evitar la cirugía y esperar una mejoría espontánea.

En pacientes con hernia discal y ciática persistente que duran 4 meses o más, la práctica suele ser proporcionar información sobre la asociación entre la duración de los síntomas y los resultados y ofrecer una decisión sobre el tratamiento quirúrgico o no quirúrgico en función de la preferencia del paciente.

Si el paciente no se beneficia de un curso adecuado de tratamiento NO quirúrgico, le recomendamos encarecidamente la cirugía

En un estudio de pacientes tratados quirúrgicamente por una hernia discal lumbar tuvieron un alivio más completo del dolor en las piernas y mejoraron la función y la satisfacción en comparación con los pacientes no quirúrgicos tratados durante 10 años.

  • Sin embargo, la mejora en los síntomas predominantes del paciente y los resultados laborales y de discapacidad fueron similares independientemente del tratamiento recibido.

Para los pacientes en quienes la discectomía electiva es una opción de tratamiento, un plan de tratamiento individualizado requiere que los pacientes y sus médicos integren los hallazgos clínicos con las preferencias del paciente en función de sus síntomas y objetivos.

La evidencia actual está ampliamente a favor de la discectomía, en lugar de continuar el tratamiento NO quirúrgico, para un alivio mayor y / o más rápido del dolor, la reducción de la discapacidad y una mayor satisfacción del paciente.

La evidencia clínica indica que la discectomía microtubular y la discectomía endoscópica dan como resultado un tamaño de incisión reducido, menos daño en los tejidos blandos y una reducción en la estancia hospitalaria y producen mejoras similares en los síntomas, en comparación con la discectomía abierta.

La evidencia actual de nivel 1 demuestra que, en poblaciones de pacientes adecuadamente seleccionadas, la realizaciónde una discectomía es un procedimiento seguro y efectivo para pacientes con Hernia disca lumbar primaria con radiculopatía (ciática) que no responden al tratamiento NO quirúrgico o tienen síntomas graves.

Los pacientes que están indicados para discectomía y tienen un defecto anular grande están expuestos a un mayor riesgo de recurrencia de síntomas y cirugía de revisión y pueden beneficiarse de la reparación anular.

La evidencia actual de nivel 1 demuestra que, en poblaciones de pacientes adecuadamente seleccionadas, la implantación de un dispositivo de cierre anular (ACD) con anclaje óseo reduce el riesgo de recurrencia de síntomas y cirugía de revisión en comparación con la discectomía sola.

La evidencia actual respalda el uso de discectomía, así como la consideración de la reparación anular con anclaje óseo para el tratamiento de pacientes indicados con Hernia discal lumbar sintomática primaria que de otro modo podrían tener un mayor riesgo de hernia discal recurrente. (Esta política de ISASS aborda solo Hernia discal lumbar con radiculopatía que es clínicamente apropiada para la visualización directa [discectomía abierta, microtubular o endoscópica]; el abordaje quirúrgico posterior / posterolateral primario particular es competencia del cirujano.) Reduce el riesgo de recurrencia de los síntomas y cirugía de revisión en comparación con discectomía sola.

CONCLUSIONES

  • Las hernias de disco lumbar se encuentran entre las causas más frecuentes de ciática. Y la ciática generalmente es autolimitada y se resuelve en 3 meses en 70 a 90% de los pacientes.
  • La pregunta sigue siendo cómo tratar a los pacientes cuyos síntomas han persistido más allá del punto de referencia de 3 meses
  • En pacientes con hernia discal y ciática persistente que duran 4 meses o más, la práctica suele ser proporcionar información sobre la asociación entre la duración de los síntomas y los resultados y ofrecer una decisión sobre el tratamiento quirúrgico o no quirúrgico en función de la preferencia del paciente. Evidencia actual de nivel 1
  • La evidencia actual de nivel 1 demuestra que, en poblaciones de pacientes adecuadamente seleccionadas, la implantación de un dispositivo de cierre anular (ACD) con anclaje óseo reduce el riesgo de recurrencia de síntomas y cirugía de revisión en comparación con la discectomía sola.

REFERENCIAS

  • Schoenfeld AJ, Kang JD. Decision Making for Treatment of Persistent Sciatica. N Engl J Med 2020; 382:1161-1162. DOI: 10.1056/NEJMe2000711
  • Atlas SJ, Keller RB, Wu YA, Deyo RA, Singer DE. Long-term outcomes of surgical and nonsurgical management of sciatica secondary to a lumbar disc herniation: 10 year results from the maine lumbar spine study. Spine (Phila Pa 1976). 2005 Apr 15;30(8):927-35.
  • Lorio M, Kim C, Araghi A, Inzana J, Yue JJ. International Society for the Advancement of Spine Surgery Policy 2019-Surgical Treatment of Lumbar Disc Herniation with Radiculopathy. Int J Spine Surg. 2020 Feb 29;14(1):1-17. doi: 10.14444/7001

PROF. DR. FERNANDO  GALAN

 

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Nuevas preguntas y desafíos con respecto a este nuevo virus. ¿Cuándo hacer la prueba? ¿A quién probar? ¿Qué probar? ¿Con qué frecuencia hacer la prueba? ¿Y qué hacer con los resultados de la prueba?

Hay dos categorías amplias de pruebas de SARS-CoV-2:

  • las que detectan el virus en sí
  • y las que detectan la respuesta del huésped al virus.

Pruebas que detectan el virus en sí.  Hipotéticamente, si la población del mundo entero pudiera analizarse de una vez , con una prueba que proporcionara 100% de especificidad y sensibilidad (poco realista, obviamente), podríamos identificar a todas las personas infectadas y clasificar a las personas en aquellos que en ese momento estaban asintomática, mínimamente / moderadamente sintomática y severamente sintomática. El asintomático y el sintomático mínimo / moderado podrían ser puestos en cuarentena para evitar la propagación del virus, y los síntomas severamente manejados y aislados en entornos de atención médica. El rastreo del contrato podría llevarse a cabo para encontrar a aquellos en riesgo de estar en el período de incubación en virtud de su exposición.

Alternativamente, la prueba de una respuesta del huésped, si, nuevamente, la prueba fuera hipotéticamente 100% sensible y específica, podría identificar a aquellos expuestos previamente al virus y (si supiéramos que esto es cierto, lo que no sabemos) etiquetar a aquellos que son inmunes para el virus, que podría ser aprovechado para trabajar en entornos donde individuos potencialmente infectados (por ejemplo, pacientes enfermos en hospitales) podrían presentar un riesgo. Desafortunadamente, estos escenarios hipotéticos no son realidad. Sin embargo, con esta situación ideal como guía, lo que tenemos disponible como prueba hoy en día debe considerarse cuidadosamente en términos de cómo pueden aprovecharse para acercar la crisis actual a la situación ideal, especialmente en ausencia de terapias o vacunas.

La función de la FDA no es desarrollar pruebas o decidir qué pruebas usa un profesional de la salud. Nuestra función es determinar si las pruebas desarrolladas por otros brindan resultados precisos y confiables, incluso cuando algunos prefieran que dejemos las pruebas en el mercado sin evidencia de que funcionen. Los resultados falsos también pueden contribuir a la propagación de COVID-19. Queremos que nuestros tratamientos sean probados para su efectividad y revisados por la FDA. Queremos lo mismo para nuestras pruebas: garantías de que son precisas y efectivas

Cronología del soporte de la FDA para desarrolladores de pruebas:

Desde principios de enero, la FDA ha trabajado con más de 230 desarrolladores de pruebas que tienen o se espera que presenten solicitudes de autorización de emergencia de la FDA para sus pruebas. Hasta la fecha, se han otorgado 20 autorizaciones.

Las pruebas de laboratorio para la enfermedad por coronavirus respiratorio 2019 (COVID-19) incluyen métodos que detectan la presencia de virus y aquellos que detectan anticuerpos producidos en respuesta a la infección. La detección de anticuerpos (serología) se puede utilizar tanto para fines clínicos como para vigilancia de la población

 

 

PRUEBAS DIAGNÓSTICAs DE INFECCIÓN POR SARS-CoV-2/COVID-19 Y SU POTENCIAL USO

Tipo de prueba

Qué miden

Valora

Beneficiarios

ARN viral a través de la amplificación de ácido nucleico, generalmente usando PCR.

infección actual con SARS-CoV-2.

Informar a la persona sobre el estado infeccioso.

Informa del manejo del paciente y las acciones necesarias para prevenir la transmisión.

 

Personas.

Asistencia sanitaria o centros de atención a largo plazo.

Salud pública.

Detección de anticuerpos.

Exposición previa al SARS-CoV-2.

Detectar personas susceptibles (anticuerpos negativos) y aquellas previamente infectadas.

Identificar personas con anticuerpos neutralizantes

Facilitar el seguimiento de contactos y la vigilancia.

Identificar aquellos potencialmente inmunes a SARS-CoV-2.

Si las pruebas pueden detectar inmunidad protectora, las personas podrían volver a trabajar

Centros de salud; terapia experimental.

Salud pública.

PRUEBAS DE ARN VIRAL

La mayoría de las pruebas utilizadas actualmente para la detección directa del SARS-CoV-2 identifican el ARN viral a través de la amplificación del  ácido nucleico, generalmente mediante PCR. Las pruebas que detectan ARN viral dependen del ARN viral presente en la muestra recolectada. Los tipos de muestra más comunes que se analizan son los hisopos tomados de la nasofaringe y / o la orofaringe, y el primero se considera algo más sensible que el segundo. Sí se recogen ambos, los dos hisopos se pueden combinar y probar simultáneamente en una sola reacción para ahorrar reactivos.

Después de la recolección, los hisopos se colocan en un líquido para liberar el virus / ARN viral de los hisopos en solución. Luego, el ARN viral se extrae de esa solución y posteriormente se amplifica (por ejemplo, por  transcripción inversa-PCR).

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El ARN, que es parte de la partícula del virus, se extrae y se convierte en ADN complementario – mediante la transcriptasa inversa - para su análisis. La prueba de PCR implica secuencias de unión en el ADN que solo se encuentran en el virus y que copian repetidamente todo lo que está en el medio. Este proceso se repite muchas veces, con la duplicación de la región objetivo con cada ciclo. Cuando se produce la amplificación, se crea una señal fluorescente, y una vez que la señal alcanza un umbral, el resultado de la prueba se considera positivo. Si no hay una secuencia viral presente, no se producirá amplificación, lo que dará como resultado un resultado negativo.

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Pasos en la prueba de RT-PCR: a) Se toma una muestra de la nariz o garganta de la persona; b) Se extrae ARN. c) se transcribe en ADN complementario (ADNc), d) Una vez que los cebadores se han unido al ADN, proporcionan un punto de partida para la ADN polimerasa para ayudar a copiarla. La ADN polimerasa degrada la sonda unida, lo que da como resultado un aumento de la señal de fluorescencia, e) La fluorescencia aumenta a medida que se hacen copias del ADN del virus. Si el nivel de fluorescencia cruza cierto umbral, la prueba es positiva.

Para los pacientes con neumonía, además de las secreciones nasofaríngeas y orales, se analizan las secreciones del tracto respiratorio inferior, como el esputo y el líquido de lavado broncoalveolar. No debe suponerse que cada uno de estos (por ejemplo, muestra de torunda nasofaríngea, esputo, líquido de lavado broncoalveolar) tendrá la misma posibilidad de detectar el SARS-CoV-2; las tasas de detección en cada tipo de muestra varían de paciente a paciente y pueden cambiar en el curso de las enfermedades de los pacientes individuales. Algunos pacientes con neumonía pueden tener muestras nasales u orofaríngeas negativas pero muestras positivas de vías aéreas inferiores.

Si alguien cumple con la definición del caso pero la primera muestra (del tracto respiratorio superior) es negativa, ¿cuándo se debe tomar la segunda muestra: un día después? ¿Dos días después? ¿O dependiendo de la condición clínica del paciente?

Se sugiere que las pruebas se realicen con uno o dos días de diferencia. Sí la muestra del tracto respiratorio superior es negativa, se deben recolectar diferentes tipos de muestras, particularmente del tracto respiratorio inferior.

  • Por lo tanto, una prueba negativa no niega la posibilidad de que un individuo esté infectado.
  • Sin embargo, si la prueba es positiva, lo más probable es que el resultado sea correcto, aunque se está recogiendo RNA viral que hace su camino en el proceso de la prueba (por ejemplo, como la muestra o como resultado de la muestra de la contaminación cruzada o las pruebas realizadas por un trabajador de laboratorio que está infectado con SARS-CoV-2 [estos son solo algunos ejemplos]) posiblemente podría dar como resultado un resultado falso positivo.
  • Además, observamos que el ARN viral no equivale a virus vivos y, por lo tanto, la detección de ARN viral no significa necesariamente que el virus pueda transmitirse desde ese paciente.

Las pruebas virales basadas en ARN son las mejores pruebas que tenemos en el contexto de una enfermedad aguda.

  • Es importante reconocer que la precisión de la prueba se ve afectada por la calidad de la muestra y, por lo tanto, es fundamental que la muestra se obtenga de manera adecuada (y segura).
  • La evaluación de pacientes con SARS-CoV-2 ayuda a identificar a aquellos que están infectados, lo cual es útil para el manejo individual del paciente, así como para la implementación de estrategias de mitigación para prevenir la propagación tanto en los centros de atención médica como en la comunidad.

Se debe considerar evaluar a cualquier persona que tenga síntomas compatibles con COVID-19, ya que las pruebas amplias ayudarán a definir quién tiene esta infección, permitiendo el control de su propagación.

Dado que el SARS-CoV-2 puede infectar a cualquiera y provocar la transmisión antes del inicio de los síntomas o incluso posiblemente sin que las personas desarrollen síntomas, incluso podría considerarse la posibilidad de realizar pruebas a pacientes asintomáticos. Desafortunadamente, se sabe poco en este momento sobre la detección de ARN viral en pacientes asintomáticos, y tales estrategias de prueba pueden extender los recursos disponibles más allá de los límites realistas. Algunas terapias futuras pueden funcionar mejor si se administran temprano, lo que exigirá pruebas tempranas de SARS-CoV-2 para lograr la máxima eficacia.

  • Las preguntas sobre cuántas pruebas se necesitan y qué tipo se deben realizar en pacientes individuales (para el diagnóstico primario si los resultados de las pruebas iniciales son negativas y posteriormente documentar la eliminación del virus para liberar a los pacientes del aislamiento) permanecen abiertas.

La medición de los niveles virales también puede ser útil para controlar la recuperación, la respuesta a la terapia y / o el nivel de infectividad. Las pruebas de diagnóstico actuales basadas en ARN son principalmente cualitativas, y aunque podrían calibrarse para proporcionar cargas virales, actualmente no existe un proceso estandarizado. Es de destacar que no existe un umbral establecido para la interpretación de las cargas virales, que pueden variar en diferentes huéspedes.

  • Los valores del umbral medio del ciclo de todos los tipos de muestras fueron más de 30 (2.6 × 104 copias / ml) excepto para los hisopos nasales con un valor umbral medio del ciclo de 24.3 (1.4 × 106 copias / ml), lo que indica mayores cargas virales
  • Los valores del umbral del ciclo (Ct) de rRT-PCR se convirtieron en el número de copia de ARN del SARS-CoV-2. El límite de detección de la reacción de PCR cuantitativa fue de 2.690 copias /ml.
  • Los valores de Ct están inversamente relacionados con el número de copias de ARN viral, con valores de Ct de 30.76, 27.67, 24.56 y 21.48 correspondientes a 1.5 × 104, 1.5 × 105, 1.5 × 106 y 1.5 × 107 copias por mililitro. Las muestras negativas se denotan con un Ct de 40, que era el límite de detección.

SEROLOGÍA. detectan la respuesta del huésped al virus

La otra categoría amplia de pruebas son aquellas que detectan IgM, IgA, IgG o anticuerpos totales (generalmente en sangre). El desarrollo de una respuesta de anticuerpos a la infección puede depender del huésped y tomar tiempo.

En el caso del SARS-CoV-2, los primeros estudios sugieren que la mayoría de los pacientes se seroconvierten entre 7 y 11 días después de la exposición al virus, aunque algunos pacientes pueden desarrollar anticuerpos antes.

  • Como resultado de este retraso natural, la prueba de anticuerpos no es útil en el contexto de una enfermedad aguda.
  • No sabemos con certeza si las personas infectadas con SARS-CoV-2 que posteriormente se recuperan estarán protegidas, total o parcialmente, de una infección futura con SARS-CoV-2 o cuánto tiempo puede durar la inmunidad protectora
  • La evidencia reciente de un estudio de macaco rhesus sugiere inmunidad protectora después de la resolución de una infección primaria.

Las pruebas de anticuerpos para el SARS-CoV-2 pueden facilitar

  1. el rastreo de contactos; las pruebas basadas en ARN también pueden ayudar con esto;
  2. vigilancia serológica a nivel local, regional, estatal y nacional;
  3. identificación de aquellos que ya han tenido el virus y por lo tanto pueden (si hay inmunidad protectora) ser inmunes.

Suponiendo que haya inmunidad protectora, la información serológica se puede usar para guiar las decisiones de regreso al trabajo, incluso para las personas que trabajan en entornos donde pueden volver a exponerse al SARS-CoV-2 (por ejemplo, personal sanitario).

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  • Las pruebas serológicas también pueden ser útiles para identificar personas que pueden ser una fuente de anticuerpos neutralizadores terapéuticos o profilácticos (actualmente experimentales).
  • Además, las pruebas de anticuerpos se pueden usar en estudios de investigación para determinar la sensibilidad de los ensayos de PCR para detectar infecciones y se pueden emplear de forma retrospectiva para determinar el verdadero alcance de la pandemia y ayudar en el cálculo de las estadísticas, incluida la tasa de letalidad.
  • Finalmente, las pruebas serológicas posiblemente se pueden usar para diagnosticar a los individuos con ARN viral negativo que se presentan tarde en su enfermedad.

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Pico ARN viral aproximadamente a los 4 días del comienzo de los síntomas y puede ser positivo hasta el día 12.

Seroconversión entre 7 y 11 días después de la exposición al virus.

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Jiangsu Medomics Medical Technologies (Nanjing, China). Kit de prueba rápida combinada de anticuerpos IgM / IgG SARS-CoV-2. Inmunoensayo de 15 minutos de flujo lateral que detecta anticuerpos IgM e IgG dirigidos contra SARS-CoV-2

Pharmact (Berlín). Prueba rápida de SARS-COV-2. Prueba POC de 20 minutos para detectar la exposición al SARS-CoV-2 mediante la identificación de anticuerpos IgG e IgM. Marcado CE y envío

Un inmunoensayo de 20 minutos que contiene tres antígenos SARS-CoV-2: la proteína N y los dominios S1 y S2 de la proteína S. Está diseñado para detectar cualquier anticuerpo del paciente que reconozca estas estructuras de proteínas.

  • falsos negativos: 11%
  • Falsos positivos: 9%

¿Qué me dicen los resultados?

Son posibles un total de tres líneas de detección, y la línea de control (C)

  1. Resultado negativo: si solo aparece la línea de control de calidad (C) y las líneas de detección G y M no son visibles, entonces no se ha detectado un nuevo anticuerpo de coronavirus y el resultado es negativo.
  2. Resultado positivo, solo M: si aparecen tanto la línea de control de calidad (C) como la línea de detección M, entonces se ha detectado el nuevo anticuerpo IgM de coronavirus y el resultado es positivo para el anticuerpo IgM.
  3. Resultado positivo, solo G: si aparecen tanto la línea de control de calidad (C) como la línea de detección G, se ha detectado el nuevo anticuerpo IgG de coronavirus y el resultado es positivo para el anticuerpo IgG.
  4. Resultado positivo, G y M: si aparecen la línea de control de calidad (C) y ambas líneas de detección G y M, se detectaron los nuevos anticuerpos IgG e IgM de coronavirus y el resultado es positivo para los anticuerpos IgG e IgM.

A diferencia de las pruebas de RT-PCR que detectan infecciones en curso, las pruebas basadas en anticuerpos pueden determinar quién ha sido infectado, con o sin síntomas.

CONCLUSIONES

  • Las pruebas virales basadas en ARN son las mejores pruebas que tenemos en el contexto de una enfermedad aguda.
  • Una prueba de RT-PCR negativa no niega la posibilidad de que un individuo esté infectado.
  • A diferencia de las pruebas de RT-PCR que detectan infecciones en curso, las pruebas basadas en anticuerpos pueden determinar quién ha sido infectado, con o sin síntomas.
  • Las preguntas sobre cuántas pruebas se necesitan y qué tipo se deben realizar en pacientes individuales (para el diagnóstico primario si los resultados de las pruebas iniciales son negativas y posteriormente documentar la eliminación del virus para liberar a los pacientes del aislamiento) permanecen abiertas

REFERENCIAS

  1. Wang W, Xu Y, Gao R, et al. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA 2020 11 de marzo. Doi: 10.1001 / jama.2020.3786
  2. Patel R, Babady E, Theel ES, et al. Report from the American Society for Microbiology COVID-19 International Summit, 23 March 2020: Value of Diagnostic Testing for SARS-CoV-2/COVID-19. 2020 Mar 26;11(2). pii: e00722-20. doi: 10.1128/mBio.00722-20.
  3. Thevarajan, I., Nguyen, T.H.O., Koutsakos, M. et al. Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19. Nat Med (2020). https://doi.org/10.1038/s41591-020-0819-2
  4. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S. et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):929-936. doi: 10.1056/NEJMoa2001191.

RESUMEN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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La presentación clínica de pacientes con enfermedad mitocondrial es variable.

La enfermedad mitocondrial hereditaria se puede clasificar como sindrómica o no sindrómica.

Las presentaciones de la enfermedad mitocondrial que no exhiben fenotipos clínicos sindrómicos clásicos (presentaciones no sindromicas) pueden ser difíciles de diagnosticar.

La mayoría de las enfermedades mitocondriales son no sindrómicas, y los pacientes demuestran una variedad de síntomas y signos relacionados con la disfunción de múltiples órganos, como los síntomas cerebrales, musculares, endocrinos, cardíacos o sistémicos.

El primer paciente se presentó con miopatía indolente, progresiva desde los 17 años, mientras que el segundo desarrolló sordera alrededor de los 20 años y otros síntomas neurológicos recurrentes y remitentes.

La deficiencia del complejo mitocondrial I se asocia con una amplia gama de fenotipos clínicos y puede surgir debido a ADN mitocondrial (ADNmt) o defectos genéticos nucleares.

Paciente 1

Un hombre de 27 años fue derivado a un servicio de neurología con una historia de 10 años de intolerancia al ejercicio y debilidad muscular leve. Además, el paciente también se quejó de la caída intermitente de sus párpados y visión doble. No hubo antecedentes de mioglobinuria, sordera, atrofia óptica o retinitis pigmentosa.

No hubo antecedentes familiares de trastorno neuromuscular.

El examen clínico reveló debilidad muy leve de las extremidades inferiores proximales con MRC grado 4 + / 5. La masa muscular de la extremidad superior estaba disminuida y se observaron sutiles aletas escapulares y una lordosis lumbar excesiva.

El resto del examen neurológico fue normal.

Las investigaciones de laboratorio de rutina fueron normales, excepto por una creatina quinasa sérica (CK) elevada (1.212 UI / L).

El estudio de electromiografía (EMG) mostró unidades de miopatía polifásica en la mayoría de los músculosexaminados. No fue evidente miotonía ni disminución anormal. Se descubrió que tenía proteinuria con tira reactiva, y una recolección de orina de 24 h confirmó la presencia de microalbuminuria.

Las siguientes investigaciones fueron negativas o normales: nivel de lactato sérico, receptor de anti-acetilcolina y autoanticuerpos quinasa antimusculares, prueba de lactato isquémico en el antebrazo, niveles de alfa-glucosidasa en suero, investigaciones cardíacas (incluyendo electrocardiograma ambulatorio (ECG) y ecocardiograma), ecografía renal, resonancia magnética (IRM) del cerebro y resonancia magnética de los músculos de las extremidades superiores e inferiores.

Le hicieron una biopsia muscular a la edad de 28 años.

Análisis histopatológico e histoquímico de la biopsia muscular

Con la tinciones enzimáticas oxidativas (SDH y COX) revelaron numerosas fibras con una mayor actividad en la periferia de la fibra, confirmadas por la tinción modificada de tricromo de Gomori, que mostró acumulaciones subsarcolemales típicas de fibras"rojas irregulares" que afectan> 30% de todas las fibras .

El ensayo cuádruple OXPHOS IHC detectó> 75% de las fibras que muestran una pérdida completa de la inmunoreactividad de NDUFB8, nuevamente asociada con la inmunoreactividad de COX-I preservada. Muchas de estas fibras mostraron altos niveles de porina, lo que refleja un aumento en el número de fibras mitocondriales que muestran acumulación mitocondrial subsarcolemal.

Análisis genético en muestras de músculo

Mostraba una nueva variante m.14512_14513del, p. (Met54Serfs * 7), que también predecía el truncamiento prematuro de la subunidad de proteína del complejo I relevante (ND6). La pirosecuenciación cuantitativa mostró que la variante m.14512_14513del estaba presente a altos niveles de heteroplasmia en el músculo esquelético (76%); a niveles bajos (10%) en una muestra de ADN derivado de sedimento urinario pero indetectable en muestras de ADN derivadas de epitelio bucal y sangre.

Los estudios concurrentes en las muestras de sangre, orina y ADN epitelial bucal de su madre no detectaron la variante m.14512_14513del, lo que implica un evento de mutación de novo

Paciente 2

Mujer de 35 años presentó pérdida visual secuencial indolora durante cuatro meses durante el embarazo a la edad de 35 años. Se documentó que su agudeza visual en el nadir era 6/60 bilateralmente (sólo vería la letra superior del gráfico desde una distancia de 6 m) con la presencia de un defecto pupilar aferente relativo en un ojo.

b2ap3_thumbnail_Agudeza-visual.jpg

La presencia de un defecto pupilar aferente relativo o fenómeno/pupila de Marcus-Gunn puede ser en ocasiones el único signo objetivo de una lesión de la vía visual aferente en las neuropatías ópticas. El test de iluminación alternante lo pone de manifiesto.

  • Su historial médico incluía endometriosis, diabetes gestacional y discapacidad auditiva desde que tenía 20 años.
  • Tanto su madre como su abuela materna desarrollaron problemas de audición a los 40 años.

Inicialmente se sospechó neuritis óptica retrobulbar, sin embargo, su resonancia magnética de cráneo (incluida la angiografía) no identificó ningún cambio estructural agudo y los potenciales evocados visuales (VEP) eran normales. Su visión mejoró gradualmente durante varios meses.

Tres años después, desarrolló un dolor de cabeza intenso y de aparición gradual. La resonancia magnética de cráneo mostró varias hiperintensidades T2 subcorticales. La posibilidad de presión intracraneal elevada se excluyó con la presión de apertura del líquido cefalorraquídeo (LCR) normal. Los constituyentes del LCR eran normales y no se detectaron bandas oligoclonales restringidas al LCR. Su dolor de cabeza se calmó una semana después.

A los 44 años, presentó debilidad en el brazo izquierdo. Una tomografía computarizada de la cabeza fue normal y la debilidad mejoró espontáneamente una semana después.

Tres meses más tarde, volvió a presentar vértigo, falta de equilibrio, trastornos sensoriales en la mano izquierda y fatiga. Una resonancia magnética de cráneo repetida mostró un aumento en las lesiones de la sustancia blanca subcortical y periventricular con preservación del cuerpo calloso. Sin embargo, la repetición de los estudios de LCR y VEP se mantuvo sin complicaciones. Su lactato sérico en reposo fue de 1.2 mmol / L (normal <2.2 mmol / L). En este punto, se consideró la enfermedad mitocondrial y se realizó una biopsia muscular.

En la última revisión clínica a la edad de 46 años, desarrolló diabetes mellitus y se quejó de inestabilidad y fatiga. Tenía un habla disartrica leve y una fuerza muscular reducida en la flexión de la cadera (MRC grado 4 + / 5). Sus investigaciones cardíacas recientes fueron normales.

La naturaleza recurrente-remitente de las presentaciones neurológicas posteriores imitaba la esclerosis múltiple, pero los hallazgos radiológicos, VEP y CSF no respaldaban el diagnóstico. Si bien existen algunas incertidumbres sobre el establecimiento del vínculo causal entre la alteración visual, los cambios en la materia blanca y la nueva variante MT-ND1, la presencia de pérdida auditiva neurosensorial, el desarrollo de diabetes mellitus, miopatía y antecedentes maternos de sordera son hallazgos típicos en el ADNmt primario enfermedad.

  • La evaluación histopatológica de la biopsia muscular no pudo detectar cambios mitocondriales significativos; se observó una sola fibra deficiente en COX después de la histoquímica secuencial de COX-SDH, probablemente como resultado de la mutación somática de ADNmt
  • La inmunofluorescencia cuádruple se realizó en secciones musculares transversales (10 μm) utilizando anticuerpos que detectan subunidades de complejos OXPHOS. Mostró una pérdida de inmunorreactividad NDUFB8, asociada con inmunorreactividad COX-I preservada, para> 60% de todas las fibras y consistente con deficiencia aislada de complejo I

Análisis genético en muestras de músculo

Albergaba una nueva mutación de m.3761C> A (prediciendo p. (Ser152 *) y el truncamiento prematuro de la proteína ND1) que estaba presente en altos niveles de heteroplasmia en el músculo esquelético (80%) y niveles más bajos en otros tejidos incluyendo sedimento urinario (46%), epitelios bucales (35%) y sangre (12%). Las pruebas de las muestras de pacientes no afectadas clínicamente por la madre confirmaron la transmisión materna de la variante m.3761C> A, con niveles más bajos de heteroplasmia de ADNmt detectados en sedimentos urinarios (38%) y sangre (5%).

Estos hallazgos también sirven para resaltar la importancia de la biopsia muscular diagnóstica para demostrar la patogenicidad de las nuevas variantes de ADNmt, particularmente en casos con presentaciones no sindrómicas.

CONCLUSIONES

  • Las presentaciones de la enfermedad mitocondrial que no exhiben fenotipos clínicos sindrómicos clásicos (presentaciones no sindrómicas) pueden ser más difíciles de diagnosticar-
  • La mayoría de las enfermedades mitocondriales son no sindrómicas, y los pacientes muestran una variedad de síntomas y signos relacionados con la disfunción de múltiples órganos, como los síntomas cerebrales, musculares, endocrinos, cardíacos o sistémicos.
  • Varón de 27 años con una historia de 10 años de intolerancia al ejercicio y debilidad muscular leve y además caída intermitente de sus párpados y visión doble. Nueva variante m.14512_14513del, p. (Met54Serfs * 7)
  • Mujer de 35 años presentó pérdida visual secuencial indolora durante cuatro meses durante el embarazo y discapacidad auditiva desde que tenía 20 años. 3 años después, dolor de cabeza intenso gradual. La RM cráneo varias hiperintensidades T2 subcorticales. A los 44 años, presentó debilidad en el brazo izquierdo. 3 meses más tarde, vértigo, falta de equilibrio, trastornos sensoriales en la mano izquierda y fatiga. Con aumento en las lesiones de la sustancia blanca subcortical y periventricular con preservación del cuerpo calloso. A los 46 años, desarrolló diabetes mellitus. Nueva mutación de m.3761C> A

REFERENCIA

Ng YS, Thompson K, Loher D, et al. Novel MT-ND Gene Variants Causing Adult-Onset Mitochondrial Disease and Isolated Complex I Deficiency. Front Genet. 2020 Feb 25;11:24. doi: 10.3389/fgene.2020.00024.

TRADUCCIÓN RESUMEN Y COMENTARIOS

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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 Hay dos tipos de tasa de mortalidad.

Tasa de letalidad (CFR): divide el número de muertes por el número de casos confirmados. Es la proporción de personas que mueren que han dado positivo para el COVID-19, por la enfermedad

Tasa de mortalidad por infección (IFR): divide el número de muertes por el número total de personas que han sido infectadas por COVID-19. Incluye casos asintomáticos y no diagnosticados

Para ver qué diferencia hace esto, considere 100 personas que han sido infectadas con Covid-19.

  • Diez de ellos lo padecen con tanta severidad que van al hospital, donde dan positivo por Covid-19.
  • Los otros 90 no se hacen la prueba en absoluto.
  • Uno de los pacientes que ingresó en el hospital luego muere por el virus.
  • Las otras 99 personas sobreviven.

Eso daría una tasa de letalidad (CFR) (1 dividido por 10) de uno de cada 10, o el 10%.

Pero la tasa de mortalidad por infección (IFR) (1 dividido por 100) sería solo uno de cada 100, o el 1%.

El valor de la prueba

Durante brotes como el COVID-19, no está claro cuántas personas están infectadas y esto hace que sea muy difícil medir la IFR con precisión. Esto se debe a que hay numerosas personas asintomáticas que no se dan cuenta de que tienen el virus.

También puede ocurrir porque las personas pueden no tener acceso a las pruebas, los resultados de las pruebas tardan mucho en procesarse o simplemente no informan su enfermedad.

Por esta razón, el IFR siempre será menor que el CFR ya que tiene el mismo numerador con un denominador mayor.

Entonces, si algunos países solo evalúan a pacientes lo suficientemente enfermos como para ir al hospital, y no evalúan a los pacientes de Covid-19 menos enfermos (o incluso asintomáticos) que no llegan al hospital (que es lo que el Reino Unido está haciendo actualmente) la tasa de mortalidad puede aparecer más alta, que en países donde las pruebas están muy extendidas (como Alemania, Corea del Sur y Japón)

 Impacto de las pruebas

Para obtener una cifra precisa en una población, es necesario evaluar no solo los casos sintomáticos, sino también las personas asintomáticas. Tener esos datos daría una imagen precisa de cómo la pandemia está afectando a poblaciones enteras, no solo a los enfermos.

Así pues si se hacen pocos test, obviamente, la letalidad sube ya que no aumenta el total de casos infectados por desconocerse que lo están. Y el problema se hace más complejo si pensamos en las personas que pueden estar infectadas pero que no presentan apenas síntomas.

CONCLUSIONES

  • Tasa de mortalidad por infección (IFR): divide el número de muertes por el número total de personas que han sido infectadas por COVID-19. Incluye casos asintomáticos y no diagnosticados
  • El IFR siempre será menor que el CFR ya que tiene el mismo numerador con un denominador mayor. Pues incluye evaluar no solo los casos sintomáticos, sino también las personas asintomáticas
  • Cuantos más test se hagan, la tasa de mortalidad será más baja

PROF. DR. FERNANDO GALAN

 

 

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La transmisión sigilosa o sileciosa no es sólo real sino un gran impulsor de la epidemia.

Los portadores asintomáticos del virus no muestran síntomas clínicos, pero se sabe que son contagiosos.

Esta forma de transmisión frecuentemente escapa a la detección por parte de los sistemas de vigilancia de salud pública.                                        Debido a esto, las estimaciones actualmente aceptadas del número básico de reproducción (Ro) del virus son inexactas. Además, es poco probable que un patógeno pueda cubrir el planeta en tres meses con un Ro cercano a 3, como se informó en otros estudios.

  • En epidemiología, el número básico de reproducción (a veces llamado ritmo básico de reproducción, ratio reproductiva básica y denotadas por R0, r sub-cero) de una infección es el número promedio de casos nuevos que genera un caso dado a lo largo de un período.

Nuestros resultados indican que un valor inicial del número de reproducción efectivo podría variar de 5.5 a 26.5. Los resultados de las primeras tres semanas del modelo exhiben un crecimiento exponencial, que está de acuerdo con los datos promedio de casos recopilados de trece países con atención médica universal y sistemas robustos de vigilancia de enfermedades transmisibles. La tasa promedio de crecimiento en el número de casos reportados es de 23.3% por día durante este período (10).

Estimamos que el 86% de todas las infecciones eran indocumentadas (IC 95%: [82% –90%]) antes de las restricciones de viaje del 23 de enero de 2020.

Por persona, la tasa de transmisión de infecciones indocumentadas fue del 55% de las infecciones documentadas (46% – 62%), sin embargo, debido a su mayor número, las infecciones indocumentadas fueron la fuente de infección para el 79% de los casos documentados. Estos hallazgos explican la rápida propagación geográfica del SARS-CoV2 e indican que la contención de este virus será particularmente difícil (11).

 Estimar la prevalencia de casos asintomáticos en la población es difícil.

La mejor evidencia hasta el momento proviene del crucero Diamond Princess, que fue puesto en cuarentena con todos los pasajeros y miembros de la tripulación probados repetidamente y monitoreados de cerca. Un estudio de modelos encontró que aproximadamente 700 personas con infección confirmada (18%) eran asintomáticas (1).

Sin embargo, un estudio japonés de ciudadanos evacuados de la ciudad de Wuhan estima que la tasa se acerca al 31% (2).

Los primeros datos de una aldea aislada de 3.000 personas en (VO 'EUGANE) estiman que la cifra es más alta, del 50% al 75% (3). "Pudimos contener el brote aquí, porque identificamos y eliminamos las infecciones" sumergidas "y las aislamos", dijo al Financial Times Andrea Crisanti, experta en infecciones del Imperial College de Londres, que participó en el proyecto VO 'EUGANE. "Eso es lo que hace la diferencia". Sin embargo, según algunos, los problemas de las pruebas de masas no son solo de naturaleza económica (cada hisopo cuesta unos 15 euros) sino también a nivel organizativo.

El martes 17-3-2020, el representante de la OMS, Ranieri Guerra, dijo: “El Director General Tedros Adhanom Ghebreyesus ha instado a que se incremente, tanto como sea posible, la identificación y el diagnóstico de casos sospechosos y contactos sintomáticos de casos confirmados. Por el momento, no se ha sugerido la recomendación de realizar un cribado masivo".

Se cree que la proporción de casos asintomáticos en niños es significativa, y los niños pueden desempeñar un papel en la propagación de la comunidad (4).

Hay cada vez más pruebas de que puede ocurrir la propagación de portadores asintomáticos y esto se ha observado en áreas endémicas (5-7).

La transmisión presintomática se informó en el 12,6% de los casos en un estudio (8).

CONCLUSIONES

  • La prevalencia estimada de casos asintomáticos en la población general varía entre 12,6% hasta el 50%
  • El valor inicial del número de reproducción efectivo (Ro) en portadores asintomáticos podría variar de 5.5 a 26.5
  • La tasa de transmisión de infecciones indocumentadas fue del 55% de las infecciones documentadas (46% –62%)
  • Los portadores asintomáticos del virus no muestran síntomas clínicos, pero se sabe que son contagiosos.

REFERENCIAS

  1. Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G. Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill. 2020 Mar;25(10).
  2. Nishiura H, Kobayashi T, Suzuki A, et al. Estimation of the asymptomatic ratio of novel coronavirus infections (COVID-19). Int J Infect Dis. 2020 Mar 13 [Epub ahead of print].
  3. Day M. Covid-19: identifying and isolating asymptomatic people helped eliminate virus in Italian village. BMJ. 2020 Mar 23;368:m1165.
  4. Qiu H, Wu J, Hong L, et al. Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 25 [Epub ahead of print]. 5 [Epub ahead of print].
  5. Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV infection from an asymptomatic contact in Germany. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):970-71.
  6. Tong ZD, Tang A, Li KF, et al. Potential presymptomatic transmission of SARS-CoV-2, Zhejiang province, China, 2020. Emerg Infect Dis. 2020 May 17;26(5).
  7. Lu S, Lin J, Zhang Z, et al. Alert for non-respiratory symptoms of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) patients in epidemic period: a case report of familial cluster with three asymptomatic COVID-19 patients. J Med Virol. 2020 Mar 19 [Epub ahead of print].
  8. Du Z, Xu X, Wu Y, et al. Serial interval of COVID-19 among publicly reported confirmed cases. Emerg Infect Dis. 2020 Mar 19;26(6).
  9. Hu Z, Song C, Xu C, et al. Clinical characteristics of 24 asymptomatic infections with COVID-19 screened among close contacts in Nanjing, China. Sci China Life Sci. 2020 Mar 4. doi: 10.1007/s11427-020-1661-4
  10. Jacob B Aguilar, Jeremy Samuel Faust, Lauren M. Westafer. Investigating the Impact of Asymptomatic Carriers on COVID-19 Transmission. medRxiv March 26, 2020. doi: https://doi.org/10.1101/2020.03.18.20037994
    • medRxiv es un servidor de preimpresión para las ciencias de la salud. Distribuye manuscritos completos, pero no publicados, en las áreas de medicina, investigación clínica y ciencias de la salud relacionadas sin costo alguno para el lector. Fue fundada por Cold Spring Harbor Laboratory, BMJ y la Universidad de Yale.
  11. Ruiyun Li, Sen Pei, Bin Chen, Yimeng Song, Tao Zhang, Wan Yang, Jeffrey Shaman. Substantial undocumented infection facilitates the rapid dissemination of novel coronavirus (SARS-CoV2). Science 16 Mar 2020: eabb3221 DOI: 10.1126/science.abb3221

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Sí tiene asma y está enfermo y tiene broncoespasmo y sibilancias, esa es una razón para usar corticoides, American Lung Association.

No hay evidencia que permanecer con corticoides empeore el COVID-19 en el asma.

  • Con la gripe regular, no mantener un buen control de los síntomas es mucho más probable que los pacientes con asma sean hospitalizados, y vayan a la UCI y  puedan fallecer.

Lo más importante para una persona con asma para evitar las complicaciones de cualquier infección respiratoria viral, incluido COVID-19, es mantener un buen control de su asma, ACAAI, Family Allergy & Asthma,

Sí los pacientes toman corticoides orales con asma grave [y COVID-19], es posible que quieran consultar con su neumólogo, pero creo que el riesgo de no controlar el asma es mucho más peligroso que tomar corticoides.

Los neumólogos en Francia también enfatizan fuertemente que los pacientes con asma deben continuar con su tratamiento, frente a una infección COVID-19. Quienes reciben tratamiento con corticoides inhalados u orales NO deben interrumpirlo sin el consejo de su neumólogo o su médico que lo esté tratando, a riesgo de exacerbar su enfermedad. Sociedad Francesa de Neumología, (Société de Pneumologie de Langue Française (SPLF)

 Preocupaciones de que los corticosteroides empeoren COVID-19

Parte de la confusión surge de los informes de inquietudes sobre el tratamiento con corticoides en pacientes, en general, con afectación pulmonar debido a la infección por COVID-19.

El consejo para aquellos en la población general infectada con COVID-19, es que se deben evitar los corticoides durante el tratamiento, según los CDC y la Organización Mundial de la Salud.

Esto se debe a que los corticoides pueden inhibir las respuestas inmunes y la eliminación de patógenos de COVID-19,

En general, no existe una razón única para esperar que los pacientes con infección por 2019-nCoV se beneficien de los corticoides, y podrían ser más propensos a sufrir daños con dicho tratamiento. Concluimos que el tratamiento con corticoides no debe usarse para el tratamiento de la afectación pulmonar inducida por 2019-nCoV o el shock fuera de un ensayo clínico.

De acuerdo con la declaración de consenso de expertos, se deben seguir los siguientes principios básicos cuando se usan corticoides:

  1. los beneficios y daños deben sopesarse cuidadosamente antes de usar corticoides;
  2. los corticoides deben usarse con prudencia en pacientes críticos con neumonía 2019-nCoV;
  3. para pacientes con hipoxemia debido a enfermedades subyacentes o que usan corticoides regularmente para enfermedades crónicas, el uso adicional de corticoides debe ser cauteloso;
  4. la dosis debe ser baja a moderada (≤0,5–1 mg / kg por día de metilprednisolona o equivalente) y la duración debe ser corta (≤7 días).

El tratamiento con corticoides es una espada de doble filo. En línea con el consenso de expertos, nos oponemos al uso liberal de corticoides y recomendamos cursos cortos de corticoides en dosis bajas a moderadas, usadas con prudencia, para pacientes críticos con neumonía 2019-nCoV. La evidencia existente no es concluyente, e incluso las revisiones sistemáticas y los metaanálisis  sobre este tema llegan a conclusiones diferentes. Por lo tanto, creemos que existe la necesidad de ensayos controlados aleatorios bien diseñados en el futuro para promover una base más sólida para las recomendaciones de tratamiento.

CONCLUSIONES

  • No hay evidencia que permanecer con corticoides empeore el COVID-19 en el asma.
  • Sí los pacientes toman corticoides orales con asma grave [y COVID-19], es posible que quieran consultar con su neumólogo, pero el riesgo de no controlar el asma es mucho más peligroso que tomar corticoides
  • Quienes reciben tratamiento con corticoides inhalados u orales NO deben interrumpirlo sin el consejo de su neumólogo o su médico que lo esté tratando, a riesgo de exacerbar su enfermedad, enfatiza la Sociedad Francesa de Neumología.
  • El consejo para aquellos en la población general infectada con COVID-19 es que se deben evitar los corticoides durante el tratamiento, según los CDC y la Organización Mundial de la Salud.
  • El tratamiento con corticoides no debe usarse para el tratamiento de la afectación pulmonar inducida por 2019-nCoV o el shock, fuera de un ensayo clínico.

REFERENCIAS

  1. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30317-2
  2. Shang L, Zhao J, Hu Y, Du R, Cao B. On the use of corticosteroids for 2019-nCoV pneumonia. 2020 Feb 29;395(10225):683-684. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30361-5.

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Gautret P, Lagier JC, Parola P et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020 Mar 20:105949. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

Parece que todos están hablando de hidroxicloroquina, gracias a un pequeño estudio que aparece en el International Journal of Antimicrobial Agents que está generando mucha prensa.

¿Cuál es nuestra probabilidad previa al estudio de que la hidroxicloroquina sea efectiva para COVID-19?

Hay mucha literatura aquí. La hidroxicloroquina tiene una larga historia como antibiótico y antiviral y, alentadoramente, parece inhibir la replicación del coronavirus in vitro. También cambia la estructura del receptor al que se une el coronavirus.

Ahora echemos un vistazo al estudio.

Treinta y seis pacientes en Francia con COVID-19 fueron examinados. Veinte de ellos recibieron hidroxicloroquina y 16 fueron controles. Pero esto no fue aleatorizado; los pacientes tratados fueron diferentes de los que no recibieron tratamiento. Los investigadores observaron el transporte viral a lo largo del tiempo en los dos grupos y encontraron lo que ves aquí:

COVID-Hidroxiclor.jpg

Esto parece ser una reducción dramática en el transporte de coronavirus en aquellos tratados con hidroxicloroquina. Impresionante, ¿verdad? Claro, no es aleatorio, pero cuando necesitamos tomar decisiones rápidamente, "perfecto" puede ser enemigo de "bueno". Bueno, con los datos que nos llegan tan rápido, tenemos que tener cuidado. Pero  hay un defecto que le resta valor a este estudio que parece haber sido pasado por alto en general, o al menos subestimado. Hubo pérdida  de pacientes diferencial en el seguimiento en los dos brazos del estudio; la positividad viral no estaba disponible para seis pacientes en el grupo de tratamiento, ninguno en el grupo control. ¿Por qué no disponible? Hice esta tabla para mostrarte:

Tabla.jpg

Un total de 26 pacientes recibieron hidroxicloroquina y 16 fueron pacientes de control (total 26 + 16= 42).

Seis pacientes tratados con hidroxicloroquina se perdieron en el seguimiento durante el estudio debido a la interrupción temprana del tratamiento. Las razones son las siguientes:

 3 pacientes fueron transferidos a la unidad de cuidados intensivos,incluidos:

       a) uno transferido en el día 2 después de la inclusión que fue PCR positivo en el día 1,

       b) uno transferido en el día 3 después de la inclusión que fue PCR positivo en los días 1-2

        c)y uno transferido en día 4 posterior a la inclusión que fue PCR-positivo el día 1 y el día 3;

  1. un paciente falleció el día 3 después de la inclusión y fue PCR negativo en el día 2;
  2. un paciente decidió abandonar el hospital el día 3 después de la inclusión y fue PCR negativo en los días 1-2;
  3. finalmente, un paciente suspendió el tratamiento el día 3 después de la inclusión debido a las náuseas y fue PCR positivo en los días 1-2-3.

Se han perdido 26-6 = 6 pacientes

Por lo tanto, los resultados presentados aquí son los de 36 pacientes (20 pacientes tratados con hidroxicloroquina y 16 pacientes control).

Por cierto, ninguno de los pacientes en el grupo control murió o fue a la UCI. Si estos seis pacientes no hubieran sido eliminados, la historia que podríamos tener es que la hidroxicloroquina aumenta la tasa de muerte y la transferencia de UCI en COVID-19.

Debido a los problemas con el diseño del estudio, no solo por su naturaleza observacional, sino también por la pérdida diferencial durante el seguimiento, los datos del estudio francés no me parecen claros en absoluto.

Los datos, son equívocos en el mejor de los casos. Además, pueden alentar a las personas a pensar, hemos resuelto esto y detener su distanciamiento social. Ya hay informes de que estos medicamentos están siendo acumulados en almacenes. La clave de la medicina basada en la evidencia durante esta epidemia es ser transparente sobre lo que sabemos y lo que no. Si queremos usar hidroxicloroquina, esa es una opción razonable, pero debemos decirle al público la verdad: no estamos muy seguros de que funcione, e incluso puede ser dañino.

CRÍTICAS

Su protocolo y métodos de publicación han sido fuertemente criticados por la comunidad científica, por la Junta Asesora Científica en Covid-19, y comentarios en el sitio web de Pubpeer.

Desafortunadamente, hay muchos problemas potenciales con la forma en que se manejaron los datos y el proceso de revisión por especialista en la materia. La discusión aún está en curso en PubPeer, con 2 publicaciones en la  fase de pre-impresión (40 comentarios a partir de hoy) o la versión publicada (3 comentarios). Echemos un vistazo más de cerca al documento y analicemos algunos posibles problemas. Tenga en cuenta que parte del texto en esta publicación de blog ha sido publicado previamente por mí en Pubpeer y en Twitter.

COMENTARIOS

  1. Elisabeth Margaretha Harbers-Bik es microbióloga y consultora de integridad científica. De particular interés, los pacientes control 6 y 8-16 parecen haber sido analizados de manera diferente. Sus valores de PCR del día 0 no se dan como valores de CT (la cantidad de ciclos después de los cuales una PCR se vuelve positiva, cuanto menor es el número, más virus está presente) sino como POS / NEG, lo que sugiere que se utilizó una prueba diferente. Destacado con cuadros rojos en la captura de pantalla de la Tabla S1 anterior.
  2. Elisabeth Margaretha Harbers-Bik PCR problemáticas y resultados: Como puede ver en la captura de pantalla de la Tabla S1 anterior, los resultados de la PCR de los pacientes fueron un poco variables. Los pacientes 5, 23 y 31 en particular muestran días en los que su PCR es negativa, seguidos de días en los que su PCR vuelve a ser positiva . Esto podría ser debido a que la PCR se realizó con una muestra de la garganta, y el virus podría estar en el límite de detección en la garganta, lo que lleva a resultados variables de un día a otro. Varios pacientes en el grupo de control ni siquiera tuvieron un resultado de PCR en el día 6, por lo que no está claro cómo se contaron en el resultado del día 6. P.ej. mire a los pacientes 11 y 12, que dieron positivo el día 4, pero no fueron evaluados el día 5 o 6. ¿Qué tan seguros están los autores de que estos pacientes no se convirtieron a la negatividad de la PCR?

  3. Julien A. R. Amat, Mis preguntas a los autores son, ¿qué tan seguro está con respecto a estos resultados inferidos? ¿No sería "más seguro" no inferir resultados basados en muestras anteriores / siguientes, y centrarse solo en pacientes probados? Ajusté el recuento de pacientes (basado en pacientes "verdaderamente" probados) y realicé análisis estadísticos (como lo hicieron los autores). Sorprendentemente, la diferencia significativa (Control / Tratado) se encuentra verdadera solo en el Día 6.  El día 3, día 4, día 5 no son estadísticamente significativos como afirman los autores. (D3 / Autores: 0.005, Ajustado: 0.32; D4 / Autores: 0.04, Ajustado: 0.21; D5 / Autores: 0.006, Ajustado: 0.18; D6 / Autores: 0.001, Ajustado: 0.01). También destaqué la variación inducida por las estrategias de "conteo" y es bastante obvio que el grupo de control se ve muy afectado (D1, D3, especialmente) por esto, lo que lleva a una subestimación de los casos positivos.

Curva-real.jpg

Gráfica del artículo original (paper) y Gráfica de Julien A. R. Amat

CONCLUSIONES

  • Ninguno de los pacientes en el grupo control murió o fue a la UCI. Seis pacientes tratados con hidroxicloroquina se perdieron en el seguimiento. Si estos seis pacientes no hubieran sido retirados del estudio , la historia que podríamos tener es que la hidroxicloroquina aumenta la tasa de muerte y la transferencia de UCI en COVID-19.
  • Debido a los problemas con el diseño del estudio, no solo por su naturaleza observacional, sino también por la pérdida diferencial durante el seguimiento, los datos del estudio francés no parecen claros en absoluto.
  • Si queremos usar hidroxicloroquina, esa es una opción razonable, pero debemos decirle al público la verdad: no estamos muy seguros de que funcione, e incluso puede ser dañino.

REFERENCIA

Perry Wilson, F. Hydroxychloroquine for COVID-19: What's the Evidence?. Medscape Internal Medicine. March 25, 2020

  • Associate Professor, Department of Medicine, Yale School of Medicine; Interim Director, Program of Applied Translational Research, Yale School of Medicine, New Haven, Connecticut

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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 El brote de la nueva enfermedad COVID-19, causada por el coronavirus SARS-CoV-2, plantea importantes desafíos a los sistemas de salud de todo el mundo y tiene el potencial de generar consecuencias de gran alcance.

En respuesta, autoridades e investigadores de todo el mundo se encuentran enfocados en comprender este nuevo virus y la fisiopatología de la enfermedad, a fin de descubrir posibles regímenes de tratamiento, descubrir agentes terapéuticos y vacunas eficaces.

Pero a medida que los países se enfrentan a la creciente amenaza de COVID-19, surge la cuestión de si es posible que los pacientes contraigan el coronavirus más de una vez.

  • En China continental, epicentro del brote y donde se han producido la mayoría de los casos, ha habido más de 100 comunicaciones de casos de pacientes dados de alta de hospitales, que luego dieron positivo por coronavirus por segunda vez.
  • Se han reportado casos similares en Japón y Corea del Sur.

Los científicos están de acuerdo en que la reinfección es una explicación poco probable para los pacientes que dan positivo por segunda vez, y señalan la posibilidad de que los errores de prueba y el alta prematura de pacientes de los hospitales, sean las razones más probables de los informes de pacientes que vuelven a dar un resultado positivo para la infección.

Cuando el cuerpo contrae la infección, el sistema inmunitario reconoce la amenaza y combate el virus. Volver a infectarse nuevamente cuando bajo esa situación sería bastante inusual, a menos que el sistema inmunológico no funciones adecuadamente.

La primera línea de defensa del cuerpo contra un virus infeccioso es un anticuerpo llamado inmunoglobulina M (IgM), cuyo trabajo es mantenerse alerta en el cuerpo y alertar al resto del sistema inmune de intrusos como virus y bacterias.

Días después de una infección, el sistema inmune refina este anticuerpo en un segundo tipo, llamado inmunoglobulina G (IgG), exquisitamente diseñado para reconocer y neutralizar un virus específico.

Evolución de anticuerpos IgM e IgG, en una paciente de 47 años de Wuhan que viajó a Australia. A su llegada a Australia estaba asintomática. A los 7 días comenzó con síntomas. Ingresó 4 días después (a los 11 días de su llegada) con alta carga viral (rT-PCR) en muestras de orofaringe y esputos, que se hizo indetectable al 7º día del comienzo de los síntomas. Incremento de anticuerpos IgM e IgG desde el 7º día del inicio hasta el día 20 que fue dada de alta a domicilio.

 

Paciente Negativo

Paciente COVID-19

 

 

 

Día 7

Día 8

Día 9

Día 20

Anti-IgG

0

+

++

+++

+++

Anti-IgM

0

±

±

++

+++

Los anticuerpos se van haciendo positivos, cuando la carga viral se hace indetectable.

Si tiene los anticuerpos positivos frente al COVID-19 y el ARN del virus es negativo, y han desaparecido los síntomas, entonces está "recuperado".

 Faltan datos

Es posible que el coronavirus, al igual que la gripe, pueda mutar, lo que significa que haría que una persona que ya ha contraído el virus sea susceptible de contraerlo por segunda vez, pero hasta ahora no se tiene evidencia genética que sugiera una evolución de este tipo.

La opinión generalizada apunta a que una vez que una persona que ha contraído y superado un coronavirus específico, cuenta con inmunidad para esa infección, como es el caso con otros coronavirus, como el SARS-CoV-1 inmunidad a largo plazo de ocho a 10 años. No obstante, debido a lo novedoso del SARS-CoV-2, aún no se cuenta con suficientes datos para certificar tal afirmación.

 Sin embargo, eso no significa que no sea posible contraer el virus nuevamente.

Un estudio en macacos infectados con el nuevo coronavirus (COVID-19) sugirió que una vez infectados, los monos producen anticuerpos neutralizantes y resisten la infección adicional. Pero no está claro cuánto tiempo los monos, o las personas infectadas con el virus, permanecerán inmunes.

CONCLUSIONES

  • La opinión generalizada apunta a que una vez que una persona que ha contraído y superado un coronavirus específico, cuenta con inmunidad para esa infección, como es el caso con otros coronavirus, como el SARS-CoV-1 cuya inmunidad a largo plazo es de ocho a 10 años.
  • No obstante, debido a lo novedoso del SARS-CoV-2, aún no se cuenta con suficientes datos para certificar tal afirmación.
  • Si tiene los anticuerpos contra el COVID-19 positivos y la prueba del ARN del virus es negativa, y han desaparecido los síntomas, entonces está "recuperado".
  • Los anticuerpos IgM e IgG frente al COVID-19,se van haciendo positivos, cuando la carga viral se hace indetectable.

REFERENCIA

Thevarajan, I. et al. Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19. Nature Medicine Published: 16 March 2020 https://doi.org/10.1038/s41591-020-0819-2

PROF. FERNANDO GALÁN

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 LA CLAVE: IDENTIFICAR A LA PERSONAS ASINTOMÁTICAS.

Sabiamente, aunque probablemente con retraso, la OMS recomendó esta semana:  lo que hemos encontrado en nuestra investigación es que  la mejor línea de defensa es: pruebas, pruebas, pruebas.

Hace aproximadamente un mes que Covid-19 comenzó a extenderse por Italia. Con más de un total de casos superando los 40,000 a partir del 19 de marzo, ahora es el país más afectado fuera de China.

HOY 26 de marzo de 2020

  • Casos totales de Coronavirus: 74,386
  • Muertes: 7,503
  • Recuperados: 9,362

Estudio de la Universidad de Padua Vò.

La Universidad de Padua, con la ayuda de la Región del Véneto y la Cruz Roja, estableció un estudio, a partir del 6 de marzo de 2020, para evaluar a los 3.300 habitantes de un pequeño pueblo llamado Vo 'Euganeo, en el norte de Italia, , donde se registró la primera muerte en Italia por COVID-19. A todos: sintomaticos y asintomáticos. Esto nos permitió poner en cuarentena a las personas antes de que mostraran signos de infección y detener la propagación del coronavirus. De esta forma, erradicamos el coronavirus en menos de 14 días.

VO-city.jpg

Vo 'Euganeo es una ciudad pequeña de Italia, en la provincia de Padua a 30 millas (50 kilómetros) de Venecia.

En la primera ronda de pruebas, 89 personas dieron positivo. Aproximadamente el 50% eran asintomáticos. En la segunda ronda, 9 días después, el número se había reducido a seis, que permanecieron aislados. De esta manera, logramos erradicar el coronavirus en Vo 'Euganeo, logrando una tasa de recuperación del 100% para aquellos previamente infectados sin registrar más casos de transmisión.

Nuestro estudio estableció un principio valioso: las pruebas de todos los ciudadanos, tengan o no síntomas, proporcionan una forma de controlar esta pandemia.

La naturaleza de esta crisis significa que establecer una respuesta estructurada como esta es clave, mientras que las pruebas generalizadas a la población son cruciales para contar una historia precisa de cuántas personas se ven afectadas y cuál es la tasa de mortalidad del virus en realidad. En Italia, hemos luchado con un aumento desenfrenado de la mortalidad (el número de víctimas dividido por el número de personas infectadas), que ha alcanzado un valor aparente del 8%

Sin embargo, esta alta tasa de mortalidad es engañosa.

  • Tasa de letalidad (Case Fatality Rate) = número de personas que murieron al día /(dividido) número de casos confirmados de COVID-19 al día
  • Cuando hay personas que tienen la enfermedad pero no son diagnosticadas (asintomáticos), el CFR sobreestimará el verdadero riesgo de muerte. Porque dismiuiría de denominador (sólo casos confirmados). Creemos que hay muchas personas no diagnosticadas de infección por COVID-19.

Después de los primeros días del brote inicial, los casos se clasificaron como que todos estaban los infectados por el virus. Sin embargo, desde entonces, solo los sujetos obviamente sintomáticos, aquellos que necesitan atención médica, han sido probados para detectar el virus y, por lo tanto, se han contado como casos confirmados..

La decisión de evaluar solo a quienes se presentaron para el tratamiento con síntomas del virus fue tomada por los principales expertos italianos de salud pública, aparentemente de acuerdo con las sugerencias de la Organización Mundial de la Salud (OMS).

  • La consecuencia ha sido que las personas que no han solicitado atención médica solo se han realizado pruebas ocasionalmente en Italia.
  • No obstante, los sujetos asintomáticos o cuasi sintomáticos representan un buen 70% de todas las personas infectadas con virus y, lo que es peor, una parte desconocida, pero imposible de ignorar, puede transmitir el virus a otros. Las pruebas completas a toda la población, nos darían una idea más clara de cuántas personas realmente tienen el virus y cuántas personas lo transmiten.

Si se contabilizara a todos los pacientes: sintomáticos y asintomáticos con prueba positivas, el porcentaje de mortalidad caería a niveles más "normales". Esto se demuestra por la mortalidad en la región del Véneto, que es constante alrededor del 2.5-3%, aún alta pero tres veces menor que las de Lombardía y Emilia-Romaña.

¿Por qué ésta marcada diferencia?

Veneto es comparable a las otras dos regiones del norte en educación, estilo de vida general, ingresos personales y edad de la población; todos los factores, particularmente el último, se cree que influyen en la mortalidad de Covid-19. Aunque una recopilación de datos no homogénea y otras variables podrían explicar la diferencia, hay un factor principal que probablemente esté desempeñando un papel.

  • En Véneto, el virus se buscó más activamente a través de pruebas, un programa que incluía la población tanto asintomática como sintomática. Las cifras oficiales hablan de aproximadamente ocho de cada 100 personas fueron evaluadas en Véneto,
  • Frente a aproximadamente la mitad y un tercio de esa proporción en Lombardía y Emila-Romaña, respectivamente.

Desafortunadamente, sería casi imposible repetir este modelo en una ciudad grande, debido a la cantidad de personas que necesitarían hacerse la prueba..

Sin embargo, nuestros hallazgos merecen una cuidadosa consideración por parte de los encargados de formular políticas de salud en Italia y en todo el mundo. Invitan a los investigadores a erradicar el virus a través de pruebas exhaustivas tanto de individuos sintomáticos como de todos sus contactos sociales, incluidos familiares, amigos y vecinos. De esta manera, detectamos la enfermedad antes de que tenga la oportunidad de propagarse y, lo más importante, antes de que el transportista tenga la oportunidad de transmitirla sin saberlo a otras personas.

En ausencia de terapias específicas o una vacuna, la cuarentena, el distanciamiento y la identificación de portadores asintomáticos siguen siendo las únicas medidas reales para controlar esta epidemia.

Sabiamente, aunque probablemente con retraso, la OMS recomendó esta semana que lo que hemos encontrado en nuestra investigación que  la mejor línea de defensa es: pruebas, pruebas, pruebas.

CONCLUSIONES

  • LA CLAVE del Estudio de la Universidad de Padua Vò: IDENTIFICAR A LA PERSONAS ASINTOMÁTICAS.
  • En ausencia de terapias específicas o una vacuna, la cuarentena, el distanciamiento y la identificación de portadores asintomáticos siguen siendo las únicas medidas reales para controlar esta epidemia.
  • La OMS recomendó esta semana  lo que hemos encontrado en nuestra investigación, es que la mejor línea de defensa: pruebas, pruebas, pruebas.
  • Las pruebas completas a sintomáticos y asintomáticos, nos darían una idea más clara de cuántas personas realmente tienen el virus y cuántas personas lo transmiten.

PROF. DR. FERNADO GALAN

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 ESTOS FÁRMACOS SON Off-label (uso fuera de indicación) PARA SU POSIBLE USO EN COVID-19.

Se definen los fármacos off-label como aquellos «medicamentos utilizados en condiciones distintas de las incluidas en la ficha técnica autorizada». El uso de los fármacos en estas condiciones «tendrá carácter excepcional y se limitará a las situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente».

CLOROQUINA

Indicaciones terapéuticas

  • Profilaxis y tratamiento del paludismo, excepto cepas resistentes.
  • Artritis reumatoidea, incluyendo la forma juvenil y espondiloartritis.
  • Conectivopatías y enfermedades del colágeno, tales como lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, sarcoidosis, actinodermatosis, rosácea y dermatitis herpetiforme maligna.
  • Otras infecciones protozoarias o por helmintos: lambliasis, amebiasis extraintestinal, distoma hepático, paragonimiasis y leishmaniosis mucosa americana.

Contraindicaciones

  • Antecedentes de hipersensibilidad a la cloroquina y a las 4-aminoquinoleínas.
  • Retinopatía o deterioro del campo visual.
  • Trastornos del sistema hematopoyético.
  • Déficit de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa (anemia hemolítica, favismo).
  • Miastenia gravis.
  • Resochin no debe administrarse a mujeres embarazadas o en período de lactancia (excepciones: tratamiento y profilaxis a corto plazo del paludismo

Advertencias y precauciones

  • Insuficiencia Renal o Insuficiencia Hepática de leve a moderada,
  • epilepsia;
  • no administrar a pacientes con psoriasis o porfiria,
  • ni a niños para profilaxis a largo plazo del paludismo;
  • control hematológico y exploración oftálmica, antes y después del tto.;
  • suspender si aparece retinopatía;
  • tomar medidas contraceptivas;
  • riesgo de: hipoglucemia (controlar niveles de glucosa en sangre);
  • precaución si prolongación congénita o adquirida documentada del intervalo QT y/o factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT (suspender el tto. si aparecen arritmias o miocardiopatía).

Interacciones

  • Absorción reducida por: antiácidos y caolín, administrar separados por un tiempo de 4 h.
  • Antagoniza el efecto de: neostigmina y piridostigmina.
  • Incrementa concentración plasmática de: ciclosporina.
  • Aumento riesgo de convulsiones con: mefloquina y bupropión.
  • Metabolismo hepático disminuido por: cimetidina.
  • Reduce absorción gastrointestinal de: ampicilina.
  • Aumento de toxicidad hepática con: IMAO y fármacos hepatotóxicos.
  • Aumento de absorción, riesgo de intoxicación digitálica con: digoxina.
  • Reduce el nivel plasmático de: praziquantel.
  • Aumento de aparición de dermatitis exfoliativa con: fenilbutazona.
  • Incrementa el riesgo de sensibilización con: probenecid.
  • Puede acentuar las miopatías y miocardiopatías con: corticoides.
  • Reacción distónica aguda con: metronidazol.
  • Riesgo elevado de reacciones cutáneas con: pirimetamina/sulfadoxina

Reacciones adversas
La mayor parte de las reacciones adversas que se observan tras la administración de cloroquina son dependientes de la dosis y se producen sobre todo a concentraciones plasmáticas superiores a 250 μg/l. Frecuentes ( >1% y < 10%):

  • General: dolor abdominal
  • Aparato digestivo: anorexia, diarrea, náusea vómitos
  • Alteraciones metabólicas y nutricionales: pérdida de peso
  • Órganos de los sentidos: visión anormal, deterioro de la percepción de los colores (reversible), opacificación de la córnea (debido a un depósito subepitelial de la cloroquina)

COMPOSICIÓN

250 mg de difosfato de cloroquina equivalentes a 155 mg de cloroquina base

Lista de excipientes: Almidón de maíz (sin gluten), talco, estearato de magnesio, hipromelosa, macrogol 4.000, dióxido de titanio (E 171).

 

HIDROXICLOROQUINA

Indicaciones terapéuticas

Dolquine está indicado en adultos para:

  • Tratamiento de artritis reumatoide aguda o crónica.
  • Tratamiento de lupus eritematoso sistémico y discoide crónico.
  • Profilaxis y tratamiento de malaria no complicada causada por especies de plasmodio sensibles, como alternativa a cloroquina (cuando no resulten adecuados o no estén disponibles los tratamientos de primera elección).

Contraindicaciones

Dolquine comprimidos recubiertos está contraindicado en caso de:

  • Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de 4-aminoquinolinas (p.ej. cloroquina) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección
  • Presencia de alteraciones de la agudeza o del campo visual.
  • Tratamientos prolongados en niños.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

La hidroxicloroquina puede causar hipoglucemia severa incluyendo pérdida de consciencia que puede amenazar la vida en pacientes tratados con y sin medicamentos antidiabéticos. Los pacientes tratados con hidroxicloroquina deben ser advertidos acerca del riesgo de hipoglucemia y sobre los signos y síntomas clínicos asociados. En los pacientes que presentan síntomas clínicos sugerentes de hipoglucemia durante el tratamiento con hidroxicloroquina se deben controlar su glucosa sanguínea y revisar el tratamiento según sea necesario

Trastornos oculares

El tratamiento con hidroxicloroquina puede causar trastornos oculares de tres tipos: queratopatía, afectación del iris/cuerpo ciliar y retinopatía.

Trastornos musculoesqueléticos

En pacientes en tratamiento prolongado se ha descrito miopatía, neuromiopatía y debilidad muscular (especialmente de los músculos proximales), que puede estar asociada con cambios sensoriales leves, ausencia o hipoactividad del reflejo tendinoso (hiporreflexia) y una conducción nerviosa anormal

Trastornos hematológicos

Se han descrito alteraciones hematológicas como agranulocitosis, anemia aplásica y trombocitopenia asociadas con derivados de 4-aminoquinolina. Por tanto, debe realizarse un recuento periódico de células sanguíneas en caso de tratamiento prolongado y si se detecta alguna alteración sanguínea no atribuible a la enfermedad tratada, se debe suspender el tratamiento.

Además, Dolquine debe administrarse con precaución en los siguientes casos:

  • pacientes con insuficiencia renal o hepática ya que el riesgo de retinopatía y otras reacciones adversas puede verse incrementado.
  • pacientes con alcoholismo o cuando se administra simultáneamente con fármacos hepatotóxicos (ver sección 4.5). Se han descrito casos aislados de función hepática alterada/fallo hepático por lo que se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento.
  • pacientes con alteraciones neurológicas (en especial en pacientes con historial de epilepsia).
  • pacientes de edad avanzada, ya que es difícil distinguir las alteraciones visuales propias de la edad de la retinopatía inducida por este medicamento.
  • pacientes con historia de dermatitis ya que pueden producirse alteraciones cutáneas y en pacientes con psoriasis ya que puede provocar una reagudización de la misma.
  • pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, ya que se han descrito casos de hemólisis e insuficiencia renal.
  • pacientes con porfiria o con miastenia gravis, ya que puede precipitar una exacerbación de las mismas.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Uso concomitante contraindicado:

  • Arteméter/lumefantrina: el uso simultáneo con hidroxicloroquina debe evitarse.
  • Mefloquina: el uso simultáneo con hidroxicloroquina puede incrementar el riesgo de convulsiones y prolongación del intervalo QTc. Mefloquina puede incrementar la concentración sérica de los derivados de 4-aminoquinolina. Si el uso simultáneo no pudiera evitarse, se recomienda retrasar la administración de mefloquina al menos 12 horas después de la última dosis de hidroxicloroquina.
  • Natalizumab: hidroxicloroquina puede incrementar la toxicidad de natalizumab, en particular el riesgo de infección.
  • Vacunas de virus vivos atenuados: hidroxicloroquina puede disminuir la respuesta inmunológica e incrementar el riesgo de infección por los virus vacunales. Por tanto, se recomienda evitar la vacunación con vacunas de virus vivos hasta al menos 3 meses después de la finalización del tratamiento con hidroxicloroquina.
  • Pimecrolimús y tacrolimús (tópico): pueden potenciar los efectos adversos de hidroxicloroquina.
  • Moxifloxacino: el uso simultáneo puede incrementar el riesgo de arritmia ventricular.
  • Agalsidasa alfa y beta: se debe evitar el uso simultáneo ya que hidroxicloroquina inhibe la actividad intracelular de alfa-galactosidasa alfa y beta

Uso concomitante con ajuste posológico:

  • El caolín y los antiácidos pueden reducir la absorción de hidroxicloroquina por lo que su administración debe hacerse con un intervalo de al menos 4 horas.
  • Insulina y otros antidiabéticos: puede ser necesaria una reducción en sus dosis ya que se puede potenciar su efecto hipoglucemiante.
  • Antihelmínticos: hidroxicloroquina puede disminuir la concentración sérica de los antihelmínticos.
  • Antipsicóticos (fenotiazinas): hidroxicloroquina puede incrementar la concentración sérica de fenotiazinas.
  • Glucósidos cardiotónicos (p.ej. digoxina): hidroxicloroquina puede incrementar la concentración sérica de digoxina, por lo que se recomienda monitorización de sus niveles séricos.
  • Beta-bloqueantes: hidroxicloroquina puede disminuir el metabolismo de algunos beta-bloqueantes, con la excepción entre otros, de atenolol.

Uso concomitante con precaución (monitorización de respuesta al tratamiento y posibles reacciones adversas):

  • Dapsona: el uso simultáneo puede incrementar el riesgo de reacciones hemolíticas. Se debe monitorizar estrechamente cualquier signo o síntoma de hemólisis, especialmente en pacientes con deficiencia de Glucosa-6-Fosfato-Deshidrogenasa (G6PD), metahemoglobina reductasa o con hemoglobina M.
  • Vacunas (inactivadas): la acción inmunosupresora de hidroxicloroquina puede disminuir su eficacia terapéutica.
  • Equinácea: puede disminuir la acción inmunosupresora de hidroxicloroquina y, por tanto, su eficacia.
  • Trastuzumab: el uso simultáneo puede incrementar el riesgo de neutropenia

Interacciones descritas para cloroquina que podrían darse con hidroxicloroquina:

  • Antibióticos aminoglucósidos: el uso simultáneo puede incrementar el riesgo de bloqueo neuromuscular.
  • Cimetidina: inhibe el metabolismo de hidroxicloroquina y puede producirse un aumento de concentración sérica.
  • Neostigmina y piridostigmina: hidroxicloroquina puede antagonizar el efecto de neostigmina y piridostigmina.
  • Tacrolimús sistémico: hidroxicloroquina puede potenciar el efecto de prolongación del intervalo QTc.

Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes (1-10% pacientes) son

  • los trastornos gastrointestinales que desaparecen al interrumpir el tratamiento. Pueden reducirse disminuyendo la dosis al inicio del tratamiento e incrementándola paulatinamente.
  • Los trastornos oculares, tales como disminución de la agudeza visual, fotofobia, etc. son frecuentes y excepto cuando se deben a retinopatía suelen ser reversibles al interrumpir el tratamiento. La retinopatía es rara pero es una reacción adversa grave ya que puede causar ceguera

COMPOSICIÓN

Sulfato de hidroxicloroquina, 200 mg (equivalentes a 155 mg de hidroxicloroquina base) por comprimido recubierto.

Lista de excipientes

  • Núcleo: - Celulosa microcristalina (E460i). - Hidrógeno fosfato de calcio. - Crospovidona. - Estearato de magnesio (E470b).
  • Recubrimiento: - Opadry Y-1-7000 White, cuyos componentes son: hipromelosa (E464), macrogol, y dióxido de titanio (E171).

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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 Este documento se revisó el 19 de marzo de 2020 para brindar apoyo a los diversos grupos de médicos belgas (médicos generales, médicos de emergencias, especialistas en enfermedades infecciosas, neumólogos, médicos de cuidados intensivos) que tendrán que enfrentar casos sospechosos / confirmados de COVID19 durante la fase de amplificación de la epidemia

Se basa en la mejor (pero muy incompleta) evidencia clínica que está actualmente disponible, y está destinada a convertirse en una "guía viva" que se actualizará periódicamente cada vez que surjan nuevos datos científicos relevantes (la última versión siempre se encontrará a través de mismo enlace) https://epidemio.wiv-isp.be/ID/Documents/Covid19/COVID-19_InterimGuidelines_Treatment_ENG.pdf

COVID-19 es una enfermedad viral leve en la gran mayoría de los pacientes (80%) pero puede causar neumonitis grave (con complicaciones posteriores) con tasas de mortalidad sustanciales en ancianos y personas con enfermedades subyacentes. Alrededor del 20% de los pacientes infectados deben ser admitidos, incluido el 5% que requieren cuidados intensivos. La mortalidad en pacientes ingresados alcanzó el 25% en medio de la epidemia en Wuhan.

 Este documento no elaborará en detalle el manejo genérico y de apoyo de tales infecciones (excepto si hay algunas intervenciones específicas de patógenos). Tampoco está destinado a proporcionar una nueva revisión extensa sobre todos los posibles tratamientos de investigación.

Hemos optado por un documento corto con tablas sinópticas que resumen:

  1. los medicamentos en investigación seleccionados para ser considerados para USO CLÍNICO en este momento en Bélgica, con información sobre la eficacia in vitro / in vivo;
  2. las recomendaciones terapéuticas actuales para cada categoría de pacientes con COVID-19, con indicaciones y precauciones;
  3. los protocolos de tratamiento que están en uso en algunos otros países europeos, tal como se obtuvieron a principios de marzo de 2020.

IMPORTANTE:

Por el momento, el uso de medicamentos en investigación o de medicamentos utilizados en condiciones distintas de las incluidas en la ficha técnica autorizada, para tratar pacientes con sospecha o confirmación de COVID 19 debe restringirse al uso hospitalario. Simplemente no conocemos su eficacia clínica hasta ahora. Por lo tanto, no deben desviar a los profesionales de la salud de la atención de apoyo óptima que aún ofrece la mayor probabilidad de resultados favorables. Además, los pacientes deben ser informados adecuadamente cada vez sobre la eficacia incierta y las toxicidades respectivas de los medicamentos, y dar su consentimiento (oral o firmado de acuerdo con las instituciones). Siempre que sea posible, se explorará la participación en ensayos multicéntricos en algunos hospitales, pero se recomienda encarecidamente el uso de un formulario de informe de caso estandarizado durante el tratamiento del paciente para obtener una respuesta rápida sobre cualquier problema de seguridad .

Es de destacar (hidroxi) cloroquina es un  medicamento registrados en Bélgica para otras indicaciones, por lo que debe utilizarse la vía normal para la notificación de eventos adversos.

Se definen los fármacos off-label como aquellos «medicamentos utilizados en condiciones distintas de las incluidas en la ficha técnica autorizada». El uso de los fármacos en estas condiciones «tendrá carácter excepcional y se limitará a las situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente».

Eficacia in vitro / in vivo de Fosfato de cloroquina fosfato e Hidroxicloroquina  para el tratamiento de pacientes sospechosos / confirmados COVID-19

Fármaco

Actividad in vitro

Actividad in vivo (modelos animales)

Estudios clínicos

Mecanismo de acción

 

SARSCoV-2

SARSCoV-1

 

 

Cloroquina fosfato

 

++

+/-

En curso para SARS-CoV-2

Inhibición de la endocitosis del virus mediante la alcalinización de los endosomas.

Interacción con el receptor ACE2

Inmunomodulación"?

Hidroxicloroquina

+++

+/-

En curso para SARS-CoV-2

Reducción sustancial de la carga viral respiratoria del SARS-CoV-2 en pacientes tratados en comparación con placebo

Similar

 

Existe amplia evidencia de la eficacia in vitro e in vivo de Cloroquina (CQ) y sus derivados (hidroxicloroquina) en la prevención y el tratamiento de múltiples especies de coronavirus, incluidos los experimentos in vitro con SARS-CoV-2.

La hidroxicloroquina exhibió mejor actividad in vitro anti-SARS-CoV-2 que la cloroquina

  • En algunos pacientes se ha informado que su respuesta inmune al virus SARS-CoV-2 produce un aumento de las citocinas IL-6 e IL-10. Esto puede progresar a una tormenta de citocinas, seguido por fallo multiorgánico y potencialmente la muerte.
  • Tanto la hidroxicloroquina como la cloroquina tienen efectos inmunomoduladores y pueden suprimir el aumento de los factores inmunes.
  • En este contexto, la hidroxicloroquina puede ser un medicamento ideal para tratar la infección por SARS-CoV-2, ya que puede inhibir el virus a través de sus efectos antivirales y ayudar a mediar la tormenta de citoquinas a través de sus efectos inmunomoduladores. Según el trabajo realizado en nuestro laboratorio, recomendamos el uso concomitante de dosis bajas de hidroxicloroquina con un fármaco antiinflamatorio para ayudar a mitigar la tormenta de citocinas en pacientes críticos con SARS-CoV-2.

La cloroquina tiene una buena actividad in vitro contra el SARS-CoV-2 y parece reducir la duración de la eliminación del virus. Esto no significa que esto se traducirá en eficacia clínica (muchas experiencias previas fueron decepcionantes). Se esperan ansiosamente los resultados de los ensayos clínicos en curso. Este medicamento se ha usado durante décadas (en un total de 25 mg / kg en 3 días) para el tratamiento de la malaria sin ningún tipo de control y efectos secundarios, incluso en mujeres embarazadas. Sin embargo, la ventana terapéutica es muy estrecha (cardiotoxicidad / arritmia), lo que requiere precaución para su uso en dosis acumulativas más altas.

Por esta razón, recomendamos encarecidamente que su uso en COVID-19 sospechoso / confirmado se restrinja a pacientes hospitalizados.

Según estas consideraciones y algunos resultados preliminares (pendiente de ser publicado) del estudio de Gautret, esta opción se ha preferido en la guía inicial (publicada el 13 de marzo de 2020), teniendo en cuenta también que la terapia se sugiere principalmente:

  • en pacientes mayores y / o en caso de enfermedad grave.

 

ESPAÑA 24/03/2020

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), dependiente del Ministerio de Sanidad, emitió este lunes - 23/3/2020- una nota que valida la aplicación de cloroquina e hidroxicloroquina

  • a pacientes ingresados que presenten neumonía como consecuencia de una infección por coronavirus.

La eficacia de la cloroquina e hidroxicloroquina en la lucha contra el coronavirus no está completamente demostrada. “Se está evaluando en un buen número de ensayos clínicos cuyos resultados no se han publicado por el momento. Se considera, por tanto, que el nivel de evidencia todavía es bajo y basado en los datos preclínicos y de seguridad en otras indicaciones”,

Ante la situación de emergencia, el organismo dependiente de Sanidad ha decidido saltarse el protocolo para aceptar nuevas indicaciones de medicamentos ya existentes. En su nota, establece que la cloroquina y la hidroxicloroquina se proporcionarán de ahora en adelante solo a los “pacientes crónicos” (es decir, los que ya las tomaban por artritis, lupus o malaria); para los “ensayos clínicos de todo tipo que incluyan hidroxicloroquina o cloroquina entre sus tratamientos” (en España, se está realizando al menos uno en Barcelona que cuenta con una cohorte de 3.000 participantes),

Y, por último y más importante novedad, para el “tratamiento de pacientes ingresados con neumonía”, la principal afección que desarrollan los infectados con coronavirus.

La AEMPS desaconseja utilizar la cloroquina o la hidroxicloroquina “en otro tipo de situaciones clínicas fuera del contexto de ensayos clínicos autorizados”, como, por ejemplo, con fines preventivos, como han empezado a utilizarlas algunos profesionales de la sanidad, el sector más golpeado por la pandemia.

El director del Centro de Coordinación de Alertas y Emergencias Sanitarias del Ministerio de Sanidad, Fernando Simón, anunció este martes - 24/3/2020 - que ya se han contagiado 5.400 médicos, enfermeros y otros trabajadores sanitarios, 1.490 más de los que se habían contabilizado un día antes.

REFERENCIAS

  • Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis, Published Online First: 9 March 2020. doi:10.1093/cid/ciaa237
  • Gautret P, Lagier J, Parola P, Hoang V, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents. In Press.

 CONCLUSIONES

  • La eficacia de la cloroquina e hidroxicloroquina en la lucha contra el COVID-19, no está completamente demostrada.
  • Ante la situación de emergencia, La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), dependiente del Ministerio de Sanidad, establece que la cloroquina y la hidroxicloroquina se proporcionarán de ahora en adelante solo para el “tratamiento de pacientes ingresados con neumonía”, la principal afección que desarrollan los infectados con coronavirus.
  • AEMPS desaconseja utilizar la cloroquina o la hidroxicloroquina “en otro tipo de situaciones clínicas fuera del contexto de ensayos clínicos autorizados”, como, por ejemplo, con fines preventivos.

PROF. DR. FERNANDO GALAN

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